專利名稱：制備取代的苯基肼的方法
制備取代的苯基肼的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備式I的取代的苯基肼的方法:
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其中R具有下文給出的含義。
式I的取代的苯基肼是用于制備各種農(nóng)藥的重要中間體(參見例如 WO 00/59862、 EP-A 0 187 285、 WO 00/46210、 EP-A 096645、 EP-A 0954144 和EP-A 0952145 )。
EP-A 0 224 831描述了通過卣代芳族化合物與肼或肼7K合物反應以制 備各種苯基肼的方法。根據(jù)制備實施例V-l，可以通過3，5-二氯-2，4-二氟 三氟曱基苯與肼水合物在乙醇中在回流條件下反應來制備2，6-二氯-3-氟 -4-三氟甲基苯基肼。
式I的取代的苯基肼的制備方法也可以從現(xiàn)有技術知道。
例如，EP-A 0 187 285描述了制備2，6-二氯-4-(三氟曱基)苯基肼(同義 名l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼)，其中3，4，5-三氯三氟甲基苯(也稱 為3，4，5-三氯三氟甲基苯)與5摩爾當量的肼水合物在吡啶中在115-120。C 的溫度反應48小時。所需的終產(chǎn)物以83%的產(chǎn)率和90%的純度獲得，通 過氣相色鐠檢測(參見制備實施例l)。
但是，EP-A0 187 285所述的方法需要較高的溫度和較長的反應時間。 此方法的另一個缺點是所需終產(chǎn)物的選擇性受限。此外，肼源必須以較高 的過量使用。但是，過量的肼隨后必須進行后處理或丟棄，這在經(jīng)濟性方 面是昂貴的，從環(huán)境保護的角度來看也是不利的。另外，上述方法是在作 為溶劑的吡啶中進行的，所以在工業(yè)規(guī)模上回收和除去吡咬也成為問題。所以，本發(fā)明的目的是提供一種制備式I的取代的苯基肼的改進方法， 尤其是發(fā)現(xiàn)能在溫和溫度下和以較短反應時間進行的工序，且同時能達到 對所需終產(chǎn)物的經(jīng)濟上可接受的產(chǎn)率和較高的產(chǎn)率。本發(fā)明的另一個目的 是減少制備式I的取代的苯基肼的工藝對環(huán)境的影響。
本發(fā)明的這些和其它目的可以全部或部分地通過一種制備式I的取代 的苯基肼的方法實現(xiàn)，
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(I)
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其中R是CrCt卣代烷基、d-C4卣代烷氧基或d-C4卣代烷硫基，所 述方法包括使式II的二氯氟代苯與肼源反應，
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其中R具有上述含義，肼源選自肼、肼水合物以及肼的酸加成鹽，并 且此方法任選地在至少一種有機溶劑的存在下進行。
驚奇地發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術方法相比，通過使用式II的二氯氟代苯作為 原料，可以在較溫和的條件下和以較高的轉化率和選擇性獲得式I的取代 的苯基肼。另外，反應可以在各種有機溶劑中進行，溶劑的范圍包括非極 性溶劑到高極性溶劑。這拓寬了可以在合成式I的取代的苯基肼中使用的 有機溶劑的選擇，從而避免使用對環(huán)境不友好或昂貴的溶劑，例如吡咬。 此外，要與此原料反應的肼源的量可以顯著減少，從而改進回收和廢物處 理并且盡可能地降低成本。
本文使用的術語"d-C4卣代烷基"表示另外含有一個或多個、例如2、 3、 4、 5、 6或7個卣原子(如下定義)的d-C4烷基(如下定義)，例如 單-、二-和三-氟曱基，單-、二-和三-氯曱基，l-氟乙基，l-氯乙基，2-氟乙 基，2-氯乙基，l，l-二氟乙基，1,1-二氯乙基，1，2-二氟乙基，1,2-二氯乙基，2，2-二氟乙基，2，2-二氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，以及七氟 異丙基。
本文使用的與"d-C4卣代烷基"相關的術語"d-C4烷基"表示具有 1-4個碳原子的直鏈或支化脂族烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基和叔丁基。
術語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘。
本文使用的"d-C4卣代烷氧基"表示另外含有一個或多個、例如2、 3、 4、 5、 6或7個囟原子(如上定義)的d-C4烷氧基(如下定義)，例 如單_、 二-和三-氟曱氧基，單-、二-和三-氯曱氧基，l-氟乙氧基，1-氯乙
氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，l，l-二氟乙氧基，l，l-二氯乙氧基，1,2-二氟乙氧基，1，2-二氯乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2-二氯乙氧基，2，2，2-三 氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，1，1，1，2，3，3-六氟異丙氧 基，1，1，2，3,3，3-六氟異丙氧基，2-氯-l，l，2-三氟乙氧基，以及七氟異丙氧基。
本文使用的"d-C4囟代烷硫基"表示另外含有一個或多個、例如2、 3、 4、 5、 6或7個卣原子(如上定義)的C廣C4烷石克基(如下定義)，例 如單_、 二-和三-氟曱硫基，單-、二-和三-氯甲硫基，l-氟乙硫基，1-氯乙 硫基，2-氟乙硫基，2-氯乙硫基，l，l-二氟乙疏基，l，l-二氯乙硫基，1,2-二氟乙硫基，1，2-二氯乙硫基，2，2-二氟乙硫基，2，2-二氯乙硫基，2，2，2-三 氟乙疏基，1，1，2，2-四氟乙硫基，2，2，2-三氯乙疏基，1，1，1，2，3，3-六氟異丙石克 基，1，1，2,3，3,3-六氟異丙疏基，2-氯-l，l，2-三氟乙硫基，以及七氟異丙硫基。
本文使用的與"C廣C4鹵代烷氧基"相關的術語"d-C4烷氧基"表示 經(jīng)由氧原子連接的d-C4烷基(如上定義)，例如曱氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。
本文使用的與"d-C4卣代烷硫基"相關的術語"d-C4烷氧基，，表示 經(jīng)由疏原子連接的CrCt烷基(如上定義)，例如曱疏基、乙硫基、丙硫 基、異丙石克基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基和叔丁硫基。
對于本發(fā)明方法，發(fā)現(xiàn)當式I中的R和相應式II中的R是d-C4鹵代 烷基、尤其是三氟甲基時是特別有利的。所以，本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案提供一種制備式1-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼的方法，
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所述方法包括使式II-l的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(下文中也稱為 "3，5-二氯-4-氟代三氟曱基苯)與本文定義的肼源反應，
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并且此方法任選地在至少一種有機溶劑的存在下進行。
式II的二氯氟代苯(例如式II-l的1，3-二氯-2-氟-5-三氟曱基苯)是 7>知的4匕合物，可以通過7>知的方法制備，例如參見EP-A 0 034 402、 US 4,388,472、 US 4,590,315和Journal of Fluorine Chemistry, 30 (1985)， 251-258頁，或通過類似的方法制備。
一般而言，肼源按照至少等摩爾量或稍微過量使用，相對于式II的二 氯氟代苯計。相對于1摩爾的式II的二氯氟代苯計，優(yōu)選使用l-6摩爾、 尤其l-4摩爾、更優(yōu)選l-3摩爾的肼源。
在優(yōu)選實施方案中，式II的二氯氟代苯(尤其是式II-l的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯)與肼7jc合物反應。肼水合物的量一般是l-6摩爾，尤其 l-4摩爾、更優(yōu)選l-3摩爾，相對于1摩爾的式II的二氯氟代苯(尤其是 式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯)計。
術語"肼的酸加成鹽"表示從強酸例如無機酸形成的肼鹽(例如肼減^ 酸鹽和肼鹽酸鹽)。
本發(fā)明方法可以原則上在本體中進行，但是優(yōu)選在至少 一種有機溶劑 的存在下進行。
合適的有機溶劑實際上是所有惰性有機溶劑，包括環(huán)狀或脂族的醚，例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二(2-二甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、 三甘醇二曱醚(三甘醇二甲醚)、二丁醚、曱基叔丁基醚、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、二 惡烷等；芳烴，例如曱苯、二曱苯(鄰二曱苯、間二曱 苯和對二曱苯)、乙基苯、1，3，5-三曱基苯、氯苯、二氯苯、茴香醚等；醇， 例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等；叔d-C4烷基胺，例如三 乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺等；雜環(huán)芳族化合物，例如吡啶、2-甲基 吡啶、3-曱基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)、盧 剔啶(2，6-二曱基吡啶、2，4-二曱基吡啶和3，5-二甲基吡啶)、4-二甲基氨 基吡咬等；以及上述溶劑的任何混合物。
