專利名稱：左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
過敏反應(yīng)是臨床多發(fā)病，且近年來其發(fā)病率有增加的趨勢?？菇M胺藥物在抗過敏藥物 中占有重要地位，隨著藥理學(xué)的不斷發(fā)展，抗組胺藥物已經(jīng)發(fā)展到三大類近百種藥物。目前 以苯海拉明、撲爾敏和異丙嗪等為代表的第一代抗組胺藥物，因具有較強的中樞神經(jīng)抑制作 用而逐漸被新的抗組胺藥物所取代。
在哌嗪類抗過敏藥物中，最具代表性的藥物為西替利嗪，屬于長效、強效抗組胺藥物， 每天只需服用l片，藥效可持續(xù)24小時，且無中樞神經(jīng)抑制作用。近幾年發(fā)現(xiàn)左西替利嗪 比西替利嗪更有效，且副作用更?。蛔笪魈胬菏俏魈胬旱腞型單旋體，由此提示發(fā)展單 旋體藥物是未來的一個重要方向。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種可用于預(yù)防和治療過敏性疾病的左旋二苯甲基哌 嗪衍生物和在治療上可接受的鹽及它們的制備方法。 本發(fā)明以如下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題
一種左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其治療上可接受的鹽，其相應(yīng)的通式為以下通式I :
通式I
其中X,代表鹵素，r^可為1~5， R,可為H、噠嗪基或取代噠嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、 噻唑基或取代噻唑基，R2可為羧酸垸基、對磺?；桨坊?qū)酋；桨费苌?、對氨基苯?酰基。
上述左旋二苯甲基哌嗪衍生物，是以下任一項化合物
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(6氯噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺?；?]
發(fā)明內(nèi)容胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-01)
(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(6-氯噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠苯胺 基]乙基哌嗪((R)-WTW-02)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(噻唑-2-基)-N- (4-氨基苯磺?；?]胺 基]乙基哌嗪((R)-WTW-03)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基] 乙基哌嗪((R)-WTW-04)
(R)-(-) -1-[ (4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(4， 6_二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺酰基] 苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-05)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[(4-胺基)磺?；鵠苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-06)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基] 乙基哌嗪((R)-WTW-07)
(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺酰 基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-08)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠 苯胺基]乙基哌嗪((R) -WTW-09)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [N-(6-氯噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺酰基)] 胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-10)
(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(6-氯噴嗪-3-基)胺基]磺?；鵠苯胺 基]丙基哌嗪((R)-WTW-ll)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [N-(噻唑-2-基)-N- (4-氨基苯磺?；?]胺 基]丙基哌嗪((R)-WTW-12)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基] 丙基哌嗪((R)-WTW-13)
(R) - (-) -l-[ (4-氯苯基)苯基]甲基-4- [3- [4- [N- (4, 6-二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺?；鵠 苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-14)
(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基_4-[3-[(4-胺基)磺?；鵠苯胺基]丙基哌嗪 ((R)-WTW-15)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺?；鵠苯胺基] 丙基哌嗪((R)-WTW-16)(R)-(-)-'1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(6'-甲氧基噠嗪-3'-基)胺基]磺酰基]
苯胺基〕丙基哌嗪((R)-WTW-17)
(R)-(-)-2-[3- [4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-l-基]丙胺基乙酸((R)-WTW-18) (R)-(-)-2-[3- [4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-l-基]丙胺基丙酸((R)-WTW-19) 制備具有這種通式的左旋二苯甲基哌嗪衍生物，是通過通式Ia和通式Ib化合物反應(yīng)
生成
