專利名稱：：芳酰胺基噻唑類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的能拮抗人類趨化因子受體4(簡(jiǎn)稱hCCR4)的芳酰胺基噻唑類衍生物，這些化合物的制備方法，包含上述化合物的藥物組合物，以及所述化合物用于制備治療和/或預(yù)防hCCR4介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：CCR4(趨化因子受體4，ChemokineRec印tor4)是1995年由ChristineA.Power等首先發(fā)現(xiàn)的(ChristineAP等J.Biol.Chem.1995，270(8):19495-19500)，屬于趨化因子受體(CCR)家族成員之一，是7次跨膜的G-蛋白偶聯(lián)受體。它有兩個(gè)天然存在的特異性配體MDC(Macrophage-derivechemokine)禾口TARC(thymusandactivationregulatedchemokine)(SadatoshiMaeda等VeterinarylmmunologyandImmunopathology2002(90):145-154)。最新發(fā)現(xiàn)的趨化素樣因子l(Chemokine-likefactorl，CKLFl)也是其配體之一(HanWL等BiochemJ，2001，357(Ptl):127-135)。CCR4可以表達(dá)于外周血白細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、IL-激活的NK細(xì)胞、脾及腦，可在多種疾病中起到重要作用。如在人類過敏性皮炎(AD)發(fā)生時(shí)，CD4+T細(xì)胞所表達(dá)的CCR4在外周血的單核細(xì)胞(PBMCs)中表達(dá)增加，血清中的TARC水平也相應(yīng)增加。這表明CCR4在細(xì)胞表達(dá)的趨化現(xiàn)象是由TARC誘導(dǎo)的，并在人類過敏性皮炎時(shí)選擇性的使Th2細(xì)胞向損傷皮膚遷移。用于治療過敏性皮炎的藥物主要有抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑，但是它們只能改善癥狀，而對(duì)于疾病的發(fā)展起不到作用。另外，皮質(zhì)甾類化合物對(duì)過敏性皮炎也有一定的作用，但是存在著安全隱患。有研究表明，對(duì)MDC或TARC的拮抗能減少T細(xì)胞在炎癥部位的聚集，CCR4拮抗劑對(duì)于過敏性炎癥的治療可能是很有效的。CCR4在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等發(fā)生時(shí)表達(dá)上調(diào)。通過CCR4還可以使MDC和TARC激活血小板，這說(shuō)明CCR4可能在血小板的激活和與之有關(guān)的血栓性疾病中發(fā)揮重要作用。CCR4還可以與HIV-1間接結(jié)合，同時(shí)也是HIV-2的協(xié)同受體。另外，CCR4與肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支氣管炎和哮喘也有很大的關(guān)系。CCR4可以限制性的表達(dá)于參與哮喘反應(yīng)的細(xì)胞，被認(rèn)為是治療哮喘的良好靶點(diǎn)。目前，已進(jìn)入I期臨床階段的用于治療哮喘的趨化因子受體拮抗劑主要有CXCR2、CXCR4、CCR1和CCR5受體拮抗劑，而沒有CCR4受體拮抗劑。因此，開發(fā)CCR4受體拮抗劑具有良好的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概沭:本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)具有CCR4受體拮抗作用的小分子化合物，用于治療哮喘、過敏性皮炎以及與CCR4有關(guān)的疾病、危險(xiǎn)因子或病癥。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I化合物具有拮抗CCR4受體的作用。因此，在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供通式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X選自任選被取代的NH、氧原子、任選被氧化的硫原子、任選被單取代或二取代碳原子、碳碳雙鍵、或者碳氮雙鍵；Y是N或O，條件是當(dāng)Y為O時(shí)，通式中A、B部分不同時(shí)存在；W選自芳香碳環(huán)、芳香雜環(huán)、芳香碳環(huán)烷基、芳香雜環(huán)烷基、C「C8烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其任選被選自以下的取代基單或多取代鹵素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被酋；?、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基院基；Rl、R2各自獨(dú)立地是氫或者是包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述的直鏈或支鏈烷基任選被選自以下的取代基單或多取代鹵素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨磺?；?、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基院基；B是包含l至6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基，所述的直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基可以任選被選自以下的取代基單或多取代鹵素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨磺?；?、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)；其中所述的芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)任選被選自以下的取代基單或多取代卣素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺?；?、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；A是芳香碳環(huán)烷基或者芳香雜環(huán)烷基；其中所述的環(huán)可以是單_、二_或三_環(huán)，每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)原子組成，所述芳香雜環(huán)中包括1-4個(gè)選自0、N或S的雜原子；所述的芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)任選被1-5個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、硝基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、c;-Ce直鏈或支鏈烷基、C2_C6直鏈或支鏈烯基、Q-Q烷氧基、C2_C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、羧基或氨基；并且所述芳香碳環(huán)烷基和芳香雜環(huán)烷基基團(tuán)中的烷基選自含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在該直鏈或支鏈烷基中任選含有由N、0或S所形成的選自以下的連接團(tuán)酯、酰胺、醚；或者，當(dāng)Y為N時(shí)，A和B與它們所連接的氮原子共同形成任選與苯環(huán)稠合的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N、0和S的另外的雜原子，并且該雜環(huán)任選被選自以下的取代基取代羥基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、芳基、C「Ce烷基巰基、6鹵代烷基、氨基、鹵素、硝基、氰基，及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。根據(jù)本發(fā)明上述或下述任一項(xiàng)的化合物，其中所述的芳香碳環(huán)選自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。根據(jù)本發(fā)明上述或下述任一項(xiàng)的化合物，其中所述的芳香雜環(huán)選自吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪。根據(jù)本發(fā)明上述或下述任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)X是硫原子時(shí)，其任選被氧化成亞磺?；蚧酋；８鶕?jù)本發(fā)明上述或下述任一項(xiàng)的化合物，其中所述的W選自Ce-Q。芳香碳環(huán)或C3-C1Q飽和或不飽和的非芳香碳環(huán)；Ce-Q。