專利名稱：一種共軛不飽和烯醇的氧化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種共軛不飽和烯醇的氧化方法。具體涉及含共軛不飽和烯醇的化合
物氧化為共軛不飽和烯酮化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
在制藥和某些化工領(lǐng)域，常需要將共軛不飽和烯醇類化合物氧化為相應(yīng)的共軛不 飽和烯酮化合物。但由于此類化合物的不穩(wěn)定性，在氧化中很容易同時將其雙鍵破壞。另 外，產(chǎn)物的手性無法保證。如在還原合成維生素D類共軛不飽和烯醇的過程中會產(chǎn)生一部 分不需要的手性共軛不飽和烯醇，導(dǎo)致產(chǎn)品成本極高。
有人使用三氧化鉻吡啶鹽氧化法，效果較差。 W003/106412公開了一種將不需要的手性共軛不飽和烯醇通過兩步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所 需產(chǎn)物的方法，其方法操作復(fù)雜，時間長，產(chǎn)物的手性無法保證。 因此，共軛不飽和烯醇的選擇性氧化是需要探索和研究的重要課題。最關(guān)鍵的是 需要找到一種既不破壞共軛雙鍵，又能保證得到產(chǎn)物所需手性的催化劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種將含共軛不飽和烯醇的化合物氧化為相應(yīng)的烯酮的方 法，該方法反應(yīng)條件溫和，不破壞共軛雙鍵，在氧化后繼續(xù)保有共軛烯鍵，而且能保證得到 產(chǎn)物所需的手性。
本發(fā)明提供的氧化方法是 在反應(yīng)器中依次加入溶劑、催化劑4-R-TEMP0/氯化亞銅，用酸將反應(yīng)體系的pH值 調(diào)為3 6. 5，再加入反應(yīng)物，通入02，反應(yīng)物被氧化成為相應(yīng)共軛不飽和烯酮；
所述R選自羥基、羰基或氫；1￡1^0表示2，2，6，6-四甲基哌啶-l-氧自由基；
4-R-TEMP0與氯化亞銅用量的摩爾比為1 : 0. 5 2 ; 反應(yīng)物共軛不飽和烯醇與催化劑摩爾配比應(yīng)視不同化合物的具體情況而定，通常 的摩爾比例范圍是催化劑4-R-TEMP0的用量是反應(yīng)物共軛不飽和烯醇投料量的0. 1 10% (w/w)。 所述酸是有機酸或無機酸，優(yōu)選有機酸，如草酸。 因反應(yīng)溫度越低反應(yīng)速度越慢，所需反應(yīng)時間也越長?？紤]到溫度條件與反應(yīng)速
度因素，因此最好控制在0°C 3(TC進行。反應(yīng)時間以HPLC檢測反應(yīng)終點確定。 反應(yīng)溶劑應(yīng)根據(jù)不同化合物的情況選用，如可用二氯甲烷，N.N二甲基甲酰胺，石
油醚，乙酸乙酯等有機溶劑。 當(dāng)本方法所述的共軛不飽和烯醇化合物存在手性碳原子時，其構(gòu)型無論是R或S， 均可用本方法進行氧化，且目標(biāo)產(chǎn)物含量均可達(dá)70 95% ，收率可達(dá)70%以上。
當(dāng)共軛不飽和烯醇化合物中含有不希望被氧化的一個或多個羥基時，可用本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知的羥基保護基先行保護。例如，保護基團可以是三甲基硅基、叔丁基二甲基硅
3基等硅烷基。氧化反應(yīng)后再用常規(guī)方法脫去保護基。 在有多個需要保護羥基的情況下，可以選用相同的羥基保護基團，也可以用不同 的羥基保護基團。 本發(fā)明所述的共軛不飽和烯醇化合物可以是維生素D類化合物，如在本發(fā)明給出 的一個實例中，共軛不飽和烯醇化合物是式II化合物，氧化產(chǎn)物共軛不飽和烯酮是如下通 式I化合物氧化反應(yīng)式是
II I 式中 &、 R2分別是羥基保護基；
&、1 4選自氫或亞甲基； R5選自1 6個碳原子的烷基、3 6個碳原子的環(huán)烷基； &可以是相同的羥基保護基團，也可以是不同的羥基保護基團；保護基團可以
是三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等硅烷基。 &、1 4不同，一個是氫、另一個就是亞甲基，即當(dāng)1 3是氫原子時，1 4是亞甲基且亞甲 基與母體環(huán)以雙鍵連接；而當(dāng)R3是亞甲基且亞甲基與母體環(huán)以雙健連接時，R4是則是氫原 子。 用本方法制備式I化合物，無論式II化合物24號碳原子的構(gòu)型是R或S，目標(biāo)產(chǎn) 物含量均可達(dá)70 95%，收率可達(dá)70%以上。式II化合物的制備方法見Tetrahedron Vol.43 No20pp.4609 to 4619。 本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，所得的目標(biāo)產(chǎn)物收率高，成本低廉，操作安全簡便， 催化劑原料易得。既不破壞共軛雙鍵，又能保證得到產(chǎn)物所需的手性。
具體實施例方式
為使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更加全面地理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的 方法舉例詳述，但不以任何方式限制本發(fā)明。實際上，其它許多共軛不飽和烯醇化合物均可 采用本發(fā)明的方法進行氧化，而不破壞其共軛雙鍵。 以下實施例中所得到的產(chǎn)物均采用HPLC方法檢測，檢測儀器LC-10ATVP ;檢測條件如下色譜柱丄ichrospher Si 4. 6氺250mm 5um
檢測波長270nm 流動相正己烷乙酸乙酯(88 : 12)
流速2. Oml/min
進樣量20iU
溫度25。C 實施例1[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20_(3'-異丙基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，10gTEMP0，6g CuCl，加入草酸調(diào)節(jié)pH至6， 0_5°C 下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-異 丙基-3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯](24(S)含量 為84. 1%，24(R)含量為15. 9% ) 111. 4g(0. 200mol)200ml石油醚，同時通入02(50_60ml/ min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提取3次；合并提取液，分別 用1L10% NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮母液，得到共軛不飽和烯酮 標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物102. 5g(0. 160mol)，收率80. 0%， HPLC檢測含量為75. 9% 。
