專利名稱：：用于肥胖癥治療的三環(huán)異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的化合物，涉及包含所述化合物的藥物組合物，涉及它們的制備方法，以及涉及所述化合物用于制備針對(duì)5-HT6受體相關(guān)的病癥的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：肥胖癥是一種特征在于身體脂肪含量增加導(dǎo)致體重超過(guò)可接受的標(biāo)準(zhǔn)的疾病。肥胖癥是西方世界中最重要的營(yíng)養(yǎng)性疾病并且代表所有工業(yè)化國(guó)家的主要健康問(wèn)題。該疾病由于增加疾病如心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸道疾病、癌癥和2型糖尿病的發(fā)病率而導(dǎo)致增加的死亡率。對(duì)減少體重的化合物的尋找已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)十年。一種研究路線是通過(guò)直接活化5-羥色胺受體亞型或通過(guò)抑制5-羥色胺再攝取來(lái)激活5-羥色胺能系統(tǒng)。但是所需要的精確的受體亞型模式還是未知的。5-羥色胺(5-羥基色胺或5-HT)是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵遞質(zhì)，并且其調(diào)節(jié)廣泛多樣的生理和病理功能，包括焦慮，睡眠調(diào)節(jié)，攻擊，攝食和抑郁。已經(jīng)鑒定并克隆了多種5-羥色胺受體亞型。數(shù)個(gè)小組在1993年已經(jīng)克隆了這些中的一種，5-HT6受體。(Ruat，M.等(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化學(xué)生物物理研究通訊)lW:268-Z76;Sebben:M.等(1994)NeuroReport(神經(jīng)學(xué)報(bào)道)5:2553-2557)。該受體與腺苷酸環(huán)化酶正偶聯(lián)并且顯示對(duì)于抗抑郁藥如氯氮平的親和性。最近，已經(jīng)報(bào)道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸減少大鼠的食物攝取的作用(Bentley,J.C.等(1999)BrJPharmacol.(英國(guó)藥物學(xué)雜志)增刊126,第66頁(yè)；Bentley，J.C.等(1997)J.Psychopharmacol.(精神藥物學(xué)雜志)增刊A64，255;WoolleyM丄.等(2001)Neuropha腿cology(祌經(jīng)藥物學(xué))41:210-219)。已經(jīng)鑒定了對(duì)于5-HT6受體具有增加的親和性和選擇性的化合物，例18如參見(jiàn)WO00/34242和Isaac,M.等(2000)<5-^c_yc/c^>erazz>^/-7-ao^-aswove/,po加f朋dse/ec"ve5-7/7^rec，ora"togom'^(6-二環(huán)哌嗪基-l-芳基磺酰基噴哚和6-二環(huán)哌啶基-l-芳基磺?；胚嵫苌镒鳛樾碌挠行У暮瓦x擇性的5-i/r6受體拮抗劑)。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊)10:1719-1721(2000),Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊)13:3355-3359(2003),ExpertOpinionTherapeuticPatents(治療劑專利專家觀點(diǎn))12(4)513-527(2002)。
發(fā)明內(nèi)容已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的化合物顯示在納摩爾范圍內(nèi)的對(duì)于5-HT6受體的親和性。本發(fā)明的化合物和它們的藥用鹽具有5-HT6受體拮抗劑、激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑活性，優(yōu)選拮抗劑活性，并且認(rèn)為可以用于下列各項(xiàng)治療或預(yù)防肥胖癥和2型糖尿病，實(shí)現(xiàn)體重減少和體重增加的減少，以及治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥，如焦慮，抑郁，驚恐發(fā)作，記憶障礙，認(rèn)知障礙，癲癇，睡眠障礙，偏頭痛，厭食癥，食欲過(guò)盛，狂飲-進(jìn)食障礙，強(qiáng)迫癥，精神病，阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病和/或精神分裂癥，驚恐發(fā)作，注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)，藥物濫用脫癮病(例如濫用苯丙胺，可卡因?yàn)E用和/或煙堿)，特征在于受損的神經(jīng)元生長(zhǎng)的神經(jīng)變性疾病，和疼痛。體重減少和體重增加的減少(例如治療體重疾病)可以特別通過(guò)減少食物攝取來(lái)實(shí)現(xiàn)。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"體重疾病"指由能量攝取和能量消耗之間的不平衡導(dǎo)致異常(例如過(guò)量)體重所引起的病癥。所述體重病癥包括肥胖癥。本發(fā)明的一個(gè)目的是式(I)的化合物，射-—-表示單鍵或雙鍵；m和n各自獨(dú)立選自1,2,和3,條件是m+n^4;R1是選自以下的基團(tuán)(a)Ci-6-烷基，(b)Cw-環(huán)烷基，(c)C3—6-烯基，(d)芳基，(e)芳基-C2—6-烯基，(f)芳基-Q-6-烷基，(g)雜芳基，(h)雜芳基-C2—6-烯基，和(i)雜芳基-C,-6-烷基，其中任何雜芳基或芳基殘基，單獨(dú)地或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分，任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C!-6-烷基，(C)羥基-C!—6-垸基，(d)氟-C,—6-垸基，(e)C3-7-環(huán)垸基，(f)羥基-Q-7-環(huán)烷基，(g)氟-C3—7-環(huán)烷基，(h)甲基-C3-7-環(huán)烷基，(i)C3-4-環(huán)烷基-C卜3-烷基，(J)C3-4-環(huán)垸基(羥基)-C,—3-垸基，(k)CL6-烷氧基，(1)氟-d-6-垸氧基，(m)Ci—2-烷氧基-Ci-4-烷基，(n)C3.7-環(huán)垸氧基，(0)氟-C3—7-環(huán)烷氧基，(p)甲基-Cw-環(huán)垸氧基，(q)C2-6-烯基，(r)氟-C2-6-烯基，(s)C2—6-炔基，(t)羥基，(u)-SCF3,(v)-SCF2H,(w)-S02NR6R6,(x)-S(0)eR7,其中e為0,1，2或3，(y)-OS02R7,(z)-CN,(aa)-NR6R6,(ab)-NHS02R7，(ac)-NR8COR7,(ad)-N02,(ae)-CONR6R6，(af)-CO-R7,(ag)-COOH，(ah)C,—6-垸氧基羰基，(ai)芳基，(aj)雜芳基，(ak)芳氧基，和其中任何(ai)芳基或(aj)雜芳基，單獨(dú)地或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分，任選在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C'—4-烷基，(c)CM-烷氧基，(d)-CF3，(e)陽(yáng)CN;q選自0-3;每一個(gè)112獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)C,-6-烷基，(c)羥基-Q-6-垸基，(d)氟-d-6-烷基，(e)C3.r環(huán)垸基，(f)羥基-C3-7-環(huán)垸基，(g)氟-C3—7-環(huán)烷基，(h)甲基-C3—7-環(huán)烷基，(i)C3-4-環(huán)垸基-d—3-垸基，(J)C34-環(huán)垸基(羥基)-d-3-烷基，(k)d—6-垸氧基，(1)氟-C!—6-烷氧基，(m)Ci-2-烷氧基-C！—4-烷基，(n)C3-7-環(huán)垸氧基，(0)氟-C3—7-環(huán)烷氧基，(p)甲基-C3-r環(huán)烷氧基，(q)(:2.6-烯基，(r)氟《2.6-烯基，(s)C2-6-炔基，(t)羥基，(u)-SCF3,(v)-SCF2H,(w)-S02NR6R6,(x)-S(0)eR7，其中e為0，1,2或3,(y)-OS02R7,(z)-CN,(aa)-NR6R6,(ab)-NHS02R7,(ac)-NR8COR7,(ad)-N02，(ae)-CONR6R6，(af)-CO-R7,(ag)-OCONR6R6，(ah)-CO-R7,和(ai)-O-CH2-芳基；其中任何芳基殘基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代:(a)鹵素，(b)C卜4-烷基，(c)CM-烷氧基，(d-CF3，(e)-CN;W為選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)-垸基，(C)C3-7-環(huán)垸基，(d)C3-4-環(huán)垸基-Cw-烷基，(e)羥基-d—4-烷基(f)羥基-C3-7-環(huán)烷基，(g)C3—4-環(huán)垸基(羥基)-C,-3-垸基，(h)d-2-垸氧基-CM-垸基，(i)-COOR8，(j)-CONR6R6，(k)-CO-R7,①-CN,(m)鹵素，(n)芳基，禾口(0)雜芳基；其中任何雜芳基或芳基殘基任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C,—4-烷基，(c)CM-烷氧基，(d-CF3,和(e)-CN;每一個(gè)114獨(dú)立選自(a)氫，(b)CM-烷基，(c)氟-CM-烷基，(d)C3-5-環(huán)垸基，(e)氟-C3—5-環(huán)垸基，(f)C3—5-環(huán)烷基-甲基，(g)徑基-Cm-烷基，(h)氰基；(1)甲氧基，(J)羥基，禾口(k)氧基，條件是當(dāng)R4為羥基或氧基時(shí)，則m或n的任一個(gè)為2或3，和R^沒(méi)有連接到處于相對(duì)于環(huán)氮原子的a位置的碳原子上，RS是選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)Ci—4-烷基,(C)氟-Ci—4-烷基，(d)2-氰基乙基，(e)羥基-C2-4-烷基，(f)C3-4-烯基，(g)<33.4-炔基，(h)Cw-環(huán)烷基，(i)甲基-C^-環(huán)烷基(J)氟-C3—7-環(huán)烷基，(k)C3-4-環(huán)烷基-Ci—4-烷基，(1)C卜4""院氧基-C2-4-院基，(m)-N(R6)2-C2-4-烷基，(n)咪唑基-甲基，禾口(o)吡咯烷基-甲基；每一個(gè)R6是獨(dú)立選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)d-6-烷基，(C)氟-C2—6-烷基，和(d)Cw-環(huán)烷基，或兩個(gè)RS基與它們連接的氮形成任選被甲基取代的雜環(huán)；每一個(gè)R7是獨(dú)立選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)CL6-烷基，(C)氟陽(yáng)Ci-6-烷基，(d)Cw-環(huán)烷基，(e)甲基-Cw-環(huán)垸基，(f)C3—4-環(huán)烷基-d-3-烷基，(g)芳基，和(h)雜芳基，其中任何雜芳基或芳基殘基任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CM-烷基，(C)d—4-垸氧基，(d)-CF3,和(e)-CN;每一個(gè)R8是獨(dú)立選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)d-6-烷基，(c)氟-d-6-垸基禾口(d)Cw-環(huán)烷基，或W和R8當(dāng)存在于基團(tuán)NR8COR7中時(shí)，與它們連接的原子一起形成內(nèi)酰胺環(huán)，或W和RS當(dāng)存在于基團(tuán)NRSS02^中時(shí)，與它們連接的原子一起形成磺內(nèi)酰胺環(huán)，及其藥用鹽，水合物，溶劑合物，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體，和前藥形式。式①的優(yōu)選化合物包括其中——表示雙鍵的那些。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中m和n各自獨(dú)立選自l和2，條件是!11+r^3的那些。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中R1是選自下列的基團(tuán)的那些(a)芳基，特別是苯基(b)雜芳基特別是呋喃基，噻吩基，異噁唑基，咪唑基，噻唑基吡啶基，咪唑并噻唑基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，其中任何雜芳基或芳基殘基是未被取代的，或獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)d-6-烷基，特別是d-4-垸基，(c)氟-C!-6-烷基，特別是氟-d-2-垸基，26(d)C,-6-烷氧基，特別是d-2-烷氧基，(e)氟-Q-6-烷氧基，特別是氟-d-2-垸氧基，禾口(f)-CN。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中q為0,1,或2，并且(當(dāng)q為1或2時(shí))每一個(gè)112獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)的那些(a)鹵素，(b)d—2-烷基，(c)氟-C-2-垸基，(d)d—2-烷氧基，(e)氟-Q-2-垸氧基，(f)羥基，和(g)-0-SOrCF3。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中R"是選自下列的基團(tuán)的那些(a)氫，(b)d-2-垸基，(c)-F,和(d)-Cl。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中每個(gè)R4獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)的那些(a)氫，(b)甲基，和(c)氧基。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中R5是選自下列的基團(tuán)的那些(a)氫,(b)C,—3-烷基，(C)N(R6)2-C24-垸基-，(d)咪唑基-甲基，禾口(e)吡咯烷基-甲基。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中每個(gè)RS獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)的那些(a)氫，禾口(b)甲基。式(I)的優(yōu)選化合物包括其中m+n=2的那些。其中m+n=2的優(yōu)選化合物的實(shí)例包括這樣的化合物，其中——表示雙鍵；R1是選自下列的基團(tuán)(a)苯基，或(b)苯并噻吩基，其中苯基是未被取代的，或獨(dú)立地在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)三氟甲基，(b)氯，(c)甲基，禾口(d)甲氧基；q為0;R和R"為氫;和RS為選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)甲基，(c)乙基，(d)二甲基氨基乙基，(e)咪唑-2-基-甲基，和00吡咯烷基-甲基。具體地，式(I)的優(yōu)選化合物，其中m+n:2，為l-(苯基磺?；?-l,3,4,5-四氫吡咯并[4，3,2-de]異喹啉，4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉，4-(lH-咪唑-2-基甲基)-l-(苯基磺?；?-l，3，4,5-四氫吡咯并[4，3,2-de]異喹啉，N,N-二甲基-2-[1-(苯基磺?；?-l,5-二氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-4(3H)-基]乙胺，.4-乙基-1-(苯基磺?；?-l,3,4，5-四氫吡咯并[4,3，2-de]異喹啉，l-(苯基磺?；鵐-(吡咯烷-2-基甲基)-l，3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉，1-(苯基磺?；?-4-(吡咯烷-3-基甲基)-1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3，2-de]異喹啉，1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-乙基-l，3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉，4-乙基-l-([2-(三氟甲基)苯基]磺?；?-l,3，4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉，l-(l-苯并噻吩-2-基磺?；?-4-乙基-l,3，4,5-四氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉，禾口4-乙基-l-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-l，3,4,5-四氫吡咯并[4,3，2-de]異喹啉。式(I)的其它優(yōu)選化合物包括其中m+n=3的那些。其中m+n^3的優(yōu)選化合物的實(shí)例包括這樣的化合物，其中畫一一表示雙鍵；W為選自下列的基團(tuán)(a)苯基，(b)呋喃基，(c)噻吩基，(d)異噁唑基，(e)咪唑基，(f)噻唑基，(g)吡啶基，(h)咪唑并噻唑基，(i)苯并呋喃基，(i)二氫苯并呋喃基，(k)苯并噻吩基，和(1)苯并噻唑基，其中R'是未被取代的，或獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)氟，(b)氯，(C)溴，(d)甲基，(e)乙基，(f)正丙基，(g)異丙基，(h)叔丁基，(i)三氟甲基，(i)甲氧基，(k)乙氧基，禾口(1)氰基；q為0或1;^為選自下列的基團(tuán)(a)甲氧基，(b)乙氧基，(c)羥基，禾口(d)-0-S02-CF3;R3為氫；每一個(gè)R4獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán):(a)氫，(b)甲基，禾口(c)氧基，其中至少一個(gè)R4為氫；和R5為選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)甲基，禾口(c)乙基。其中m+n3的式(I)的更優(yōu)選的化合物為這樣的化合物，其中R'為選自下列的基團(tuán)(a)苯基，其可以是未被取代的，或獨(dú)立地在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自下列的取代基取代氯，氟，甲基,'乙基，異丙基，正丙基，叔丁基，甲氧基,乙氧基三氟甲基，和氰基；(b)噻吩基，其獨(dú)立地在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自氯和甲基的取代基取代，(c)苯并呋喃基，(d)溴-二氫苯并呋喃基，(e)苯并噻唑基，(f)咪唑基，其獨(dú)立地在一個(gè)或兩個(gè)位置被甲基取代，(g)氯代咪唑并噻唑基，(h)苯并噻吩基，其可以是未被取代的，或在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自氯和甲基的取代基取代，(i)二甲基呋喃基，(j)二甲基噻唑基，(k)二甲基異噁唑基，和(1)吡啶基。具體地，其中m+n-3的式(I)的優(yōu)選化合物為'4-甲基-l-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[3,4，5-cd]吲哚，.4-乙基-l-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[3,4，5-cd]吲哚，l-(苯基磺?；?-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]卩引哚，*5-甲基-l-(苯基磺?；?-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-(苯基磺?；?-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[3，4,5-cd]吲哚，7-甲氧基-6-甲基-1-(苯基磺酰基)-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，'6-甲基-1-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5，4,3-cd]吲哚-7-酚,6-甲基-l-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]吲哚-7-基三氟甲烷磺酸酯，7-甲氧基-5,6-二甲基-1-(苯基磺酰基)-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，7-乙氧基-6-甲基小(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺?；鵠-3，4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲31哚，1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，1-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cdp引哚，l-[(2-氯苯基)磺?；鵠-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，l-[(3-氯苯基)磺?；鵠-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(4-氯苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(3-氟苯基)磺酰基]-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-3，4,5，6-四氫-lH-氮雜罩并[5，4,3-cd]吲哚，l-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜草并[5,4，3-cd]吲哚，1-[(2,4-二氟苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]B引哚，1-[(3,4-二氟苯基)磺?；鵠-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，l-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，l-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，1-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?