專利名稱：光學(xué)活性的n-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的制造方法。
背景技術(shù)：
光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物，例如用于合成作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成中間體有用的光學(xué)活性環(huán)狀氨基酸。 作為這樣的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的合成方法，在日本特開2005-82572號(hào)公報(bào)及T. Kawabata等，夕^ 一 * A 才7" 夕 7 乂 'J力> 少S力A 乂"工"(J.Am. Chem.Soc.)， 2003年，125巻，13012-13013頁(yè)中記載了如下方法使光學(xué)活性的氨基酸衍生物與鹵代醇(具體而言為溴丙醇)反應(yīng)，得到光學(xué)活性的N-(羥基丙基)氨基酸衍生物，通過(guò)引入保護(hù)基保護(hù)所得化合物的氮原子，然后，將羥基取代為鹵原子。
在0. V. Bykhovskaya等，Russian Chemical Bulletin, InternationalEdition，2005年11月，54巻，2642-2647頁(yè)中記載了由溴代乙酸乙酯和3-氯丙胺鹽酸鹽合成外消旋體的N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的方法，使用該物質(zhì)可以衍生出N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物。 但是，日本特開2005-82572號(hào)公報(bào)及T. Kawabata等，- ^ 一 * A 才7" - 7少'J力> 少S力A 乂寸4工于4 (J. Am. Chem. Soc.) ， 2003年，125巻，13012—13013頁(yè)的方法中，作為原料的溴丙醇價(jià)格昂貴，且需要將羥基取代為鹵原子的步驟。而且，在將得到的N-(羥基丙基)氨基酸衍生物作為中間體用于之后的步驟時(shí)，還需要通過(guò)柱色譜等進(jìn)行的純化步驟。另夕卜，由0. V. Bykhovsk，等，Russian ChemicalBulletin， InternationalEdition, 2005年11月，54巻，2642-2647頁(yè)中記載的方法得到的N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯為外消旋體，因此，為了得到其光學(xué)活性體，需要光學(xué)拆分步驟。另外，即使將作為起始物質(zhì)的乙酸酯預(yù)先制成光學(xué)活性，在與胺鹽反應(yīng)后能否維持光學(xué)活性也尚不明確。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的高效制造方法。 本發(fā)明提供一種光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，該方法包括使下式(I)表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類或其鹽與下式(II)表示的鹵代丙烷反應(yīng)而得到下式(III)表示的化合物的步驟；和在下式(III)表示的化合物的氮原子上引入保護(hù)基而得到下式(IV)表示的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的步驟，
3<formula>formula see original document page 4</formula>
該式a)、式(id、式an)和式(iv)表示的化合物中，^和^相互不同，并且為
選自由氯原子、溴原子和碘原子組成的組中的原子，x2是原子序數(shù)比f(wàn)大的原子，W為可由
苯基取代的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基、或?qū)ο趸交?，R2為苯基、甲基、叔丁基、
叔丁氧基、芐氧基、甲氧基或9-芴基甲氧基，并且，*表示不對(duì)稱碳原子。 在一個(gè)實(shí)施方式中，上述式(II)、式(III)和式(IV)表示的化合物中，f為氯原
子，且^為溴原子。 在一個(gè)實(shí)施方式中，上述式(II)表示的鹵代丙烷，相對(duì)于上述式(I)表示的光學(xué)
活性的丙氨酸酯類或其鹽的使用量，以1. 5當(dāng)量 4. 5當(dāng)量的比例使用。 在一個(gè)實(shí)施方式中，上述式(I)表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類中，W為未取代的直
鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基。 根據(jù)本發(fā)明的方法，通過(guò)使用式(II)表示的鹵代丙烷作為起始物質(zhì)，不需要以往那樣的將來(lái)自作為起始物質(zhì)使用的溴丙醇的羥基取代為鹵原子的步驟，可以廉價(jià)并且高效地制造光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，包括使式(I)表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類或其鹽(以下有時(shí)僅稱為"丙氨酸酯類")與式(II)表示的鹵代丙烷反應(yīng)而得到式(III)表示的化合物的步驟；和在該式(III)表示的化合物的氮原子上引入保護(hù)基而得到式(IV)表示的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的步驟。以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明的制造方法中使用的光學(xué)活性的丙氨酸酯類由式(I)表示。
h2nZ*\co2r1 式(I)中，R1為可由苯基取代的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基、或?qū)ο趸交?。?yōu)選R1為未取代的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基，更優(yōu)選為未取代的直鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基。作為可由苯基取代的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基的具體例，可以列舉甲基、乙基、節(jié)基、異丙基、叔丁基等。
作為式(I)表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類的鹽，沒(méi)有特別的限定，可以列舉例如
鹽酸鹽、硫酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)等。 這些丙氨酸酯類可以使用市售品(例如，鹽酸鹽和甲苯磺酸鹽由Bachem公司銷
售)，也可以進(jìn)行合成來(lái)使用。另外，可以是L體和D體中的任一種。另外，本發(fā)明中使用的
光學(xué)活性的丙氨酸酯類具有優(yōu)選95% ee以上、更優(yōu)選98% ee以上、進(jìn)一步優(yōu)選99% ee以
上的光學(xué)純度。在光學(xué)活性的丙氨酸酯類或其鹽中，從容易獲得的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用光學(xué)
活性的丙氨酸酯類的鹽酸鹽及甲苯磺酸鹽，更優(yōu)選使用光學(xué)活性的丙氨酸乙酯的鹽酸鹽。 本發(fā)明的制造方法中使用的鹵代丙烷由式(II)表示。 式(II)中，^和f相互不同，并且為選自由氯原子、溴原子和碘原子組成的組中的原子。另外，X2是原子序數(shù)大比X1的原子，即，X2是與X1相比對(duì)上述丙氨酸酯類的反應(yīng)性更優(yōu)良的原子。作為這樣的X1與X2的組合，可以列舉溴原子(X2 ;原子序數(shù)35)與氯原子
(X1 ;原子序數(shù)17)碘原子(X2 ;原子序數(shù)53)與溴原子(X1 ;原子序數(shù)35);以及碘原子(X2 ;
原子序數(shù)53)與氯原子(X1 ;原子序數(shù)17)。這些組合中，優(yōu)選溴原子(X2 ;原子序數(shù)35)與
氯原子(X1 ;原子序數(shù)17)的組合。這是由于該組合中，由上述丙氨酸酯類與式(II)表示的鹵代丙烷得到的式(III)表示的化合物通過(guò)末端的鹵原子f引起副反應(yīng)的可能性顯著降低。 作為式(II)表示的鹵代丙烷，可以列舉1-溴-3-氯丙烷U-氯-3-碘丙烷和1-溴-3-碘丙烷。它們之中，優(yōu)選使用l-溴-3-氯丙烷(S卩，溴原子(X2)與氯原子(X1)的組合)。 本發(fā)明的制造方法中，上述丙氨酸酯類和式(II)表示的鹵代丙烷的使用量，沒(méi)有特別的限定。相對(duì)于上述丙氨酸酯類的使用量，通常以0. 5當(dāng)量 10當(dāng)量、優(yōu)選以0. 8當(dāng)量 7當(dāng)量、更優(yōu)選以1. 5當(dāng)量 4. 5當(dāng)量的比例使用式(II)表示的鹵代丙烷。特別是式(II)表示的鹵代丙烷的X^PX2為溴原子(X2)與氯原子(X1)的組合(S卩，l-溴-3-氯丙烷)時(shí)，優(yōu)選以1. 5當(dāng)量 4. 5當(dāng)量的比例使用。 通常，反應(yīng)在惰性溶劑(S卩，對(duì)于本發(fā)明中使用的式(I)表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類或其鹽和式(II)表示的鹵代丙烷而言為惰性的溶劑)中進(jìn)行。惰性溶劑沒(méi)有特別的 限定。作為這樣的溶劑，可以優(yōu)選列舉苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烴；乙醚、異丙 醚、四氫呋喃、二噁烷、環(huán)戊基甲基醚、甲基叔丁基醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類； 乙腈、氯乙腈等腈類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非質(zhì)子極性溶劑；二氯甲烷、二氯乙 烷等鹵素類溶劑等。