專利名稱：：用于催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的鈀負(fù)載催...的制作方法用于催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的把負(fù)載催化劑的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合用于催化Heck,Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的新型催化劑。本發(fā)明還提供用于生產(chǎn)催化劑的方法和工藝，其中該催化劑用于催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)。
背景技術(shù)：
：過渡金屬催化的有機反應(yīng)構(gòu)成了當(dāng)代有機合成的中心部分。特別是，把催化的碳-碳和碳-雜原子(N和0)成鍵過程代表了有機過程JL^領(lǐng)域中最重要的反應(yīng)。本說明書中所引用的所有文件均并入本文作為參考，除非另有說明。雖然Heck,Sonogashira偶聯(lián)和Suzuki-Miyaura反應(yīng)是用于芳基卣化物或三氟化物與合適的配對物之間的碳-碳偶fel應(yīng)的極好工具，但是Buchwald-HartwigiL艮了用于碳-雜原子(N和0)成^t^應(yīng)的快速手段。在過去的十年間，為了實現(xiàn)顯著JtA和建立實用方法學(xué)已經(jīng)進行了值得贊揚的研究。在現(xiàn)代有機合成中存在著鉭催化偶聯(lián)反應(yīng)的廣泛應(yīng)用，這是因為所得到的偶聯(lián)產(chǎn)物經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在材料和藥物制備中的良好應(yīng)用。由于這些均偶聯(lián)和雜偶聯(lián)反應(yīng)(homo-andhetero-co叩lingreactions)的共同方面是相信作為催化劑的鈀，所以已經(jīng)進行了大量嘗試將其制成可溶均相的。盡管發(fā)現(xiàn)可溶均相的Pd催化劑在多種偶聯(lián)^^應(yīng)中表現(xiàn)出顯著活性，但是仍有一些缺點，例如低活性或無活性的膠體物質(zhì)、不可再生和被產(chǎn)物污染的可能性、成本等，這些問題在M過程中經(jīng)常遇到。因此，已經(jīng)利用各種固體或膠體載體固定技術(shù)開發(fā)了幾種方法，其目的是活性催化劑的有效再生和重復(fù)利用。在設(shè)計和開發(fā)聚合物負(fù)載的金屬催化劑方面獲得成功的主要問題大致包括提高聚合物基體內(nèi)的穩(wěn)定性、增加M的選擇性、區(qū)域選擇性(regioselectivity)、多次反復(fù)再利用性以及由于位點特異性手性催化劑引起的優(yōu)異的不對稱誘導(dǎo)。已經(jīng)嘗試?yán)梅蔷喟洋w系來克服涉及高反應(yīng)溫度、純產(chǎn)物的分離、Pd配位化合物的再生和再利用。發(fā)現(xiàn)碳上的Pd和不同的金屬氧化物上的Pd對于某些反應(yīng)是合適的催化劑。已經(jīng)利用聚合物/樹狀物負(fù)載的Pd催化劑試驗了幾種基團，其中已經(jīng)通過共價鍵和非共價鍵以及利用連接至聚合物結(jié)構(gòu)的配位膦配體實現(xiàn)了鈀的固定。已經(jīng)對利用負(fù)栽納米鈀配位化合物作為C-C偶聯(lián)>^應(yīng)催化劑產(chǎn)生了顯著的興趣。最近，已經(jīng)通過在高度交聯(lián)的IW基體中任選含有活化配體的微嚢化技術(shù)開發(fā)了異相Pd催化劑。這種聚合物負(fù)載的Pd催化劑的優(yōu)點在于以下幾個方面例如最終產(chǎn)物中極低的殘留金屬和配體、易于過濾回收、重復(fù)使用和再循環(huán)、以及高活性、高選擇性和高相容性。雖然這些負(fù)載催化劑中的一部分在不同的反應(yīng)中表現(xiàn)出極好的活性和選擇性，但是其中的大部分難以對所有條件具有普遍的依從性并且經(jīng)常需要難以得到的且精心設(shè)計的聚合物結(jié)構(gòu)。因此，對于本領(lǐng)域的進一步研究而言，程序復(fù)雜性和通用性似乎仍是重點和主要難點。最近，(B.Basu，S.Das，P.Das，A.K.Nanda，T^mA^Z/wi2005，46,8591-8593)報道了Pd仰固定在離子交換樹脂表面上的第一種異相Pd催化劑。該反應(yīng)是還原反應(yīng)并且主要關(guān)注凝膠型載體。入!1^611化@樹脂(11^@420，凝膠型，氯化物形式)首先與曱酸根陰離子交換以制備Amberlite樹脂甲酸鹽(記為ART),用水洗滌并干燥，然后在氮氣氛下用在二曱基甲酰胺(DMF)中的催化量的Pd(OAc)2處理。在作為Amberlite樹脂的反陰離子的甲酸根陰離子存在下，很快發(fā)現(xiàn)Pd仰被還原成Pd，可能是由于Pd^在樹脂表面上沉積，使得ARF的灰色珠粒變黑。由于所得的吸收有鈀配位化合物的Amberlite樹脂曱酸鹽在合適的金屬催化劑(在此為曱酸根陰離子和鈀)存在下均具有還原源，因此該論i^望在催化轉(zhuǎn)移氬化中使用該配位化合物。實際上，該配位化合物在官能化的C-C或C-雜原子(N和O)雙鍵的催化轉(zhuǎn)移氳化方面表現(xiàn)出良好的效率。該催化劑事實上在進行氫化時表現(xiàn)良好。然而，該催化劑在進行異相C-C和C-N偶聯(lián)時不如預(yù)想的那樣有效，只觀察到很小的產(chǎn)率。