芳香雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N、S的雜原子；或者C5_C8的單雜環(huán)或C8_Cn的雙雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N、S的雜原子。根據(jù)本發(fā)明上述或下述任一項(xiàng)的化合物，其中所述的W選自萘、苯、喹啉、異喹啉、芐基；環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯；呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、惡唑、異噻唑、異惡唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三唑；四氫呋喃、四氫噻吩、二硫戊烷、氧硫戊烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、惡嗪、惡二嗪、噻嗪、噻二嗪、嗎啉、硫代嗎啉、妣喃、四氫吡喃、四氫噻喃。根據(jù)本發(fā)明上述或下述任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)Y為N時(shí)，A和B與它們所連接的氮原子共同形成的所述雜環(huán)選自嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯、咪唑烷、噻唑烷、惡唑烷、噴哚、二氫吲哚。根據(jù)本發(fā)明上述或下述任一項(xiàng)的化合物，其選自及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明第二方面提供制備本發(fā)明第一方面所述化合物的方法，該方法包括以下步N-{4--[(芐基異丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(芐基異丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}-2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(芐基丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}_2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(節(jié)基環(huán)己基甲基胺基)甲基]噻唑_2-基}-2-呋喃甲酰胺N-{4--[(節(jié)己環(huán)己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(芐基異丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；N-{4--[(芐基異丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}苯甲酰胺；N-{4--[(芐基丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}苯甲酰胺；N-{4--[(節(jié)基環(huán)己基甲基胺基)甲基]噻唑_2-基}苯甲酰胺；N-{4--[(節(jié)己環(huán)己基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；N-{4--[(芐基異丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-l-萘甲酰胺；N-{4--[(芐基異丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}-l-萘甲酰胺；N-{4--[(芐基丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}-1-萘甲酰胺；N-{4--[(節(jié)基環(huán)己基甲基胺基)甲基]噻唑_2-基卜l-萘甲酰胺；N-{4--[(節(jié)己環(huán)己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-l-萘甲酰胺；禾口N-(4--乙氧甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺，棘1)制備式1中間體，B—N—AH[其中A和B的定義同本發(fā)明第一方面所述化合物的通式I]在縛酸劑存在下使芳香碳環(huán)烷基酰氯或芳香雜環(huán)烷基酰氯與直鏈、支鏈的烷基氨或環(huán)烷基氨反應(yīng)，得到酰胺化合物，再將該酰胺化合物還原得到仲胺的式1中間體；2)制備式3中間體，HCIH2N.〈/3[其中X的定義同本發(fā)明第一方面所述化合物的通式I]使1，3-二氯丙酮與任選被Rl基團(tuán)取代的脲、硫脲或胍類化合物反應(yīng)，得到式3中間體；[以上式3中的氨基任選被R1基團(tuán)取代，其中Rl的定義同本發(fā)明第一方面所述化合物的通式I]3)使用以下方案1或方案2制備Y=N的式I化合物方案1ow義ciHCIw.，1'CI0、CI3方案2HCI晤ClHCIN，1X5,A'跌氣[其中A、B、X、W定義同通式I]在方案1中，在縛酸劑存在下使式3中間體與包含W基團(tuán)部分的酰氯反應(yīng)得到式4化合物，在縛酸劑和催化劑存在下使式4化合物和式1中間體反應(yīng)，得到式I化合物，在方案2中，在縛酸劑存在下使式3中間體與式1中間體反應(yīng)，得到式5化合物，再在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下使用包含W基團(tuán)部分的酰氯將式5化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物；4)制備Y=0的式I化合物，8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>[其中B、X、W定義同通式I]在縛酸劑存在下使包含W基團(tuán)部分的酰氯與式3中間體反應(yīng)，到式4化合物，然后在縛酸劑存在下使式4化合物與包含B基團(tuán)部分的醇反應(yīng)，得到化合物I。本發(fā)明第三方面提供一種藥物組合物，其含有本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明第四方面提供本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的化合物在制備作為CCR4拮抗劑的藥物中的用途。本發(fā)明第五方面提供治療或預(yù)防與CCR4相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括給予有此需要的對(duì)象治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明第一方面任任一項(xiàng)的化合物。發(fā)明詳沭如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"芳香碳環(huán)"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義，其在通式I化合物中形成基團(tuán)部分，并且其通常包括但不限于苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊，其可任選被單次取代或多次取代。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"芳香雜環(huán)"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義，其在通式I化合物中形成基團(tuán)部分，并且其通常包括但不限于吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噴哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、噠嗪、嘧啶、妣嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪，其可任選被單次取代或多次取代。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"芳香稠環(huán)"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義，其在通式I化合物中形成基團(tuán)部分，并且其通常包括但不限于本文所列舉的芳香稠環(huán)的實(shí)例。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"芳香雜稠環(huán)"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義，其在通式I化合物中形成基團(tuán)部分，并且其通常包括但不限于本文所列舉的芳香雜稠環(huán)的實(shí)例。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"烷基"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義，并且通常包括直線或分支的鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"鹵素"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義，并且通常包括F、Cl、Br、I，還可包括它們的同位素形式。