其中&代表鹵素，n,可為1 5， X表示鹵原子，R,可為H、噠嗪基或取代噠嗪基、嘧啶 基或取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R2可為甲氧羰基烷基、對磺?；桨坊?qū)酋；?胺衍生物、對氨基苯磺酰基。
采用的初始原料為具有以下通式Ic的左旋二苯甲基哌嗪單旋體
本發(fā)明的技術(shù)為抗過敏藥物提供了一種有望成為長效、強效的左旋體抗組胺藥物，給廣 大過敏疾病患者多一種治療的選擇。
具體實施例方式
本發(fā)明公開的具有結(jié)構(gòu)通式I的手性二苯甲基哌嗪類衍生物，是R型單旋體化合物，其 中X,代表鹵素，m可為1 5， X表示鹵原子，R,可為H、噠嗪基或取代噠嗪基、嘧啶基或 取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R2可為羧酸烷基、對磺酰基苯胺或?qū)酋；桨费苌铩?對氨基苯磺?；?lt;formula>formula see original document page 8</formula>
通式I
制備方法為通過通式Ia和通式lb化合物反應(yīng)
N N—(CH2)njX
Ia
HN
R，
R2
lb
其中A， Ri， R2, m定義同通式I， X表示鹵原子。
前述各種左旋二苯甲基哌嗪衍生物均可用于預(yù)防和治療由組胺引起的過敏性疾病'
實施例1結(jié)構(gòu)式為通式I的左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法
制備步驟如下
1.制備(R)-(-)-1-[ (4-氯苯基)苯基]甲基-4-氯乙基哌嗪 分別加入20ml三乙胺、100g (0.35mol) (R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪、1,2-二氯乙烷300ml (3.72mol)于500ml三口燒瓶中，攪拌加熱回流反應(yīng)20小時，冷卻，過濾 除去三乙胺鹽酸鹽，濾液分別用2X 150ml稀鹽酸(1:20)， 2X 150ml水洗，有機層經(jīng)無水 硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，濃縮，得淺黃色油狀物重89g,收率72.6%。 (GC-MS分 析99%)
2.制備(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺?；鵠苯 胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-07)
分別加入34. 9g (O.lmol) (R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-氯乙基哌嗪、25g (0. lmol)磺胺嘧啶、42g (0. 3mol)碳酸鉀和500ml丙酮于1000ml三口瓶中，攪拌下加熱 回流，薄層層析跟蹤至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾，減壓蒸餾回收丙酮，殘留物經(jīng)柱層析 (200 300目硅膠，洗脫劑V乙酸乙酷:V石鵬二1:1)分離，得到淡黃色固體化合物(R)-WTW-07,重23. lg，收率鄰％。熔點110—113。C， [a]D3°(C=l，甲醇)一8. 13。IR (KBr): 3465， 3378， 3222 (N-H), 3038 (Ar-H), 2958, 2875, 2809(-CH2-)， 1625, 1601， 1487 (芳環(huán)骨架振動). 'H-NMR (ppm); 2.43—2.89 (m， 8H)， 4.14(s, 2H)， 4.24(s， 1H)， 4. 35(t，2H)， 6. 59(d， 2H), 6. 82(t, 1H), 7.92(d, 2H), 8. 41(d, 2H), 7. 20-7. 43(m, 9H), 7. 28(s, DCCh)。 參考實施例1的方法制備如下化合物
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(6-氯噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺酰基)] 胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-01)，mpl09 112。C， [a]D3°(c=l，H20)-6.46， IR(KBr): 3462, 3384, 3219 (N-H), 3057， 3025 (Ar-H) ， 2944， 2877, 2804 (-CH2-) ， 1625, 1597， 1481 (芳環(huán) 骨架振動).'H-腿(ppm) : 2.20-2.59 (m, 8H,), 4.03 (t, 2H), 4. 14(s， 1H，), 4.20 (d, 2H),6.59 (d, 2H), 7.40 (d' 2H,), 7.44 (d, 1H), 7.84 (d， 1H)' 7.20—7.46 (m， 9H,)， 7.28 (s, DCC13)。
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(6-氯噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠苯胺 基]乙基哌嗪((R)-WTW-02)， mpl20 124。C， [a ]D3°(C=1， H20) -7. 13， IR(KBr) : 3452， 3364' 3229(N-H),3058, 3025 (Ar-H)'2955, 2879, 2809 (-CH2-)， 1616, 1594' 1529， 1492 (芳 環(huán)骨架振動).'H-醒R(ppm): 2.28-2. 76(m' 8H，), 3.95(s, 2H)， 4. 15(s， IH,)， 4.33 (t, 2H，), 6.53(d, 2H), 7. 66(d,2H), 8.24(d, 1H), 7. 20-7. 39 (m, IOH)， 7. 28(s， DCC13)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(噻唑-2-基)-N- (4-氨基苯磺酰基)]胺 基]乙基哌嗪((R)-WTW-03) ,mp96 98。C， [ a ]D3°(c=l， H20) -4. 33， IR(KBr): 3448， 3383, 3219(N-H), 3058,3025 (Ar-H),2959, 2877， 2809(-CH2-)， 1631, 1594， 1488(芳環(huán)骨架振 動).LH-NMR (ppm); 2. 38-2. 70 (m， 8H), 4. OO(t, 2H), 4. 19(s, 1H) ， 4. 21 (s， 2H), 6.59(d， 2H), 7.58(d, 2H)， 6.97(d) 1H), 7.27(d, 1H), 7. 19—7.38 (m， 10H), 7.27(s, DCC13).