然而，也很清楚的是，該配位化合物不夠穩(wěn)定而且存在高活性鈀和無活性把v^^粒上的不可接受且不可控的高漏出。因此，需要一種解決關(guān)于穩(wěn)定性和漏出問題的改進催化劑。特別是高活性鈀的漏出必須低且可控，以實現(xiàn)適用于Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的異相催化劑的長業(yè)化且經(jīng)濟的生產(chǎn)方法。非活性鈀的浸出必須保持在絕對最小值。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面中，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)適用于催化Heck，Suzuki國Miyaura,Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的改進的異相催化劑的方法，其中上述問題已經(jīng)得到解決。所述方法公開為以下步驟:一種生產(chǎn)適用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig>^應(yīng)的異相催化劑的方法，包括以下步驟a)提供大孔載體，所述大孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面的多個離子交提基團構(gòu)成，其中至少卯％的結(jié)合至所述載體的離子是曱酸根離子；b)在極性溶劑中溶脹所述載體；c)提供把(II)鹽；d)將所述載體懸浮在有機溶劑中，由此得到懸浮液；e)將所述把鹽加入所述懸浮液中，并使所得混合物在0-70。C的溫度下反應(yīng)直至所述載體變黑；f)在水中洗滌所述載體；和g)真空干燥所述載體。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)通it^提供鈀之前引入溶脹步驟b)以及使用諸如AmberliteIRA900Cl的大孔型載體，能夠控制高活性鈀的漏出和生產(chǎn)適用于催化上述反應(yīng)的異相催化劑。載體在諸如甲醇、乙醇等極性溶劑、優(yōu)選甲醇中溶脹以獲得更大的孔隙。不希望受到任何理論的束繂，本發(fā)明人猜想是在該新方法中使用溶脹步驟和AmberliteIRA900Cl時的出人意料的協(xié)同效應(yīng)所致，但是似乎AmberliteIRA卯0Cl具有最為重要的作用。使用甲酸鈉替代曱^速了氯離子的交換。已經(jīng)觀察到6倍系數(shù)。使用OH-樹脂可顯著提高離子交M應(yīng)的速度，但是AmberliteIRA卯0Cl的大孔率似乎仍起最重要的作用。時間可從數(shù)日減少至數(shù)小時。這極大地提高了該新方法的商業(yè)價值。本發(fā)明人已經(jīng)證明通過利用本發(fā)明所公開的新型大孔樹脂方法可將導(dǎo)致高活性把M粒上的漏出控制并保持在穩(wěn)定的水平。通過在使載體懸浮的步驟(d)之后，在步驟(e)中即在加入把鹽的步驟(e)的同時引入冷卻步驟，很可能觀察到改善的催化特征如延長漏出時間，即導(dǎo)致潛在的更高鈀負(fù)載并因此得到具有更長期的潛能的催化劑。冷卻步驟最有可能導(dǎo)致更緩慢的還原以及使把更深地滲入樹脂中。步驟(e)可從-78。C的溫度開始實施，然后緩慢升溫直至所述載體變黑。該新方法中的反應(yīng)是偶^t^應(yīng)而不是本領(lǐng)域常用的還原反應(yīng)。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)皿型樹脂如Amberlyst420不產(chǎn)生具有足夠產(chǎn)率的高活性把。尤其注意到高活性把和非活性把v^M^上的不可接受且不受控的高漏出。大孔樹脂提供具有足夠產(chǎn)率的高活性鈀。此外，出人意料的是，尺寸小于420pm的樹脂的效果不如具有更大尺寸的樹脂，這尤其是因為預(yù)期小尺寸提供增加的每克樹脂的表面積。通過使用大尺寸樹脂例如尺寸約為500pm的Amberlite卯0，已經(jīng)證明與更小尺寸的樹脂相比表現(xiàn)出改善的催化效果。使用較大尺寸的樹脂的另一優(yōu)點在于改善的處理工藝。但是，樹脂尺寸的影響不大可能達(dá)到使用大孔型樹脂例如AmberliteIRA900Cl的程度。因此，本方法涉及使用多孔載體，所述多孔載體由核和共^h鍵合至所述核的表面的多個離子交g團構(gòu)成，其中至少卯。/。的結(jié)合至^N立的離子是甲酸根離子。優(yōu)選至少95%的結(jié)合至#的離子是甲酸根離子。最優(yōu)選至少99%的結(jié)合至#的離子是曱酸根離子。通常，載體可具有球粒形狀。通常還可以具有10pm~2mm的粒度和50~1000A的孔隙度。其它的粒度范圍可以是IOOpm~2mm，300jtm2mm，500^im2mm，700|iim~2mm。作為替代方案，載體可具有務(wù)本結(jié)構(gòu)。載體的核通常由選自多孔二氧化硅、鋯、石墨的材料制成，或者可由選自單或多乙烯基單體單元的聚合物或共聚物制成，所述單或多乙烯基單體單元例如是苯乙烯及其取代衍生物、丙烯酸或曱基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯、丙烯酸和曱基丙烯酸的羥烷基酯、丙烯酰胺和曱基丙烯酰胺、乙烯基吡咬及其取代衍生物、二乙烯基苯、二乙烯基吡咬、二丙烯酸亞烷基酯、二甲基丙烯酸亞烷基酯、二丙烯酸低聚乙二醇酯和二甲基丙烯酸低聚乙二醇酯，其中所述低聚乙二醇酯具有至多5個乙二醇重復(fù)單元、亞烷基二(丙烯酰胺)、派咬二(丙烯酰胺)、三丙烯酸三羥甲基丙酯、三甲基丙烯酸三羥甲基丙酯、三丙烯酸和四丙烯酸的季戊四醇酯以及它們的7混合物。