專利名稱：：用作激酶抑制劑的噻唑基化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用作抗癌藥物的新穎的噻唑基化合物。本發(fā)明也涉及使用所述化合物治療增殖性疾病和其它類型疾病的方法，以及涉及含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術：
：本發(fā)明涉及抑制酪氨酸激酶的噢唑基化合物，含有抑制酪氨酸激酶化合物的組合物以及使用酪氨酸激酶抑制劑治療特征為酪氨酸激酶活性過表達或上調的疾病的方法，所述疾病例如癌癥、凈唐尿病、再狹窄、動樂J^更化、牛皮褲、血管形成性疾病(angiogenicdisease)以及免疫病癥(Powis,G.;WorkmanP.SignalingTargetsForTheDevelopmentofCancerDrugs。力""-C麵erDrugDesign(1994)，9:263-277;Merenmies，J.;Parada,L.F.;Henkemeyer，M。ReceptorTyrosineKinaseSignalinginVascularDevelopmentsCellGrowthDiffer(997)8:3腸10;Shawver，L.K.;Lipsosn,K.E.;Fong，T.A.T,;McMahon,G.;Plowman,G.D.;Strawn,L.M。ReceptorTyrosineKinasesAsTargetsForInhibitionofAngiogenesis。DrugDiscoveryToday(1997)2:50-63;將所有這些文獻在此引入作為參考)。酪氨酸激酶在一些細胞功能的信號轉導中起著關鍵的作用，所述細胞功能包括細胞增殖、癌癥發(fā)生(carcinogenesis)、細胞凋亡以及細胞分化。這些酶的抑制劑用于治療或預防依賴于這些酶的增殖性疾病。強有力的流行病學證據表明，導致構成性絲裂信號傳導(constitutivemitogenicsignaling)的受體蛋白酪氨酸激酶的過表達或活化是持續(xù)增長的多種人類惡性腫瘤中的一個重要因素。已經涉及這些過程的酪氨酸激酶包括Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSK卩-3、HER畫2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、廳T、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究可用于調節(jié)或抑制酪氨酸激酶的新穎的化合物。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及式I的噻唑基化合物，所述化合物抑制酪氨酸激酶，用于治療癌癥。此外，本發(fā)明涉及治療與一種或多種酪氨酸激酶抑制劑有關的病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式I化合物和任選地一種或多種其它抗癌藥物?；蚨喾N其它抗癌藥物或療法(例如放射療法)一起使用來治療癌癥的方法。具體實施例方式本發(fā)明提供用作抗癌藥物的新穎的噻唑基化合物，采用所述新穎化合物的藥物組合物和使用所述化合物的方法。根據本發(fā)明，其披露了式I化合物或其可藥用鹽或立體異構體，(I)其中HET為雜芳基或雜環(huán)基；A為芳基或雜芳基；R1、112和113獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、卣代烷基、自代烷氧基、烷?；?、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基(sulfonamido)、取代的磺酰氨基、烷基砜基(alkylsulfone)、硝基、巰基(thio)、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、取代的氨基曱?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和112—起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；12114為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R5、W和R、蟲立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、面代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的坑基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；?sulfonamide)、取代的氨磺?；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被⒎蓟轷；被⒎蓟蚧?、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；RS和R"蟲立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基，烷?；⑷〈耐轷；?、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；⑼榛炕?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳酰基氨基、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。在本發(fā)明另一個方面，其披露了式II化合物或其可藥用鹽或立體異構體，(II)其中A為芳基或雜芳基；R1、112和113獨立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、幾基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、卣代烷氧基、烷?；?、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基、賄基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、取代的氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和112—起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；W為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R5、116和117獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；⑼榛炕?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、疏酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨曱?；?、烯基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；Rg和R"蟲立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、囟素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳酰基氨基、芳基烷?；被⒎蓟蚧?、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。在本發(fā)明另一個方面，其披露了式III化合物或其可藥用鹽或立體異構體，(ni)其中A為芳基或雜芳基；15R'、112和113獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、卣代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；⑷〈陌被鶗貂；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和R2—起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；W為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或卣素；R5、116和尺7獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、烯基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被?