優(yōu)選的有機溶劑是環(huán)醚(特別是上述那些)、醇(特別是上述那些)、 芳烴(特別是上述那些)和雜環(huán)芳族化合物(特別是上述那些)以及它們 的任何混合物。更優(yōu)選，有機溶劑選自環(huán)醚(特別是上述那些)和芳烴(特 別是上述那些)以及它們的任何混合物。
因此，驚奇的是，寬范圍的有機溶劑能用于制備式I的取代的苯基肼， 包括非極性溶劑、弱極性溶劑、極性質子溶劑和極性非質子溶劑。
在一個優(yōu)選實施方案中，在25'C具有不超過12、優(yōu)選不超過8的介電 常數(shù)的非極性或弱極性有機溶劑用于本發(fā)明方法中。這些非極性或弱極性 有機溶劑可以選自本領域技術人員公知的各種有機溶劑，尤其是上述那些。 滿足上述要求的有機溶劑的具體例子包括芳烴，尤其是甲苯(在25"C具有 2.38的介電常數(shù))，以及環(huán)醚，尤其是四氫呋喃(在25。C具有7,58的介電 常數(shù))。
優(yōu)選的有機溶劑是芳烴，尤其是上述那些以及它們的任何混合物。在 芳烴中，甲苯是最優(yōu)選的。
也優(yōu)選雜環(huán)芳族化合物，尤其是上述那些以及它們的任何混合物，最 優(yōu)選p比咬。
最優(yōu)選的有機溶劑是環(huán)醚，尤其是具有4-8個碳原子的環(huán)醚，更優(yōu)選 四氬p夫喃。
有機溶劑的用量一般是1-15摩爾，尤其是2-10摩爾，更優(yōu)選3-8摩爾，相對于1摩爾的式II的二氯氟代苯計。
本發(fā)明方法可以在最高到反應混合物的沸點的溫度下進行。有利的是，
此方法可以在出人意料的低溫進行，例如低于60°C。優(yōu)選的溫度范圍是 0-60"C,更優(yōu)選10-55。C，更優(yōu)選15-50。C,甚至更優(yōu)選15-45°C ，最優(yōu)選 20-40'C。
式II的二氯氟代苯與肼源的反應可以在減壓、常壓(即大氣壓)或提 高的壓力下進行。優(yōu)選在大氣壓下進行反應。
反應時間可以在寬范圍內變化，這取決于各種因素，例如反應溫度、 有機溶劑、肼源以及它們的量。反應所需的反應時間一般是1-120小時， 優(yōu)選12-120小時，更優(yōu)選24-120小時。
式II的二氯氟代苯與肼源可以一起按照合適的方式接觸。通常，有利 的是先將式II的二氯氟代苯加入反應容器，任選地與所需的有機溶劑一起 加入，然后向所得的混合物加入肼源。
反應混合物可以進行后處理，通過使用公知的方法從反應混合物分離 出式I的取代的苯基肼，例如洗滌、萃取、沉淀、結晶和蒸餾。
如果需要的話，式I的取代的苯基肼可以在分離后通過本領域公知的 方式提純，例如蒸餾、重結晶等。
式II的二氯氟代苯(尤其是式II-l的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯) 在本發(fā)明方法中的轉化率一般超過10%，尤其超過50%，更優(yōu)選超過75% ， 甚至更優(yōu)選超過卯％。
轉化率通常通過評價從反應溶液取出的樣品在氣相色譜分析中的面積 %信號來檢測(下文也稱為"GC面積％")。為了本發(fā)明的目的，轉化 率定義為式I的取代的苯基肼的GC面積％(特別是式1-1的2，6-二氯-4-(三 氟曱基)苯基肼的GC面積％ )相對于式I的取代的苯基肼的GC面積％(特 別是式1-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼的GC面積％ )與未轉化的式II 的二氯氟代苯的GC面積％ (特別是未轉化的式II-l的1，3-二氯-2-氟-5-三氟曱基苯的GC面積％)之和的比率，其中所述比率乘以100，得到轉 化率百分比。優(yōu)選實施方案與其它優(yōu)選實施方案的組合也在本發(fā)明的范圍內。 與迄今用于制備式I的取代的苯基肼的方法相比，本發(fā)明方法有許多