；鵠-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]吲哚，l-[(2,5-二甲基苯基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4，3-cd]吲哚,*1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并B引哚，1-(1-苯并呋喃-2-基磺?；?-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-(l，3-苯并噻唑-6-基磺?；?-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]口引哚，l-[(l-甲基-lH-咪唑-4-基)磺?；鵠-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]l-[(6-氯咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-基)磺酰基]誦3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]卩引哚，1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd〗噴哚，l-(l-苯并噻吩-2-基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-{[3-(三氟甲基)苯蜀磺酰基}-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]吲哚，l-([4-(三氟甲基)苯基]磺?；?,4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，.4-甲基—2-(3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚-l-基磺?；?芐腈，1-[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，1-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(2,4-二甲基-噻唑-5-基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]1-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，I-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-3，4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，.4-(3,4，5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]吲哚-l-基磺酰基)芐腈，3-(3，4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]吲哚-l-基磺?；?芐腈，l-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2-甲氧基-6-甲基苯基)磺酰基]-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-3,4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-(1-苯并噻吩-3-基磺酰基)-3,4,5,6-四氫-m-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，.1_[(4-異丙基苯基)磺?；鵠-3,4，5，6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,:3-cd]卩引哚，331-[(4-丙基苯基)磺?；鵠-3,4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(5-乙基-2-甲氧基苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]1-[(5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-111-氮雜萆并[5,4，3-cd]H引哚，1-[(5-氯-3-甲基-l-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]卩引哚，1-[(2-乙氧基-5-異丙基苯基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]口引哚，.6-甲基-l-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-(苯基磺酰基)-1,4,5,6-四氫-3H-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚-3-酮，l-[(l,l二甲基-lH-咪唑-4-基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]鵬，'2-氟-5-(3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚-l-基磺?；?芐腈，l-(吡啶-3-基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]卩引哚，禾口1-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]吲哚-3-酚。式(I)的化合物可以是5-HT6受體的激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑或拮抗劑。優(yōu)選地，所述化合物作為5-HT6受體的部分激動(dòng)劑或拮抗劑。更優(yōu)選地，所述化合物作為5-HT6受體的拮抗劑。術(shù)語(yǔ)"5-HT6受體的部分激動(dòng)劑"指的是在這里所描述的內(nèi)在活性測(cè)定中結(jié)合到人5-HT6受體并且不完全拮抗5-HT-誘導(dǎo)的cAMP形成的化合物(見(jiàn)"生物學(xué)測(cè)試")。本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于治療、特別是用于治療或預(yù)防5-H丁6受體相關(guān)的病癥的式oo的化合物。5-HT6受體相關(guān)的病癥的實(shí)例包括肥胖癥，n型糖尿病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病如焦慮，抑郁，驚恐發(fā)作，記憶障礙，認(rèn)知障礙，癲癇，睡眠障礙，偏頭痛，厭食癥，食欲過(guò)盛，狂飲-進(jìn)食障礙，強(qiáng)迫癥，精神病，阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，精神分裂癥，注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)，藥物濫用脫癮病(例如濫用可卡因，苯丙胺和/或煙堿)，特征在于受損的神經(jīng)元生長(zhǎng)的神經(jīng)變性疾病，和疼痛。本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種藥物制劑，所述藥物制劑包括作為活性成分的式(I)的化合物，其與藥用稀釋劑或載體組合，所述藥物制劑特別是用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)的病癥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種治療遭受5-HT6受體相關(guān)病癥的人或動(dòng)物受試者的方法。所述方法可以包括將有效量的一種或多種式(I)的化合物，它們的鹽，或含有所述化合物或鹽的組合物施用到需要其的受試者(例如，人或動(dòng)物，狗，貓，馬，牛)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種用于減少體重或減少體重增加的方法。所述方法包括將有效量的式(I)化合物施用到需要其的受試者。本文所述的方法還可以包括鑒定需要治療5-HT6受體相關(guān)病癥的受試者的步驟。鑒定需要所述治療的受試者可以由受試者或保健專業(yè)人員判斷并且可以是主觀的(例如意見(jiàn))或客觀的(例如，可通過(guò)測(cè)試或診斷方法進(jìn)行測(cè)量)。'本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種美容組合物，所述美容組合物包括作為活性成分的如上所述的化合物，所述化合物與美容可接受的稀釋劑或載體組合，以實(shí)現(xiàn)體重減少和/或體重增加的減少。本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>以及任選其后形成式(I)的化合物的藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步驟:甲醚HDCM/rt/過(guò)夜以及任選其后形成式(I)的化合物的藥用鹽。用于進(jìn)行上述反應(yīng)的方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的和/或在本文中示例。在本文所述的合成路線中所用的化學(xué)品可以包括例如溶劑，試劑，催化劑和保護(hù)基和去保護(hù)基試劑。上述方法還可以在本文特別描述的步驟之前或之后另外包括步驟以增加或去除適合的保護(hù)基，從而最終容許合成所述化合物。此外，可以以交替的次序或順序進(jìn)行各種合成步驟以獲得需要的化合物。用于合成可應(yīng)用的化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域已知的并且包括，例如在R.Larock,Cbw/re/e"w've(9rg"w'crraraybr附"Z/o;zy(有機(jī)轉(zhuǎn)化大全)，VCH出版商(1989);L.Fieser和M.Fieser,尸/ewFifeser!si^age"h/wOrgam'c^"Aew;y(用于有機(jī)合成的Fieser和Fieser，s試劑)，JohnWiley和Sons(1994);和L.Paquette,編輯.,五wcyc/opWaq/"》rO"gam'c5>"^&^^炎#成必試_#游^^全7^，JohnWiey和Sons(1995)及其再版中描述的那些。本文中的方案中的化學(xué)結(jié)構(gòu)描繪了可變物，所述可變物在此由本文中的化合物式中的相應(yīng)位置的化學(xué)基團(tuán)(部分，原子等)相稱地限定，而不論是否通過(guò)相同的可變物名稱(例如，任何R基(I^,R2,等)識(shí)別。用于合成另一種化合物結(jié)構(gòu)的化合物結(jié)構(gòu)中的化學(xué)基團(tuán)的適宜性在本領(lǐng)域普通技術(shù)36人員的知識(shí)之內(nèi)。式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，并且它們可以因此以旋光異構(gòu)體的形式獲得，例如作為純的對(duì)映異構(gòu)體，或作為對(duì)映異構(gòu)體的混合物(外消旋物)或作為包含非對(duì)映異構(gòu)體的混合物獲得。分離旋光異構(gòu)體的混合物以獲得純的對(duì)映異構(gòu)體是本領(lǐng)域己知的并且可以例如通過(guò)使用旋光(手性)酸的鹽的分步結(jié)晶或通過(guò)在手性柱上的色譜分離而獲得。對(duì)于本文所述的化合物，所有可能的異構(gòu)體形式(純的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物和不等的混合物)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)這里所描述的化合物含有幾何不對(duì)稱性的烯雙鍵時(shí)，意欲包括反式和順式(E和Z)兩種幾何異構(gòu)體。式(I)的化合物可以原樣使用，或如果適合時(shí)作為其藥用鹽(酸或堿加成鹽)使用。上述提及的藥用加成鹽意欲包括化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸和堿加成鹽形式?？梢酝ㄟ^(guò)用適合的酸處理堿形式而將具有堿性性質(zhì)的化合物轉(zhuǎn)化為它們的藥用酸加成鹽。示例性的酸包括無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸；和有機(jī)酸如甲酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，乙醇酸，馬來(lái)酸，'丙二酸，草酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，富馬酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，水楊酸，對(duì)氨基水楊酸，雙羥萘酸，苯甲酸，抗壞血酸等。示例性的堿加成鹽形式是鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和與藥用胺形成的鹽，所述藥用胺如例如氨，垸基胺，芐星和氨基酸如例如精氨酸和賴氨酸。術(shù)語(yǔ)加成鹽用于本文時(shí)還包括化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物，如例如水合物，醇化物等。對(duì)于臨床應(yīng)用，可將本發(fā)明的化合物配制為用于口服，直腸，腸胃外或其它施用方式的藥物制劑。藥物制劑通常通過(guò)將活性物質(zhì)或其藥用鹽與常規(guī)藥物賦形劑混合而制備。賦形劑的實(shí)例是水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，微晶纖維素，淀粉，淀粉羥乙酸鈉，磷酸氫鈣，硬脂酸鎂，滑石，膠體二氧化硅等。所述制劑還可以包含其它藥用活性劑和常規(guī)添加劑，如穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，調(diào)味劑，緩沖劑等。通常，活性化合物的量在制劑的0.1-95重量％之間，優(yōu)選地在用于腸胃外應(yīng)用的制劑的0.2-20重量％之間和更優(yōu)選地在用于口服給藥的制劑的1-50重量％之間。所述制劑還可以通過(guò)已知方法如成粒，壓制，微囊化，噴涂等進(jìn)行制備。所述制劑可以通過(guò)常規(guī)方法以片劑，膠囊，顆粒，粉末，糖漿，混懸劑，栓劑或注射液等劑型進(jìn)行制備。液體制劑可以通過(guò)將活性物質(zhì)溶解或懸浮在水或其它適合的賦形劑中進(jìn)行制備。片劑和顆粒可以以常規(guī)方式進(jìn)行包衣。具體化合物的劑量水平和給藥頻率將根據(jù)各種因素而變化，所述因素包括所用的具體化合物的效力，代謝穩(wěn)定性和所述化合物的作用時(shí)間長(zhǎng)度，患者的年齡，體重，一般健康，性別，飲食，施用的方式和時(shí)間，排泄速率，藥物組合，待治療的疾病的嚴(yán)重性，和患者正在進(jìn)行的治療。每曰劑量可以例如在約0.001mg至lj約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，以單次或多次劑量給藥，例如每次約0.01mg到約25mg。一般情況下，所述劑量口服給藥，但是也可以選擇腸胃外給藥。定義下列定義將貫穿整個(gè)說(shuō)明書和后附的權(quán)利要求使用。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"CL6-烷基"指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述C^烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基以及直鏈和支鏈戊基和已基。對(duì)于范圍"Q-6-烷基"的部分，意欲包括其所有的亞群如Cw-烷基，CM-烷基，d.3-烷基，Ci-2-院基，G2-6—院基，C2-5一綜基，G2-4-綜基，C2扁3-院基，C3-6-綜基，C4-5—焼基，等。同樣地，"芳基-C,-6-烷基"是指M芳基取代的CL6-垸基。實(shí)例包括芐基,2-苯基乙基，1-苯基乙基和l-萘基甲基。除非另外指出，"氟-CL6-烷基"是指被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的d-6-烷基。所述氟-C,—6-垸基的實(shí)例包括2-氟乙基，氟甲基，三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"羥基-CM-烷基"指其氫原子被OH替代的直鏈或支鏈烷基。所述羥基-CL4-垸基的實(shí)例包括羥甲基,2-羥基乙基,2-羥基丙基和2-羥基-2-甲基丙基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"C"6-垸氧基"指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述"C,-6垸氧基"的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基以及直鏈和支鏈戊氧基和己氧基。對(duì)于范圍"Q-6-烷氧基"的部分，意欲包括其所有的亞群如Cw-垸氧基，CM-烷氧基，d.3-烷氧基，Q—2-烷氧基，c2—6-烷氧基，c2.5-烷氧基c2-4-烷氧基,c2.3-烷氧基,C3—6-烷氧基,Q-5-垸氧基，等。除非另外指出或指定，"氟-d-6-烷氧基"是指被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的Cw-垸氧基。所述氟-d-6-烷氧基的實(shí)例包括三氟甲氧基，二氟甲氧基，單氟甲氧基,2-氟乙氧基,2,2,2-三氟乙氧基，禾P1,1,2，2-四氟乙氧基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"(:.4-烷氧基《24-烷基"指與具有i-4個(gè)碳原子的烷基連接的、具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸氧基。所述C,-4-烷氧基-02.4-烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，異丙氧基甲基，正丁氧基甲基，和叔丁氧基甲基。對(duì)于范圍"d.4-烷氧基-c2.4-烷基"的部分，意欲包括其所有的亞群如Cw-烷氧基-c2.4-烷基，CM-烷氧基-c2-3-烷基，c1陽(yáng)2-'廣氧基-c2-3-'蹤基，c2-4-焼氧基-c2-4-綜基，c2-3-綜氧基一c2-4-焼基，c2-4-焼氧基-c2.3-烷基，等。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"c2-6-烯基"指具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。所述(^.6-烯基的實(shí)例包括乙烯基，烯丙基,2,3-二甲基烯丙基，1-丁烯基，i-戊烯基，和i-已烯基。對(duì)于范圍"(:2.6-烯基"的部分，意欲包括其所有的亞群如C2—5-烯基，C2—4-烯基，c2-3-烯基,(:3.6-烯基,C4-5-烯基，等。同樣地，"芳基-c2-6-烯基"是指被芳基取代的c2-6-烯基。所述芳基-c2—6-烯基的實(shí)例包括苯乙烯基和肉桂基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"氟-c2-6-鏈烯基"指被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。所述氟-c2-6-鏈烯基的實(shí)例包括l-氟乙烯基l，2-二氟乙烯基，三氟乙烯基，和2-氟-2-丙烯-l-基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"03.4-炔基"指具有3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。所述C3—4-炔基的實(shí)例包括l-丙炔基,2-丙炔基，l-丁炔基,2-丁炔基，和l-甲基丙-2-炔-l-基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"03.7-環(huán)烷基"指具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)大小的環(huán)垸基。所述環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)已基，和環(huán)庚基。對(duì)于范圍"C3.7-環(huán)烷基"的部分，意欲包括其所有的亞群如C3-6-環(huán)烷基,C3-5-環(huán)垸基，C3—4-環(huán)烷基，04.7-環(huán)烷基，C4—6-環(huán)烷基，C4—5-環(huán)烷基，Cw-環(huán)烷基，Q々-環(huán)烷基，等。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"C3—4-環(huán)烷基-d—3-垸基"指被C3(環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈Cw-烷基。示例性的"C3.4-環(huán)烷基-Q—3-烷基"包括環(huán)丙基甲基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"羥基-C3.7-環(huán)烷基"指環(huán)尺寸為3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其氫原子被oh代替。所述羥基-(:3.7-環(huán)烷基的實(shí)例包括l-羥基-環(huán)丙基，2-羥基-環(huán)丙基，l-羥基-環(huán)丁基，2-羥基-環(huán)丁基，等。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"C3.4-環(huán)垸基(羥基)-C,.3-烷基"指被(23.4-環(huán)烷基和羥基取代的直鏈或支鏈C,-3-垸基。所述(^3.4-環(huán)烷基和羥基可以連接到Cw-垸基的同一或不同碳原子上。優(yōu)選地，所述C3—4-環(huán)垸基和羥基連接到同一碳原子上。示例性的"C3.4-環(huán)烷基(羥基)-d-3-烷基"基團(tuán)包括環(huán)丙基(羥基)-甲基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"甲基-C3一r環(huán)垸基"指被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的C3.r環(huán)垸基。所述"甲基-C3.7-環(huán)垸基"的實(shí)例包括4-甲基環(huán)己基，3,3-二甲基環(huán)戊基和1-甲基環(huán)丙基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"甲基-C3-r環(huán)烷氧基"指被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的C3-7-環(huán)烷氧基。所述"甲基-C3.7-環(huán)烷氧基"的實(shí)例包括4-甲基環(huán)己氧基,3,3-二甲基環(huán)戊氧基和1-甲基環(huán)丙氧基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"氟-C3-7-環(huán)烷基"指被一個(gè)或兩個(gè)氟原子取代的C3.7-環(huán)垸基。所述"氟-CV7-環(huán)垸基"的實(shí)例包括2，2-二氟環(huán)丙基和4-氟環(huán)己基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"氟-C3-7-環(huán)垸氧基"指被一個(gè)或兩個(gè)氟原子取代的C3-7-環(huán)垸氧基。