如用于本文的，以下術(shù)語(yǔ)所代表的基團(tuán)具有本領(lǐng)域公知的一般含義腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"消旋體"和"旋光異構(gòu)體"具有其本領(lǐng)域公知的一般含義。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的"通常是指可用于制藥學(xué)上或醫(yī)學(xué)上可用的，或者雖然不能直接用于制藥學(xué)或醫(yī)學(xué)，但是可作為制備制藥學(xué)或醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中間體時(shí)可以利用，并在最后用于制藥學(xué)或醫(yī)學(xué)之前通過適宜的方法脫除的。例如藥學(xué)可接受的鹽，不但包括可用于臨床的藥用鹽，還包括不能直接用于臨床，但可在制備本發(fā)明化合物時(shí)使用并在隨后的工藝過程中脫除的鹽。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑"是指制劑工業(yè)領(lǐng)域常用的藥用輔料，例如在羅明生，等.藥劑輔料大全，四川科學(xué)技術(shù)出版社，1995中列舉的。本發(fā)明的化合物可以以非溶劑合物和溶劑合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本發(fā)明的目的，與藥學(xué)可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。根據(jù)本發(fā)明，上述通式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物可用以下典型的示例性的方法制備，所述方法可包括以下典型的示例性的步驟巾l司翻燃:式1的制備當(dāng)Y為N時(shí)，冰浴下將芳香碳環(huán)烷基酰氯或芳香雜環(huán)烷基酰氯緩慢滴加于溶有直鏈、支鏈烷基氨或環(huán)烷基氨和三乙胺作為縛酸劑的干燥四氫呋喃中，攪拌反應(yīng)過夜。之后向反應(yīng)體系中加入足量的飽和鹽水，溶解所有的有機(jī)鹽類，水層反復(fù)用乙酸乙酯抽提，合并有機(jī)相，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓干燥濾液得到相應(yīng)的酰胺，基本定量完成，無(wú)需分離。將得到的酰胺化合物溶解于干燥的四氫呋喃中，再在冰鹽浴和劇烈攪拌下將該溶液緩慢滴加到氫化鋁鋰在四氫呋喃中的混懸液中，滴加完畢后，緩慢將體系升溫至回流，過夜。在還原劑的作用下將酰胺中間體還原，將羰基還原為亞甲基。第二天終止反應(yīng)，將體系重新置于冰浴下，向體系中加入飽和氯化銨水溶液，將不溶物濾除，分離有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過夜，減壓干燥，得到相應(yīng)的式1仲胺，其中A和B的定義同通式I。式3的制備將1，3_二氯丙酮溶解于少量干燥丙酮中，升溫至40攝氏度，在劇烈攪拌下，在兩個(gè)小時(shí)內(nèi)稍快速滴加溶解于大量干燥丙酮中的任選被R1基團(tuán)取代的脲、硫脲、胍類化合物，繼續(xù)反應(yīng)，待原料在薄層檢測(cè)反應(yīng)完畢終止反應(yīng)，靜置過夜，待產(chǎn)物自動(dòng)析出結(jié)晶。第二天蔽出溶劑，將析出固體溶解于少量乙醇中，濾除不溶物，得到粗品式3，可直接用于下一步其中X的定義同通式I[以上式3中的氨基任選被R1基團(tuán)取代，其中Rl的定義同本發(fā)明第一方面所述化合物的通式I]當(dāng)Y=N時(shí)，式I化合物的制備可以由以下兩種方案制備:方案lB—N—AH反應(yīng)。10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>[其中A、B、X、W定義同通式I]在方案1中，將式3化合物溶解于干燥的二氧六環(huán)中，回流，用三乙胺作為縛酸劑，將包含W基團(tuán)部分的酰氯緩慢滴入體系中，持續(xù)30分鐘至2小時(shí)，終止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入足夠量的飽和鹽水，用乙酸乙酯將反應(yīng)液洗滌三次，抽提產(chǎn)物，合并有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜。然后減壓干燥，濾液載樣于純化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng)作為洗脫劑經(jīng)過硅膠柱層析純化，得到式4化合物。將式4化合物和式1化合物在碳酸鉀或碳酸氫鈉作為縛酸劑、碘化鈉或碘化鉀作為催化劑的丙酮環(huán)境中回流過夜，將反應(yīng)液濾除不溶物，減壓干燥。載樣于純化柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯系統(tǒng)作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化，得到式I化合物。在方案2中，將式3化合物先與式1化合物在碳酸鉀或碳酸氫鈉作為縛酸劑的丙酮環(huán)境中回流過夜，將反應(yīng)液濾除不溶物，減壓干燥。載樣于純化柱上，用石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng)作為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化，得到式5化合物。之后將式5化合物溶解于適量的二氯甲烷中，再向體系中加入10X的氫氧化鈉水溶液，并加入PEG-400作為相轉(zhuǎn)移催化劑，室溫下與包含W基團(tuán)部分的酰氯攪拌l-4小時(shí)，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液分別以飽和碳酸氫鈉、飽和鹽水洗滌三次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜，然后將濾液減壓干燥。載樣于純化柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯系統(tǒng)作為洗脫劑經(jīng)過硅膠柱層析純化，得到式I化合物。當(dāng)Y=0時(shí)，式I化合物的制備方法如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中B、X、W定義同通式I。將包含W基團(tuán)部分的酰氯與式3化合物在干燥的二氧六環(huán)中回流，用三乙胺作為縛酸劑，持續(xù)30分鐘-2小時(shí)，終止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入足夠量的飽和鹽水，用乙酸乙酯將反應(yīng)液洗滌三次以抽提產(chǎn)物，將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜。然后減壓干燥濾液，載樣于純化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng)作為洗脫劑經(jīng)過硅膠柱層析，得到式4化合物。將式4化合物溶解于與B相應(yīng)的醇(即包含B基團(tuán)部分的醇)中，以三乙胺作縛酸劑，回流大約10-30分，向反應(yīng)液中加入足夠量的飽和鹽水，用乙酸乙酯將反應(yīng)液洗滌三次以抽提產(chǎn)物，將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過夜。然后減壓干燥濾液，載樣于純化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng)作為洗脫劑經(jīng)過硅膠柱層析純化，得到式I化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，本發(fā)明化合物也可以以其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物的形式使用。通式I化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿形成的常規(guī)的鹽以及季銨的酸加成鹽。合適的酸鹽的更具體的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、steroic、鞣酸等的鹽。其它的酸，如草酸，雖然其本身并非藥學(xué)上可接受的，但可以用于制備用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。合適的堿鹽的更具體的例子包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N'-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺^-甲基葡糖胺和普魯卡因鹽。