更優(yōu)選使用乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯等。 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)使用的鹵代丙烷、溶劑的種類等適當(dāng)確定。反應(yīng)溫 度可以優(yōu)選為0°C 15(TC，更優(yōu)選為20 IO(TC。反應(yīng)時(shí)間可以優(yōu)選為0. 5小時(shí) 36小 時(shí)，更優(yōu)選為1小時(shí) 18小時(shí)。 另外，反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行。使用的堿沒(méi)有特別的限定，可以列舉例如三乙
胺、二異丙基乙基胺等有機(jī)堿；碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿等。另外，為了進(jìn)一步促
進(jìn)反應(yīng)，可以添加碘化鈉、碘化鉀等碘化合物作為添加劑。
由此得到式(III)表示的化合物 式(III)中，*表示不對(duì)稱碳原子，X1為氯原子或溴原子。X1與式(II)表示的鹵 代丙烷中的^相同。 作為式(III)表示的化合物，可以列舉例如N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的R體 或S體、N-(3-溴丙基)丙氨酸乙酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯的R體或 S體、N-(3-溴丙基)丙氨酸甲酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)丙氨酸異丙酯的R體或S 體、N-(3-溴丙基)丙氨酸異丙酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)丙氨酸叔丁酯的R體或S 體、N-(3-溴丙基)丙氨酸叔丁酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)丙氨酸芐酯的R體或S體、 N-(3-溴丙基)丙氨酸芐酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)丙氨酸對(duì)硝基苯酯的R體或S 體、N-(3-溴丙基)丙氨酸對(duì)硝基苯酯的R體或S體等。本發(fā)明的方法中，可以在維持上述 光學(xué)活性的丙氨酸酯類的不對(duì)稱性的狀態(tài)下，即保持上述光學(xué)活性的丙氨酸酯類中的不對(duì) 稱碳原子與鍵合在該不對(duì)稱碳原子上的周圍的原子或原子團(tuán)的空間配置的狀態(tài)下，得到式
(III) 表示的化合物。 然后，通過(guò)在上述式(III)表示的化合物的氮原子上引入保護(hù)基，可以得到下式
(IV) 表示的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物(以下有時(shí)僅稱為"氨基酸衍生物")。 在此，保護(hù)基是指在需要使分子內(nèi)存在的氨基(-叫、-NH-等)等反應(yīng)性高的基團(tuán)不反應(yīng) 而在分子內(nèi)的其它部分進(jìn)行反應(yīng)的情況下，用于暫時(shí)對(duì)這種反應(yīng)性高的基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的基 團(tuán)。該保護(hù)基在反應(yīng)結(jié)束后為了恢復(fù)為原來(lái)的氨基(_NH2、 -NH-等)等反應(yīng)性高的基團(tuán)而
脫離。
<formula>formula see original document page 7</formula>
(IV) 式(IV)中3表示不對(duì)稱碳原子，X1為氯原子或溴原子。X1與上述式(II)表示的 鹵代丙烷中的^相同。 式(IV)中，R2C(0)表示保護(hù)基，^為苯基、甲基、叔丁基、叔丁氧基、芐氧基、甲氧 基或9-荷基甲氧基。 式(III)表示的化合物可以直接引入保護(hù)基，或者也可以先制成鹽的形式并純化 后，再引入保護(hù)基。制成鹽的形式時(shí)，作為使用的酸，可以列舉例如鹽酸、硫酸、氫溴酸、醋 酸、甲苯磺酸、草酸等。 本發(fā)明的制造方法中，引入保護(hù)基的方法沒(méi)有特別的限定。例如，在式(III)表示 的化合物中加入乙酸乙酯等溶劑，并在三乙胺、二異丙基乙基胺等有機(jī)堿的存在下使過(guò)量 的?；然蛩狒磻?yīng)。另外，例如在式(III)表示的化合物的鹽酸鹽中引入保護(hù)基的情況 下，在該化合物的鹽酸鹽中加入乙酸乙酯等溶劑，并在碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿 水溶液的存在下使過(guò)量的?；然蛩狒磻?yīng)。 