所述"氟-C3—7-環(huán)烷氧基"的實(shí)例包括2，2-二氟環(huán)丙氧基和4-氟環(huán)己氧基。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"芳基"指具有至少一個(gè)芳環(huán)并具有6-14個(gè)，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)環(huán))的烴環(huán)體系。芳基的實(shí)例是苯基，并環(huán)戊二烯基，茚基，茚滿基，1，2，3，4-四氫萘基，1-萘基,2-萘基，芴基和蒽基。所述芳環(huán)可以被任選地取代。同樣地，芳氧基指與氧原子連接的芳基。芳基可以通過(guò)任何可用的環(huán)碳連接于分子的其余部分，不管所述環(huán)碳是在芳環(huán)中還是在部分飽和的環(huán)中。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)體系，其中僅有一個(gè)環(huán)需要是芳族的，并且所述雜芳基部分可以通過(guò)任何環(huán)中的碳或氮原子連接于分子的其余部分，并且具有5-10個(gè)環(huán)原子(單環(huán)或二環(huán))，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子不是碳，例如是氮，硫，氧和硒。所述雜芳基環(huán)的實(shí)例包括呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑并噻唑基,吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯并二氫吡喃基，喹唑啉基，吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，吲唑基，吡唑基，噠嗪基，喹啉基異喹啉基,苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二噁烯基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，和苯并三唑基。如果二環(huán)雜芳基環(huán)被取代，其可以在任何環(huán)中被取代。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"指具有4-10個(gè)環(huán)原子的非芳族(即，部分或完全飽和的)單或二環(huán)體系，所述環(huán)原子中具有至少一個(gè)雜原子如O,N，或S，并且其余的環(huán)原子是碳。優(yōu)選地，"雜環(huán)"是指具有4-7個(gè)環(huán)原子的完全飽和的非芳族單環(huán)體系，并且其中一個(gè)或兩個(gè)原子是選自0、N和S的雜原子并且其余的環(huán)原子是碳。雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，氮雜萆基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，嗎啉基，咪唑啉基，硫代嗎啉基，吡喃基，二噁烷基，和哌嗪基。當(dāng)在雜環(huán)基中出現(xiàn)時(shí)，硫原子可以任選地以氧化形式存在(即，s=o或0=S=0)。除非另有說(shuō)明或指示，術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"指的是具有3到6個(gè)碳環(huán)原子的非芳族(即，部分或完全飽和的)單環(huán)體系。碳環(huán)的實(shí)例包括環(huán)丙烷，環(huán)丁垸，環(huán)戊烷，環(huán)己垸，環(huán)戊烯，環(huán)已烯。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟，氯，溴或碘。術(shù)語(yǔ)-S(O)eR7，其中e是0,1,2或3,具有由式(VI)-(IX)舉例說(shuō)明的含義-g-R----------S^R,0(VI)(VII);!—r7丄?！竘rR廣|。\7術(shù)語(yǔ)"內(nèi)酰胺"指的是選自2-吖丁啶酮-l-基，2-吡咯烷酮-1-基和2-哌啶酮-l-基的內(nèi)酰胺基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"磺內(nèi)酰胺"指的是選自四氫-l,l-二氧(dioxido)-2H-l,2-噻嗪-2-基和1,1-二氧-2-異噻唑烷基的磺內(nèi)酰胺基團(tuán)。除非另外指出或指定，術(shù)語(yǔ)"氧基"指=0(即，通過(guò)雙鍵接合到碳原子的氧原子)。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或事實(shí)可能發(fā)生，但是不必定發(fā)生，并且所述描述包括其中事件或事實(shí)發(fā)生和其中事件或事實(shí)不發(fā)生的情況。"藥用的"是指用于制備藥物組合物，其通常是安全的、非毒性的并且既不是生物學(xué)上也不是其它方面不合乎需要的，包括用于獸醫(yī)應(yīng)用以及人的藥物應(yīng)用。"治療"用于本文時(shí)包括預(yù)防所謂的疾病或病癥，或當(dāng)疾病一旦形成時(shí)來(lái)改善或消除它。"有效量"指這樣的化合物的量，其對(duì)于被治療的受試者賦予治療效果。所述治療效果可以是客觀的(即，可通過(guò)某種測(cè)試或標(biāo)記物來(lái)測(cè)量)或主觀的(即，受試者給出效果的指示或感覺(jué)效果)。術(shù)語(yǔ)"前藥形式"意指藥用衍生物，如酯或酰胺，所述衍生物在體內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化以形成活性藥物。參考Goodman和Gilman's，ThePharmacologicalbasisofTherapeutics(治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ))，第8版.，Mc-Graw-Hill,Int.Ed.1992,"BiotransformationofDrugs(藥物的生物轉(zhuǎn)化)"，第13-15頁(yè)；和RichardB.Silverman的"TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction，，(藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的有機(jī)化學(xué)原理)，RichardB.Silverman.第8章，第352頁(yè).(AcademicPress,Inc.(學(xué)術(shù)出版社有限公司)1992.ISBN0-12-643730-0)。使用下列縮寫eq.是指當(dāng)量CV是指變動(dòng)系數(shù)，DCM是指二氯甲垸，DMSO是指二甲亞砜，42EDTA是指乙二胺四乙酸，EGTA是指乙烯雙(氧乙烯基次氨基)四乙酸，HEPES是指4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪乙磺酸，HPLC是指高效液相色譜，LSD是指麥角酸，二乙胺，MeCN是指乙腈，SPA是指閃爍親近測(cè)定法TFA是指三氟乙酸，THF是指四氫呋喃，UV是指紫外線，MeOH是指甲醇，MW是指微波爐，Boc是指叔丁氧基羰基，LAH是指氫化鋁鋰，TEA是指三乙胺。對(duì)于本文所述的化合物，所有可能的異構(gòu)體形式(純的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物和不等的混合物)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述化合物還可以以順式或反式￡-或Z-雙鍵異構(gòu)體形式存在。意欲包括所有的異構(gòu)體形式。式(I)的化合物可以原樣使用，或如果適合時(shí)作為其藥用鹽(酸或堿加成鹽)使用。上述提及的藥用加成鹽意欲包括化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸和堿加成鹽形式。可以通過(guò)用適合的酸處理堿形式而將具有堿性性質(zhì)的化合物轉(zhuǎn)化為它們的藥用酸加成鹽。示例性的酸包括無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸；和有機(jī)酸如甲酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，乙醇酸，馬來(lái)酸，丙二酸，草酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，富馬酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，水楊酸，對(duì)氨基水楊酸，雙羥萘酸，苯甲酸，抗壞血酸等。示例性的堿加成鹽形式是鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和與藥用胺形成的鹽，所述藥用胺如例如氨，烷基胺，芐星和氨基酸如例如精氨酸和賴氨酸。術(shù)語(yǔ)加成鹽用于本文時(shí)還包括化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物，如例如水合物，醇化物等。對(duì)于臨床應(yīng)用，可將本發(fā)明的化合物配制為用于口服，直腸，腸胃外或其它施用方式的藥物制劑。藥物制劑通常通過(guò)將活性物質(zhì)或其藥用鹽與常規(guī)藥物賦形劑混合而制備。賦形劑的實(shí)例是水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，微晶纖維素，淀粉，淀粉羥乙酸鈉，磷酸氫鈣，硬脂酸鎂，滑石，膠體二氧化硅等。所述制劑還可以包含其它藥用活性劑和常規(guī)添加劑，如穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，調(diào)味劑，緩沖劑等。通常，活性化合物的量在制劑的0.1-95重量％之間，優(yōu)選地在用于腸胃外的制劑的0.2-20重量％之間和更優(yōu)選地在用于口服應(yīng)用的制劑的1-50重量％之間。所述制劑還可以通過(guò)己知方法如成粒，壓制，微囊化，噴涂等進(jìn)行制備。所述制劑可以通過(guò)常規(guī)方法以片劑，膠囊，顆粒，粉末，糖漿，混懸劑，栓劑或注射劑等劑型進(jìn)行制備。液體制劑可以通過(guò)將活性物質(zhì)溶解或懸浮在水或其它適合的賦形劑中進(jìn)行制備。片劑和顆?？梢砸猿Ｒ?guī)方式進(jìn)行包衣。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制備本文任一分子式的化合物的方法，所述方法包括使本文所述的分子式的任何一種或多種化合物反應(yīng)，包括本文所述的任一方法。上述式(I)的化合物可以通過(guò)常規(guī)方法或以類似于常規(guī)方法的方式進(jìn)行制備?？梢赃M(jìn)行上述方法以得到本發(fā)明的化合物，其以游離堿的形式或作為酸加成鹽的形式存在?？梢愿鶕?jù)從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過(guò)將游離堿溶解在適合的有機(jī)溶劑中并用酸處理該溶液獲得藥用酸加成鹽。形成加成鹽的酸的實(shí)例在上面提及。式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，并且它們可以因此以旋光異構(gòu)體的形式獲得，例如作為純的對(duì)映異構(gòu)體，或作為對(duì)映異構(gòu)體的混合物(外消旋物)或作為包含非對(duì)映異構(gòu)體的混合物獲得。分離旋光異構(gòu)體的混合物以獲得純的對(duì)映異構(gòu)體是本領(lǐng)域已知的并且可以例如通過(guò)具有光學(xué)活性(手性)酸的鹽的分歩結(jié)晶或通過(guò)在手性柱上的色譜分離而獲得。在本文所述的合成途徑中所用的化學(xué)品可以包括例如溶劑，試劑，催化劑和保護(hù)基和去保護(hù)基試劑。上述方法還可以在本文特別描述的步驟之前或之后另外包括步驟以增加或去除適合的保護(hù)基，從而最終容許合成所44述化合物。此外，可以以交替的次序或順序進(jìn)行各種合成步驟以獲得需要的化合物。用于合成可應(yīng)用的化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域已知的并且包括，例如在R,Larock，Comp-e/ze艦'veCVgam.crra"5/o環(huán)加'ww(有機(jī)轉(zhuǎn)化大全),VCH出版商(1989);L.Fieser禾口M.Fieser,F/eseroro/F/es^》7eage"fe/orOgam'cSy"Aew's(用于有機(jī)合成的Fieser禾口Fieser，si式齊ll),JohnWiley禾口Sons(1994);禾口LPaquette,編輯.，五"c少c/o/Wayieage"/sybrOgaw/c5y"f/^^奮教^成游試,y游,棄全詢，JohnWiley禾卩Sons(1995)及其再版中描述的那些。制備式(I)的化合物的必要的原材料是本領(lǐng)域已知的或可以以類似制備己知化合物的方式進(jìn)行制備。具體化合物的劑量水平和給藥頻率將根據(jù)各種因素而變化，所述因素包括所用的具體化合物的效力，代謝穩(wěn)定性和所述化合物的作用時(shí)間長(zhǎng)度，患者的年齡，體重，一般健康，性別，飲食，施用的方式和時(shí)間，排泄速率，藥物組合，待治療的疾病的嚴(yán)重性，和患者正在進(jìn)行的治療。每日劑量可以例如在約0.001mg到約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，以單次或多次劑量給藥，例如每次約0.01mg到約25mg。一般情況下，所述劑量口服給藥，但是也可以選擇腸胃外給藥?，F(xiàn)在，本發(fā)明將通過(guò)下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明。下面具體的實(shí)施例僅被解釋為舉例說(shuō)明性的，而不以任何方式對(duì)公開(kāi)內(nèi)容的其它部分進(jìn)行限定。不需要進(jìn)一步闡釋，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于本文的描述，以最充分的程度使用本發(fā)明。特此將本文引用的所有的出版物完全結(jié)合在本文作為參考。方法核磁共振(NMR)禾卩13CNMR在BrukerAdvanceDPX400分光光度計(jì)上分別以400.1禾n100.6MHz進(jìn)行記錄，或備選地，在VarianInova400分光光度計(jì)上分別以400禾Q100.5MHz進(jìn)行記錄，或備選地，在BmkerNMR500分光光度計(jì)上分別以500.1MHz禾P125.1MHz進(jìn)行記錄，或備選地，在JEOLeclipse270分光光度計(jì)上分別以270.0MHz禾P67.5MHz進(jìn)行記錄。使用殘余的溶劑作為內(nèi)標(biāo)記錄所有的光譜。根據(jù)實(shí)施例中詳述的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，在水Waters/Micromass平臺(tái)ZQ系統(tǒng)上進(jìn)行制備HPLC/MS，并且在Gilson系統(tǒng)上進(jìn)行制備HPLC/UV。使用安捷倫(Agilent)1100系列液相色譜/質(zhì)量選擇檢測(cè)器(MSD)進(jìn)行分析HPLC-MS，以獲得目標(biāo)分子的假分子[M+H]+離子。在Merck硅膠60(230-400目)上進(jìn)行制備快速(flash)色譜法。使用ACDName6.0來(lái)命名化合物(或其后來(lái)的形式)。用個(gè)人化學(xué)Sm他產(chǎn)生者(PersonalChemistrySmithCreator),使用0.5-2mL或2-5mLSmith處理瓶進(jìn)行微波反應(yīng)，所述瓶配有鋁帽和隔片。中間體13，4-二氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉-5(lH)-酮此中間體根據(jù)文獻(xiàn)程序(M.E.Flaugh,T.A.Crowell,J.A.Clemens,B.D.SawyerMeJ.CAew丫^"激眾,;^萄1979,22,63-68)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>中間體2l-(苯基磺?；?-3，4-二氫吡咯并4，3，2-de異喹啉-5(m)-酮將苯磺酰氯(140mg,0.79mmol),NBu4HS04(24mg，0.07mmol)和4MNaOH(2mL)水溶液以此順序加入到在DCM(10mL)中的3，4-二氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-5(lH)-酮，中間體1(124mg，0.72mmol)中。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h，然后用水和DCM萃取(x2)。產(chǎn)物看起來(lái)僅部分地可溶于DCM中，將水層中的一些固體物質(zhì)濾出并且加入到DCM層中，將其濃縮并干燥，以提供作為淡棕色固體的227mg標(biāo)題化合物。MSm/z313[M+H]+。實(shí)施例1l-(苯基磺酰基)-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-del異喹啉將BH3:SMe2(205pL，2.2mmol)在5分鐘內(nèi)逐滴加入到連續(xù)回流2.5h的1-(苯基磺?；?-3,4-二氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-5(1H)-酮即中間體2,(225mg,0.72mmol)在無(wú)水THF(IOmL)中的回流混合物中。加入另外兩份BH3:SMe2(100^Lx2)(在加入之間進(jìn)行2.5h回流)。在最后的加入以后連續(xù)回流5h，然后室溫過(guò)夜。通過(guò)加入在MeOH中的HCl(1.25M,4mL)并回流lh猝滅反應(yīng)。將溶劑蒸發(fā)并且將粗混合物用DCM(x2)和飽和Na2C03(水溶液)萃取。將有機(jī)層合并、干燥和濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(在DCM中的3-5%MeOH)進(jìn)行純化，其提供了66mg作為淺褐色固體的標(biāo)題化合物。MSm/z299[M+H]+。實(shí)施例24-甲基-l-(苯基磺?；?-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉三氟乙酸鹽將甲醛(在水中37%，550.76mmol)和NaBH3CN(104mg，1.65mmol)加入到在無(wú)水MeCN(3mL)中的實(shí)施例1的l-(苯基磺?；?-l，3,4,5-四氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉(23mg,0.07mmol)中。在130。C將反應(yīng)物用微波輻射10分鐘，過(guò)濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(YMC柱150x30mm,20-50%MeCN,0.1%TFA)純化。這提供了17mg作為棕色膠狀物的標(biāo)題化合物。MSm/z313[M+H]+。實(shí)施例34-(lH-咪唑-2-基甲基)-l-(苯基磺?；?-l,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉雙(三氟乙酸鹽)使用1H-咪唑-2-甲醛(carbaldehyde)(16mg，0.18mmol),AcOH(46|_iL，0.81mmol),Na(OAc)3BH3(51mg,0.24mmol)和在無(wú)水THF(4mL)中的實(shí)施例1的l-(苯基磺?；?-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉(27mg，0.08mmol)進(jìn)行實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)。制備HPLC(YMC柱150x30mm,32-62%MeCN,0.1%TFA)。這提供了1.7mg作為棕色膠狀物的標(biāo)題化合物。MSw/z379[M+H]+。中間體31，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de異喹啉在N2下，將LAH(在THF中1M，8.7mL，8.7mmol)加入到在無(wú)水THF中的3,4-二氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-5(lH)-酮即中間體1(300mg,1.72mmol)(僅部分溶解)中。將混合物在回流下攪拌2h并且在1h以后注意到從淺棕色至綠色的顏色改變。將水(330^L),NaOH(水溶液，15%,330pL)和水(1.0mL)以此順序加入并且將產(chǎn)生的沉淀濾出。將洗出液干燥(Na2S04)、過(guò)濾和濃縮，以提供粗產(chǎn)物。該物質(zhì)在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下使用。實(shí)施例4iV，AL二甲基-2-[l-(苯基磺?；?-l，5-二氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉-4(3H)-基乙胺雙(三氟乙酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉即中間體3(45mg,0.28mmol),NEt3(236|LiL,1.71mmol)和WW-二甲基甘氨酰氯鹽酸鹽(卯mg,0.57mmol)通過(guò)超聲溶解在無(wú)水DCM(10mL)中，并且在室溫?cái)嚢?.5h。將混合物用DCM(x2)和飽和Na2C03/鹽水水溶液萃取。將有機(jī)層合并、干燥(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮，以提供69mg粗物質(zhì)。將此物質(zhì)的2/5(28mg,0.12mmol)加入到無(wú)水THF(3mL，不溶解)中，并且加入LAH(在THF中1M,0.575mL，0.575mmol)。將混合物在回流下攪拌60分鐘。(澄清溶液)。加入水(22pL)，15。/oNaOH水溶液(22iiL)和水(66^iL)，并且將產(chǎn)生的沉淀濾出。將洗出液干燥(Na2S04)、過(guò)濾和濃縮，以提供26mg粗物質(zhì)。將此粗物質(zhì)的一半(13mg，0.057mmol)溶解在無(wú)水THF(2mL)中并且加入NaH(60。/。分散在礦物油中，11mg,0.28mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌50分鐘，然后加入在無(wú)水THF(0.5mL)中的苯基磺酰氯(8mL,0.06mmol)，并且繼續(xù)攪拌1h。將反應(yīng)在冰浴上冷卻，并且用2滴水猝滅，用1滴濃HC1酸化并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(ACE柱50x21.1mm,16-46%MeCN，0.1%TFA)純化。這提供了15mg作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。MSw/z370[M+H]+。4-乙基-l-(苯基磺?；?