如上所述，通過經(jīng)由化學(xué)Jl應(yīng)的官能化，在所述載體核的表面上引入離子交提基團。在另一實施方案中，通過在所述載體核的表面上的聚合反應(yīng)、優(yōu)選接枝聚合反應(yīng)將離子交提基團引入載體。優(yōu)選離子交拔基團是1型或2型的季銨基團。尤其優(yōu)選的是，載體是大孑L珠粒，例如粒度為約1650目即1.2~0.3mm的AmberliteIRA國卯0(Acros,BE)。此外，本方法涉及使用鈀(II)鹽。原則上，在本方法中可以使用任意的把(II)鹽。優(yōu)選的是乙酸把(Pd(CH3COO)2)和四氯化鈀二鈉(Na2PdCl4)。所述珠粒懸浮在有機溶劑中。可以使用大多數(shù)的有機溶劑。優(yōu)選所述有機溶劑選自二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲苯和二氧雜環(huán)已烷。尤其優(yōu)選二甲基甲酰胺。然后，將所述把鹽加入所述懸浮液中并使所得的混合物在0~70。C、優(yōu)選40~60。C的溫度下進行>^應(yīng)。尤其優(yōu)選45~55。C的溫度。當(dāng)所述^W立變黑時認(rèn)為反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束。黑色與Pd(0)的沉積有關(guān)。將珠粒用水洗滌并真空干燥。在一個優(yōu)選實施方案中，已經(jīng)結(jié)合有曱酸根離子的載體如Amberlite^N^可以制備如下將氯化物形式的Amberlite樹脂如AmberliteIRA-卯0(Acros，BE)暴露于曱酸或優(yōu)選曱酸鈉中，直至不再觀察到從樹脂上釋放氯離子為止。在第二方面中，本發(fā)明還提供一種包含多孔載體的異相催化劑，所述多孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面上的多個離子交提基團構(gòu)成，通常是AmberliteIRA-900,在其表面上沉積有Pd(0)以及曱酸根。所述催化劑已經(jīng)通過根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法生產(chǎn)。下文中，基于AmberliteIRA-卯0的所述催化劑也稱為新Pd催化劑。在第三方面中，本發(fā)明提供一種反應(yīng)器，其包括具有兩個開口端的中空管，所述反應(yīng)器包含根據(jù)所述第二方面的異相催化劑。在第四方面中，本發(fā)明涉及使用所述催化劑來催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)。實驗部分現(xiàn)在將參考所附的實施例和附圖來說明本發(fā)明。圖1示出ARF的13CMASNMR。圖2示出新Pd催化劑的13CMASNMR。圖3示出ARF和新Pd催化劑的SEM顯孩i圖《象(放大lOOOOx)。圖4示出新Pd催化劑預(yù)催化劑的XPS測量鐠和Pd3d鐠。圖5示出由Pd(OAc)2制備的新鮮的新Pd催化劑預(yù)催化劑的Pd3d鐠。圖6示出ARF-Pd和新Pd催化劑間的鈀滲漏量之差(mcg)與催化循環(huán)次數(shù)的函數(shù)關(guān)系。圖7示出單位樹脂(g)的把含量(mg)與催化循環(huán)次數(shù)的函數(shù)關(guān)系。圖8示出合成產(chǎn)率(％)與催化循環(huán)次數(shù)的函數(shù)關(guān)系。實施例不應(yīng)被視為對所附權(quán)利要求范圍的限制。實施例l:催化劑制備將AmberliteIRA900(氯化物形式)(Acros，BE)堆積成柱并用0.5%甲酸鈉溶液反復(fù)處理，直至對氯離子的觀察為負(fù)響應(yīng)為止。然后將該樹脂用水洗滌直至表現(xiàn)出低導(dǎo)電響應(yīng)并將其真空干燥。在DMF(4ml)中的ARF(2g)懸浮液中加入乙酸把(20mg，0.089mmol),在]\2下室溫攪拌該混合物1小時，然后在50。C下攪拌3小時。橙色或深橙色的溶液變成完全無色，而ARF珠粒則變黑。在對照實驗中，使用AmberliteIRA卯0(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4時沒有觀察到這種顏色變化，這暗示在反離子(作為還原源的甲酸根)的存在下，Pd仰被還原成Pd^并被吸附在樹脂表面上。此時，灰色珠粒變黑并且深橙色的上清液變得完全無色。將混合物冷卻，濾出樹脂珠粒并用水洗滌，直至洗出液幾乎不含鈉(每升水^0.1mg;用火焰光度計分析)(可應(yīng)用于使用Na2PdCl4時)。然后將黑色樹脂真空干燥(50°C/0.1mmofHg)。實施例2:從Na，PdCL開始制備催化劑重復(fù)實施例1的方法，只是使用等摩爾量的Na2PdCl4替代Pd(OAc)2。得到類似的結(jié)果。將AmberliteIRA卯0(氯化物形式)(Acros，BE)堆積成柱并用0.5%曱酸鈉溶液反復(fù)處理，直至對氯離子的觀察為負(fù)響應(yīng)為止。然后將該樹脂用水洗滌直至表現(xiàn)出低導(dǎo)電響應(yīng)并將其真空干燥。然后，將干燥的樹脂(2g)置于甲醇中并靜置2小時。移除過量的曱醇并加入稀釋在DMF(15ml)中的乙酸把(20mg,0.089mmol)，在N2下室溫攪拌該混合物1小時，然后在5(TC下攪拌3小時。橙色或深橙色的溶液變成完全無色，而ARF一則變黑。