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺?；鵠苯胺基] 乙基哌嗪((R)-WTW-04) ,mp 110 112°C， [a]D3°(c=l， H20) -5 . 76， IR (KBr): 3451, 3369' 3237(N-H),2956， 2879, 2809 (-CH2-), 1625， 1594, 1501 (芳環(huán)骨架振動).'H-NMR (ppm): 2.32-2.62 (m, 8H), 3.98 (t， 4H)' 4.14 (s, 1H), 6.37 (d， 1H), 6.90 (d, IH)， 6.58 (d， 2H), 7.70 (d， 2H)， 7.20—7.37 (m， 9H), 7.28 (s， DCC13)
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(4',6'-二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺酰 基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-05) ，mpll5 119。C， [a]D3°(c=l， H20) -6 . 23， IR (KBr): 3443， 3382(N-H), 3059,3024 (Ar-H), 2953， 2883, 2809 (-CH2-)， 1625， 1594, 1555' 1493 (芳環(huán)骨架振動),'H-麗R (ppm): 2. 30(s， 6H)' 2.42-2.82 (m' 8H)， 4. lO(s, 2H), 4.24(s，
1H)' 4.33(t， 2H)， 6.55(s， 1H), 6.60(d， 2H)， 7.94(d， 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 7.28(s,DCC13).
(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[(4-胺基)磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-06) ,mp 72 75°C， [a]D3°(c=l， H20) -5.02， IR (KBr) : 3461， 3382, 3243 (N-H), 3059,3038 (Ar-H),2938, 2875， 2815 (-CH廠)，1627， 1596, 1503(芳環(huán)骨架振動)。'H-NMR (ppm): 2.41(m， IOH)' 2.92(t, 3H) ， 4.24(s, 1H), 6.69(d, 2H), 7.52(d， 2H) ， 7. 19-7.43(m, 9H), 4. 88 (s， CD30D).
00-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺酰 基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW_08),即95 97。C， [a]D3°(c=l， H20) 109) -6. 20， IR (KBr): 3437 (N-H)， 3062， 3024 (Ar-H), 2927， 2812 (-CH2-)， 1632， 1598 (芳環(huán)骨架振動).'H-NMR (ppm): 2.25—2. 53 (m， 8H), 3.91(t, 2H)， 4.11(s, 3H), 4. 13(s， 2H), 4. 15(s, 1H), 6.60(d, 2H)， 6.97(d， IH)， 7.40(d， 2H)， 7.70(d， IH)， 7. 23—7. 37(m， 9H), 7. 28(s， DCC13).
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠
苯胺基]乙基哌嗪(00-WTW-09)，即102 105°C， [a]D3°(c=l， H20) 109) -5 . 63， IR (KBr):
3447， 3368，3240(N-H)， 3056, 3031 (Ar-H), 2941, 2870, 2809(-CH2-)， 1636， 1594,
1501(芳環(huán)骨架振動)。'H-腿(卯m): 2. 30-2. 77(m, 8H)， 3.83(s， 3H) ， 3. 90(s, 2H), 4. 16(s,
1H), 4. 30(t, 2H)， 6. 54(d, 2H)'6. 95(d, IH)， 7.68(d, 2H)， 8. 18(d， 1H), 7. 21-7. 38(m，
9H)， 7.28(s， DCC13).