-l，3，4,5-四氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將乙醛(11^L,0.18mmol)，AcOH(34|iL,0.60mmol)和Na(OAc)3BH3(52mg,0.24mmol)加入到在無(wú)水THF(3mL)中的實(shí)施例1的實(shí)施例5l-(苯基磺?；?-l,3,4，5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉(18mg,0.06mmol)中。在13(TC，將反應(yīng)混合物用微波輻射12分鐘，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(ACE柱50x21.1mm,15-45%MeCN,0.1%TFA)純化。這提供了8mg作為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物。MSm/z127[M+H]+。實(shí)施例6l-(苯基磺?；?-4-(吡咯烷-2-基甲基)-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de異喹啉雙(三氟乙酸鹽)將2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁酯(18mg,0.09mmol),AcOH(17(iL,0.30mmol)和Na(OAc)3BH3(26mg，0.12mmol)加入到在無(wú)水THF(3mL)中的實(shí)施例1的l-(苯基磺?；?-l,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉(9mg,0.03mmol)中。在130°C，將反應(yīng)混合物用微波輻射12分鐘，過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶解在MeOH/濃HCl(4:l，1.5mL)中，并且在100。C用微波輻射3分鐘，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(ACE柱50x21.1mm,11-41%MeCN，0.1。/。TFA)純化。這提供了11mg作為淺黃色膠狀物的標(biāo)題化合物。MSm/z382[M+H]+。實(shí)施例7l-(苯基磺?；?-4-(吡咯烷-3-基甲基)-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de異喹啉使用3-甲?；量┷?1-羧酸叔丁酯(18mg，0.09mmol)進(jìn)行實(shí)施例6的實(shí)驗(yàn)。制備HPLC(ACE柱50x21.1mm,9-39%MeCN,0.1%TFA)。這提供了11mg作為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物。MSm/z382[M+H]+。中間體44-乙基-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de異喹啉將LiAlH4(0.440g，11.6mmol)逐份加入到在無(wú)水THF(20ml)中的3,4-二氫吡咯并[4,3，2-de]異喹啉-5(lH)-酮即中間體1(0.4g,2.32mmol)的溶液中。將混合物回流3小時(shí)，冷卻，用水性THF稀釋并過(guò)濾。固體餅用THF洗滌(2x)并且將殘余物蒸發(fā)，以提供淺棕色固體。將此棕色固體溶解在MeOH(20ml)和乙醛(0.334g,7.6mmol)中并且加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.482g，2.3mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)至它的體積的一半，并且在1NNa2C03和二氯甲垸之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。通過(guò)使用在具有1%NEt3的二氯甲烷中為10%MeOH至50%MeOH的快速色譜法，將粗產(chǎn)物純化。收率142mg?；疑腆w。MSm/z187[M+H]+。實(shí)施例8-11中使用的用于磺?；囊话悴襟E:52即中間體4(0.015g,0.081mmol),需要的磺酰氯(0.16mmol)和四丁基硫酸氫銨(5mg,0.016mmol)溶解在二氯甲垸(lml)中，并且加入在水(0.3ml)中的NaOH(O.Olg,0.24mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并且向每一個(gè)管形瓶中加入水(lml)，并且如上所述將有機(jī)層收集、蒸發(fā)并純化。實(shí)施例8l-[(2-氯苯基)磺酰萄-4-乙基-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉磺酰氯2-氯苯基磺酰氯(34mg,0.16mmol)。通過(guò)使用XTerraPrepMSC185|im19x50mm，流率25ml/min,50mMpHIONH4HC03/ACN的反相制備HPLC純化，基于UV-信號(hào)(254nm)收集級(jí)分。制備梯度開(kāi)始37。制備梯度梯度停止67。匯集最純的級(jí)分并且蒸發(fā)乙腈。收率8.6mg。淺黃色固體。MS^/z361[M+H]+。4-乙基-l-U2-(三氟甲基)苯基磺酰基卜l，3,4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de異喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>實(shí)施例9磺酰氯2-(三氟甲基)苯磺酰氯(39mg，0.16mmo1)。通過(guò)使用XTerraPrepMSC18519x50mm,流率25ml/min,50mMpHlONH4HC03/ACN的反相制備HPLC純化，基于UV-信號(hào)(254nm)收集級(jí)分。制備梯度開(kāi)始39。制備梯度梯度停止69。匯集最純的級(jí)分并且蒸發(fā)。收率6.7mg。棕色固體。MSm/z395[M+H]+。實(shí)施例10l-(l-苯并噻吩-2-基磺酰基)-4-乙基-l，3，4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de異喹啉磺酰氯1-苯并噻吩-2畫磺酰氯(38mg,0.16mmol)。通過(guò)使用XTerraPrepMSC185pm19x50mm,流率25ml/min,50mMpHlONH4HC03/ACN的反相制備HPLC純化，基于UV-信號(hào)(254nm)收集級(jí)分。制備梯度開(kāi)始44。制備梯度梯度停止74。匯集最純的級(jí)分并且蒸發(fā)。收率1.1mg。黃色固體。MSm/z383[M+H]+。實(shí)施例114-乙基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；?1，3，4,5-四氫吡咯并[4，3,2-de]異喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>磺酰氯6-甲氧基-間甲苯磺酰氯(0.035g,0.16mmol)。通過(guò)使用XTerraPrepMSC185|im19x50mm,流率25ml/min,50mMpHIONH4HC(VACN的反相制備HPLC純化，基于UV-信號(hào)(254nm)收集級(jí)分。制備梯度開(kāi)始36。制備梯度梯度停止66。匯集最純的級(jí)分并且蒸發(fā)。收率0.5mg?；野咨腆w。MSw々371[M+H]+。中間體5l-彈基磺?；?-m-吲哚-4-甲醛將lH-吲哚-4-甲醛(24.8g,0.17mol)溶解在無(wú)水DMF(500ml)中，在冰浴中冷卻，并且加入NaH(7.5g(60。/。在油中懸浮物)，0.19mol,1.1eq.)。在攪拌幾分鐘以后，移去冷卻浴并且將反應(yīng)混合物在Ar下在室溫?cái)嚢?0分鐘。經(jīng)由超聲處理幾分鐘將不溶的NaH塊分散在溶液中。將混合物在冰浴中冷卻并且在3分鐘內(nèi)逐滴加入苯磺酰氯(23.9ml，0.188mol，1.1eq.)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后緩慢傾倒到水(lL)和EtOAc(200ml)的混合物中。將水相用EtOAc萃取(5xl00ml)，將油相用鹽水(200ml)萃取，在Na2S04上干燥并且蒸發(fā)。將殘留物在使用石油醚/EtOAc(l:l)的二氧化硅快速柱(flashcolumn)上純化，從而提供作為無(wú)色結(jié)晶固體的產(chǎn)物。收率45.5g。MSm/z286[M+H]+。中間體64-[(^)-2-硝基乙烯基]-l-(苯基磺?；?-lH-吲哚55將l-(苯基磺?；?-lH-吲哚-4-甲醛即中間體5(45.4g,0.159mol)溶解在硝基甲垸(300ml)中，并且加入乙酸銨(4.9g，0.064mol,0.4eq.)。將混合物在回流下加熱4小時(shí)并且在室溫留置過(guò)夜。加入水(150ml)，分離有機(jī)相。水相用DCM萃取(3x50ml)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并且在Na2S04上干燥。將粗物質(zhì)(HPLC純度85%)通過(guò)使用DCM/EtOAc(8:l)作為洗脫劑的二氧化硅柱。將含有級(jí)分的產(chǎn)物蒸發(fā)至小的體積，此時(shí)開(kāi)始結(jié)晶。將黃色晶體過(guò)濾，用石油醚/EtOAc(2:l)洗滌，并且在真空中干燥。收率33.1g。MSm/z329[M+H]+。中間體72-[l-(苯基磺酰基)-lH-吲哚-4-基乙胺將4-[(五)-2-硝基乙烯基]-l-(苯基磺?；?-lH-吲哚即中間體6(32.1g,97.8mmol)與無(wú)水THF(100ml)混合，攪拌5分鐘，然后加入無(wú)水MeOH(400ml)。將混合物在冰浴中冷卻并且在30分鐘的時(shí)期內(nèi)加入小部分的硼氫化鈉(14.8g,0.39mol)。#眾^/游諒^吝將六水合氯化鎳(n)(46.5g，0.196mol)溶解在MeOH(200ml)中，將溶液在冰浴中冷卻，并且在劇烈攪拌的情況下，在30分鐘內(nèi)以小份加入硼氫化鈉(22.3g，0.587mol)(N.B.反應(yīng)是劇烈放熱的，并且產(chǎn)生大量氣體！)。在室溫將黑色的懸浮液攪拌另外的15分鐘。在0"C，將此催化劑懸浮液加入到主反應(yīng)混合物中，并且在l小時(shí)內(nèi)以小的部分小心加入硼氫化鈉(38g,l.Omol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢枇硗獾?小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)MeOH/NH3水溶液浸漬的二氧化硅的墊進(jìn)行。將二氧化硅墊用MeOH/NH3水溶液洗滌，并且在真空中將MeOH蒸離濾液。向殘留物中加入水(500ml)，并且用二乙醚萃取混合物。將有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，蒸發(fā)，并且將殘留物在使用DCM/MeOH/NH3水溶液(40:8:0.5)的二氧化硅上純化，從而提供作為漿液的期望的胺。收率12.2g。MSm/z301[M+H]+。實(shí)施例12l-(苯基磺?；?-3，4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[3，4，5-o/]吲哚鹽酸鹽將2-[l-(苯基磺?；?-lH-吲哚-4-基]乙胺即中間體7(7.05g,23.5mmol)溶解在甲酸(70ml)中，并且加入甲醛溶液(14ml，作為在水中的37%溶膠,187mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，傾倒到水(700ml)中，并且用DCM萃取。將DCM萃取液用在水中的2。/。NaOH溶液(500ml)，鹽水洗滌，在Na2S04上干燥并且蒸發(fā)。將殘留物在使用DCM/MeOH/NH3水溶液(50:5:0.5)的二氧化硅上純化，從而提供作為漿液的期望的胺。將此物質(zhì)溶解在EtOAc中并且逐滴加入在二噁垸中的飽和HC1溶液，直至沉淀完全。將溶液用二乙醚稀釋，將鹽濾出，用二乙醚洗滌并干燥。將干燥的鹽通過(guò)加熱溶解在"PrOH/MeOH中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotavap)上移去MeOH，并且緩慢加入二乙醚，從而提供期望產(chǎn)物的結(jié)晶的灰白沉淀，將所述沉淀過(guò)濾，用醚洗滌并在真空中千燥。收率4.2g。MSm/z313[M+H]+。實(shí)施例134-甲基-l-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[3,4，5-^吲哚鹽酸鹽將實(shí)施例12的1-(苯基磺?；?-3，4,5，6-四氫-1//-氮雜萆并[3,4，5-c《吲哚鹽酸鹽(100mg，0.3mmol)溶解在THF(4mL)中，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(203mg,1.0mmol)和乙酸(191mg，3.2mmol)。加入甲醛水溶液(37%，lmL),并且將反應(yīng)混合物在MW中在7(TC加熱300s。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并且將粗產(chǎn)物通過(guò)使用系統(tǒng)B,100mMNH4HC03/MeCN(36-66%MeCN)的制備HPLC純化。產(chǎn)物被分離并轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。15.2mg的純產(chǎn)物作為黃色油分離，收率12%。MSw々327[M+H]+。實(shí)施例144-乙基小(苯基磺?；?-3,4，5，6-四氫-m-氮雜萆并[3，4,5-^J吲哚鹽酸鹽將實(shí)施例12的1-(苯基磺?；?-3，4,5,6-四氫-1//-氮雜萆并[3,4,5-^]吲哚鹽酸鹽(70mg,0.2mmol)溶解在THF(4mL)中，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(142mg,0.7mmol)和乙酸(134mg,2.2mmol)，加入乙醛(14.7mg,0.3mmo1)，并且將反應(yīng)混合物在MW中在.70。C加熱600s。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并且將粗產(chǎn)物通過(guò)使用Xterra柱的制備HPLC(33-63)純化。產(chǎn)物被分離并轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。12.9mg的純產(chǎn)物作為澄清油分離。MSm/z341[M+H]+。中間體8乙酸2-硝基乙酯此化合物根據(jù)M.E.Flaugh，T.A,Crowell,J.A.Clemens，B.D.Sawyer■/C/zem.(藥物化學(xué)雜志)，1979，22,第63-68頁(yè)制備。將乙酸酐(8.06g,79.0mmol)和NaOAc(1.45g,17.7mmol)混合并加熱。加入兩滴吡啶。在30-35。C，在30分鐘內(nèi)向懸浮液中小心加入2-硝基乙醇(6.45g,70.8mmol)。其后將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。第二天早晨，混合物含有未溶解的NaOAc和新的橙色沉淀。將反應(yīng)混合物吸收在CHCl3和水之間，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，并且用MgS04干燥。其后在減壓下，在4(TC蒸發(fā)溶劑。將余下的橙色油首先用氯仿一次，接著用甲苯5次，并且最后用氯仿共-蒸發(fā)，以得到6.卯g純的化合物。中間體93-(2-硝基乙基)-l好-吲哚-4-羧酸甲酯將在二甲苯(50mL)中的1樂(lè)吲哚-4-羧酸甲酯(7.34g,41.9mmol)，乙酸2-硝基乙酯(6.90g,51.9mmol)和4-叔丁基兒茶酚(0.026g,0.16mmol)中的溶液回流6小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，以提供殘留的暗色油狀原產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過(guò)在使用乙酸乙酯-石油醚作為洗脫劑的二氧化硅上的短柱色譜法純化。產(chǎn)物以79%收率作為微黃色固體物質(zhì)得到。Mp:103°C。MSm/z249[M+H]十。中間體101，3,4,5-四氫-6仏氮雜萆并[5，4，3-/]吲哚-6-酮將3-(2-硝基乙基)-1//-吲哚-4-羧酸甲酯即中間體9(7.38g,29.8mmol)通過(guò)加熱溶解在甲醇(200mL)中，并且加入2MHC1水溶液(460mL)。在劇烈攪拌的情況下，逐份加入鋅粉(46.2g,706mmol)。將產(chǎn)生的混合物在回流下加熱2h。過(guò)濾熱的反應(yīng)混合物，并且將濾液用2MNaOH水溶液(560mL)處理，并且再次過(guò)濾。濾餅用甲醇洗滌。在減壓下移去甲醇，并且將水性混合物用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干燥。得到收率為4.62g的微黃色結(jié)晶物質(zhì)。從二氯甲烷-甲醇混合物的重結(jié)晶提供了非常高純度的產(chǎn)物。Mp.234°C。MSm/z187[M+H]+。59中間體111，3，4，5-四氫-6H-氮雜萆并[5，4，3-^/J吲哚和2，2a，3，4，5，6-六氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-c《吲哚將中間體10(175mg,0.94mmol)在室溫加入到磷酰氯(lmL)中。將溶液攪拌15分鐘，并且在真空下，在室溫移去過(guò)量的磷酰氯。得到的油被放置在高真空下歷時(shí)20分鐘，以移去殘留的磷酰氯，然后溶解在甘醇二甲醚(4mL)中。將溶液在冰中冷卻，并且在劇烈攪拌下加入硼氫化鈉(114mg,3mmo1)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?h，并且在冰中冷卻，以及逐滴加入10。/。鹽酸(2mL)。蒸發(fā)甘醇二甲醚并且加入水。在用醚萃取以后，向水溶液中加入氫氧化鈉(至約pH10)，隨后用醚萃取。將堿性萃取液在MgS04上干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法(Si02:CHCl3:MeOH:NH395:4.5:0.5)純化并且直接在接下來(lái)的步驟中使用。在此分離中回收了30%的原材料。中間體121，3，4，6-四氫-5H-氮雜萆并[5，4，3-^/]吲哚-5-羧酸叔丁酯將1,3，4,5-四氫-6H-氮雜萆并[5,4，3-cJ]吲哚和2,2^3,4,5,6-六氫-1//-氮雜萆并[5,4,3-a/]n引哚即中間體11(172mg，1mmol)的純的1:1混合物溶解在DCM(10mL)中，并且加入重碳酸二-叔丁基酯(436mg,2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。移去溶劑并且通過(guò)色譜法(Si02，乙酸乙酯:環(huán)己烷l:5)純化殘留物。期望的產(chǎn)物1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4，3-^]吲哚-5-羧酸叔丁酯是從產(chǎn)物的粗混合物分離的并且純得足以用于接下來(lái)的步驟的合成。實(shí)施例151-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜罩并[5，4，3-o/]吲哚將NaH(60。/。在礦物油中，66mg,0.4mmol)加入到在800pL無(wú)水的DMF中的1,3，4,6-四氫-5/f-氮雜罩并[5,4,3-o^引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(51mg,0.2mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫振蕩10分鐘，并且加入苯基磺酰氯(66.2mg,0.4mmol,在600uL無(wú)水的DMF中)。反應(yīng)混合物在室溫振蕩10-20分鐘。通過(guò)加入4mL甲醇和乙酸的混合物(l:l)猝滅反應(yīng)。通過(guò)加入4mLTFA/DCM(1:1)的溶液進(jìn)行Boc-脫保護(hù)。將在MeOH中的2MNH3加入到粗反應(yīng)物中(2X10mL)，并且在真空下移去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)使用系統(tǒng)B,100mMNH4HCO3/MeCN(10-50%MeCN)的制備HPLC純化。50mg純的產(chǎn)物作為灰白色固體分離。MSm/z313[M+H]+。實(shí)施例165-甲基-1-(苯基磺酰萄-3，4，5，6-四氫-1^氮雜罩并[5，4，3-^吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將實(shí)施例15的1-(苯基磺?；?-3,4，5,6-四氫-1/^-氮雜罩并[5,4,3-a/]吲哚(34.4mg,0.11mmol)溶解在DME(2mL)中，并且加入甲醛(在水中的37重量％溶液，0.1mL,1.1mmol),乙酸(0.05mL,0.7mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(156mg,0.7mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4h。通過(guò)加入1MNaOH(5mL)猝滅反應(yīng)。將水相(pH約14)分離，然后用DCM萃取(3X5mL)。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，并且用MgS04干燥。在真空下移去溶劑。20mg純的產(chǎn)物作為灰白色固體得到。MSm/z327[M+H]+。中間體136-甲基-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-o/JH引哚-7-酚向在MeOH(200mL)中的5-羥色胺申HC1(5.02g，23.6mmol)的溶液中加入TEA(200mL)，并且將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將反應(yīng)混合物放置在氧氣氣氛下(氣球)并且在回流溫度(68i:)攪拌24小時(shí)。在減壓從棕色混合物蒸發(fā)溶劑，并且將產(chǎn)生的油(10g)塞填-施用(plug-applicated)在二氧化硅柱(1^90mmq=60mm)上，并且初始用約2個(gè)柱體積的CHCl3/MeOH/(25%NH3水溶液)90/10/1，隨著用80/20/2進(jìn)行色譜分離。匯集純的級(jí)分并且在減壓下蒸發(fā)溶劑，以提供0.41g棕色固體。MSm/z203[M+H]+。中間體147-(乙酰氧基)-6-甲基-l，3,4,6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5，4,3-c^]吲哚-5-羧酸叔丁酯H向在MeOH(lOmL)中的6-甲基-3，4,5,6-四氫-l樂(lè)氮雜罩并[5,4，3-cd]口引哚-7-酚即中間體13(340mg,1.7mmol)的溶液中加入(BOC)20(513mg,2.4mmol)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘(95%轉(zhuǎn)化率)。加入吡啶(0.5mL)并且將混合物在室溫留置過(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將產(chǎn)生的殘留物溶解在吡啶(4mL)中，在冰浴上冷卻，加入Ac20(lmL)，并且使得攪拌的混合物緩慢達(dá)到室溫過(guò)夜。