、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；118和119獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳?；被⒎蓟轷；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基^黃?；?、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。在本發(fā)明另一個方面，其披露了式IV化合物或其可藥用鹽或立體異構體，(IV)其中R1、112和113獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、卣代烷基、卣代烷氧基、烷?；?、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和R2—起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R"為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R5、116和117獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷?；?、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；⑾┗?、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被?、芳基烷酰基氨基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；118和119獨立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被⒎蓟轷；被⒎蓟驶被蛲榛被驶?，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。在本發(fā)明另一個方面，其披露了式V化合物或其可藥用鹽或立體異構體，(V)其中R"為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或卣素；R5、尺6和117獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；⑾┗?、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取4<的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；R8和W獨立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、自素、卣代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被⒎蓟轷；被?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。本發(fā)明的代表性化合物包括以下化合物或它們的可藥用鹽N-(2-羥基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基)吡啶-2-曱酰胺；N-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺；N-(2-羥基-2-(4-甲基吡啶-2-基)戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；(S)-3-氟-N-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡。定-2-曱酰胺；(R)-3-氟-N-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)瘺唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-羥基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺；^(3-(二甲基氨基)-2,2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)p比啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-羥基-2-(6-曱基吡啶-2-基)戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡。定-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-羥基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基"比啶-2-甲酰胺；N-(2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)處啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(3-((2-羥基乙基)(曱基)氨基)-2,2-二苯基丙基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(3-((2-羥基乙基)(曱基)氨基)-2,2-二苯基丙基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；(S)-3-氟-N-(2-P-(羥基曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基辟^基)吡啶-2-曱酰胺；(R)-3-氟-N-(2-(2-(羥基曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；N-(3-(乙基氨基)-2,2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基)吡啶-2-甲酰胺；4-(2-(5-((2-(二曱基氨基)乙酰氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)_3-氟-N-(2-羥基-2-笨基戊基)吡啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(5-(曱氧基曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)。比啶-2-曱酰胺；4-(2-(5-(1-(2-(二曱基氨基)乙?；?哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟-^[-(2-羥基-2-苯基戊基)吡啶-2-甲酰胺；(S)-3-氟-N-。-羥基J-苯基戊基)4-(2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基氨基)p塞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-(2-(羥基甲基)笨基)-2-笨基乙基)-4-(2-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-1氛基)'塞唑-5-基硫基)。比啶-2-曱酰胺；以及N-(2-羥基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺。以下是可在本說明書中使用的術語的定義。除非另有說明，本申請就基團或術語而言提供的初始的定義適用于說明書通篇的基團或術語，不論是單獨使用還是作為另一基團的部分使用。術語"烷基，，是指具有1至20個碳原子，優(yōu)選1至7個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烴基。表達"低級烷基"是指具有1至4個碳原子的未取代的烷基。術語"取代的烷基，，是指被例如一至四個取代基取代的烷基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷?；?