此后涉及到本發(fā)明的化合物時(shí)，包括通式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，該前藥一經(jīng)給藥，即通過代謝過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后變成具有活性的藥物。通常，這類前藥是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需的式I化合物。例如，在"DesignOfProdrugs"，HBundSaard，Elsevier編輯，19S5中描述了選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法，該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及藥物組合物，其含有本發(fā)明化合物的消旋體或旋光異構(gòu)體和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，其可用于體內(nèi)治療并具有生物相容性。所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑而制備成各種形式。本發(fā)明所提及的化合物也可以被制備成各種藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的藥物組合物包括有效劑量的本發(fā)明通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物如水合物和一種或多種適宜的藥學(xué)可接受的載體。這里的藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂。本發(fā)明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲(chǔ)器用藥。其中優(yōu)選口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥方式。當(dāng)口服用藥時(shí)，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。當(dāng)局部用藥時(shí)，特別是治療局部外敷容易達(dá)到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時(shí)，可根據(jù)不同的患面或器官將本發(fā)明化合物制成不同的局部用藥制劑形式，具體說(shuō)明如下局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉?、洗劑或霜?jiǎng)┲苿┬问?，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2_辛基十二烷醇，芐醇和水。本發(fā)明化合物還可以無(wú)菌注射制劑形式用藥，包括無(wú)菌注射水或油懸浮液或無(wú)菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。另外需要指出，本發(fā)明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況、化合物的活性強(qiáng)度、服用時(shí)間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.001100mg/kg體重/天，更優(yōu)選劑量為0.01mg/kg-50mg/kg體重/天，再更優(yōu)選劑量為0.lmg/kg-25mg/kg體重/天，最優(yōu)劑量為lmg/kg-10mg/kg體重/天。如果需要，有效的日劑量可出于給藥目的分成多劑量；因此，單劑量組合物可含有這種數(shù)量或其分劑量，以構(gòu)成日劑量。上述式I化合物的給藥頻率可以根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和諸如患者年齡、體重、性別、一般健康狀況以及疾病的類型和嚴(yán)重性等因素來(lái)確定，例如每天給予1次、2次、3次、4次、5次等，或者每2天一次、每3天一次、每1周一次、每2周一次等。本發(fā)明提及的專利、專利申請(qǐng)、出版物等，作為本發(fā)明的一部分，其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。具體實(shí)施例方式下面通過具體的中間體和實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些中間體和實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說(shuō)明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說(shuō)明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。化合物熔點(diǎn)由YRT-3型熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正。1H-NMR光譜由BrukerARX400型核磁儀測(cè)定。FAB質(zhì)譜由Zabspect高分辨磁質(zhì)譜儀測(cè)定。中間體的制備中間f本113、帶有干燥管的恒壓滴液漏斗、和磁力攪拌器的500mL三頸瓶中，加入干燥的四氫呋喃100mL、異丙胺(5.91g，0.lmol)、和三乙胺(10.lg，O.lmol)?；旌暇鶆蚝?，將所得混合物置于冰鹽浴中降溫(約0°C)。在劇烈的磁力攪拌下，向上述混合物中滴加溶有苯甲酰氯(14.06g，0.lmol)的無(wú)水四氫呋喃(150ml)溶液。在滴加苯甲酰氯的四氫呋喃溶液時(shí)，有固體析出，反應(yīng)溫度略有上升，控制滴加速度，使反應(yīng)溫度保持在5°C以下，待苯甲酰氯的四氫呋喃溶液滴完畢之后，使反應(yīng)體系溫度重新升高到室溫，反應(yīng)過夜。在攪拌下，將反應(yīng)液傾入到飽和氯化鈉溶液(200ml)中，可見到反應(yīng)體系中固體逐漸溶解，體系中的溶劑分層。將三頸瓶中的溶劑轉(zhuǎn)移至500ml分液漏斗中，分出有機(jī)層。繼續(xù)用乙酸乙酯抽提水層2次，每次150ml。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層3次，每次用lOOml。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜。干燥之后，濾除無(wú)水硫酸鎂和一些鹽，將濾液減壓干燥，靜置，得到略帶黃色的針狀結(jié)晶15.8g，粗品收率96%，基本定量反應(yīng)，未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間體2以正丁胺為原料，操作同中間體1的制備。得略帶黃色的針狀結(jié)晶16.9g，粗品收率95%，基本定量反應(yīng)，未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間體3以異丁胺為原料，操作同中間體1的制備。得到白色針狀結(jié)晶17.lg，粗品收率96%，基本定量反應(yīng)，未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間體4以環(huán)己胺為原料，操作中間體1的制備。得略帶黃色的針狀結(jié)晶20.Og，粗品收率98%，基本定量反應(yīng)，未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間^本5以氨甲基環(huán)己烷為原料，操作中間體1的制備。得到白色針狀結(jié)晶21.5g，粗品收率99%，基本定量反應(yīng)，未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間{本6在一裝有溫度計(jì)、帶有干燥管的恒壓滴液漏斗、和磁力攪拌器的500mL三頸瓶中，將氫化鋁鋰(4.5g，0.12mol)混懸于冰鹽浴冷卻下的150ml干燥的四氫呋喃中，劇烈攪拌。將中間體l用干燥的四氫呋喃(200ml)溶解，轉(zhuǎn)移至滴液漏斗中。待體系溫度降低至-5t:以下，緩慢滴入溶有中間體1的四氫呋喃溶液，滴入瞬間體系放熱，并且有氣泡放出，調(diào)節(jié)滴入速度，使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行。待中間體l的四氫呋喃溶液滴畢，將反應(yīng)體系升溫至回流，反應(yīng)維持回流過夜。將反應(yīng)體系置于冰浴中降溫，在劇烈攪拌下，緩慢加入飽和氯化銨溶液，待繼續(xù)加入飽和氯化銨溶液后不再產(chǎn)生氣泡，將體系中的不溶物濾出，并用乙酸乙酯洗滌濾餅數(shù)次，合并濾液。將濾液置于分液漏斗中分層，水層用乙酸乙酯洗滌至用薄層板檢測(cè)不再呈陽(yáng)性。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜。干燥后濾除無(wú)水硫酸鎂，將濾液減壓干燥。得淡黃色油狀物13.9g，粗品收率97X，基本定量反應(yīng)，以乙酸乙酯/二氯甲烷3:l系統(tǒng)柱層析純化，得到純凈的淡黃色液體11.2g。中間^本7以中間體2為原料，操作同中間體6的制備，得到純凈的淡黃色液體13.2g，收率85%。