實施例2結(jié)構(gòu)式為通式I的左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法 制備步驟如下
1. 制備(R) -(-) -I-[ (4-氯苯基)苯基]甲基_4-氯丙基哌嗪
分別加入8g (O，mol) (R) —l一 (4一氯苯基)苯甲基哌嗪、5.5ml (0. 056mol) 1-溴一3 —氯丙烷、10ml三乙胺和60ml甲苯于100ml燒瓶中，加熱攪拌控溫50 55。C反應(yīng)48h， 冷至室溫，濾去三乙胺氫溴酸鹽，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠200 300目，洗 脫劑V乙酸乙酷V石油魅-l: 2)分離得到淺黃色粘稠透明油狀物，重5. 8g，收率56. 8%。
2. 制備(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺?；鵠苯 胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-16)
分別加入3.63g (O.Olmol) (R) —l一 (4一氯苯基)苯甲基一4一氯丙基哌嗪、2. 53g (O.Olmol)對磺胺嘧啶、4.2g (0.03mol)碳酸鉀和50ml丙酮于100ml燒瓶中，攪拌加熱 回流，薄層層析跟蹤，20小時后反應(yīng)完全，冷至室溫，過濾，濾液蒸除丙酮，殘留物經(jīng)柱 層析(硅膠200 300目，洗脫劑V乙酸乙翻:V石油魅-1:1)分離得到(R)-WTW-16，重1.66g， 收率28.1%。 mp72 75。C， [a]/。(c=l， H20) —6.23。 IR: 3468， 3375, 3243(N_H), 3062，3027 (Ar-H),-2955, 2882， 2816(-CH2-)， 1625， 1598， 1483(芳環(huán)骨架振動).'H-NMR: 1.24(t, 2H), 2.48(m, 8H), 4. 14(s, 2H), 4.22(s, 1H), 4.24 (d' 2H), 6. 61 (t' 2H), 6.81 (d, 1H), 7.84(t， 2H)， 8.40(d, 2H)， 7.19-7.39 (m, 9H)，7.28(s， DCC13). 參考實施例2的方法制備如下化合物.-
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [N-(6-氯噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺?；?] 胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-10), mp91 92。C, [ a 〕D30(c=l, H20) -6. 88， IR (KBr) : 3440 (N-H), 3051， 3023 (Ar-H)， 2948, 2882， 2813 (-CH2-) 1630, 1597, 1503， 1484 (芳環(huán)骨架振動). 'H-腦R(ppm): 1. 70(m' 2H), 2. 37(m, 18H), 3.94(d' 2H)， 4. 19(s, 1H)， 4.20(d, 2H), 6.59(d， 2H), 7.45(d, 1H), 7. 87(d, 1H), 7.20-7. 38 (m, IIH)， 7. 27(s' DCC13).
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(6-氯噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠苯胺 基]丙基哌嗪((R)-WTW-11)， mp 106 107°C， [ a ]D30(C=1， H20) -7.17， IR(KBr): 3441, 3368， 3233(N-H)' 3061' 3024 (Ar-H)' 2952, 2882, 2806 (-CH2-), 1619, 1597, 1528， 1488 (芳 環(huán)骨架振動).'H-麗R (ppm): 1.92(m, 2H)， 2. 30-2. 43 (m， 8H), 3.86(s, 2H), 4.18(s, IH)， 4.26(m, 2H), 6. 51(d, 2H), 7.67(d, 2H),7.18(d, IH)， 8. 23(d, 1H), 7. 22—7.38(m, 9H), 7.27(s， DCC13).
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [N-(噻唑-2-基)-N- (4-氨基苯磺?；?]胺 基]丙基哌嗪((R)-WTW-12)， mp97 100。C， [a]D3°(c=l， H20) -8 . 80， IR(KBr): 3447, 3385, 3213 (N-H)， 3069， 3022 (Ar-H), 2956， 2875, 2805 (-CH2-)， 1625， 1594, 1497 (芳環(huán)骨 架振動).'H-NMR (ppm): 1.84(m， 2H)， 2.42-2.45(m， 8H)， 3.90(t, 2H)， 4.20(s, 3H)， 6. 59(d, 2H), 6. 97(d， 1H), 7. 54(d, 2H)， 7. 19-7.39 (m， 10H), 7. 27(s， DCC13).
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺?；鵠苯胺基] 丙基哌嗪((R)-WTW-13), mpl07 lll。C， [a]D3°(c=l， H20) -3 . 63, IR: 3455， 3369, 3237 (N-H), 3059, 3024 (Ar-H)， 2953， 2879,2809 (-CH2-)， 1629, 1598， 1505 (芳環(huán)骨架振動). 'H-醒R (ppm): 1.81(m, 2H)， 2. 22-2. 33(m, 8H)， 3. 95(t， 4H)， 4. 19(s， IH)， 6. 37(d， 1H), 6.55(d, 2H), 6.83(d, IH)， 7.70(d, 2H)， 7.20-7.39 (m， 9H), 7.27(s， DCC13).