將混合物在減壓下濃縮，并且將殘留物用甲苯共蒸發(fā)兩次。將暗棕色油(0.9g)在二氧化硅柱上初始用100%CHC13，隨后通過(guò)CHCVMeOH99.5/0.5色譜分離。對(duì)純的匯集級(jí)分的蒸發(fā)產(chǎn)生241mg的作為淺黃色油的標(biāo)題化合物。MSm/z289[M+H-異丁烯]+。中間體157-羥基-6-甲基-l-(苯基磺?；?-l，3，4，6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4，3-o/1剛哚-5-羧酸叔丁酯將在無(wú)水DMF(4mL)中的7-(乙酰氧基)-6-甲基-1,3,4，6-四氫-5/f-氮雜63罩并[5,4,3-/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體14(241mg,0.7mmol)的溶液在冰浴上冷卻，加入苯磺酰氯(210mg,1.2mmo1)，并且隨后在l分鐘內(nèi)以小份加入NaH(34mg，1.4mmol)。將混合物攪拌2分鐘，其后加入2MNaOH(0.5mL)并且將混合物在室溫留置過(guò)夜。用水(IOmL)稀釋混合物，并且向棕色的混濁溶液中小心加入HOAc(0.5mL)，從而導(dǎo)致灰白色固體的沉淀。加入更多的水(20ml)，并且將固體濾出并干燥，以提供245mg灰白色晶體。MSw/z343[M+H-BOC]+。7-甲氧基-6-甲基-l-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜罩并[5，4，3-^吲哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向在丙酮(10mL)中的7-羥基-6-甲基-1-(苯基磺?；?-1,3,4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-o/p引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體15(39mg，0.079mmol)的溶液中加入K2C03(110mg,0.79mmoi)，隨后加入Mel(79mg,0.55mmol)，并且將混合物在回流下加熱過(guò)夜。在減壓下從過(guò)濾的溶液蒸發(fā)溶劑，并且將產(chǎn)生的油溶解在DCM/TFA50/50(1mL)中并且在室溫留置過(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將產(chǎn)生的油溶解在具有一滴25%NH3水溶液的MeOH中，并且通過(guò)制備HPLC(XteiraC18,10mMNH4C03(pH10)-CH3CN)純化粗產(chǎn)物，以提供11.9mg作為棕色油的標(biāo)題化合物。MSm/z357[M+H]+。實(shí)施例186-甲基小(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜草并[5,4，3-o/]吲哚-7-酚將DCM/TFA的30/50混合物(lmL)加入到7-羥基-6-甲基-l-(苯基磺酰基)-1，3,4,6-四氫-5/f-氮雜萆并[5,4,3-c^]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體15(16mg,0.036mmol)中，并且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)制備HPLC(XterraC18,10mMNH4C03(pH10)-CH3CN)純化粗產(chǎn)物，以提供6.9mg標(biāo)題化合物。MSm/z343[M+H]+。中間體166-甲基-1-(苯基磺?；?-7-{[(三氟甲萄磺?；趸鶀-1，3，4，6-四氫-5"-氮雜萆并[5，4，3-crf]吲哚-5-羧酸叔丁酯將7-羥基-6-甲基-1-(苯基磺酰基)-1,3，4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4，3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體15(80mg，0.18mmol),N-苯基三氟甲基磺酰亞胺(129mg,0.36mmol)DCM(3mL)和N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(70mg,0.54mmol)混合到16mm的具有旋蓋的測(cè)試管中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，將另外等量的N-苯基三氟甲基磺酰亞胺和DIPEA與更多的DCM(6mL)—起加入，并且將混濁的混合物再攪拌2天。用酸性(pH《HC1)冰水和鹽水洗滌澄清溶液。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將產(chǎn)生的固體用微量的冷MeOH(lmL)研制。將白色晶體濾出并干燥，以提供60mg產(chǎn)物。MSw/z519[M+H-異丁烯]+。實(shí)施例196-甲基-1-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-l樂(lè)氮雜萆并[5，4，3-o/J吲哚-7-基三氟甲烷磺酸酯三氟乙酸鹽H將6-甲基-1-(苯基磺?；?-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體16(12.6mg,0.022mmol)溶解在DCM/TFA的50/50混合物(lmL)中并且在室溫留置1小時(shí)。通過(guò)制備HPLC(ACEC85mm,含有0.1%TFA-CH3CN的水)純化蒸發(fā)的粗產(chǎn)物，以提供7.2mg作為淺棕色油的標(biāo)題化合物。MSw/z474[M+H]+。實(shí)施例207-甲氧基-5，6-二甲基-1-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-o/]n引哚66向在DCE(2mL)中的實(shí)施例17的7-甲氧基-6-甲基-l-(苯基磺?；?-3，4,5,6-四氫-1/7-氮雜萆并[5,4,3-c^]吲哚(11.4mg,0.032mmol)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(20mg,0.096mmol)，隨后加入一滴濃縮的甲醛水溶液(llmg,0.10mmol)，并且將混合物在4(TC攪拌1小時(shí)。用0.1MNaOH洗滌有機(jī)相2次，并且通過(guò)制備HPLC(XterraC18,10mMNH4C03(pH10)-CH3CN)純化來(lái)自蒸發(fā)的有機(jī)相的油，以提供7.5mg作為灰白色油的標(biāo)題化合物。MSm/z371[M+H]+。實(shí)施例217-乙氧基-6-甲基-l-(苯基磺酰基)-3，4，5，6-四氫-l/T-氮雜萆并[5，4，3-^]吲哚將7-羥基-6-甲基-l-(苯基磺?；?-l,3，4，6-四氫-5/f-氮雜萆并[5,4,3-c^]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體15(16mg，0.036mmol)，丙酮(5mL),K2CO3(50mg,0.36mmol)和Etl(34mg，0.22mmol)加入到具有旋蓋的16mm測(cè)試管中，并且將懸浮液在62X:攪拌過(guò)夜。在減壓下從過(guò)濾的混合物蒸發(fā)溶劑，并且將殘留物溶解在DCM/TFA50/50(1mL)中，并且在室溫留置2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且通過(guò)制備HPLC(XterraC18,10mMNH4C03(pH10)-CH3CN)純化粗產(chǎn)物，以提供9.0mg(67。/。)作為棕色油的標(biāo)題化合物。MSm/z371[M+H]+。實(shí)施例22-實(shí)施例70中使用的用于磺?；囊话悴襟E將NaH(95%;約3mg，0.125mmol,2.5叫)加入到在無(wú)水CH3CN(350(iL)中的1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-0/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.050mmol)的漿液中。將管形瓶立即用N2沖洗，密封并在室溫?cái)噭?dòng)1.5h。向反應(yīng)混合物中加入(通過(guò)隔膜)溶解在無(wú)水CH3CN(150^L)中的磺酰氯(0.75mmol,1.5eq)的溶液并且繼續(xù)攪動(dòng)3h。向該反應(yīng)混合物中加入TFA(100pL)，從而在2-16h的反應(yīng)時(shí)間以后提供脫保護(hù)的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用H2O(100^L)和MeOH(約1000^L)稀釋，并且通過(guò)制備反相HPLC(ACEC8，5|nm21x50mm，流率25ml/min，0.1%TFA在MilliQH20-CH3CN中)純化，以提供作為相應(yīng)的三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。將在CH3CN中不溶的磺酰氯直接加入到作為固體的反應(yīng)混合物中。實(shí)施例22l-[(2-氯-6-甲基苯基)磺?；鵠-3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4，3-/]卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2-氯-6-甲基苯磺酰氯(17mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供13.3mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z361[M+H]+。實(shí)施例23l-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-l樂(lè)氮雜萆并[5，4，3-a/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(17mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供5.2mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z361[M+H]+。實(shí)施例241-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4，3-cJ]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(17mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供10.1mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z365[M+H]+。實(shí)施例25l-[(2-氯苯基)磺酰基]-3，4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-^吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《剛哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2-氯苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供11.7mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z347[M+H]+。實(shí)施例26l-[(3-氯苯基)磺?；?，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4，3-ofJ吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1，3,4，6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4,3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3-氯苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供1.2mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z347[M+H]+。實(shí)施例27l-[(4-氯苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4,3-o/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1，3，4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4，3-^卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和4-氯苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供13.1mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z33l[M+H]+。l-[(3-氟苯基)磺酰基-3，4，5，6-四氫-l仏氮雜罩并[5，4，3-^/]吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1，3，4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《H引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3-氟苯磺酰氯(15mg,0.75mmo)制備標(biāo)題化合物，以提供9.7mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z347[M+H]+。實(shí)施例29H(4-氟苯萄磺酰基卜3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-0^引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和4-氟苯磺酰氯(15mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供12.0mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z331[M+H]+。實(shí)施例30l-[(2，6-二氟苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4,3-ofl吲哚三氟乙酸鹽HN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>如在以上一般步驟中所述，從1，3，4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-0/]卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2，6-二氟苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供10.8mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z349[M+H]+。實(shí)施例31l-[(2，5-二氟苯基)磺?；?，4，5，6-四氫-li7-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-c《卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2,5-二氟苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供9.4mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z349[M+H]+。實(shí)施例32l-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4,3-o/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4，3-c《卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3,5-二氟苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供9.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z349[M+H]+。實(shí)施例331-〖(2，4-二氟苯基)磺?；?，4，5，6-四氫-H氮雜萆并[5，4，3-o/l吲哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>如在以上一般步驟中所述，從1，3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-一卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和2,4-二氟苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供9.6mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z349[M+H]+。實(shí)施例34l-(3，4-二氟苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-li7-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙如在以上一般步驟中所述，從1，3,4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-^]卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3,4-二氟苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供7.4mg(32%)產(chǎn)物。MS(ESI)m/z349[M+H]+。實(shí)施例35l-(2-甲基苯基)磺?；?，4，5，6-四氫-l好-氮雜罩并[5，4，3-o/l吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1，3，4，6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4,3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯，即中間體12(14mg,0.05mmol)和2-甲基苯磺酰氯(14mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供8.2mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z327[M+H]+。實(shí)施例36l-[(4-甲基苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-m-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5仏氮雜萆并[5，4,3-^f]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和4-甲基苯磺酰氯(14mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供12.5mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z327[M+H〗+。實(shí)施例37l-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)磺?；?3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5，4,3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2，5-二甲基噻吩-3-磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供9.8mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z347[M+H]十。實(shí)施例38l-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-3，4，5，6-四氫-l樂(lè)氮雜罩并[5，4，3-o/l吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3，4,6-四氫-5//-氮雜罩射5,4，3-a/J卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2,5-二甲基苯磺酰氯(15mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供12.1mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z341[M十H]+。實(shí)施例39l-[(3，5-二甲基苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚鹽酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1，3，4，6-四氫-5//-氮雜罩并[5,4，3-c《P引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3,5-二甲基苯磺酰氯(15mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供8.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z341[M+H]+。實(shí)施例401-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基磺?；鶀-3，4，5，6-四氫-1好-氮雜萆并[5，4，3-0/]噴哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4，3-^/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(20mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供10.3mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z399[M+H]+。實(shí)施例411—(1-苯并呋喃-2-基磺?；?-3，4，5,6-四氫-1//-氮雜萆并[5,4,3-^吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4，6-四氫-5界氮雜萆并[5,4,3-cJ]卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和1-苯并呋喃-2-磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供3.6mg產(chǎn)物。MS(ESI)附/z353[M+H]+。實(shí)施例42l-(l，3-苯并噻唑-6-基磺?