在對照實驗中，使用AmberliteIRA卯O(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4時沒有觀察到這種顏色變化，這暗示在反離子(作為還原源的甲酸根)的存在下，Pd叨被還原成PdW并被吸附在樹脂表面上。此時，灰色珠粒變黑并且深橙色的上清液變得完全無色。將混合物冷卻，濾出樹脂珠粒并用水洗滌，直至洗出液幾乎不含鈉(每升水SO.lmg;用火焰光度計分析)(可應(yīng)用于使用Na2PdCl4時)。然后將黑色樹脂真空干燥(5(TC/0.1mmofHg)。將AmberliteIRA900(氯化物形式)(Acros,BE)堆積成柱并用0.5%甲酸鈉溶液反復(fù)處理，直至對氯離子的觀察為負(fù)響應(yīng)為止。然后將該樹脂用水洗滌直至表現(xiàn)出低導(dǎo)電響應(yīng)并將其真空干燥。然后，將干燥的樹脂(2g)置于甲醇(4ml)中并靜置2小時。移除過量的曱醇并加入DMF(4ml)。將懸浮液冷卻到-78。C并加入Pd(OAc)2(30mg0.134mmol)在DMF(15ml)中的預(yù)冷溶液。將該混合物在溫和攪拌下留置過夜直至達(dá)到室溫。橙色或深橙色的溶液變成完全無色，而ARF珠粒則變黑。在對照實驗中，使用AmberliteIRA卯0(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4時沒有，見察到這種顏色變化，這暗示在反離子(作為還原源的曱酸根)的存在下，Pd^被還原成Pd^并被吸附在樹脂表面上。此時，灰色珠粒變黑并且深橙色的上清液變得完全無色。將混合物冷卻，濾出樹脂珠粒并用水洗滌，直至洗出液幾乎不含鈉(每升水^).1mg;用火焰光度計分析)(可應(yīng)用于使用Na2PdCl4時)。然后將黑色樹脂真空干燥(50。C/0.1mmofHg)。實施例3:新Pd催化劑的FT-IR光譜首先用IR光鐠來表征新Pd催化劑。羧酸鹽由^^有兩個相同的C^O鍵的共4MI定羧酸根陰離子所精確表示，因此給出了M稱和對稱的拉伸吸收。在表l中給出了對于不同甲酸鹽、ARF和新Pd催化劑的FT-IR光鐠數(shù)據(jù)。將新Pd催化劑與甲酸銨(HCOONH4)、甲酸鉀(HCOOK)和ARF進行對比。觀察到1595-1593cm"范圍內(nèi)的由于HCOONH4、HCOOK和ART的羧酸根陰離子的反對稱拉伸導(dǎo)致的吸收，而新Pd催化劑的吸收在1653cm—1。在羧酸根陰離子的對稱拉伸的情況下注意到類似的觀察結(jié)果。新Pd催化劑的、ax的顯著增加指示可能的把金屬沉積和可能的把金屬與甲酸根g結(jié)合。表1:羧酸才艮陰離子FT—IR數(shù)據(jù)(KBr)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例4:"CMASNMR譜記錄ARF(圖l)和新Pd催化劑(圖2)的MAS13CNMR鐠，同時特別關(guān)注^J^(甲酸才艮)的6位置。與ARF的甲酸根j^碳相比，對于新Pd催化劑而言，j^^現(xiàn)出約810ppm的高場偏移。因此，ARF中的g碳出現(xiàn)在約S170ppm(圖1)，而新Pd催化劑的n碳出現(xiàn)在約S160卯m(圖2)。新Pd催化劑中的這種高場偏移可能是由于鈀與甲酸根氣基結(jié)合所致。實施例5:掃描電子顯微圖使用JEOLJSM5700F掃描電子顯微鏡以10000x的放大率檢查ARF和新Pd催化劑的掃描電子顯微圖。SEM圖(圖3)清楚地示出表面和形狀特征的差異，一個可能的解釋是釔已經(jīng)沉積在樹脂表面中。實施例6:XPS研究通過XPS測量鐠(圖4)確認(rèn)了在表面中存在鈀。Pd3d線的結(jié)合能(BE)指示鈀的主要成分為金屬形式(335.7eV)，而少部分可歸屬于Pd叨陽離子(337.8eV)。在新Pd催化劑的XPS鐠中觀察到兩條Pd(w線(335.7eV(3d5/2)和340.8(3d3/2)eV)。Pd叨的少量存在可能是由于在ARF-Pd制備過程中Pd(叨鹽沒^"完全被還原。與Pd(OAc)2制備的新Pd催化劑(10mg/g或7.5mg/g新Pd催化劑)的鐠圖對比發(fā)現(xiàn)類似的觀察結(jié)果和催化活性(圖5)。實施例7:催化活性Heck偶M應(yīng)首先在Heck偶M應(yīng)中檢驗新Pd催化劑的催化活性。作為第一模型，本發(fā)明人選擇3-氯碘苯與丙烯酸乙酯的反應(yīng)。這兩種偶聯(lián)配對物之間的Heck偶flll應(yīng)已知在均相或其他異相把催化劑存在下得到高產(chǎn)率的偶聯(lián)產(chǎn)物。使用本發(fā)明的異相催化劑即新Pd催化劑并且在三乙基胺和曱M在下進行反應(yīng)，本發(fā)明人能夠分離出86%產(chǎn)率的反式-3-氯肉桂酸乙酯。雙鍵的反式立體化學(xué)歸因于偶合常數(shù)值(/=15.9Hz)。當(dāng)用NMR進行表征時，本發(fā)明人沒有發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)中的任何其他產(chǎn)物。筒單通過濾出樹脂結(jié)合催化劑然后色鐠純化濃縮的殘余物來分離出純物質(zhì)形式的產(chǎn)物。利用其他取代的湊氏芳烴進行類似的反應(yīng)，結(jié)果歸納于表2中。在每種情況下，NMR鐠圖指示丙烯酸2-芳酯的反式雙鍵，J值范圍在15.616.2HZ。有意思的是，溴取代物保持不變，這對于在芳族部分上的其他鹵素例如氯或氟基團通常也可以觀察到，由此使得在Heck偶聯(lián)反應(yīng)中具有更高的選擇性。鄰位取代不會導(dǎo)致任何立體位阻，如在其他偶聯(lián)反應(yīng)中所通常觀察到的那樣，這可歸因于催化劑的高活性。