實施例2[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-異丙基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF， 1. lg 4_羥基-TEMPO, 646mg CuCl，加入草酸調(diào) 節(jié)pH至4， 0-5t:下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[1S， 1' E， 3R， 5Z， 7E， 20R) -9， 10-開環(huán)膽 甾-20-(3'-異丙基_3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三 烯](24(S)含量為84. 1%，24(R)含量為15.9% )111.4g(0. 200mol) 200ml石油醚，同時通 入02 (50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提取3次；合 并提取液，分別用1L10 % NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮母液，得到 共軛不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物100. 5g(0. 157mol)，收率78. 5%， HPLC檢測 含量為76. 8%。 實施例3[(1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3' _環(huán)己基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，6.54g 4_羰基-TEMPO, 2g CuCl，加入草酸調(diào)節(jié) pH至3， 0-5 °C下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[1S， 1' E， 3R， 5Z， 7E， 20R) -9， 10-開環(huán)膽 甾-20-(3'-環(huán)己基_3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7， 10(19)-三烯](24(S)含量為77. 4%，24(R)含量為22. 6% ) 136. 6g(0. 200mol)200ml石油 醚，同時通入02(50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提 取3次；合并提取液，分別用1L10% NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮 母液，得到共軛不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物111. 5g(0. 174mol)，收率87. 0%， HPLC檢測含量為74. 6% 。 實施例4[(1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3' _環(huán)己基_3'-羰
基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，5g TEMPO, 5g CuCl，加入草酸調(diào)節(jié)pH至7， 0_5°C
5下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-環(huán) 己基-3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯] (24(S)含量為77. 4%，24(R)含量為22.6% )136. 6g(0. 200mol)200ml石油醚，同時通入 02(50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提取3次；合并提 取液，分別用1L10 % NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮母液，得到共軛 不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物108g(0. 169mol)，收率84. 5%， HPLC檢測含量為 73. 6%。 實施例5[(1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3' _環(huán)己基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，10g 4_羥基-TEMPO,4. 6g CuCl，加入草酸調(diào)節(jié) pH至6， 0-5 °C下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[1S， 1' E， 3R， 5Z， 7E， 20R) -9， 10-開環(huán)膽 甾-20-(3'-環(huán)己基_3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7， 10(19)-三烯](24(S)含量為77. 4%，24(R)含量為22. 6% ) 136. 6g(0. 200mol)200ml石油 醚，同時通入02(50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提取 3次；合并提取液，分別用1L10% NaHC03、lL水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮母 液，得到共軛不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物106(0. 166mol)，收率83. 0%， HPLC 檢測含量為75. 1%。 實施例6[(1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3' _環(huán)己基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，3.4g 4_羰基-TEMPO, 2. 4g CuCl，加入草酸調(diào) 節(jié)pH至5， 5-10°C ，滴加共軛不飽和烯醇化 合物[1S， 1' E， 3R， 5Z， 7E， 20R) -9， 10-開環(huán)膽 甾-20-(3'-環(huán)己基_3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7， 10(19)-三烯](24(S)含量為77. 4%，24(R)含量為22. 6% ) 136. 6g(0. 200mol)200ml石油 醚，同時通入02(50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提 取3次；合并提取液，分別用1L10% NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮 母液，得到共軛不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物104. 5g(0. 164mol)，收率82. 0%， HPLC檢測含量為76. 2% 。 實施例7[1S，1' E，3R，5E，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-環(huán)丙基-3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，6g TEMPO, 3. 8g CuCl，加入草酸調(diào)節(jié)pH至6， 0-5。C 下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-環(huán) 丙基-3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯](24(S)含量 為19. 1%，24(R)含量為80. 9% ) 111. 4g(0. 200mol)/200ml石油醚，同時通入02(50_60ml/ min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提取3次；合并提取液，分別 用1L10% NaHC03、lL水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮母液，得到共軛不飽和烯酮 標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物115g(0. 180mol)，收率90. 0%， HPLC檢測含量為78. 3% 。