；?-3，4，5，6-四氫-l樂(lè)氮雜草并[5，4，3-o/I吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜罩并[5,4,3-0/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和1,3-苯并噻唑-6-磺酰氯(18mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供3.6mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z370[M+H]+。實(shí)施例43l-[(l-甲基-l樂(lè)咪唑-4-基)磺?；鵠-3，4，5，6-四氫-l仏氮雜罩并[5，4，3-o/]l]引哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-cJ]剛哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和1-甲基-1//-咪唑-4-磺酰氯(14mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供11.0mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z317[M+H]+。實(shí)施例441-[(6-氯咪唑并[2,14][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-3,4，5,6-四氫-1//-氮雜萆并[5,4,3-cJ]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1，3，4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-c《卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和6-氯咪唑并[2,l-6][l,3]噻唑-5-磺酰氯(19mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供3.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)附/z393[M+H]+。實(shí)施例451-{[2-(三氟甲基)苯基磺?；鶀-3，4，5，6-四氫-1好-氮雜萆并[5，4，3-0/1吲哚三如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c^jn引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>乙酸鹽，以提供1.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z381[M+H]+。實(shí)施例46l-(l-苯并噻吩-2-基磺酰基)-3，4,5，6-四氫-l樂(lè)氮雜萆并[5，4，3-of]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《P引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和1-苯并噻吩-2-磺酰氯(18mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供9.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z369[M+H]+。實(shí)施例47l-[(5-氟-2-甲基苯基)磺?；?3,4,5，6-四氫-li7-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜罩并[5,4，3-ofj吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和5-氟-2-甲基苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供14.5mg產(chǎn)物。MS(ESI)m々345[M+H]+。實(shí)施例481-{[4-(三氟甲基)苯基磺?；鶀-3，4,5，6-四氫-1好-氮雜萆并[5，4，3-0/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3，4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和4-三氟甲基苯磺酰氯(18mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供13.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z381[M+H]+。實(shí)施例494-甲基-2-(3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-^吲哚-l-基磺酰基)芐腈三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1，3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-c^p引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2-氰基-5-甲基苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供1.3mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z352[M+H]+。實(shí)施例50l-[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并5，4,3-o/]卩引哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4，3-/]卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和4，5-二氯噻吩-2-磺酰氯(19mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供4.0mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z387[M+H]+。實(shí)施例51l-[(4-叔丁基苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/jn引哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>如在以上一般步驟中所述，從1,3,4，6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4,3-M卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(18mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供13.1mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z369[M+H]+。實(shí)施例52l-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺?；?3，4，5，6-四氫-Lfir-氮雜萆并[5，4，3-^]U引哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1，3,4,6-四氫-5//-氮雜罩并[5,4,3-c《n引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和2,5-二甲基呋喃-3-磺酰氯(15mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供11.6mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z331[M+H]+。實(shí)施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>l-[(2，4-二甲基-l，3-噻唑-5-基)磺酰基-3，4，5,6-四氫-lW-氮雜萆并[5，4,3-c司吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2，4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供6.1mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z348[M+H]+。實(shí)施例54l-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)磺?；?3，4，5，6-四氫-l樂(lè)氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1，3，4,6-四氫-5/7-氮雜萆并[5,4，3-c,引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3,5-二甲基異噁唑-4-磺酰氯(15mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供7.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z332[M+H]+。實(shí)施例55l-[(5-氯-2-噻吩基)磺?；?，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4，3-^/]吲哚三氟乙如在以上一般步驟中所述，從1，3，4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4，3-^/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供5.7mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z353[M+實(shí)施例564-(3，4，5，6-四氫-m-氮雜萆并[5，4，3-^吲哚-l-基磺?；?芐腈三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和4-氰基苯磺酰氯(15mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供6.4mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z338[M+H]+。實(shí)施例573-(3，4，5,6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4，3-聞吲哚-l-基磺?；?芐腈三氟乙酸鹽你如在以上一般步驟中所述，從1,3，4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4，3-6^]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3-氰基苯磺酰氯(15mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供10.1mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z338[M+H]+。實(shí)施例581-[(4-甲氧基苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-C《卩引哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>如在以上一般步驟中所述，從1，3，4，6-四氫-5/7-氮雜萆并[5，4，3-c,引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(16mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供12.3mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z343[M+H]+。實(shí)施例591-[(2-甲氧基-6-甲基苯基)磺?；鵠-3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚如在以上一般步驟中所述，從1,3，4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-c《P引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2-甲氧基-6-甲基苯磺酰氯(17mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供6.4mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z357[M+H]+。實(shí)施例601-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-c《吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1，3，4，6-四氫-5/Z-氮雜萆并[5，4，3-^p引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(17mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供3.6mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z357[M+H]+。實(shí)施例61l-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4，3-cdl吲哚三氟乙酸鹽鬥如在以上一般步驟中所述，從1，3,4，6-四氫-5//-氮雜罩并[5,4,3-一B引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(17mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供17.4mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z357[M+H]+。實(shí)施例62l-(l-苯并噻吩-3-基磺?；?-3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-cJ]卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)禾卩1-苯并噻吩-3-磺酰氯(18mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供5.2mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z369[M+H]+。實(shí)施例63l-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4,3-c《吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-a/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和4-異丙基苯磺酰氯(16mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供9.5mg產(chǎn)物。NMR光譜含有來(lái)自看起來(lái)是以3:1的比例的兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)的信號(hào)。MS(ESI)m/z355[M+H]+。實(shí)施例64l-(4-丙基苯基)磺?；鵯-3，4，5，6-四氫-LfiT-氮雜萆并5，4,3-o/]吲哚三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>如在以上一般步驟中所述，從1,3，4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和4-正丙基苯磺酰氯(16mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供8.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z355[M+實(shí)施例65l-[(5-乙基-2-甲氧基苯基)磺?；?3,4,5，6-四氫-l樂(lè)氮雜萆并[5，4，3-o/l吲哚三氟乙酸鹽如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5界氮雜萆并[5,4,3-o/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和5-乙基-2-甲氧基苯磺酰氯(18mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供9.1mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z371[M+H]+。實(shí)施例66l-(5-溴-2，3-二氫-l-苯并呋喃-7-基)磺?；?,4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-M吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-磺酰氯(22mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供3.9mg產(chǎn)物。MS(ESI)附/"33[M+H]+。實(shí)施例671-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基-3，4，5，6-四氫氮雜萆并5，4，3-c司吲哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>如在以上一般步驟中所述，從1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-a/p引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯(21mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供4.2mg產(chǎn)物。MS(ESI)W"17[M+H]+。實(shí)施例68H(2-乙氧基-5-異丙基苯基)磺?；?3，4，5，6-四氫-LfiT-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>如在以上一般步驟中所述，從1，3,4,6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4,3-c《卩引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和2-乙氧基-5-異丙基苯磺酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>氯(20mg，0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供14.5mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z399[M+H]+。實(shí)施例69l-[(l，2-二甲基-lH-咪唑-4-基)磺?；?3，4，5，6-四氫-lF-氮雜萆并[5，4，3-afl吲哚三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>如在以上一般步驟中所述，從1,3,4，6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-^Z]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和1,2-二甲基-1//-咪唑-4-磺酰氯(15mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供15.6mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z331[M+H]+。實(shí)施例702-氟-5-(3，4，5，6-四氫-1仏氮雜罩并[5，4，3-0/1吲哚-1-基磺?；?節(jié)腈三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>如在以上一般步驟中所述，從1，3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5，4,3-ct/p引哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg,0.05mmol)和3-氰基-4-氟苯磺酰氯(17mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供14.6mg產(chǎn)物。MS(ESI)m/z356[M+H]+。實(shí)施例711-{[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-3，4，5，6-四氫-l好-氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚三氟乙酸鹽H如在以上一般步驟中所述，從1,3，4,6_四氫-5//-氮雜罩并[5,4,3-a/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(14mg，0.05mmol)和3-三氟甲基苯磺酰氯(18mg,0.75mmol)制備標(biāo)題化合物，以提供1.7mg產(chǎn)物。MS(ESI)w/z381[M+H]+。實(shí)施例726-甲基-l-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-lF-氮雜萆并[5，4，3-o/J吲哚將在MeOH(4mL)中的6-甲基-1-(苯基磺?；?-7-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-1,3，4,6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4，3-^吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體16(16mg,0.028mmol)的溶液小心加入到含有Pd/C(35mg)的16mm測(cè)試管中。將懸浮液用N2吹掃，以一份加入甲酸銨(88mg,1.4mmol)，將混合物用N2再次吹掃，并且將混合物在室溫?cái)嚢璩^(guò)2天。將脫三氟甲磺?；?detriflated)的中間體通過(guò)制備HPLC(ACEC85mm，含有0.1%TFA-CH3CN的水)純化。將純的級(jí)分在減壓下蒸發(fā)，加入DCM/TFA50/50,(1mL)，并且將混合物在室溫留置1小時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(XterraC18,10mMNH4C03(pH10)-CH3CN)純化，以提供0.8mg作為白色油的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z326[M+H〗+。