在3-碘苯的情況下，當(dāng)反應(yīng)在100。C下進行7小時時，單偶聯(lián)和雙偶聯(lián)產(chǎn)物的分離比率為1:2。Heck>^應(yīng)的典型程序在甲苯(2ml)中的新Pd催化劑(300mg,2mol%Pd)的懸浮液中加入4-溴-l-碘苯曱醚(313mg,1mmol)、丙烯酸乙酯(220mg，2.2mmo1)、三甲基胺(202mg,2mmol)，并將>^應(yīng)混合物在溫和>^攪拌下于N2T卯。C加熱10小時。^A^混合物通過棉床(cottonbed)以分離出催化劑并用二氯甲烷對其洗滌。減壓濃縮合并的洗滌液得到殘余物，其通過在珪膠上柱色鐠進行純化。用乙酸乙酯/石油醚(l:10)洗脫，得到作為無色固體的3-(5-溴-2曱H^苯基)丙烯酸乙酯(256mg，卯％產(chǎn)率)；熔點63~64。C;IR(Nujol):vmax1713，1632,1589cm1;力NMR(300MHz,CDC13，300K):8=7.87(d，1H，/=16.2Hz);7.59(d，1H，/=2.4Hz);7.40(dd,2H,/=8.7&2.4Hz);6.77(d,1H,/=9Hz);6.48(d,1H，/=16.2Hz)，4.26(q，2H,/=7.2Hz);3.85(s，3H);1.33(t，3H，/=7.2)。13C匪R(75MHz,CDC13，300K):3=166.9,157.1，138.2,133.6，131.0,125.3,119.8，113.1，112.8,60.8,55.6,14.2。表2:使用新Pd催化劑的芳基碘化物和丙烯酸乙酯的Heck偶fl^應(yīng)項目卣代芳烴狎a溫>￡/時間產(chǎn)物產(chǎn)率[y。[b，CICl1862(X90flC/5h813OCH3SO4I95。C/9hBrCOOEtJOOEt735(a)(b)3065在作為溶劑的甲苯中進行反應(yīng)；新Pd催化劑的用量為300mg/mmol溴代芳烴。分離出的純混合物的產(chǎn)率，通過IR光鐠和NMR鐠數(shù)據(jù)表征。實施例8:Suzuki-Mivaura偶聯(lián)反應(yīng)溴代烷烴和芳基硼酸之間的Suzuki-Miyaura偶:i^應(yīng)被視為制備二芳基化合物的最重要方法之一。Suzuki-Miyaura偶聯(lián)在S.Kotha,K.Lahiri,D.Kashinath,T^m/iMra/i2003,5S，9363-9695中進行了討論；Heck偶聯(lián)在I.P.Beletskaya，A.V.Cheprakov，Oie附.及ev.2000,7W，3009-3066中進行了討論。雖然該反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)要追溯至25年前，但是目前的關(guān)注點主要涉及更具潛力和通用性的催化劑的開發(fā)。使用低負(fù)載量高活性催化劑不僅出于成本原因使得鈀用量最小化，而且提供了付出最小努力得到不M化劑的產(chǎn)物的優(yōu)點。當(dāng)嘗試4吏用新Pd催化劑的Suzuki-Miyaura反應(yīng)時，本發(fā)明人首次利用催化劑和DMF中的堿進行了4-溴-2-曱基苯甲醚與苯基硼酸的偶聯(lián)。在N2下、110°C加熱混合物5小時，接著通過過濾除去新Pd催化劑，對殘余物進行色鐠純化，得到82%產(chǎn)率的期望的不對稱聯(lián)苯化合物。催化劑的高活性涉及我們對于一鍋法^^應(yīng)中多重偶聯(lián)的關(guān)注，本發(fā)明人密切注意在二-或三-溴代芳烴的一鍋法順序偶聯(lián)中評估新Pd催化劑的活性。實際上，本發(fā)明人能夠以良好至極好的產(chǎn)率制備二-或三-偶聯(lián)的芳基苯，這證明了異相Pd催化劑顯著的活性。在l，2-二溴苯的情況下，本發(fā)明人之前在使用Pd(OAc)2作為鈀源的一鍋法雙偶聯(lián)反應(yīng)中失敗了。而新Pd催化劑的高活性使得該偶M應(yīng)成功，由此得到55%產(chǎn)率的雙偶聯(lián)產(chǎn)物(鄰-三聯(lián)苯)。類似地，9，10-二溴蒽得到卯％產(chǎn)率的對應(yīng)的二苯基蒽。結(jié)果示于表3中。Suzuki-Miyaura>^應(yīng)的典型程序?qū)?，3-二溴苯(236mg，1.0mmol)、苯基硼酸(271mg，2.2mmol)和碳酸鈉(424mg,4mmol)的混合物置于DMF(2ml)中，然后加入新Pd催化劑(300mg,2mol%Pd),接著加入0.5ml水。將該混合物在氮氣下110°<:加熱2.5小時。冷卻后，用10ml冷水稀釋反應(yīng)混合物并經(jīng)由棉床過濾。濾出液用乙醚(3x30ml)萃取，用無水Na2S04干燥合并的有機層。除去溶劑，留下固體殘余物，用M上色鐠進行純化(石油醚)得到作為無色固體的m-三聯(lián)苯(193mg,84%產(chǎn)率)；熔點87~880C(Lit.30熔點890C);IR(Nujol):vmax1454，1377cm";力NMR(300MHz，CDC13，300K):3=7.78(s，1H)，7.62~7.28(m,13H),13CNMR(75MHz，CDC13，300K):S=141.7，141.1,129.1,128.7，127.3，127.20，126.1。表3:使用新Pd催化劑的芳基溴化物和芳基硼酸之間的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>反應(yīng)在DMF中進行；對lmmol溴代芳烴使用新Pd催化劑(300mg)。