作為用于引入保護(hù)基的酰基氯，可以列舉苯甲酰氯、芐氧基碳酰氯、乙酰氯等。作 為酸酐，可以列舉二碳酸二叔丁酯、乙酸酐等。 用于引入保護(hù)基的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)確定。反應(yīng)溫度可 以優(yōu)選為0°C 5(TC，更優(yōu)選為5 30°C。反應(yīng)時(shí)間取決于式(III)表示的化合物與?；?氯或酸酐的量(即，反應(yīng)比例)，因此未必是限定的，可以優(yōu)選為0. 5小時(shí) 48小時(shí)，更優(yōu)選 為1小時(shí) 24小時(shí)。 由此，得到引入保護(hù)基后的式(IV)表示的化合物。作為式(IV)表示的氨基酸衍生 物，可以列舉例如N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯的R體或S體、N-(3-氯 丙基)-N-(新戊?；?丙氨酸乙酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)-N-(芐氧基羰基)丙氨 酸乙酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)-N-(苯甲?；?丙氨酸乙酯的R體或S體、N-(3-氯 丙基)-N-(甲氧基羰基)丙氨酸乙酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)-N-(9-芴基甲氧基羰 基)丙氨酸乙酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)-N-(乙?；?丙氨酸乙酯的R體或S體、 N- (3-溴丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯的R體或S體、N- (3-氯丙基)-N-(叔丁氧 基羰基)丙氨酸甲酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸異丙酯的 R體或S體、N- (3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸叔丁酯的R體或S體、N- (3-氯丙 基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸芐酯的R體或S體、N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙 氨酸對(duì)硝基苯酯的R體或S體等。在本發(fā)明的方法中，可以在維持上述光學(xué)活性的丙氨酸酯 類的不對(duì)稱性的狀態(tài)下，即保持上述光學(xué)活性的丙氨酸酯類中的不對(duì)稱碳原子與鍵合在該 不對(duì)稱碳原子上的周圍的原子或原子團(tuán)的空間配置的狀態(tài)下，得到式(IV)表示的化合物。
由本發(fā)明得到的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的光學(xué)純度，優(yōu)選為95% ee以上、 更優(yōu)選為98% ee以上、進(jìn)一步優(yōu)選為99% ee以上。
式(IV)表示的氨基酸衍生物可以用于光學(xué)活性的環(huán)狀氨基酸的合成。 實(shí)施例 以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明。但是，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。 另外，本實(shí)施例中使用的氣相色譜法(GC)的分析條件如下。 (GC的條件) 色譜柱Shimadzu(CBPlM-25) (25mX0. 25mm①) 柱溫從50 °C (8分鐘)以15 °C /分鐘升溫至290 °C 、并在290 °C保持3分鐘 進(jìn)樣器溫度250。C 檢測(cè)器溫度270。C 載氣He、 1. 3mL/分鐘 分流比1 : 100 進(jìn)樣器模式分流(Split) 進(jìn)樣量1.0uL 檢測(cè)器FID(實(shí)施例1 : (R)-N_(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的鹽酸鹽的合成) 通過(guò)以下的反應(yīng)，由D-丙氨酸乙酯鹽酸鹽1和1-溴-3-氯丙烷2得到
(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的鹽酸鹽3(以下有時(shí)僅稱為"鹽酸鹽3")。
■f
I w。,(112影HC1氣體(13雖) Hf^斑
關(guān) cOjS + a^/s^耽 -..............* '■ '" 一—
< H6l GH3CW 乙酸乙酯/!P知9/1