中間體173-氧基-l，3，4，6-四氫-5好-氮雜萆并[5,4，3-o/]吲哚-5-羧酸叔丁酯在N2下，在室溫，將1,3,4,6-四氫-5界氮雜萆并[5,4，3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(100mg,0.37mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-l,4-苯酉昆(DDQ)(167mg,0.73mmol)在THF/水9/1(8ml)中攪拌過(guò)夜。在用40-65。C的石油醚中的15-100%EtOAc洗脫的Biotage制備快速柱上純化化合物。得到58mg標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z231[M+H-異丁烯]+。中間體183-氧基-l-(苯基磺酰基)-l，3，4，6-四氫-5好-氮雜萆并[5，4，3-o/]ll引哚-5-羧酸叔丁酯將3-氧基-1，3，4,6-四氫-5//-氮雜罩并[5,4,3-a/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體17(50mg，0.17mmol),四丁基硫酸氫銨(8mg，0.01mmol)和苯磺酰氯(25jil，0.19mmol)溶解在DCM(2ml)中。加入2.5MNaOH(77|^1)。將混合物在室溫?cái)嚢鑜h。收集DCM相并且用NaHC03(飽和)和水洗滌。蒸發(fā)提供了殘留物，將所述殘留物在45-60°的石油醚中的二氧化硅8-66%EtOAc上純化。得到42.4mg的作為透明玻璃體的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z371[M+H-異丁烯]+。實(shí)施例731-(苯基磺?；?-1，4，5，6-四氫-3好-氮雜萆并[5，4，3-0/]吲哚-3-酮三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將3-氧基-1-(苯基磺酰基)-1,3,4,6-四氫-5//-氮雜萆并[5,4,3-^/]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體18(5.0mg,0.012mmol)溶解在DCM(lml)中。加入TFA(0.5ml)并且將溶液加熱至沸騰。將溶劑蒸發(fā)。得到5.2mgTFA鹽。MS(ESI+)m/z327[M+H]+。實(shí)施例741-(吡啶-3-基磺?；?-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚雙(三氟乙酸向在DCM(2mL)中的1，3,4,6-四氫-5樂(lè)氮雜萆并[5,4,3-c《吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體12(25mg,0.092mmol)的溶液中加入四丁基硫酸氫銨(6.4mg,0.02mmol),2MNaOH(0.2mL)和吡啶-3-磺酰氯氺HC1(33mg,0.18mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫劇烈攪拌1小時(shí)。將另外的2MNaOH(1mL)加入到混合物中，隨后每小時(shí)加入一半當(dāng)量的磺酰氯，歷時(shí)4小時(shí)。加入水(10mL)并且將水相用CHCl3洗滌2次，并且將合并的有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。向產(chǎn)生的油中加入TFA/DCM50/50(1mL)并且將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下移去溶劑并且將粗產(chǎn)物用制備HPLC(ACEC85mm,含有0.1。/。TFA-CH3CN的水)純化，以提供4.6mg標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z314[M+H]+。實(shí)施例75l-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-l仏氮雜萆并[5，4，3-o/]吲哚-3-酚三氟乙酸鹽將3-氧基-1-(苯基磺?；?-1,3，4，6-四氫-5界氮雜萆并[5,4，3-^]吲哚-5-羧酸叔丁酯即中間體18,(11mg，0.03mmol)溶解在DCM(lml)中。加入TFA(0.5ml)并且將溶液加熱至沸騰，然后蒸發(fā)。將殘留物溶解在EtOH(3ml)中。加入硼氫化鈉(7.5mg，0.2mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。將溶液用乙酸酸化并且蒸發(fā)。在加入甲醇的情況下，將蒸發(fā)步驟重復(fù)兩次。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(ACEC85mm,含有0.1%TFA-CH3CN的水)純化，以提供7mg的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z311[M+H-1120)+和m/z329[M+H]+。生物學(xué)測(cè)試可以使用本領(lǐng)域已知的體內(nèi)和體外測(cè)試確定根據(jù)本發(fā)明的化合物與5-HT6受體結(jié)合的能力，以及用于藥用的能力。^5竭受沐絲樹根據(jù)BoessF.G等Neuropharmacology(神經(jīng)藥理學(xué))36(4/5)713-720,1997所述的一般方法，使用^H]-LSD作為標(biāo)記的配體，在用5-HT6受體轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中進(jìn)行人5-HT6受體的結(jié)合親和性實(shí)驗(yàn)。材料細(xì)胞培養(yǎng)將用人5-HT6受體轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞系在Dulbeccos改良Eagles培養(yǎng)基中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基包含5%滲析了的胎牛血清(GibcoBRL10106-169)，0.5mM的丙酮酸鈉和400|ag/mL的遺傳霉素(G-418)(GibcoBRL10131-019)。將細(xì)胞傳代1:10，每周兩次?；瘜W(xué)品放射性配體[3司LSD60-240Ci/mmol，獲自AmershamPharmaciaBiotech(阿莫仙藥物科技)，(Buckinghamshire,英格蘭)在乙醇中并貯存在-20°C。將化合物溶解于100%DMSO并用結(jié)合緩沖液稀釋。處理將化合物在C.ostar96孔V-底聚丙烯板(ComingInc.Costar，NY，美國(guó))中稀釋。將樣品在Packard光學(xué)平板(Optiplate)(PackardInstruments(Packard儀器)B.V.，Groningen，荷蘭)中溫育。在存在Microscint20閃爍液(PackardBioscience(Packard生物科學(xué))，Meriden,CT,美國(guó))的情況下，在Packard24-孑LBarex板(PackardInstruments(Packard儀器)B.V.,Groningen,荷蘭)中測(cè)量加入的放射性配體的總量。緩沖液結(jié)合緩沖液由20mMHEPES,150mMNaCl，10mMMgCl2,和1mM，EDTA,pH7.4組成。方法膜分離將細(xì)胞在24.5x24.5mm培養(yǎng)皿上培養(yǎng)到約90%匯合。吸出培養(yǎng)基并在用冰冷的PBS洗滌后，使用25mLTris緩沖液(50mMTris-HCl，1mMEDTA,1mMEGTA,pH7.4)和窗式刮器(windowscraper)將細(xì)胞刮掉。接著用Polytron勻漿器將細(xì)胞破碎，并通過(guò)低速離心lOOOxg5分鐘來(lái)去除剩余的顆粒物質(zhì)。最終，通過(guò)高速離心(20OOOxg)收集膜，將其懸浮在結(jié)合緩沖液中，并以等分試樣冷凍在-7(TC。放射性配體結(jié)合將冷凍的細(xì)胞膜解凍，立即用Polytron勻漿器再次勻漿，并在持續(xù)搖動(dòng)管的條件下與SPA麥胚凝集素珠(AmershamLifeSciences(阿莫仙生物科學(xué))，Cardiff,英格蘭)偶聯(lián)30分鐘。偶聯(lián)后，將珠在1000g離心10分鐘，隨后懸浮在20mL結(jié)合緩沖液/96孔板中。接著，通過(guò)加入放射性配體和測(cè)試化合物到珠-膜混懸液中來(lái)起始結(jié)合反應(yīng)。在室溫溫育后，使測(cè)試板進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。進(jìn)行起始的SPA方法，除了所述膜制備自表達(dá)人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞，而不是制備自HeLa細(xì)胞(DinhDM,ZaworskiPG,GillGS,SchlachterSK,LawsonCF,SmithMW。確認(rèn)在HeLa細(xì)胞膜中表達(dá)的人5-HT6受體飽和結(jié)合研究，標(biāo)準(zhǔn)的CNS試劑的藥理學(xué)曲線和SPA顯影(TheUpjohnCompanyTechnicalReport(Upjohn公司技術(shù)報(bào)道)7295-95-0641995;27December(1995年12月27日))。[3H]-LSD的特異性結(jié)合是可飽和的，而非特異性結(jié)合與加入的放射性配體的濃度成線性增加。卩H]-LSD以高親和性結(jié)合于5-HT6受體?；谒膫€(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)，估計(jì)Kd值為2.6士0.2nM。在3nM下的卩H]-LSD，這是用在競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)中的放射性配體濃度，其總結(jié)合典型地是6000dpm而特異性結(jié)合超過(guò)70。/。。當(dāng)針對(duì)兩種不同的膜制劑測(cè)試時(shí)，5-HT導(dǎo)致濃度依賴性抑制[SH]-LSD結(jié)合，其總體平均Ki值為236nM。在三個(gè)實(shí)驗(yàn)中的測(cè)試間變異性顯示10%的CV，其平均&值為173nM(SD30)，并且希爾系數(shù)為0.94(SD0.09)。測(cè)試內(nèi)變異是3%(n=4)。所有的未標(biāo)記配體以濃度依賴性方式置換^H]-LSD的特異性結(jié)合，盡管是以不同的效力取代。參考化合物與5-HT6受體的親和性的等級(jí)順序是美賽西平(Ki2nM)>米安色林(190nM)-5-HT(236nM)>美西麥角(482nM)>美舒麥角(1970nM)。蛋白質(zhì)測(cè)定用BioRad蛋白質(zhì)測(cè)定確定蛋白質(zhì)濃度(BradfordMM(1976)Anal.Biochem.(分析生物化學(xué))72:248-254)。使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)。閃爍計(jì)數(shù)在PackardTopCountTM閃爍計(jì)數(shù)器(PackardInstruments(Packard儀器)，Meriden，CT，美國(guó))中確定放射性活性，其計(jì)數(shù)效率為約20%。在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)組中確定計(jì)數(shù)效率。飽和實(shí)驗(yàn)將至少6個(gè)濃度的放射性配體(0.1-20nM的卩H]-LSD)—式兩份用在飽和實(shí)驗(yàn)中。將特異性結(jié)合計(jì)算為在總的結(jié)合和非特異性結(jié)合之間的差異，將其確定為在存在5]iM麥角乙脲的情況下放射性配體的結(jié)合。使用等式1，通過(guò)非線性回歸分析確定Bmax和解離常數(shù)《d。Lu是未結(jié)合的放射性配體的濃度，并且y是結(jié)合的量。3m丄x'丄EiZ^+J&Z/雄11、競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)將放射性配體的總的和非特異性結(jié)合分別以8次重復(fù)進(jìn)行確定。在ll個(gè)濃度上一式兩份運(yùn)行包含測(cè)試化合物的樣品。在室溫溫育3小時(shí)。將IC5()值，即抑制放射性配體的特異性結(jié)合的50%的測(cè)試化合物的濃度，用非線性回歸分析進(jìn)行確定，并使用等式2[ChengY.C.Biochem.Pharmacol(生物化學(xué)藥物)22,3099-3108,1973]進(jìn)行計(jì)算Kj值。!+.--《(/(等式2)L=放射性配體的濃度放射性配體的親和性》；5竭腐赫/定101通過(guò)測(cè)量對(duì)表達(dá)人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞中5-HT誘導(dǎo)的cAMP的增加的抑制來(lái)表征針對(duì)人5-HT6受體的拮抗劑(見(jiàn)Boess等(1997)Neuropharmacology(神經(jīng)藥理學(xué))36:713-720)。簡(jiǎn)而言之，將HEK293/5-HT6細(xì)胞以25,000個(gè)/孔的密度接種在聚賴氨酸包被的96-孔板中，并在37°C，在5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)在DMEM(Dulbecco，s改良的Eagle培養(yǎng)基)(不含酚紅)中達(dá)48小時(shí)，所述培養(yǎng)基包含5%滲析了的胎牛血清。接著吸出培養(yǎng)基并用O.lml測(cè)試培養(yǎng)基(Hanks平衡鹽溶液，其包含20mMHEPES，1.5mM異丁基甲基黃嘌呤和lmg/ml牛血清白蛋白)替代。在加入50|al溶解于測(cè)試培養(yǎng)基中的測(cè)試物質(zhì)后，將細(xì)胞在+37。C，在5。/。C02培養(yǎng)箱中溫育10分鐘。將培養(yǎng)基再次吸出，并使用放射性cAMP試劑盒(AmershamPharmaciaBiotech(阿莫仙藥物生物科技)，BIOTRAKRPA559)確定cAMP含量。通過(guò)使用式IC5。,e。flC5o/(l+[5HT]/EC5())確定導(dǎo)致對(duì)5-HT(在[5-HT]二EC5Q的8倍)誘導(dǎo)的cAMP增加的50%抑制的濃度來(lái)量化拮抗劑的效力。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有針對(duì)人5-HT6受體的選擇親和性，其Ki和IC5o，，值在0.1nM和5iuM之間，或在50nM顯示對(duì)[3H]-LSD的。/。抑制^20%，并且其是針對(duì)人5-HT6受體的拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。表l對(duì)h5-HT6受體的結(jié)合親和性(KO<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>表2對(duì)h5-HT6受體的拮抗劑效力<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>w食物攝取減少的體內(nèi)測(cè)試對(duì)于5-羥色胺和食物攝取的綜述，見(jiàn)Blundell，J.E.和Halford,J.C.G.(1998)SerotoninandAppetiteRegulation.ImplicationsforthePharmacologicalTreatmentofObesity(5-羥色胺和食欲調(diào)節(jié)。對(duì)于肥胖癥藥物治療的啟示)。CNSDrugs(CNS藥物)9:473-495。選擇肥胖(ob/ob)小鼠作為初始動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行篩選，這是因?yàn)檫@種突變小鼠消耗大量的食物，導(dǎo)致高信噪比。為了進(jìn)一步證實(shí)和比較功效數(shù)據(jù)，還在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究所述化合物對(duì)食物消耗的影響。記錄了在輸注化合物15小時(shí)期間的食物的消耗量。將具有平均體重為50g(肥胖)和25g(瘦)的8-9周齡的雄性小鼠(肥胖C57BL/6JBom-Lep。b和較瘦野生型C57BL/6JBom;Bomholtsgaard,丹麥)用在所有的研究中。將動(dòng)物在23土rC,40-60%濕度單獨(dú)容納在籠中，隨意取用水和標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物。設(shè)置12/12-小時(shí)光照/黑暗周期，并且在下午5點(diǎn)關(guān)燈。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前使動(dòng)物至少適應(yīng)一周。將測(cè)試化合物溶解于適合于每種具體化合物的溶劑如環(huán)糊精，環(huán)糊精/甲垸磺酸，聚乙二醇/甲垸磺酸，鹽水。對(duì)于每次研究制備新鮮的溶液。使用30，50和100mgkg—J天—'的劑量。測(cè)試化合物的純度是分析級(jí)別的。在研究開(kāi)始時(shí)稱量動(dòng)物，并將其基于體重隨機(jī)分組。使用Alzet微型滲透泵(型號(hào)2001D;輸注速率8pl/h)，并基本如Alzet技術(shù)信息手冊(cè)(AlzaScientificProducts(Alza科技產(chǎn)品)，1997;Theeuwes,R禾卩Yam,S.I.Ann.Biomed.Eng.4(4).343-353，1976)推薦進(jìn)行上樣。使用持續(xù)的皮下輸注，持續(xù)時(shí)間24小時(shí)。用溶解于賦形劑的不同濃度的測(cè)試化合物或僅用賦形劑溶液填充微型泵，并將其維持在預(yù)加溫到37°C的賦形劑中(約1小時(shí))。在短期作用麻醉(甲氧氟烷/恩氟垸)下，將微型泵皮下植入頸/后部區(qū)。該外科手術(shù)方法持續(xù)約5分鐘。在植入微型滲透泵之前(基線)和之后一天，在下午5點(diǎn)和8點(diǎn)測(cè)量食物小丸的重量，測(cè)量2天。用計(jì)算機(jī)輔助的MettlerToledoPR5002天平進(jìn)行稱量。校正偶爾的溢出(spillage)。在研究結(jié)束時(shí)，通過(guò)頸脫位法處死動(dòng)物并取軀干血樣來(lái)進(jìn)行隨后的血漿藥物濃度分析。用甲醇沉淀血漿樣品蛋白，離心，并將上清液轉(zhuǎn)移到HPLC小瓶中，并將其注射到液相/質(zhì)譜系統(tǒng)中。將質(zhì)譜儀設(shè)定為電噴霧陽(yáng)離子模式和多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)。使用強(qiáng)迫通過(guò)原點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸分析來(lái)計(jì)算未知樣品的濃度。測(cè)量食物消耗達(dá)15個(gè)小時(shí)，連續(xù)測(cè)量三天，對(duì)于每只動(dòng)物得出治療前后日期的基線水平值的百分比。將所述值表示為每個(gè)劑量組8只動(dòng)物的平均值土SD和士SEM。使用百分比基線值，通過(guò)Kruskal-Wallis單向ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。如果在p<0.05水平上達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，進(jìn)行Mann-WhitneyU-檢驗(yàn)以在對(duì)照組和處理組之間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。本發(fā)明的化合物顯示了在5-200mg/kg/天范圍內(nèi)的效果(g卩，食物攝取的減少)。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物，包括其藥用鹽，溶劑合物，水合物，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體，其中id="icf0002"file="A2008800080610002C2.tif"wi="8"he="2"top="123"left="30"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>表示單鍵或雙鍵；m和n各自獨(dú)立選自1，2，和3，條件是m+n≤4；R1是選自以下的基團(tuán)(a)C1-6-烷基，(b)C3-7-環(huán)烷基，(c)C3-6-烯基，(d)芳基，(e)芳基-C2-6-烯基，(f)芳基-C1-6-烷基，(g)雜芳基，(h)雜芳基-C2-6-烯基，和(i)雜芳基-C1-6-烷基，其中任何雜芳基或芳基殘基，單獨(dú)地或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分，任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6-烷基，(c)羥基-C1-6-烷基，(d)氟-C1-6-烷基，(e)C3-7-環(huán)烷基，(f)羥基-C3-7-環(huán)烷基，(g)氟-C3-7-環(huán)烷基，(h)甲基-C3-7-環(huán)烷基，(i)C3-4-環(huán)烷基-C1-3-烷基，(J)C3-4-環(huán)烷基(羥基)-C1-3-烷基，(k)C1-6-烷氧基，(l)氟-C1-6-烷氧基，(m)C1-2-烷氧基-C1-4-烷基，(n)C3-7-環(huán)烷氧基，(o)氟-C3-7-環(huán)烷氧基，(p)甲基-C3-7-環(huán)烷氧基，(q)C2-6-烯基，(r)氟-C2-6-烯基，(s)C2-6-炔基，(t)羥基，(u)-SCF3，(v)-SCF2H，(w)-SO2NR6R6，(x)-S(O)6R7，其中e為0，1，2或3，(y)-OSO2R7，(z)-CN，(aa)-NR6R6，(ab)-NHSO2R7，(ac)-NR8COR7，(ad)-NO2，(ae)-CONR6R6，(af)-CO-R7，(ag)-COOH，(ah)C1-6-烷氧基羰基，(ai)芳基，(aj)雜芳基，(ak)芳氧基，和(al)雜芳氧基，其中任何(ai)芳基或(aj)雜芳基，單獨(dú)地或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分，任選在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-4-烷基，(c)C1-4-烷氧基，(d)-CF3，和(e)-CN；q選自0-3；每一個(gè)R2獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)C1-6-烷基，(c)羥基-C1-6-烷基，(d)氟-C1-6-烷基，(e)C3-7-環(huán)烷基，(f)羥基-C3-7-環(huán)烷基，(g)氟-C3-7-環(huán)烷基，(h)甲基-C3-7-環(huán)烷基，(i)C3-4-環(huán)烷基-C1-3-烷基，(J)C3-4-環(huán)烷基(羥基)-C1-3-烷基，(k)C1-6-烷氧基，(l)氟-C1-6-烷氧基，(m)C1-2-烷氧基-C1-4-烷基，(n)C3-7-環(huán)烷氧基，(o)氟-C3-7-環(huán)烷氧基，(p)甲基-C3-7-環(huán)烷氧基，(q)C2-6-烯基，(r)氟-C2-6-烯基，(s)C2-6-炔基，(t)羥基，(u)-SCF3，(v)-SCF2H，(w)-SO2NR6R6，(x)-S(O)6R7，其中e為0，1，2或3，(y)-OSO2R7，(z)-CN，(aa)-NR6R6，(ab)-NHSO2R7，(