產(chǎn)率為分離產(chǎn)物的產(chǎn)率，通過熔點、IR和NMR鐠數(shù)據(jù)進行表征。實施例9:Buchwald-Hartwig(C-N)偶:ii^應(yīng)在過去十年間，由Buchwald和Hartwig獨立尤艮的Pd催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為一種從芳基卣化物、三氟化物等制備烷基胺的通用工具，參見J.P.Wolfe,S.Wagaw，J.F.Marcoux，S.L.Buchwald，及m.1998，37，805-818andJ.F.Hartwig,戶w^j/;//.1999，77，1417-1423。雖然采用了與卣代吡啶的類似偶聯(lián)，但是Buchwald在獲得高產(chǎn)率產(chǎn)物方面遇到了困難，可能是因為形成了穩(wěn)定的鈀與吡啶的配位化合物。然而，通過使用螯合的二膦配體回避了這種從催化循環(huán)中捕獲Pd的問題，并且使用Pd2dba3-BINAP和其他此類催化組合成功地完成了溴代吡啶的胺化。由于溴代吡咬是藥物和染料的通用中間體，因此本發(fā)明人的興趣在于將本發(fā)明的樹脂結(jié)合把催化劑應(yīng)用于溴代吡啶的胺化。之前，本發(fā)明人報道了KF/氧化鋁可以用作無溶劑條件下胺化反應(yīng)的潛在基礎(chǔ)表面。本發(fā)明人首次實驗了在新Pd催化劑存在下在KF/氧化鋁表面上的2-溴代吡咬與吡咯烷的偶聯(lián)。有利的是，觀察到通過在KF/氧化鋁表面上95°C加熱反應(yīng)混合物2小時完成反應(yīng)。在反應(yīng)結(jié)束后，將固體混合物筒單置于硅膠柱上，分離出卯％產(chǎn)率的期望產(chǎn)物。利用新Pd催化劑對幾種二溴代吡啶和胺實施類似的反應(yīng)。在所有研究案例中，本發(fā)明Ai^擇性地得到了單胺化產(chǎn)物。顯著特征^J^化不需要配體(膦)，這是工業(yè)化應(yīng)用的主要特征。該結(jié)果歸納于表4中。卣代吡咬胺化的典型程序在氮氣下混合2，5-二溴代吡啶(237mg，1mmol)和1g的KF/A1203[28]，然后加入新Pd催4t劑(300mg,2mol%Pd)和4-苯基派咬(486mg,3mmol)。將最終混合物覆蓋在N2下并置于卯。C的預(yù)熱油浴中2.5小時。冷卻至室溫后，將固體混合物轉(zhuǎn)移至皿柱上并用乙酸乙酯/石油醚(l:49)洗脫，得到2-(4-苯基哌咬-1-基)-5-溴代吡咬(291mg，88%);熔點78°C;IR(Nujol):vmax1582，1543,1472cm1;力NMR(300MHz，CDC13，300K):3=8.16(d,1H，/=2.4Hz)，7.47(dd，1H,/=9&2.4Hz)，7.31-7.13(m,5H),6.51(d,1H，/=9Hz)，4.22-4.18(m,2H)，2.80-2.70(m,2H),2.55(d,2H，/=6.9Hz),1.82-1.69(m，3H)，1.31-1.18(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDC13，300K)S=157.9，148.4,140.2，139.6,129.1,128.2,125.9,108.5,106.7,45.7，43.1，38.2，31.6。表4:使用新Pd催化劑的用仲胺進行溴代吡啶的Buchwald-Hartwig胺化<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>[a使用KF/氧化鋁而不使用任何溶劑進行反應(yīng)；新Pd催化劑(300mg)/mmol溴代吡咬。[b產(chǎn)率為分離產(chǎn)物的產(chǎn)率，通過熔點、IR和NMR謙數(shù)據(jù)進行表征。實施例10:有效催化活性所需的表面上最小鈀濃度為了發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出有效催化活性所需的最小鈀原子濃度，本發(fā)明人選擇Suzuki-Miyaura偶^i^應(yīng)作為模型。在不同條件下，使用不同量的乙酸把(1~10mg)/lgARF來固定鈀，并在1，4-二溴苯與苯基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)中使用所得的新Pd催化劑。至多5mg來自Pd(OAc)2的把/lgARF的負(fù)載用量似乎在第二次Suzuki-Miyaura偶聯(lián)中降低了催化效率。在不同溫度下重復(fù)固定程序不會導(dǎo)致催化活性的任何顯著增強。事實上，利用10mgPd(OAc)2/lgARF在50。C固定鈀3小時的確表現(xiàn)出極好的催化活性，甚至在第5次循環(huán)中仍形成80~84%產(chǎn)率的偶聯(lián)產(chǎn)物。盡管檢測了把從新Pd催化劑上的浸出，但ICP-OES研究表明在每次合成期間浸出的鈀量相對穩(wěn)定。樹脂表面中Pd的最小有效濃度建立為使用7.5mgPd(OAc)2/lgARF并且在DMF中于50°C下制備3小時，隨后在DMF中于100°C下處理新Pd催化劑2小時。表5:來自Pd(OAc)2的鈀的最小濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>[a]不時振搖ARF和Pd(OAc)2在DMF和水中的懸浮液.研究偶聯(lián)配對物1,4-二溴苯(111111101)和苯基硼酸(2.511111101)之間的SM反應(yīng)。在高溫下進行固定時觀察催化活性的任何變化。