優(yōu)點。首先，顯示了能甚至在較低的溫度(例如20-30'C)和較短的反應 時間達到基本完全的式II 二氯氟代苯轉化率(尤其是1，3-二氯-2-氟-5-三氟 甲基苯)。另外，本發(fā)明方法實現(xiàn)了對有價值產(chǎn)物的非常高的選擇性。因 此，由于沒有形成明顯量的不需要的異構體，反應混合物可以不需要高成 本的后處理和提純措施就用于隨后的反應中。例如，如果式II-l的1，3-二 氯-2-氟-5-三氟曱基苯與肼源反應(尤其與肼水合物反應)，則對所需的式 1-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼的選擇性驚奇地高。沒有觀察到由于用 氯代替在1 ，3-二氯-2-氟-5-三氟曱基苯中的氟原子而導致的取代的苯基肼。 在一些情況下觀察到的非常少量的唯一副產(chǎn)物是目標產(chǎn)物的單脫氯化類似 物，即2-氯-4-(三氟甲基)苯基肼。而且，在寬范圍的溶劑中獲得高轉化率 和選擇性。此外，使用環(huán)醚例如四氫呋喃和使用較低過量的肼源提供了與 現(xiàn)有技術相比的有利之處。這節(jié)省了原料成本并減少了廢物處理。總之， 本發(fā)明方法提供了制備式I的取代的苯基肼的更經(jīng)濟且在工業(yè)上更可行的 途徑。
以下實施例用于說明本發(fā)明方法，但是不限制本發(fā)明的范圍。通過以 下對比實施例(非本發(fā)明)進一步說明本發(fā)明。
實施例1:在四氫呋喃中制備式1-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼 將2.5g (11毫摩爾)的式II-l的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(98%純 度)溶解在5.3g (7.4毫摩爾)的四氫呋喃中。向此溶液加入2.1g (41亳 摩爾)的肼水合物(100% )。將所得的混合物在25。C攪拌91小時。然后， 分離出7.6g的有機相，其含有產(chǎn)物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼作為在四 氫呋喃中的33.5重量％溶液，表示獲得99%的產(chǎn)率。汽提出溶劑。固體殘 留物的樣品用于iH-NMR光語以確i人產(chǎn)物。
力-匪R (400 MHz， CDC13): 3/ppm = 4.05 (s， 2H); 5.9 (s， 1H); 7.5 (s，
2H)實施例2:在四氫呋喃中制備式1-1的2，6-二氯-4-(三氟曱基)苯基肼(肼 水合物的量2.1當量)
將2.5g (11毫摩爾)的式II陽l的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(98%純 度)溶解在5.3g (7.4毫摩爾)的四氫呋喃中。向此溶液加入l.lg (22毫 摩爾)的肼水合物(100% )。將所得的混合物在25C攪拌24小時并在50 。C攪拌2小時。然后，分離出7.6g的有機相，其含有產(chǎn)物2，6-二氯-4-(三 氟曱基)苯基肼作為在四氫呋喃中的29.5重量。/。溶液，表示獲得87%的產(chǎn) 率。
對比例1:在四氫呋喃中從3，4，5-三氯三氟甲基苯制備式1-1的2，6-二 氯-4-(三氟甲基)苯基肼
將10g (40毫摩爾)的3，4，5-三氯三氟曱基苯(99.7%純度)溶解在 30g (417毫摩爾)的四氫呋喃中。向此溶液加入8g (160毫摩爾)的肼水 合物(100% )。將所得的混合物在50。C攪拌24小時。然后，分離出40.7g 的有機相。通過此分離獲得的溶液含有0.9重量％的產(chǎn)物2，6-二氯-4-(三氟 甲基)苯基肼和27.1重量％的原料3，4，5-三氯三氟曱基苯，表示獲得的產(chǎn)物 產(chǎn)率不高于3.7%。
實施例3:在吡啶中制備式1-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼 將5.0g ( 21毫摩爾)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟曱基苯(98%純度)溶解 在11.7g (147毫摩爾)的吡咬中。向此溶液加入4,2g (84毫摩爾)的肼水 合物(100%)。將所得的混合物在25。C攪拌20小時。樣品的氣相色鐠分 析顯示97%的轉化率。在25'C保持另外73小時和在50'C保持5小時后， 分離出16.6g的有機相，其含有產(chǎn)物2，6-二氯-4-(三氟曱基)苯基肼作為在吡 啶中的29.4重量％溶液，表示獲得95%的產(chǎn)率。
實施例4:在吡啶中制備式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼(肼水合物的量是4當量，反應時間是6小時，反應溫度是25。C)
將10g (42毫摩爾)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟曱基苯(99%純度)溶解 在23.5g (297毫摩爾)的吡咬中。向此溶液加入8.5g (170亳摩爾)的肼 7K合物(100% )。將所得的混合物在25。C攪拌6小時。然后，分離出36.3g 的有機相，其含有產(chǎn)物2，6-二氯-4-(三氟曱基)苯基肼作為在吡啶中的25重 量％溶液，表示獲得87%的產(chǎn)率。