ac)-NR8COR7，(ad)-NO2，(ae)-CONR6R6，(af)-CO-R7，(ag)-OCONR6R6，(ah)-CO-R7，和(ai)-O-CH2-芳基；其中任何芳基殘基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-4-烷基，(c)C1-4-烷氧基，(d-CF3，和(e)-CN；R3為選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)C3-7-環(huán)烷基，(d)C3-4-環(huán)烷基-C1-3-烷基，(e)羥基-C1-4-烷基(f)羥基-C3-7-環(huán)烷基，(g)C3-4-環(huán)烷基(羥基)-C1-3-烷基，(h)C1-2-烷氧基-C1-4-烷基，(i)-COOR8，(j)-CONR6R6，(k)-CO-R7，(I)-CN，(m)鹵素，(n)芳基，和(o)雜芳基；其中任何雜芳基或芳基殘基任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-4-烷基，(c)C1-4-烷氧基，(d-CF3，和(e)-CN；每一個(gè)R4獨(dú)立選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)氟-C1-4-烷基，(d)C3-5-環(huán)烷基，(e)氟-C3-5-環(huán)烷基，(f)C3-5-環(huán)烷基-甲基，(g)羥基-C1-4-烷基，(h)氰基；(i)甲氧基，(J)羥基，和(k)氧基，條件是當(dāng)R4為羥基或氧基時(shí)，則m或n的任一個(gè)為2或3，和R4沒(méi)有連接到處于相對(duì)于環(huán)氮原子的α位置的碳原子上，R5是選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)氟-C1-4-烷基，(d)2-氰基乙基，(e)羥基-C2-4-烷基，(f)C3-4-烯基，(g)C3-4-炔基，(h)C3-7-環(huán)烷基，(i)甲基-C3-7-環(huán)烷基(J)氟-C3-7-環(huán)烷基，(k)C3-4-環(huán)烷基-C1-4-烷基，(l)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基，(m)-N(R6)2-C2-4-烷基，(n)咪唑基-甲基，和(o)吡咯烷基-甲基；每一個(gè)R6是獨(dú)立選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)氟-C2-6-烷基，和(d)C3-7-環(huán)烷基，或兩個(gè)R6基與它們連接的氮形成任選被甲基取代的雜環(huán)；每一個(gè)R7是獨(dú)立選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)氟-C1-6-烷基，(d)C3-7-環(huán)烷基，(e)甲基-C3-7-環(huán)烷基，(f)C3-4-環(huán)烷基-C1-3-烷基，(g)芳基，和(h)雜芳基，其中任何雜芳基或芳基殘基任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-4-烷基，(c)C1-4-烷氧基，(d)-CF3，和(e)-CN；每一個(gè)R8是獨(dú)立選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)氟-C1-6-烷基，和(d)C3-7-環(huán)烷基，或R7和R8當(dāng)存在于基團(tuán)NR8COR7中時(shí)，與它們連接的原子一起形成內(nèi)酰胺環(huán)，或R7和R8當(dāng)存在于基團(tuán)NR8SO2R7中時(shí)，與它們連接的原子一起形成磺內(nèi)酰胺環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中--—表示雙鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中m和n各自獨(dú)立選自1和2，條件是m+ns3。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)的化合物，其中W是選自下列的基團(tuán)(a)芳基,和(b)雜芳基，其中任何雜芳基或芳基殘基任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)d—6-烷基，(c)烷基，(d)CU6-垸氧基，(e)氟-d-6-垸氧基，禾口(f)-CN。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中任何雜芳基或芳基殘基任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)d-4-烷基，(c)氟-d-2-烷基，(d)C,-2-烷氧基，(e)氟-d-2-烷氧基，和(f)-CN。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中q為0。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中q為1或2，并且每一個(gè)W獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)(a)鹵素，(b)d.2-垸基，(c)氟-d—2-烷基，(d)d-2-垸氧基，(e)氟-Cw-烷氧基，①羥基，和(g)-0-S02-CF3。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中W是選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)C,.2-烷基，(c)-F,和(d)-Cl。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中每一個(gè)Rl蟲立地是選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)甲基，禾口(c)氧基。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R"是選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)d—3-烷基，(c)N(R6)2-C2-4-烷基-,(d)咪唑基-甲基，和(e)吡咯垸基-甲基。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中每一個(gè)W獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)(a)氫，和(b)甲基。12.根據(jù)權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中m+n二2。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中——表示雙鍵；R1是選自下列的基團(tuán)(a)苯基，或(b)苯并噻吩基，其中苯基是未被取代的，或獨(dú)立地在一個(gè)或兩個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)三氟甲基，(b)氯，(c)甲基，禾口(d)甲氧基；q為0;113和114為氫;和RS為選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)甲基，(C)乙基，(d)二甲基氨基乙基，(e)咪唑-2-基-甲基，和(f)吡咯烷基-甲基。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，所述化合物選自l-(苯基磺?；?-l,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉，4-甲基-1-(苯基磺?；?-1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3，2-de]異喹啉，4-(lH-咪唑-2-基甲基)-l-(苯基磺酰基)-1，3,4，5-四氫吡咯并[4，3,2-de]異喹啉，N,N-二甲基-2-[1-(苯基磺?；?-1,5-二氫吡咯并[4,3，2-de]異喹啉-4(3印-基]乙胺，.4-乙基-1-(苯基磺?；?-1，3，4，5-四氫吡咯并[4，3,2-de]異喹啉，l-(苯基磺?；?-4-(吡咯烷-2-基甲基)-l,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉，l-(苯基磺酰基M-(吡咯垸-L基甲基)-i,:3AS-四氫吡咯并[",^de]異喹啉，l-[(2-氯苯基)磺?；鵠-4-乙基-l，3,4，5-四氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉，4-乙基-1-{[2-(三氟甲基)苯塞]磺?；鶀-1,3,4，5-四氫吡咯并[4,3，2-de]異喹啉，l-(l-苯并噻吩-2-基磺酰基)-4-乙基-l,3,4,5-四氫吡咯并[4，3,2-de]異喹啉，和4-乙基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-l,3,4,5-四氫吡咯并[4，3,2-de]異喹啉。15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中m+n=3。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中-—--表示雙鍵；R'為選自下列的基團(tuán)(a)苯基,(b)呋喃基，(C)噻吩基，(d)異噁唑基，(e)咪唑基，(f)噻唑基，(g)吡啶基，(h)咪唑并噻唑基，(i)苯并呋喃基，(j)二氫苯并呋喃基，(k)苯并噻吩基，和(1)苯并噻哇基，其中R'是未被取代的，或獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被選自下列的取代基取代(a)氟，(b)氯，(c)溴，(d)甲基，(e)乙基，(f)正丙基，(g)異丙基，(h)叔丁基，(i)三氟甲基，(j)甲氧基，(k)乙氧基，和(1)氰基；q為0或1;W為選自下列的基團(tuán)(a)甲氧基，(b)乙氧基，(c)羥基，禾口(d)-0-S02-CF3;R3為氫；每一個(gè)R4獨(dú)立地是選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)甲基，禾口(c)氧基，其中至少一個(gè)R4為氫；和R5為選自下列的基團(tuán)(a)氫，(b)甲基，和(c)乙基。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，所述化合物選自'4-甲基-1-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[3,4,5-cd]吲哚，.4-乙基-l-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[3,4,5-cd]吲哚，1-(苯基磺酰基)-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-c，引哚，'5-甲基-l-(苯基磺酰基)-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]n引哚，l-(苯基磺酰基)-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[3,4,5-cd]卩引哚，7-甲氧基-6-甲基-1-(苯基磺酰基)-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，.6-甲基-1-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]n引哚-7-酚,6-甲基-l-(苯基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚-7-基三氟甲垸磺酸酯，7-甲氧基-5,6-二甲基-l-(苯基磺?；?-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]卩引哚，7-乙氧基-6-甲基-l-(苯基磺?；?-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺?；鵠-3,4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]口引哚，1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，l-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，l-[(4-氯苯基)磺?；鵠-3，4，5，6-四氫-m-氮雜萆并[5，4，3-cd]吲哚，1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，l-[(4-氟苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cdp引哚，1-[(2,5-二氟苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，l-[(3，5-二氟苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(2,4-二氟苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜草并[5,4，3-cd]吲哚，l-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]卩引哚，l-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?；鵠-3,4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2,5-二甲基苯基)磺?；鵠-3，4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]B引哚,l-[(3,5-二甲基苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚,小{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜萆并[5，4,3-cd]卩引哚，l-(l-苯并呋喃-2-基磺酰基)-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-(1，3-苯并噻唑-6-基磺?；?-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5,4,3-cd]口引哚，l-[(l-甲基-lH-咪唑-4-基)磺?；鵠-3，4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd〗吲哚，1-[(6-氯咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-基)磺?；鵠-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]卩引哚，1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-3,4,5，6-四氫-1H-氮雜萆并[5,4,3-cd]f]引哚，1-(1-苯并噻吩-2-基磺?；?-3,4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]吲哚，l-[(5-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]吲哚，1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5，4,3-cd〗P引哚，l-([4-(三氟甲基)苯基]磺?；鵋,4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]口引哚，.4-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-lH-氮雜草并[5，4,3-cd]吲哚-l-基磺酰基)芐腈，l-[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]口引哚，1-[(4-叔丁基苯基)磺酰蜀-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2,5-二甲基-3-呋喃基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2，4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺?；鵠-3，4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]卩引哚，1-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜萆并[5，4,3-cd]卩引哚，1-[(5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜草并[5,4,3-cd]吲哚，4-(3，4,5,6-四氫-m-氮雜萆并[5,4,3-cd]卩引哚-l-基磺?；?芐腈，。-(3,4,5,6-四氫-lH-氮雜罩并[5，4，3-cd〗吲哚-l-基磺酰基)芐腈，l-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3，4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]吲哚，1-[(2-甲氧基-6-甲基苯基)磺酰萄-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚，l-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]吲哚，l-(l-苯并噻吩-3-基磺?；?-3,4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4，3-cd]B引哚，l-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，l-[(4-丙基苯基)磺?；鵠-3,4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(5-乙基-2-甲氧基苯基)磺?；鵠-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]1-[(5-溴-2,3-二氫-l-苯并呋喃-7-基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4，3-cd]鵬，l-[(2-乙氧基-5-異丙基苯基)磺酰基]-3，4，5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd〗嘲哚，.6-甲基-l-(苯基磺酰基)-3，4,5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]B引哚，l-(苯基磺?；?-l，4，5,6-四氫-3H-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚-3-酮，1-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-3，4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚，'2-氟-5-(3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5,4,3-cd]吲哚-l-基磺?；?芐腈，l-(吡啶-3-基磺?；?-3，4,5，6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]噴哚，禾口l-(苯基磺酰基)-3,4，5,6-四氫-lH-氮雜萆并[5，4,3-cd]吲哚-3-酚。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是5-HT6受體拮抗劑或部分激動(dòng)劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，所述化合物是5-HT6受體拮抗劑。20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療。21.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)病癥。22.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物，其用于體重減少或體重增加的減少。23.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)病癥。24.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于體重減少或體重增加的減少。25.—種用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物施用到需要這樣治療的哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物包括人。26.—種用于體重減少或體重增加的減少的方法，所述方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19的任何一項(xiàng)的化合物施用到需要這樣的減少的哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物包括人。27.—種用于調(diào)節(jié)5-HT6受體活性的方法，所述方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物施用到哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物包括人。28.—種藥物制劑，所述藥物制劑含有與藥用稀釋劑或載體組合的、作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物。29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物制劑，其用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)病癥。30.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物制劑，其用于體重減少或體重增加的減少。31.—種用于改善哺乳動(dòng)物的身體外觀的非治療方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物以有效降低食欲的劑量施用到所述哺乳動(dòng)物，并且重復(fù)所述劑量直到已經(jīng)發(fā)生了美容上有益的體重減小。32.—種美容組合物，所述美容組合物包含與美容可接受的稀釋劑或載體組合的、作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的化合物，涉及包含所述化合物的藥物組合物，涉及用于它們的制備的方法，以及涉及所述化合物用于制備針對(duì)5-HT₆受體相關(guān)病癥的藥物的應(yīng)用，其中R¹，R²，R³，R⁴，和R⁵與本文中所述相同。文檔編號(hào)C07D471/06GK101631787SQ200880008061公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年3月13日優(yōu)先權(quán)日2007年3月13日發(fā)明者彼得·勃蘭特,本特·林奎斯特,約翰·昂布朗特,魯內(nèi)·林格姆申請(qǐng)人:比奧維特羅姆上市公司