實施例8[1S，1' E，3R，5E，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-環(huán)丙基-3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，4. lg4-羥基-TEMP0，2. 5g CuCl，加入草酸調(diào)節(jié)pH至3， 5-10 °C下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[IS， 1' E， 3R， 5Z， 7E， 20R) -9， 10-開環(huán)膽 甾-20-(3'-環(huán)丙基-3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三 烯](24(S)含量為19. 1%，24(R)含量為80. 9% )111. 4g(0. 200mol)/200ml石油醚，同時通 入02 (50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提取3次；合 并提取液，分別用1L10 % NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮母液，得到 共軛不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物llOg(O. 172mol)，收率86. 0%， HPLC檢測含 量為78. 5%。 實施例9[1S，1' E，3R，5E，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-環(huán)丙基-3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF， 7. 2g TEMPO, 4. lg CuCl ，加入草酸調(diào)節(jié)pH 至6，0-5°CT，滴加共軛不飽和烯醇化合物[IS，I ' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽 甾-20-(3'-環(huán)丙基-3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7， 10 (19)-三烯](24 (S)含量為18. 3 % ， 24 (R)含量為81.7%) 128. 2g (0. 200mol) /200ml石 油醚，同時通入02(50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提 取3次；合并提取液，分別用1L10% NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮 母液，得到共軛不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物107. 5g(0. 168mol)，收率84. 0% ， HPLC檢測含量為77. 8% 。 實施例10[1S，1' E，3R，5E，7E，20R)-9，10-開環(huán)膽甾-20-(3'-環(huán)丙基-3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在反應(yīng)器中依次加入2. 5L DMF，2.5g 4_羰基-TEMPO, 1. 8g CuCl，加入草酸調(diào) 節(jié)pH至7， 0-5t:下，滴加共軛不飽和烯醇化合物[1S， 1' E， 3R， 5Z， 7E， 20R) -9， 10-開環(huán)膽 甾-20-(3'-環(huán)丙基-3'-羥基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7， 10 (19)-三烯](24 (S)含量為18. 3 % ， 24 (R)含量為81.7%) 128. 2g (0. 200mol) /200ml石 油醚，同時通入02(50-60ml/min)攪拌反應(yīng)。HPLC檢測反應(yīng)畢，到入1L冰水中，2L石油醚提 取3次；合并提取液，分別用1L10% NaHC03、 1L水洗滌，無水硫酸鎂干燥0. 5h。過濾，濃縮 母液，得到共軛不飽和烯酮標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物105. 5g(0. 165mol)，收率82. 3%， HPLC檢測含量為75. 7% 。
權(quán)利要求
一種共軛不飽和烯醇氧化為共軛不飽和烯酮的方法，在反應(yīng)器中依次加入溶劑、催化劑4-R-TEMPO/氯化亞銅，用酸將反應(yīng)體系的pH值調(diào)為3～6.5，再加入反應(yīng)物，通入O2，反應(yīng)物被氧化成為相應(yīng)共軛不飽和烯酮；所述R選自羥基、羰基或氫；TEMPO表示2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基；4-R-TEMPO與氯化亞銅用量的摩爾比為1∶0.5～2；催化劑4-R-TEMPO的用量是反應(yīng)物共軛不飽和烯醇投料量的0.1％～10％(w/w)。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，所述酸是有機酸或無機酸。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，所述酸是有機酸。
4. 權(quán)利要求3所述的方法，所述酸是草酸。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，所述共軛不飽和烯醇化合物是維生素D類化合物。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，所述共軛不飽和烯醇化合物是式II化合物，氧化產(chǎn)物共軛 不飽和烯酮是式I化合物式中6. &分別是羥基保護基，羥基保護基可以相同或不同； 尺3、尺4選自氫或亞甲基，且尺3、1 4不相同;尺5選自1 6個碳原子的烷基、3 6個碳原子的環(huán)烷基。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，所述羥基保護基選自三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基。
8. 4-R-TEMP0/氯化亞銅作為共軛不飽和烯醇氧化為共軛不飽和烯酮的催化劑的用其中R選自羥基、羰基或氫；TEMPO表示2， 2， 6， 6-四甲基哌啶_1_氧自由基；所述4-R-TEMP0與氯化亞銅用量的摩爾比為1 : 0. 5 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種共軛不飽和烯醇氧化為共軛不飽和烯酮的方法，將反應(yīng)物共軛不飽和烯醇與催化劑4-R-TEMPO/氯化亞銅混合，并用酸將反應(yīng)體系的pH值調(diào)為3～6.5，在O2的作用下，氧化成為相應(yīng)共軛不飽和烯酮。本發(fā)明的方法所得的目標(biāo)產(chǎn)物收率高，操作簡便，成本低廉。既不破壞共軛雙鍵，又能保證得到產(chǎn)物所需的手性。
文檔編號C07C45/00GK101747366SQ20081024030
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者陳小舟 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司