中間{本8以中間體3為原料，操作同中間體6的制備，得到純凈的淡黃色液體13.6g，收率87%。中間體9以中間體5為原料，操作同中間體6的制備，得到純凈的淡黃色液體16.lg，收率以中間體4為原料，操作同中間體6的制備，得到純凈的淡黃色液體15.6g，收率84%。中間〗本1080%。中間〗本11將硫脲(7.6g，0.lmol)溶解于經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥過夜的丙酮(250ml)中，超聲20分鐘至全溶，備用。將12.7g的1，3-二氯丙酮溶解于盛有50ml的經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥過夜的丙酮的500ml茄型瓶中，攪拌下迅速溶解。將反應(yīng)容器置于外浴40°C的油浴中，維持反應(yīng)溫度。將備好的硫脲的丙酮溶液轉(zhuǎn)移至常壓分液漏斗中，在劇烈攪拌的條件下，稍迅速的滴入，控制在兩個(gè)小時(shí)內(nèi)滴完。在滴加過程中，可以看到逐漸有油狀物析出，控制好滴加速度，盡可能地在滴加完畢硫脲之前不析出固體。滴加完畢硫脲溶液后，以薄層層析監(jiān)測(cè)反應(yīng)，展開劑為乙酸乙酯/石油醚l:l系統(tǒng)，展開后將薄層板取出，暴露在空氣中約30分鐘，在薄層板前沿看不見白斑(1，3-二氯丙酮)即為反應(yīng)完成。將反應(yīng)液靜置過夜，使油狀物結(jié)晶。濾出固體，在劇烈攪拌下，用200ml無(wú)水乙醇溶解該固體，濾除不溶物。將濾液減壓干燥，得到黃色微紅的油狀物，靜置，析出結(jié)晶ll.Og。收率59%。取出少量晶體，以NaHC03堿化，測(cè)譜。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:9.18(2H，s)，6.96(1H，s)，4.67(2H，s)。中間體12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>向裝有兩個(gè)恒壓漏斗和磁力攪拌器的50ml三頸燒瓶中，加入中間體11(1.85g，O.Olmol)在20ml干燥二氧六環(huán)中的混合物。將反應(yīng)加熱至回流，可觀察到固體全部溶解。將苯甲酰氯(1.94ml，0.Olmol)和三乙胺(1.lml，0.Ollmol)分別轉(zhuǎn)移至兩個(gè)恒壓漏斗中，緩慢滴加到反應(yīng)容器中。滴加完畢之后，使反應(yīng)進(jìn)行20分鐘，加水中止反應(yīng)。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，干燥(N^SO》，過濾，濃縮之后進(jìn)行柱分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯5:l系統(tǒng)，得到乳白色質(zhì)輕的細(xì)小針晶產(chǎn)品1.8g，收率77X。力-NMR(400MHz，CDCl3)S卯m:7.95(2H，m)，7.63(1H，m)，7.54(2H，m)，6.99(1H，s)，4.53(2H，s)。中間體13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>操作同中間體12，原料為2-呋喃甲酰氯(lml，0.01mol)，得到乳白色質(zhì)輕的細(xì)小針晶產(chǎn)物1.5g，收率62X。操作同中間體14，原料為中間體7。經(jīng)柱層析并減壓干燥溶劑后，靜置，得到淡橙色針狀固體產(chǎn)物2.lg，收率76%。中間〗本16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>操作同中間體14，原料為中間體7。經(jīng)柱層析并減壓干燥溶劑后，靜置，得到淡橙色針狀固體產(chǎn)物2.3g，收率83X。力-NMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m:7.33-7.19(5H，m)，6.85(2H，s)，6.30(lH，s)，3.56(2H，s)，3.36(2H，s)，2.15(2H，d，J=7.2Hz)，1.84—1.78(1H，brm)，0.81(6H，d，J=11.6Hz)。中間體17中間〗本14將中間體ll(1.85g，0.01mo1)溶解在盛有50mL無(wú)水乙腈的100ml茄形瓶中，在攪拌下加熱至回流。分批向反應(yīng)容器中加入研細(xì)烘干的碳酸鉀固體(7g，0.05mo1)和研細(xì)烘干的碘化鉀(166mg，lmmol)，劇烈攪拌。待攪拌均勻后，向反應(yīng)體系中加入1.49g中間體6，維持反應(yīng)體系回流過夜。第二天使反應(yīng)體系降溫至室溫，濾除不溶物，將濾液減壓干燥。將殘余物經(jīng)柱層析分離純化，洗脫液為石油醚乙酸乙酯濃氨水(90:30:i)，得到淡橙色固體2.lg，收率80%。中間〗本15操作同中間體14，原料為中間體8。得到白色粉末狀固體產(chǎn)物2.6g，收率86X。力-NMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m:7.36-7.16(5H，m)，6.81(2H，s)，6.29(lH，s)，3.64(2H，s)，3.40(2H，s)，1.85—1.72(4H，brm)，1.55(1H，brm)，1.35—1.07(6H，m)。中間〗本18操作同中間體14，原料為中間體9。得到白色粉末狀固體產(chǎn)物2.6g，收率83X。力-畫R(400MHz，DMS0-d6)S卯m:7.35-7.19(5H，m)，6.84(2H，s)，6.31(lH，s)，3.54(2H，s)，3.35(2H，s)，2.18(2H，d，J=8Hz)，1.75(2H，brd，J=12Hz)，1.62—1.51(4H，m)，1.18-1.07(3H，brm)，0.74-0.69(2H，m)。實(shí)施例實(shí)施例1:N—4-「(芐某異丙某胺某)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺將中間體13(228mg，lmmo1)和中間體6(163mg，1.lmmol)溶解于20mL的無(wú)水丙酮中。加入作為催化劑的碘化鈉(15mg，0.lmmol)以及作為縛酸劑的碳酸氫鈉(420mg，5mmo1)。加熱至回流，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，濾除不溶物，減壓干燥反應(yīng)溶劑。將殘余物經(jīng)柱層析分離純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚系統(tǒng))，得到淡黃色固體產(chǎn)物。"H-畫R(400MHz，DMS0_d6)Sppm:12.52(1H，s)，7.96(1H，d，J=1.68Hz)，7.62(1H，d，J=3.36Hz)，7.34—7.14(5H，m)，6.99(1H，s)，6.68(1H，dd，J=1.68Hz，J=3.36Hz)，3.55(2H，s)，3.45(2H，s)，2.86(1H，m)，0.99(6H，d，J=6.44Hz);FAB-MS(m/z):356.1[M+H]+。實(shí)施例2:N—4-「(芐某異丁某胺某)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺wr、以中間體8和中間體13為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm:12.52(1H，s)，7.96(1H，d，J=1.68Hz)，7.62(IH，d，J=3.36Hz)，7.34-7.14(5H，m)，6.99(1H，s)，6.68(1H，dd，J=1.68Hz，J=3.36Hz)，3.55(4H，s)，2.13(2H，d，J=7.28Hz)，2.86(1H，m)，0.79(6H，d，J=6.44Hz);FAB-MS(m/z):370.l[M+H]+。實(shí)施例3:N-{4_「(芐某丁某胺某)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以中間體7和中間體13為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm:12.57(1H，s)，8.00(1H，d，J=1.60Hz)，7.67(IH，d，J=2.80Hz)，7.36-7.21(5H，m)，7.03(1H，s)，6.73(1H，dd，J=1.60Hz，J=2.80Hz)，3.60(2H，s)，3.59(2H，s)，2.39(2H，t，J=7.20Hz)，1.44(2H，m，J=7.20Hz)，1.24(2H，m，J=7.20Hz)，0.79(3H，t，J=7.20Hz);FAB_MS(m/z):370.l[M+H]+。實(shí)施例4:N-{4-「(芐某環(huán)己某甲某胺某)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以中間體10和中間體13為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。"