(R)-(-) -1- [ (4-氯苯基)苯基]甲基-4- [3- [4-[N- (4, 6_二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺?；鵠
苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-14)， mp213 215。C， [a]D30(c=l, H20) -4.50, IR; 3465， 3364,
3250 (N-H), 3062，， 3024(Ar-H)， 2958， 2875， 2816 (-CH廠)，1636, 1598, 1560(芳環(huán)骨架
振動).'H-NMR (ppm): 2, 02(t， 2H), 2.29(s， 6H)， 2. 48(m, 8H), 4.11(s， 2H)， 4.22(s'lH)，
4.23(t,2H)， 6. 53(s, 1H), 6. 60(d, 2H)， 7.87(d, 2H)， 7.19-7.40 (m, 9H)， 7. 28(s， DCC13).
(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[(4-胺基)磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-1。， mp73 76。C， [a]D3°(c=l， H20) -6. 41, IR:3465， 3371, 3243(N-H)， 3062，
3027 (Ar-H)， 2955, 2878， 2812 (-CH廠)，1625, 1598, 1487 (芳環(huán)骨架振動).'H-NMR (卯m):
L61(t， 2H)， 2. 30—2.50(m， 8H), 3.02(t, 2H) ， 4.22(s， 1H)， 4.27 (t, 2H), 6.67(d, 2H)，
7.60(d, 2H)， 7. 19-7.41(m, 9H), 7.28(s, DCC13)
(10-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠
苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-17)， IR:3450, 3361, 3222(N-H), 3055， 3024(Ar-H), 2939, 2875,
2810(-CH廠)，1631, 1596， 1501 (芳環(huán)骨架振動).'H-NMR (ppm):1.98(m, 2H), 2.43(m，
8H),3.84(s， 3H)， 3. 86(s, 2H), 4. 19(s, 1H)， 4.23(t, 2H) ， 6. 54(d, 2H)' 6. 95(d， 1H), 7.68(d,
2H)' 8.20(d'lH)， 7.21-7.39 (m， 9H), 7. 28 (s, DCC13)
實施例3 結(jié)構(gòu)式為通式I的左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法 制備步驟如下
1. 制備丙氨酸甲酯
分別加入2.67g丙氨酸，60ml甲醇于100ral的圓底燒瓶中，攪拌使其充分溶解，然后 冰浴下滴加5ml S0C12， 30分鐘內(nèi)滴完，繼續(xù)攪拌30分鐘，再回流2小時。減壓回收溶劑， 加入50ml干燥的氯仿，冰浴下通入氨氣，至液面上游離氨氣能夠使石蕊試紙變藍，過濾， 減壓回收溶劑得到丙氨酸甲酯2.47g，收率80%。
2. 帝ij備(R)-(-)-2-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]丙胺基丙酸((R)-WTW-19) 取3. 63g (0. Olmol) (R) —l一 (4一氯苯基)苯甲基一4一氯丙基哌嗪，1. 03g (0. Olmol)
丙氨酸甲酯，30mL乙腈，4mL(0.028mol)三乙胺，分別加入到100mL圓底燒瓶中，攪拌加熱 回流，薄層跟蹤至反應(yīng)基本完成，過濾，蒸掉乙腈，加30mL氯仿，20mLX3水洗，無水NaS04 干燥過夜，過濾，蒸除氯仿，殘留物中加入20mL甲醇，慢慢滴加10mL2M的Na0H溶液，室 溫下攪拌6h。蒸除甲醇，加水20mL，攪拌同時用稀鹽酸(V濃雄V^l: 3，以下同)調(diào)節(jié)pH 至相應(yīng)氨基酸的等電點，20mLX3氯仿提取，20mLX3水洗，20mLX3飽和食鹽水洗，無水 NaS(X干燥過夜。減壓蒸干，殘留物采用柱層析(200 300目硅膠，洗脫劑V V tt=l: 2)分離，得到化合物(R)-WTW-19，重0.9g,收率30%， mpl25 126。C， [a]D3。(c=l， H20) -6.00, IR: 3420 (N-H), 3027 (Ar-H)， 2963， 2809(-CH廠)，1622， 1489 (芳環(huán)骨架振動). 'H-NMR (卯m) : 1.45(d， 3H), 1.79(m， 2H), 2.52-2.70(m, IOH)， 3.07(d, 2H), 3.47(d, 1H)， 4.32 (s, 1H)， 7. 19(t, 1H)， 7.28(t， 4H), 7.40—7.46 (m， 4H), 4.88(s, CD30D). 參考實施例3的方法可制備如下化合物