對比例2:在吡啶中從3，4，5-三氯三氟曱基苯制備式1-1的2，6-二氯 -4-(三氟甲基)苯基肼(肼水合物的量是4當量，反應時間是24小時，反應 溫度是25。C )
將10g (40亳摩爾)的3，4，5-三氯三氟甲基苯(99.7%純度)溶解在 30g (380毫摩爾)的吡啶中。向此溶液加入8g (160毫摩爾)的肼水合物 (100%)。將所得的混合物在25。C攪拌24小時。然后，分離出41.6g的 有機相(下部相)。通過此分離獲得的溶液含有0.5重量％的產(chǎn)物2，6-二 氯-4-(三氟甲基)苯基肼和26.4重量％的原料3，4，5-三氯三氟甲基苯，表示 獲得的產(chǎn)物產(chǎn)率不高于2.5%。
實施例5:在吡啶中制備式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼(肼水 合物的量是2.1當量)
將10g (42毫摩爾)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(99%純度)溶解 在23.5g (297毫摩爾)的吡咬中。向此溶液加入4.5g (卯亳摩爾)的肼水 合物(100%)。將所得的混合物在25'C攪拌6小時，然后在50'C攪拌2 小時。然后，分離出24.8g的有機相，其含有產(chǎn)物2,6-二氯-4-(三氟曱基) 苯基肼，作為在吡啶中的32重量％溶液，表示獲得76%的產(chǎn)率。
實施例6:在曱苯中制備式1-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼 將2.5g (11毫摩爾)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(98%純度)溶解 在6.8g(74毫摩爾)的甲苯中。向此溶液加入2.1g (41毫摩爾)的肼7jc合物(100%)。將所得的混合物在ll(TC回流24小時。樣品的氣相色譜分 析顯示97%的轉化率。然后，通過加入22g甲苯和10g水來處理反應混合 物。分離出28.5g的有機相，其含有產(chǎn)物2，6-二氯-4-(三氟曱基)苯基肼作為 在甲苯中的8.4重量％溶液，表示獲得93%的產(chǎn)率。
對比例3:在曱苯中從3，4，5-三氯三氟甲基苯制備式1-1的2，6-二氯 -4-(三氟甲基)苯基肼
將10g (40毫摩爾)的3,4,5-三氯三氟甲基苯(99.7%純度)溶解在 30g (362毫摩爾)的甲苯中。向此溶液加入8g (160亳摩爾)的肼水合物 (100%)。將所得的混合物在回流(約HOC )下攪拌24小時。然后， 分離出39.4g的有機相。通過此分離獲得的溶液含有0.9重量％的產(chǎn)物2,6-二氯-4-(三氟曱基)苯基肼和26.3重量％的原料3，4，5-三氯三氟曱基苯，表 示獲得的產(chǎn)物產(chǎn)率不高于3.6%。
權利要求
1.一種制備式I的取代的苯基肼的方法，其中R是C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基或C1-C4鹵代烷硫基，所述方法包括使式II的二氯氟代苯與肼源反應，其中R具有上述含義，肼源選自肼、肼水合物以及肼的酸加成鹽，并且此方法任選地在至少一種有機溶劑的存在下進行。
2. 權利要求1的方法，其中式II的二氯氟代苯與肼源的反應在至少 一種有機溶劑的存在下進行。
3. 權利要求2的方法，其中有機溶劑選自在25'C具有不超過8的介電 常數(shù)的非極性或弱極性有機溶劑。
4. 權利要求2或3的方法，其中有機溶劑選自環(huán)醚。
5. 權利要求4的方法，其中環(huán)醚具有4-8個碳原子。
6. 權利要求5的方法，其中環(huán)醚是四氫呋喃。
7. 權利要求2-6中任一項的方法，其中反應在15-45r的溫度下進行。
8. 權利要求l-7中任一項的方法，其中肼源是肼水合物。
9. 權利要求8的方法，其中肼源的用量是l-6摩爾，相對于l摩爾的 式II的二氯氟代苯計。
10. 權利要求8的方法，其中肼源的用量是l-3摩爾，相對于l摩爾 的式II的二氯氟代苯計。
11. 權利要求1-10中任一項的方法，其中在式I和II中的R是d-C4卣代烷基。
12.權利要求ll的方法，其中在式I和II中的R是三氟甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式I的取代的苯基肼的方法，其中R具有在說明書中給出的含義，所述方法包括使式II的二氯氟代苯與肼源反應，肼源選自肼、肼水合物以及肼的酸加成鹽，并且此方法任選地在至少一種有機溶劑的存在下進行。
文檔編號C07C241/02GK101631766SQ200880008440
公開日2010年1月20日 申請日期2008年2月27日 優(yōu)先權日2007年3月16日
發(fā)明者M·拉克, T·齊克 申請人:巴斯夫歐洲公司