H-畫R(400MHz，DMS0_d6)Sppm:12.56(IH，s)，8.OO(IH，d，J=1.60Hz)，7.66(1H，d，J=2.80Hz)，7.36-7.21(5H，m)，7.02(1H，s)，6.73(1H，dd，J=1.60Hz，J=2.80Hz)，3.58(2H，s)，3.57(2H，s)，2.20(2H，d，J=3.OOHz)，1.79(2H，d，J=11.48Hz)，1.58-1.52(4H，m)，1.22-1.04(3H，m)，0.75-0.66(2H，m);FAB_MS(m/z):410.0[M+H]+。[O195]實(shí)施例5:N-(4-「(芐己環(huán)己某胺某)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以中間體9和中間體13為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm:12.55(1H，s)，8.00(1H，d，J=1.12Hz)，7.66(1H，d，J=2.52Hz)，7.37-7.16(5H，m)，7.01(1H，s)，6.72(1H，dd，J=1.12Hz，J=2.52Hz)，3.67(2H，s)，3.65(2H，s)，1.83-0.85(11H，m);FAB_MS(m/z):396.2[M+H]+。實(shí)施例6:N—4-「(芐某異丙某胺某)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺以中間體12和中間體6為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:12.63(1H，s)，8.09_7.18(10H，m)，7.05(lH，s)，3.59(4H，s)，2.91(1H，m)，1.03(6H，dd，J=6.72Hz);FAB_MS(m/z):366.l[M+H]+。[O203]實(shí)施例7:N—4-「(芐某異丁某胺某)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺以中間體8和中間體12為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:12.63(1H，s)，8.09-8.08(2H，m)，7.55-7.52(3H，m)，7.38-7.21(5H，m)，7.05(1H，s)，3.61(2H，s)，3.60(2H，s)，2.18(2H，d，J=7.20Hz)，1.84(1H，m)，0.84(6H，d，J=6.80Hz);FAB-MS(m/z):380.2[M+H]+。實(shí)施例8:N—4-「(芐某丁某胺某)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>以中間體7和中間體12為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m:12.63(1H，s)，8.10-8.08(2H，m)，7.55-7.52(3H，06(1H，s)，3.62(2H，s)，3.60(2H，s)，2.41(2H，t，J=7.00Hz)，1.46(2H，m)，1.24(2H，m)，0.8(3H，t，J=7.32Hz);FAB_MS(m/z):380.l[M+H]+。實(shí)施例9:N-{4-「(芐某環(huán)己某甲某胺某)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺以中間體10和中間體12為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:12.62(1H，s)，8.10-8.08(2H，m)，7.64-7.52(3H，m)，7.37-7.21(5H，m)，7.05(1H，s)，3.60(2H，s)，3.58(2H，s)，2.21(2H，d，J=7.28Hz)，1.80(2H，d，J=12.32Hz)，1.62-1.56(4H，m)，1.22-1.07(3H，m)，0.78-0.70(2H，m);FAB-MS(m/z):420.1[M+H]+。實(shí)施例10:N-(4-「(芐己環(huán)己某胺某)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺以中間體9和中間體12為原料，同實(shí)施例1所述操作制備標(biāo)題化合物，得到淡黃色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m:12.62(1H，s)，8.09-8.07(2H，m)，7.64-7.51(3H，m)，7.38-7.17(5H，m)，7.03(1H，s)，3.68(2H，s)，3.66(2H，s)，1.84-0.83(IIH，m);FAB-MS(m/z):406.1[M+H]+。實(shí)施例11:N—4-「(芐某異丙某胺某)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將(653mg，2.5mmo1)的中間體14溶解于盛有二氯甲烷(5ml，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥過夜)溶劑的茄形瓶中，在劇烈攪拌的條件下，依次滴入0.075mmo1的PEG_400、2.5ml的4%的氫氧化鈉溶液。繼續(xù)在劇烈攪拌條件下滴入1-萘甲酰氯(0.375ml，2.5mmo1)，并在室溫下反應(yīng)l小時(shí)，然后分離有機(jī)層，水層繼續(xù)用二氯甲烷抽提3次，每次5ml。將合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜，減壓干燥有機(jī)溶劑，柱層析分離并純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚系統(tǒng))，得到淡黃色固體產(chǎn)物。依次用少量無(wú)水乙醚、無(wú)水乙醇溶解產(chǎn)品，濾除不溶物，得到白色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:12.77(1H，s)，8.22-7.58(7H，m)，7.41-7.39(2H，d，J=7.60Hz)，7.32-7.28(2H，t，J=7.60Hz)，7.23-7.21(1H，t，J=7.60Hz)，7.09(1H，s)，3.62(2H，s)，3.60(2H，s)，2.94—2.91(1H，m，J=6.80Hz)，1.05—1.03(6H，d，J=6.80Hz);FAB-MS(m/z):416.1[M+H]+。實(shí)施例12:N—4-「(芐某異丁某胺某)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺以中間體16為原料，同實(shí)施例11所述操作制備標(biāo)題化合物，得到白色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:12.77(1H，s)，8.23-7.59(7H，m)，7.39-7.23(5H，m)，7.09(1H，s)，3.60(4H，s)，2.18(2H，d，J=7.20Hz)，1.85(1H，m，J=7.20Hz，J=6.40Hz)，0.84(6H，d，J=6.40Hz);FAB-MS(m/z):430.0[M+H]+。實(shí)施例13:N—4-「(芐某丁某胺某)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺以中間體15為原料，同實(shí)施例11所述操作制備標(biāo)題化合物，得到白色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:12.78(1H，s)，8.24-7.59(7H，m)，7.38-7.23(5H，m)，7.10(1H，s)，3.62(4H，s)，2.41(2H，t，J=7.OOHz)，1.48(2H，m)，1.25(2H，m)，0.81(3H，t，J=7.28Hz);FAB-MS(m/z):430.1[M+H]+。實(shí)施例14:N-(4-「(芐某環(huán)己某甲某胺某)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺22以中間體18為原料，同實(shí)施例11所述操作制備標(biāo)題化合物，得到白色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm:12.76(1H，s)，8.23-7.59(7H，m)，7.39-7.21(5H，m)，7.09(1H，s)，3.60(2H，s)，3.59(2H，s)，2.23(2H，d，J=7.00Hz)，1.81(2H，d，J=12.32Hz)，1.60(4H，m)，1.23—1.13(3H，m)，0.73(2H，tt，J=11.48Hz);FAB_MS(m/z):470.2[M+H]+。^MU^:N-(4-[(節(jié)己環(huán)己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺以中間體17為原料，同實(shí)施例11所述操作制備標(biāo)題化合物，得到白色固體產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m:12.74(1H，s)，8.12-7.58(7H，m)，7.40-7.18(5H，m)，7.07(1H，s)，3.69(2H，s)，3.66(2H，s)，1.85—1.72(2H，m)，1.56(1H，m)，1.36—1.07(6H，m);FAB-MS(m/z):456.1[M+H]+。