1 2(32雖) 5DCC,9小時(shí) 72% 在D-丙氨酸乙酯鹽酸鹽1(58. 54g ;0.381摩爾)中加入乙腈(380mL)、碳酸鉀 (59. 91g ;0. 419摩爾)和l-溴-3-氯丙烷2(180g ;1. 14摩爾)。在5(TC下攪拌9小時(shí)進(jìn) 行反應(yīng)。對(duì)反應(yīng)液取樣，并在其中加入乙酸乙酯和水，回收的有機(jī)層用GC進(jìn)行分析，確認(rèn) D-丙氨酸乙酯的峰消失后結(jié)束反應(yīng)(GC中的各峰為l-溴-3-氯丙烷2:7.2分鐘、D-丙氨 酸乙酉旨:7.4分鐘、(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯16. l分鐘)。 然后，在5(TC、60mmHg減壓下蒸餾除去溶劑(乙腈)，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?br> 180mL和水180mL，并回收乙酸乙酯層。在殘留的水層中進(jìn)一步加入乙酸乙酯180mL，并回收
乙酸乙酯層。然后，將乙酸乙酯層合并，用90mL飽和食鹽水洗滌2次。 洗滌后，在乙酸乙酯層中加入含有4. 8M氯化氫氣體的乙酸乙酯溶液85mL和2_丙
醇53mL，并在6(TC下攪拌30分鐘。自然冷卻后，在5t:下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾取出析出的固
體，用150mL乙酸乙酯洗滌，得到(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的鹽酸鹽3 (62. 80g ;收率
72% )。 所得鹽酸鹽3的化學(xué)純度用GC分析的結(jié)果為97. 1面積％ (使鹽酸鹽游離進(jìn)行分 析)。光學(xué)純度用液相色譜(HPLC)分析的結(jié)果為100% ee。 HPLC的條件如下。另外，HPLC 分析是使鹽酸鹽3游離后利用與后述的實(shí)施例3同樣的方法使其苯甲?；瘉?lái)進(jìn)行。
(HPLC的條件)
8
色譜柱CHIRALCEL 0D-H(4. 6mm①X 25cm) 流動(dòng)相己烷/2_丙醇/ 二乙胺=97/3/0. 1 (v/v/v) 流速0. 5mL/分鐘 溫度40。C 檢測(cè)器UV225nm 33分鐘(R)、43分鐘(S) 所得鹽酸鹽3的分析結(jié)果如下。 熔點(diǎn)162。C 力-NMR(D20， 400MHz) S4.41(2H，q，J = 7. 2Hz) 、4. 32—4. 18 (1H， m) 、3. 85—3. 75 (2H， m) 、3. 45-3. 30 (2H， m) 、2. 35-2. 20 (2H， m) 、 1. 75-1. 65 (3H， m) 、 1. 40 (3H， t， J = 7. 2Hz)。
(實(shí)施例2 :鹽酸鹽3的叔丁氧基羰基化(Boc化)) 通過(guò)以下的反應(yīng)，將上述實(shí)施例1中得到的鹽酸鹽3進(jìn)行Boc化，在氮原子上引入
保護(hù)基。
<formula>formula see original document page 9</formula> 在鹽酸鹽3(62. 5g ;0. 272摩爾)中加入乙酸乙酯(200mL)和碳酸鉀(22. 5g ;0. 163 摩爾)的水溶液(220mL)。 然后，用5分鐘滴加二碳酸二叔丁酯(Boc20) (59. 4g ;0. 272摩爾)的乙酸乙酯溶 液(70mL)，并在室溫下攪拌7小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液中的乙酸乙酯層取樣，用GC進(jìn)行分析，確認(rèn) (R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的峰消失后結(jié)束反應(yīng)(GC中的各峰為(R)-N-(3-氯丙基) 丙氨酸乙酯16. 1分鐘、(R)-N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯4 :20. 0分 鐘)。 反應(yīng)結(jié)束后，將乙酸乙酯層用100mL 10% (w/v)檸檬酸水溶液洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌。然后，在5(TC、60mmHg減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，得到無(wú)色油狀物形式 的粗制(R)-N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯4(78.7g;收率98X)。所得 (R)-N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯4的分析結(jié)果如下。
力-NMR(CDCl3，400MHz) S 4. 36-3. 90(1H，m) 、4. 17-4. 09(2H，m) 、3. 70-3. 35(3H，m)、 3. 30-3. 10 (1H， m) 、2. 15-1. 90 (2H， m) 、 1. 53-1. 26 (12H， m) 、 1. 30-1. 20 (3H， m)
比旋光度[a ]d20 = 40. O(c 1. 01， CH3OH)。
(實(shí)施例3) 通過(guò)以下的反應(yīng)，將上述實(shí)施例1中得到的鹽酸鹽3進(jìn)行苯甲?；诘由弦?入保護(hù)基。
B6^0::t1..1 S勤
win.