(R) -(-) -2-[3- [4- (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-l-基]丙胺基乙酸((R) -WTW-18), mp 110 114。C， [a]D3。(c=l， H20) -5 . 58, IR; 3430 (N-H)， 3024 (Ar-H)， 2962， 2817(-CH2-)， 1624,1486(芳環(huán)骨架振動).'H-NMR(ppm); 1.80(m, 2H), 2. 53-2. 70(m, IOH)， 3.08(d， 2H), 3.49(d， 1H), 4.32 (s, 1H), 7.20(t, 1H), 7.28(t, 4H)， 7.40-7.46 (m, 4H), 4.88(s, CD3OD). 藥理實驗
本發(fā)明的化合物是強效抗組胺劑，其特征在于抗組胺活性強，而且無嗜睡副作用。
實驗材料:
1 .動物純種豚鼠，體重200土20g，雌雄各半，由廣西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。
2. 藥品撲爾敏片劑安徽淮南醫(yī)藥集團中外合資安徽華恩制藥有限公司；磷酸組胺 中科院上海生化所東風生化技術(shù)公司；WTW系列藥物共19種，臨用時均用蒸餾水配成所需劑 量(10mg/mL)的溶液。
3. 儀器WH-2000超聲波霧化器，廣東粵華醫(yī)療器械廠有限公司；20cmX20cmX150cm
的有機玻璃鐘罩。
實驗方法 .
1. 藥物對磷酸組胺所致哮喘豚鼠的平喘作用
取豚鼠，置于有機玻璃玻璃鐘罩內(nèi)，超聲霧化噴入磷酸組胺溶液(0.2%) 20s，記錄豚 鼠產(chǎn)生哮喘的時間，以抽搐、跌倒的時間為潛伏期，超過180s的豚鼠不予選用，將選出的 豚鼠210只，隨機分為21組正禁對照組，撲爾敏組(O. 5mg/kg)， WTW系列化合物組(50mg/kg)， 每組10只。以5mL/kg灌胃給藥，給藥后60min，分別放入玻璃鐘罩內(nèi)，按預(yù)選時的同樣條 件噴霧磷酸組胺溶液，記錄哮喘出現(xiàn)的潛伏期，若超過6min仍未出現(xiàn)哮喘者，以6min計， 結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)處理。
2. 藥物對磷酸組胺所致豚鼠皮膚瘙癢的止癢作用
取豚鼠210只，隨機分為21組正常對照組、撲爾敏組(0.5mg/kg)、 WTW系列化合物 (50mg/kg)，每組10只。以5mL/kg灌胃給藥，給藥后60min，將每只豚鼠后右足背剃毛，并 用砂紙擦傷面積lcm2，于創(chuàng)面處滴O. 01%組胺液0. 05mL，此后每隔3min按0. 01%、 0. 02%、 0. 03%、 0.04%、 0.05%遞增濃度，每次均滴0.05mL，直至出現(xiàn)豚鼠回頭添右后足為止，以最后出現(xiàn)豚 鼠回頭添右后足時所給予的組胺總量為致癢閾，結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)處理。
實驗結(jié)果
1.藥物對磷酸組胺所致哮喘豚鼠的平喘作用
試驗結(jié)果表明WTW-02、 WTW-04、 WTW-06、 WTW-07、 WTW-08、 WTW-09、 WTW-10、 WTW-12、 WTW-13、歸-15、 WTW-17、 WTW-18和WTW-19有平喘作用；在撲爾敏組給藥0. 5mg/kg， WTW 系列化合物組給藥50mg/kg情況下，WTW-08、 WTW-IO、 WTW-13、 WTW-17和WTW-19活性與陽性對照藥撲爾敏相當，化合物WTW-04、 WTW-09和WTW-18與撲爾敏相比有較高的活性，見 表l。
2.藥物對磷酸組胺所致豚鼠皮膚瘙癢的止癢作用
結(jié)果表明WTW-02、 WTW-03、 WTW-04、 WTW-06、 WTW-07、 WTW-08、 WTW-11、 WTW_12、 WTW-13、 WTW-14、 WTW-15、 WT￥-16、 WTW-17、 WTW-18和WTW-19有的止癢作用；在撲爾敏組給藥O. 5mg/kg， WTW系列化合物組給藥50mg/kg情況下，WTW-11、 WTW-15和WTW-18活性與陽性對照藥撲爾敏相 當，化合物WTW-07和WTW-19與撲爾敏相比有較高的活性，見表2。
表l WTW系列化合物對磷酸組胺溶液噴霧致喘豚鼠的影響(ids, n=10)
Table 1 Effect of compounds on asthma cavycaused by histamine phosphate solution to spray
組另u藥前潛伏期(/s)藥后潛伏期(/s)
正常對照組113. 00±123. 44115. 40±126. 18
撲爾敏組99, 20±17. 20274. 00±99. 43A
WTW-01103. 50±32. 4415i.20±110. 04
WTW-0295. 00±27.42255. 50 ±109. 15*
WTW-0395. 50±53. 54184. 80±100. 43
WTW-0498. 60±30. 85360. OO土O.OO"
WTW-05100. 70±13. 88167. 40±103. 36
WTW-06跳50土17. 19266. 20 ±125. 65*
WTW-0797. 30±17. 59246. 40 ±117. 54*
歸-08103.40±48.91288. 00 ±112. 53A
WTW-0995. 00±17.84360. 00 ±0.00"
WTW-10102. 50±34. 57301. 80±120. 12A
WTW-11110. 40±37. 54184. 10±149. 66
WTW-1294. 40±16. 95240. 30±112. 79*