實(shí)施例16:N-(4-乙氧甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺將(258mg，lmmol)的中間體12溶解于20ml的無(wú)水乙醇中，在攪拌下，滴加作為縛酸劑的三乙胺(101mg，0.15ml，lmmol)，回流20分鐘，然后向反應(yīng)液中加入40ml的飽和鹽水以終止反應(yīng)。用乙酸乙酯將反應(yīng)液洗滌三次以抽提產(chǎn)物，將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜。然后減壓干燥濾液載樣于純化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng)作為洗脫劑，經(jīng)過硅膠柱層析分離純化，得到白色針狀固體產(chǎn)物。力-畫R(400MHz，DMS0_d6)Sppm:12.72(1H，s)，8.11-7.52(5H，m)，7.13(1H，s)，4.46(2H，s)，3.50(2H，q，J=7.OOHz)，1.14(3H，t，J=7.OOHz);FAB—MS(m/z):263.1[M+H]+。本發(fā)明涉及化合物的拮抗CCR4的活性可用如下方法檢測(cè)23實(shí)驗(yàn)例1:本發(fā)明的化合物拮抗CCR4的活性評(píng)價(jià)采用Boyden小室(NeuroProbe，Inc.)法研究本發(fā)明所涉及的化合物是否能夠抑制MDC(P印rotech)所介導(dǎo)的HEK293細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)。1、受體表汰質(zhì)粒的構(gòu)建:含人趨化因子受體開放閱讀框的cDNA片段通過如下方法獲得CCR4受體通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)從K562細(xì)胞的cDNA文庫(kù)克隆。引物設(shè)計(jì)根據(jù)Gen-BankTM登錄的序列CCR4(NM_005508.2)。受體開放閱讀框的cDNA片段分別插入pcDI(本室改造的載體用pCI(Promega公司)質(zhì)粒的BglII-Kpnl片段置換pcDNA3(Invitrogen公司)質(zhì)粒的BglII-KpnI片段所得到的真核表達(dá)載體))表達(dá)載體使之在HEK293細(xì)胞有效表達(dá)。經(jīng)DNA測(cè)序編碼區(qū)序列正確，與Gen-BankTM登錄的序列相符。2、細(xì)胞培養(yǎng):HEK293細(xì)胞用含10%熱滅活的胎牛血清、100U/ml青霉素、100iig/ml鏈霉素的RPMI1640(LifeTechnologies,Inc.)培養(yǎng)。每4X106HEK293細(xì)胞/400ii1用15iig趨化因子受體表達(dá)質(zhì)粒瞬時(shí)電穿孔轉(zhuǎn)染，條件是120V，20ms使用的儀器是電脈沖發(fā)生器(ElectroSquareporatorECM830，BTX，SanDiego，CA)，36_48h后進(jìn)行趨化實(shí)驗(yàn)。3、對(duì)MDC介導(dǎo)的HEK293細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)的抑制作用趨化因子MDC用RPMI1640(LifeTechnologies,Inc.)，0.1%BSA(Sigma)稀釋成10ng/ml，加入48孔趨化小室的下層孔中，每孔27.5iU。將真核表達(dá)質(zhì)粒pCDI_CCR4電轉(zhuǎn)入HEK293細(xì)胞，正常培養(yǎng)36小時(shí)，消化細(xì)胞，用RPMI1640,10%FBS(LifeTechnologies，Inc.)重懸細(xì)胞，37。C旋轉(zhuǎn)孵育6.5小時(shí)。用RPMI1640洗細(xì)胞兩次，懸于RPMI1640，0.1%BSA，終濃度1X106/ml。將細(xì)胞與溶解于匿SO(Sigma)的待檢化合物室溫旋轉(zhuǎn)孵育半小時(shí)，化合物終濃度lyM，DMS0終濃度0.01^，然后加入趨化小室上層孔中，每孔55ii1。兩層之間用10iim孔徑的聚碳膜(NeuroProbe，Inc.)隔開，趨化反應(yīng)于5%C02，37。C進(jìn)行5小時(shí)。實(shí)驗(yàn)設(shè)三組對(duì)照，第一組是陽(yáng)性對(duì)照，轉(zhuǎn)染細(xì)胞未和待檢化合物孵育直接加到上層孔中，下層孔加趨化因子MDC。第二組是陰性對(duì)照，轉(zhuǎn)染細(xì)胞未和待檢化合物孵育直接加到上層孔中，下層孔加RPMI1640，0.1%BSA。第三組是待檢化合物溶劑匿SO對(duì)照，轉(zhuǎn)染細(xì)胞和匿SO室溫孵育，DMSO終濃度0.01%，下層孔加趨化因子MDC。趨化反應(yīng)結(jié)束后取下膜，固定染色，并于400X高倍鏡下隨機(jī)選取5個(gè)視野計(jì)數(shù)細(xì)胞，各組趨化細(xì)胞數(shù)均扣除陰性對(duì)照組趨化細(xì)胞數(shù)后，將陽(yáng)性對(duì)照組的趨化細(xì)胞數(shù)設(shè)定為100%，結(jié)果表示為實(shí)驗(yàn)組趨化細(xì)胞數(shù)占陽(yáng)性對(duì)照組的百分比。結(jié)果如下表所示，0.01%匿SO對(duì)MDC介導(dǎo)HEK293的趨化運(yùn)動(dòng)影響甚微。本發(fā)明化合物可以不同程度的抑制或促進(jìn)(結(jié)果為負(fù)數(shù)時(shí))MDC介導(dǎo)HEK293細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例號(hào)趨化抑制率％3-234-235406-97-138219-101035116121313-33141015-3016-102權(quán)利要求通式I化合物，其中X選自任選被取代的NH、氧原子、任選被氧化的硫原子、任選被單取代或二取代碳原子、碳碳雙鍵、或者碳氮雙鍵；Y是N或O，條件是當(dāng)Y為O時(shí)，通式中A、B部分不同時(shí)存在；W選自芳香碳環(huán)、芳香雜環(huán)、芳香碳環(huán)烷基、芳香雜環(huán)烷基、C1-C8烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其任選被選自以下的取代基單或多取代鹵素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨磺?；?、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；R1、R2各自獨(dú)立地是氫或者是包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述的直鏈或支鏈烷基任選被選自以下的取代基單或多取代鹵素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；B是包含1至6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基，所述的直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基可以任選被選自以下的取代基單或多取代鹵素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨磺?；㈦呋?、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)；其中所述的芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)任選被選自以下的取代基單或多取代鹵素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；A是芳香碳環(huán)烷基或者芳香雜環(huán)烷基；其中所述的環(huán)可以是單-、二-或三-環(huán)，每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)原子組成，所述芳香雜環(huán)中包括1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；所述的芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)任選被1-5個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、硝基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、羧基或氨基；并且所述芳香碳環(huán)烷基和芳香雜環(huán)烷基基團(tuán)中的烷基選自含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在該直鏈或支鏈烷基中任選含有由N、O或S所形成的選自以下的連接團(tuán)酯、酰胺、醚；或者，當(dāng)Y為N時(shí)，A和B與它們所連接的氮原子共同形成任選與苯環(huán)稠合的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子，并且該雜環(huán)任選被選自以下的取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、C1-C6烷基巰基、C1-6鹵代烷基、氨基、鹵素、硝基、氰基，及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。