￡酸乙醋
鬼逾<formula>formula see original document page 10</formula>
:HCI 勢(shì):,.氛i經(jīng)節(jié) 3 曙奪溫 鵬 將鹽酸鹽3(4g ;17. 4毫摩爾)、乙酸乙酯(20mL)和碳酸氫鈉(3. 65g ;43. 5毫摩 爾)的水溶液(20mL)混合，回收乙酸乙酯層。接著，在殘留的水層中加入乙酸乙酯20mL，再 回收乙酸乙酯層。然后，將所得的乙酸乙酯層合并，在5(TC、60mmHg減壓下蒸餾除去乙酸乙 酯，得到3. 39g游離的(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯。 然后，在得到的游離的(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯(3.39g)中加入乙酸乙酯 (20mL)和三乙胺(2. 64g ;26. 1毫摩爾)。接著，用15分鐘滴加苯甲酰氯(BzCl) (2. 69g ;19. 1 毫摩爾)的乙酸乙酯溶液(20mL)。滴加BzCl時(shí)，固體析出，因此再加入乙酸乙酯20mL，使 固體分散，并在室溫下攪拌O. 5小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液中的乙酸乙酯層取樣，用GC進(jìn)行分析，確認(rèn) (R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的峰消失后結(jié)束反應(yīng)(GC中的各峰為(R)-N-(3-氯丙基) 丙氨酸乙酯16. 1分鐘、(R)-N-(3-氯丙基)-N-苯甲?；彼嵋阴? :23. 2分鐘)。
反應(yīng)結(jié)束后，再加入乙酸乙酯20mL。然后，將乙酸乙酯層用25mL飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，再用25mL飽和食鹽水洗滌。接著，在5(TC、60mmHg減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，得 到無(wú)色油狀的粗生成物(4.92g)。將所得的粗生成物用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(硅膠40g、 展開溶劑乙酸乙酯/己烷=5/1 (v/v))，得到無(wú)色油狀的(R) -N- (3-氯丙基)-N-苯甲酰 基丙氨酸乙酯5(4.55g、收率89X )。所得(R)-N-(3-氯丙基)-N-苯甲?；彼嵋阴? 的分析結(jié)果如下。另外，該(R)-N-(3-氯丙基)-N-苯甲?；彼嵋阴?的光學(xué)純度為 100% ee。 力-NMR(CDCl3，400MHz) S 7. 50-7. 30 (5H， m) 、4. 55-4. 40(1H，m) 、4. 20-4. 00(2H，m)、
3. 80-3. 60 (2H， m) 、3. 55-3. 30 (2H， m) 、2. 33-2. 00 (2H， m) 、 1. 60-1. 40 (3H， m) 、 1. 30-1. 20 (3H， m) 比旋光度[a ]d20 = 70. 6 (c 1. 02， CH3OH)。
(實(shí)施例4) 通過(guò)以下的反應(yīng)，將上述實(shí)施例1中得到的鹽酸鹽3進(jìn)行節(jié)氧基羰基化(Cbz化)，
在氮原子上引入保護(hù)基。
復(fù) 總'卿.掘量》. 上.