WTW-1393. 30±17. 61324. 80±71.68A
WTW-14115. 30±53. 54136. 80±115, 75
WTW-15103. 90±32. 66269. 40±118. 54* .
WTW-1697. 90±17. 82229. 20±119. 30W1W"W 92. 20±27. 65 295. 60± 103. 77'
WTW-18 97. 80± 16. 01 360. 00±0. 00"
WTW—19 105. 80±48. 03 307. 60± 107. 90 表2 WTW系列化合物對組胺所致動物皮膚瘙癢的作用(3f口s， n=10)
Table 2 Effect of WTW series of compounds on animalskin itch caused by Histamine
組 另IJ組胺總量(mg/g )與正常對照組比提高率(％)與撲爾敏組比提高率(％)
正常對照組0. 09±0. 03一—
撲爾敏組0. 42 ±0. 35**383. 54一
WTW-010. 09±0. 076. 40-78.00
沐TW-020. 85 ±0. 78**883.81103. 46
WTW-030. 46 ±0. 47*429.019. 40
歸-040. 34±0. 29*292.61-18.80
WTW-050. 17±0. 1392. 07-60.28
雨-060. 43 ±0. 42*395.872.55
WTW-071.33±0. 31A1436.72
WTW-080. 68 ±0. 56**686.3462. 62
WTW-090. 33±0. 38279.65-21.49
WTW-100.46±0. 57432.3710. 10
WTW-ll0. 76±0. 50A783.6282. 74
WTW-120.43±0. 45*395.342. 44
WTW-130. 34±0. 32*296.34-18. 04
WTW-140. 42 ±0. 45*382.83-0. 15
WTW-150.87±0. 58A901.67107.15
WTW-160.59±0. 48**576.6139. 93
WTW-170. 60±0. 52**593.5043.42
WTW-180.51±0. 30A493.3622.71
WTW-190. 89±0. 37A933. 80113. 80"
與正常對照組比較:*P〈0.05，種P〈0.01， AP<0.001與撲爾敏組比較:"〈0,05， 〈() 01，，<(). 001
由上表中結(jié)果可以看出，抗過敏性哮喘的活性測試表明WTW-02、 WTW-04、 WTW-06、 WTW-07、 WTW-08、 WTW-09、 WTW-10、 WTW-12、 WTW-13、 WTW-15、 WTW-17、 WTW-18和WTW-19 有的平喘作用，在撲爾敏組給藥0. 5mg/kg, WTW系列化合物組給藥50mg/kg情況下，WTW_08、 WTW-10、 WTW-13、 WTW-17和WTW-19活性與陽性對照藥撲爾敏相當，化合物WTW-04、 WTW-09 和WTW-18與撲爾敏相比有較高的活性。
抗過敏性止癢活性測試表明WTW-02、 WTW-03、 WTW-04、 WTW-06、 WTW-07、 WTW-08、 WTW-11 、 WTW-12、 WTW-13、 WTW-14、 WTW-15、 WTW-16、 WTW-17、 WTW-18和WTW-19有止癢作用，在撲 爾敏組給藥0. 5mg/kg, WTW系列化合物組給藥50mg/kg情況下，WTW-11 、 WTW-15和WTW-18 活性與陽性對照藥撲爾敏相當，化合物WTW-07和WTW-19與撲爾敏相比有較高的活性。
綜上藥理活性測定可推測化合物WTW-04、 WTW-09、 WTW-18、 WTW-07和WTW-19的活性好 于對照藥撲爾敏，有望開發(fā)成藥物。進一步的藥理工作正在進行中。
權(quán)利要求
1. 一種左旋二苯甲基哌嗪衍生物，其特征是其相應(yīng)的通式為其中X1代表鹵素，n1為1～5，R1為H、噠嗪基或取代噠嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R2為羧酸烷基、對磺?；桨坊?qū)酋；桨费苌铩Π被交酋；?br> 2.如權(quán)利要求2所述的左旋二苯甲基哌嗪衍生物，其特征是包括以下化合物(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(6氯噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺酰基)] 胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-01)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(6-氯噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠苯胺 基]乙基哌嗪((R)-WTW-02)(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(噻唑-2-基)-N- (4-氨基苯磺?；?]胺 基]乙基哌嗪((R)-WTW-03)(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基] 乙基哌嗪((R)-WTW-04)(R) - (-) -1- [ (4-氯苯基)苯基]甲基-4- [2- [ 4- [N- (4, 6-二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺?；鵠 苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-05)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[(4-胺基)磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-06)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺?；鵠苯胺基] 乙基哌嗪((R)-WTW-07)(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺酰 基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-08)(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2- [4-[N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠 苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-09)(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [N-(6-氯噠嗪-3-基)-N- (4-氨基苯磺酰基)]胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-10)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(6-氯噠嗪-3-基)胺基]磺?；鵠苯胺 基]丙基哌嗪((R)-WTW-11)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [N-(噻唑-2-基)-N- (4-氨基苯磺?；?]胺 基]丙基哌嗪((R)-WTW-12)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺?；鵠苯胺基] 丙基哌嗪((R)-WTW-13)(R) _ (-) -1-[ (4-氯苯基)苯基]甲基-4- [3- [4-[N- (4, 6-二甲基啼啶-2-基)胺基]磺?；鵠 苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-14)(R)-(-)-l-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[(4-胺基)磺?；鵠苯胺基]丙基哌嗪 ((R)-WTW-15)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3- [4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基] 丙基哌嗪((R)-WTW-16)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(6'-甲氧基噠嗪-3'-基)胺基]磺酰基] 苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-17)(R)-(-)-2-[3- [4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]丙胺基乙酸((R)-WTW-18)(R)-(-)-2-[3- [4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]丙胺基丙酸((R)-WTW-19)。<
3. —種左旋二苯甲基哌嗪衍生物的制備方法，其特征是其相應(yīng)的通式為其中X,代表鹵素，n,為l 5， R,為H、噠嗪基或取代噠嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、噻 唑基或取代噻唑基，R2為羧酸垸基、對磺酰基苯胺或?qū)酋；桨费苌铩Π被交酋；? 制備具有這種通式的左旋二苯甲基哌嗪衍生物，是通過通式Ia和通式Ib化合物反應(yīng)N—(CH2)n)N—R2生成:其中X,代表鹵素，n,為l 5, X表示鹵原子，R,為H、噠嗪基或取代噠嗪基、嘧啶基或 取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R2為甲氧羰基烷基、對磺?；桨坊?qū)酋；桨费苌?物、對氨基苯磺?；?。采用的初始原料為具有以下通式Ic的左旋二苯甲基哌嗪單旋體-
全文摘要
一種左旋二苯甲基哌嗪衍生物，其特征是其相應(yīng)的通式如右，其中X₁代表鹵素，n₁為1～5，R₁為H、噠嗪基或取代噠嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R₂為羧酸烷基、對磺?；桨坊?qū)酋；桨费苌?、對氨基苯磺?；１景l(fā)明提供了一種有望成為長效、強效的左旋體抗組胺藥物，給過敏疾病患者多一種治療的選擇。
文檔編號C07D239/42GK101429164SQ20081007391
公開日2009年5月13日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者喬紅運, 周永紅, 王天文, 王立升, 陳志剛 申請人:廣西大學(xué)