F2008101802038C0000011.tif2.權(quán)利要求l的化合物，其中所述的芳香碳環(huán)選自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。3.權(quán)利要求l的化合物，其中所述的芳香雜環(huán)選自吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噴哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、魅嗪、嘧啶、妣嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪。4.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)X是硫原子時(shí)，其任選被氧化成亞磺酰基或磺?；?.權(quán)利要求l的化合物，其中所述的W選自Ce-Q。芳香碳環(huán)或CfQ。飽和或不飽和的非芳香碳環(huán)；Ce-Q。芳香雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N、S的雜原子；或者C「Cs的單雜環(huán)或Cs-Cn的雙雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自0、N、S的雜原子。6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的W選自萘、苯、喹啉、異喹啉、芐基；環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯；呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、惡唑、異噻唑、異惡唑、四唑、妣啶、妣嗪、嘧啶、噠嗪、三唑；四氫呋喃、四氫噻吩、二硫戊烷、氧硫戊烷、妣咯烷、妣咯啉、咪唑烷、咪唑啉、妣唑烷、妣唑啉、哌啶、哌嗪、惡嗪、惡二嗪、噻嗪、噻二嗪、嗎啉、硫代嗎啉、妣喃、四氫吡喃、四氫噻喃。7.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)Y為N時(shí)，A和B與它們所連接的氮原子共同形成的所述雜環(huán)選自嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯、咪唑烷、噻唑烷、惡唑烷、吲哚、二氫吲哚。8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物，其選自N-{4--[(芐基異丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(芐基異丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}-2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(芐基丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}_2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(節(jié)基環(huán)己基甲基胺基)甲基]噻唑_2-基}-2-呋喃甲酰胺N-{4--[(節(jié)己環(huán)己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；N-{4--[(芐基異丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；N-{4--[(芐基異丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}苯甲酰胺；N-{4-[(芐基丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}苯甲酰胺；N-{4-[(節(jié)基環(huán)己基甲基胺基)甲基]噻唑_2-基}苯甲酰胺；N-{4-[(節(jié)己環(huán)己基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；N-{4-[(芐基異丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-l-萘甲酰胺；N-{4-[(芐基異丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}-l-萘甲酰胺；N-{4-[(芐基丁基胺基)甲基]噻唑_2-基}-1-萘甲酰胺；N-{4-[(節(jié)基環(huán)己基甲基胺基)甲基]噻唑_2-基卜l-萘甲酰胺；N-{4-[(節(jié)己環(huán)己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-l-萘甲酰胺；禾口N-(4-乙氧甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺，及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。9.制備權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述化合物的方法，該方法包括以下步驟1)制備式l中間體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[其中A和B的定義同權(quán)利要求1所述的通式I]在縛酸劑存在下使芳香碳環(huán)烷基酰氯或芳香雜環(huán)烷基酰氯與直鏈、支鏈的烷基氨或環(huán)烷基氨反應(yīng)，得到酰胺化合物，再將該酰胺化合物還原得到仲胺的式1中間體；2)制備式3中間體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>[其中x的定義同權(quán)利要求i所述的通式i]使1，3-二氯丙酮與任選被Rl基團(tuán)取代的脲、硫脲或！:類化合物反應(yīng)，得到式3中間<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3)使用以下方案1或方案2制備Y方案lN的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>[其中A、B、X、W定義同通式I]在方案1中，在縛酸劑存在下使式3中間體與包含W基團(tuán)部分的酰氯反應(yīng)得到式4化合物，在縛酸劑和催化劑存在下使式4化合物和式1中間體反應(yīng)，得到式I化合物，在方案2中，在縛酸劑存在下使式3中間體與式1中間體反應(yīng)，得到式5化合物，再在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下使用包含W基團(tuán)部分的酰氯將式5化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物；4)制備Y二O的式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>[其中B、X、W定義同通式I]在縛酸劑存在下使包含W基團(tuán)部分的酰氯與式3中間體反應(yīng)，到式4化合物，然后在縛酸劑存在下使式4化合物與包含B基團(tuán)部分的醇反應(yīng)，得到化合物I。10.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。11.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物在制備作為CCR4拮抗劑的藥物中的用途。12.治療或預(yù)防與CCR4相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括給予有此需要的對(duì)象治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及具有CCR4拮抗作用的通式I的芳酰胺基噻唑類衍生物，通式I中各取代基團(tuán)的定義如說(shuō)明書所述；通式I化合物的制備方法；包含通式I化合物的藥物組合物；通式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防與CCR4相關(guān)的疾病。文檔編號(hào)C07D277/46GK101747327SQ20081018020公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月2日優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日發(fā)明者凌笑梅,劉洪英,周辛波,孫薇,張姝玙,李松,李行舟,王應(yīng),王曉奎,王莉莉,田林杰,綦輝,肖軍海,謝云德,謝元,趙國(guó)明,趙芳,鄭志兵,鐘武,馬大龍申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所;北京大學(xué)