，■ ■ Jf ■參,t
短戴 將鹽酸鹽3(lg;4. 35毫摩爾)溶解在水(10mL)中。接著，加入碳酸鉀(0. 66g ;
4. 78毫摩爾)和乙酸乙酯(5mL)。 然后，冷卻至l(TC以下，用10分鐘滴加節(jié)氧基碳酰氯(CbzCl) (0. 74g ;4. 35毫摩 爾)的乙酸乙酯溶液(3mL)，并在5t:下攪拌1小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液中的乙酸乙酯層取樣，用
10GC進(jìn)行分析，確認(rèn)(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的峰消失后結(jié)束反應(yīng)(GC中的各峰為 (R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯16. l分鐘、(R)-N-(3-氯丙基)-N-(芐氧基羰基)丙氨酸 乙酯6 :23.6分鐘)。 反應(yīng)結(jié)束后，將乙酸乙酯層用10mL 10% (w/v)碳酸鉀水溶液、10mL 1N鹽酸、10mL 水和10mL飽和食鹽水依次洗滌。接著，在5(TC、60mmHg減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，得到無(wú) 色油狀的(R)-N-(3-氯丙基)-N-(芐氧基羰基)丙氨酸乙酯6(1.43g、收率基本定量)。所 得(R)-N-(3-氯丙基)-N-(芐氧基羰基)丙氨酸乙酯6的分析結(jié)果如下。
力-NMR(CDCl3，400MHz) S 7. 45-7. 30 (5H， m) 、5. 22-5. 10(2H，m) 、4. 60-4. 30(1H，m)、 4. 20-3. 90 (2H， m) 、3. 80-3. 52 (3H， m) 、3. 32-3. 20 (1H， m) 、2. 20-1. 90 (2H， m) 、 1. 60-1. 45 (3H， m) 、1. 30-1. 10(3H， m) 比旋光度[a ]D20 = 19. 8(c 1. 01， CH3OH)。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性 根據(jù)本發(fā)明，可以在工業(yè)上廉價(jià)且高效地制造光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸 衍生物。由此得到的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物可以用于光學(xué)活性的環(huán)狀氨 基酸的合成等。
權(quán)利要求
一種光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，其中，包括使下式I表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類或其鹽與下式II表示的鹵代丙烷反應(yīng)而得到下式III表示的化合物的步驟；和在下式III表示的化合物的氮原子上引入保護(hù)基而得到下式IV表示的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的步驟，該式I、式II、式III和式IV表示的化合物中，X1和X2相互不同，并且為選自由氯原子、溴原子和碘原子組成的組中的原子，X2是原子序數(shù)比X1大的原子，R1為可由苯基取代的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1～4的烷基、或?qū)ο趸交琑2為苯基、甲基、叔丁基、叔丁氧基、芐氧基、甲氧基或9-芴基甲氧基，并且*表示不對(duì)稱碳原子。FPA00001010825500011.tif
2. 如權(quán)利要求i所述的方法，其中，所述式n、式in和式iv表示的化合物中，x1為氯原子，且f為溴原子。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述式II表示的鹵代丙烷，相對(duì)于所述式I表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類或其鹽的使用量，以1. 5當(dāng)量 4. 5當(dāng)量的比例使用。
4. 如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述式I表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類中，R1為未取代的直鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，該方法包括使式(I)表示的光學(xué)活性的丙氨酸酯類或其鹽(以下有時(shí)僅稱為“丙氨酸酯類”)與式(II)表示的鹵代丙烷反應(yīng)而得到式(III)表示的化合物的步驟；和在該式(III)表示的化合物的氮原子上引入保護(hù)基而得到式(IV)表示的光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的步驟。本發(fā)明提供光學(xué)活性的N-(鹵代丙基)氨基酸衍生物的高效制造方法。
文檔編號(hào)C07C227/14GK101778815SQ20088010146
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月1日
發(fā)明者井上徹, 松本淳 申請(qǐng)人:長(zhǎng)瀨產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社