[dl在應(yīng)用于反應(yīng)中之前檢測Pd的4i^r浸出.實施例ll:鈀的再循環(huán)實驗和浸出同樣采用1,4-二溴苯與苯基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)來lHiE再循環(huán)實驗。^^應(yīng)后，將催化劑(新Pd催化劑)濾除并用二氯甲烷、水洗滌，最后真空干燥待用。測試連續(xù)5次循環(huán)以評估由10mgPd(OAc)2/lgARF(表5,項目l)制備的新Pd催化劑的活性。同樣對由7.5mgPd(OAc)2/lgARF(表5,項目2)制備的新Pd催化劑進行3次循環(huán)的測試，得到幾乎相等的效率。結(jié)果示于表6中，顯示即4吏在第5次循環(huán)/第3次循環(huán)中催化劑也具有顯著的活性，因此分離出的偶聯(lián)產(chǎn)物p-三聯(lián)苯的產(chǎn)率并無明顯下降。表6:在使用新Pd催化劑的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)中的再循環(huán)實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>試劑和條件1,4-二溴苯(2mmo1)、苯基硼酸(4.5mmol)、新Pd催化劑*=600mg、DMF(4ml),U0。C。*新Pd催化劑由10mgPd(OAc)2/lgARF(表5,項目l)制備[b括號中的產(chǎn)率表示使用來自7.5mgPd(OAc)2/lgARF(表5，項目2)的新Pd催化劑.鈀的浸出通常取決于及JL所用溶劑的特性。雖然有證據(jù)表明甲苯作為溶劑可防止鈀浸出，但是偶聯(lián)配對物和附帶的堿(Na2C03)在甲苯中的低溶解度會導(dǎo)致產(chǎn)物的低產(chǎn)率。本發(fā)明人因此在作為溶劑的DMF和水中進行了1，4-二溴苯與苯基硼酸之間的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)。使用回收的新Pd催化劑重K應(yīng)，其鈀含量利用ICP-OES測量.通it^合成后測量新Pd催化劑的Pd含量(圖8)和在反應(yīng)后測量溶劑中的Pd濃度(圖7)來計算鈀浸出。這些測量指示存在低但是穩(wěn)定的從催化劑中的鈀浸出。這與使用凝膠型ARF-Pd樹脂(DowexSBR500,DowexSBRLCNGbothequivalentwithAmberliteIRA420)的情形不同。雖然涉及Pd^的機理通常接受為均相催化偶^i^應(yīng)，但是對于異相催化劑的想法仍在考慮。表面結(jié)合的Pd^是活性種，類似于均相催化的偶聯(lián)反應(yīng)，其對芳基c-鹵素鍵進行氧化加成。如新Pd催化劑的xps研究所觀察到的，Pd譜圖顯示在聚合物表面同時存在Pd仰和Pd^。在此階段，本發(fā)明人提出Pd^是活性種，可能是通過Pd叨鹽被羧酸根官能團(甲酸根)還原而吸附在樹脂表面處。總之，本發(fā)明人已經(jīng)首次證明合適設(shè)計的離子交換樹脂可用作提取和固定鈀金屬的潛在聚合物表面，而所得的鈀吸附的離子樹脂可用作有效的異相催化劑。使用甲酸根作為反陰離子的主要優(yōu)點在于促進Pd(n)到Pd(o)的原位還原并隨后沉積在表面上。異相Pd催化劑在Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(lián)(C-C成鍵)和Buchwald-Hartwig(C-N成鍵)>^應(yīng)中表現(xiàn)出高催化效率。無膦或無配體^^應(yīng)條件對于C-C和C-N偶M應(yīng)中異相催化劑的商業(yè)應(yīng)用可具有潛在的利益。對于異相催化劑而言，有吸引力的方面在于不需要沒有空氣或水氣這樣嚴(yán)格的要求，并且易于分離出催化劑、以良好或極好的產(chǎn)率分離出產(chǎn)物以及新Pd催化劑在至少5次循環(huán)中的重復(fù)使用。吸附有催化劑的樹脂可以貯存數(shù)周而不需特別的保護措施，例如在氬氣氣氛下或低溫下。實施例12Sonogashira偶聯(lián)碘代芳烴乙炔條件產(chǎn)物產(chǎn)率將300mg新Pd催化劑用于1mmol湊R芳烴。使用1.2當(dāng)量的乙炔。所有反應(yīng)在CH3CN(溶劑)中進行并在色譜分離后獲得產(chǎn)率。還沒有測試新Pd催化劑的回收。反應(yīng)是清潔的，在TLC板上沒有檢測到其他產(chǎn)物。在前三種情況下，發(fā)現(xiàn)Et3N比吡啶更適合作為堿。權(quán)利要求1.一種生產(chǎn)適合用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的異相催化劑的方法，包括以下步驟a)提供大孔載體，所述大孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面的多個離子交換基團構(gòu)成，其中至少90％的結(jié)合至所述載體的離子是甲酸根離子；b)在極性溶劑中溶脹所述載體；c)提供鈀(II)鹽；d)將所述載體懸浮在有機溶劑中，由此得到懸浮液；e)將所述鈀鹽加入所述懸浮液中，并使所得混合物在0-70℃的溫度下反應(yīng)直至所述載體變黑；f)在水中洗滌所述載體；和g)真空干燥所述載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用極性溶劑例如甲醇、乙醇并優(yōu)選甲醇來實施步驟b)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將在步驟i)之后得到的載體催化選自Heck,Suzuki-Miyaura和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的方法，其特征在于，所述載體具有粒度為10pm~2mm和孑L隙度為50~1000A的^^形狀或^^結(jié)構(gòu)。5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的方法，其特征在于，所述載體的核由選自多孔二氧化硅、鋯、石墨的材料制成或由選自單或多乙烯基單體單元的聚合物或共聚物制成，所述單或多乙烯基單體單元例如為苯乙烯及其取代衍生物、丙烯酸或曱基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的羥烷基酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酖胺、乙烯基吡咬及其取代衍生物、二乙烯基苯、二乙烯基吡啶、二丙烯酸亞烷基酯、二甲基丙烯酸亞烷基酯、二丙烯酸低聚乙二醇酯和二曱基丙烯酸低聚乙二醇酯，其中所述低聚乙二醇酯具有至多5個乙二醇重復(fù)單元、亞烷基二(丙烯酰胺)、哌咬二(丙烯酰胺)、三丙烯酸三羥甲基丙酯、三甲基丙烯酸三羥曱基丙酯、三丙烯酸和四丙毒酸的季戊四醇酯以及它們的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述載體是Amberlite離子交換棘。7.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的方法，其特征在于，在權(quán)利要求l所述的方法中的步驟c)之前，通過經(jīng)由化學(xué)反應(yīng)的官能化，在所述栽體的表面上引入離子交M團。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，通過在所述載體的核的表面上聚合包括離子交g團的單體來將所述離子交換基團引入所述載體，所述聚合優(yōu)選接枝聚合。9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項所述的方法，其特征在于，所述離子交換基團為l型或2型季銨基團。10.根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項所述的方法，其特征在于，所述結(jié)合至所述載體的離子中的至少95%、優(yōu)選至少99%為曱酸才艮離子。11.根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項所述的方法，其特征在于，所述鈀(II)鹽選自乙酸4巴(Pd(CH3COO)2)和四氯化把二鈉(Na2PdCl4)。12.根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項所述的方法，其特征在于，步驟c)中的所述有機溶劑選自二甲基曱酰胺(DMF)、乙腈、曱苯和二氧雜環(huán)己烷。13.根據(jù)權(quán)利要求1~12中任一項所述的方法，其特征在于，使所得混合物在4060。C、優(yōu)選4555。C的溫度下反應(yīng)。14.根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項所述的方法，其特征在于，用于最終洗滌的所述極性溶劑選自二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷、丙酮、二乙醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷。15.—種包含多孔載體的異相催化劑，所述多孔載體由核和共價^^合至所述核的表面的多個離子交提基團構(gòu)成，在所述核的表面上沉積有Pd(0)以及甲酸根陰離子，其特征在于，所述催化劑由根據(jù)權(quán)利要求114中任一項所述的方法生產(chǎn)。16.—種包括中空管的反應(yīng)器，所述管具有兩個開口端，其特征在于所述反應(yīng)器含有根據(jù)權(quán)利要求15所述的異相催化劑。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的異相催化劑在催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig>^應(yīng)中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)適合用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig反應(yīng)的異相催化劑的方法，包括以下步驟a)提供大孔載體，所述大孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面的多個離子交換基團構(gòu)成，其中至少90％的結(jié)合至所述載體的離子是甲酸根離子；b)在極性溶劑中溶脹所述載體；c)提供鈀(II)鹽；d)將所述載體懸浮在有機溶劑中，由此得到懸浮液；e)將所述鈀鹽加入所述懸浮液中，并使所得混合物在0-70℃的溫度下反應(yīng)直至所述載體變黑；f)用水洗滌所述載體；和g)真空干燥所述載體。文檔編號C07C37/18GK101678330SQ200880016159公開日2010年3月24日申請日期2008年5月14日優(yōu)先權(quán)日2007年5月14日發(fā)明者巴蘇德布·巴蘇,弗雷德里克·阿爾姆奎斯特申請人:諾迪克化學(xué)探索公司