、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中.2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷?；被?、芳?；被⒎纪轷；被?、取代的烷?；被?、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫代羥基(thiol)、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎蓟榛酋；被酋；?S02NH2、取代的氨磺?；?、硝基、氰基、羧基、氨曱?；?CONH2、取代的氨曱?；?如烷基NHCO-、芳基NHCO-、芳基烷基NHCO-,或者在氮上有兩個取代基時，所述取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環(huán)基(例如，p引咪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、p比咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)，和取代的雜環(huán)基。如果在上文指出取代基被進一步取代，所述取代基被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。術語"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。術語"芳基，，是指在環(huán)部分具有6至12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，如苯基、萘基、聯苯基和二苯基基團，所迷基團各自可被取代。術語"芳基氧基"、"芳基氨基"、"芳基烷基氨基"、"芳基硫基"、"芳基烷?；被?、"芳基磺酰基"、"芳基烷氧基"、"芳基亞磺?；?、"芳基雜芳基"、"芳基烷基硫基"、"芳基羰基"、"芳基烯基"或"芳基烷基磺?；?分別是指與氧結合的芳基或取代的芳基；氨基；烷基氨基；巰基；烷?；被?；磺?；煌檠趸?；亞磺酰基；雜芳基或取代的雜芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺?；?。術語"芳基磺?；被驶?是指與氨基羰基結合的芳基磺?；?。術語"芳基氧基烷基"、"芳基氧基羰基，，或"芳基氧基芳基"是指分別與烷基或取代的烷基；羰基或芳基或取代的芳基結合的芳基氧基。術語"芳基烷基，，是指其中與至少一個碳原子結合的至少一個氫原子被芳基或取代的芳基替代的烷基或取代的烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于，例如，苯基、2-苯乙-l-基、2-苯乙烯-l-基、萘基甲基、2-萘乙-l-基、2-萘乙烯-l-基、萘并芐基和2-萘并苯乙-l-基。術語"芳基烷基氧基，，是指通過氧鍵結合的芳基烷基(芳基烷基-O-)。術語"取代的芳基，，是指被例如一至四個取代基取代的芳基，所述取代基如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卣素、三氟曱氧基、三氟曱基、羥基、垸氧基、烷酰基、烷?；趸?、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羥基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨曱?；⑼檠趸驶?、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰基氨基、磺基、烷基磺?；⒒酋０被?、芳基氧基等。所述取代基可進一步被羥基、卣素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。術語"雜芳基，，是指任選取代的芳族基團，例如其是4至7元單環(huán)環(huán)系、7至11元二環(huán)環(huán)系或10至15元三環(huán)環(huán)系，其具有至少一個雜原子和至少一個含有碳原子的環(huán)，例如，吡啶基、四唑基、。引唑基、P塞喻基、巧l咮基或嘧。定基。術語"烯基，，是指具有2至20個碳原子，優(yōu)選2至15個碳原子，以及最優(yōu)選2至8個碳原子，具有一至四個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。術語"取代的烯基"是指被例如一至兩個取代基取代的烯基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、硫代羥基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；⒒酋０被?sulfonamido)、硝基、氰基、羧基、氨曱?；?、取代的氨曱?；㈦一?、p引咪基、咪唑基、呋喃基、p塞吩基、p塞唑基、吡咯烷基、吡咬基、嘧啶基等。術語"炔基"是指具有2至20個碳原子，優(yōu)選2至15個碳原子，以及最優(yōu)選2至8個碳原子，具有一至四個三鍵的直鏈或支鏈烴基。術語"取代的炔基"是指被例如一個取代基取代的炔基，所述取代基如卣素、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷；趸被?、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、硫代羥基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；⒒酋０被?、硝基、氰基、羧基、氨曱酰基、取代的氨曱酰基、胍基和雜環(huán)基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧咬基等。"亞烷基(alkylidene)"是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵構成的亞烷基(alkylene)。術語"環(huán)烷基，，是指優(yōu)選含有1至3個環(huán)并且每環(huán)含有3至7個碳的任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，其可進一步與不飽和C3-C7碳環(huán)稠合。示例性基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。示例性取代基包括如上所述的一個或多個烷基，或如上文就烷基上的取代基所述的一個或多個基團。術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的，，和"雜環(huán)基"是指任選取代的、完全飽和的或不飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團，例如，其為4至7元單環(huán)環(huán)系、7至11元二環(huán)環(huán)系或10至15元三環(huán)環(huán)系，所述環(huán)系在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的每個環(huán)可含有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮雜原子和硫雜原子還可任選被氧化，以及氮雜原子還可任選被季銨化。雜環(huán)基可在任何雜原子或碳原子處連接。示例性單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、。惡唑烷基、異。惡唑啉基、異。惡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異p塞唑基、異p塞峻烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌淀基、哌溱基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗓基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮雜萆基(oxazepinyl)、氮雜萆基(azepinyl)、4-哌啶酮基、p比咬基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代硫嗎啉基(thiomorpholinylsulfoxide)、S，S-二氧代碌b嗎啉基(thiomorpholinylsulfone)、1，3-二氧戊環(huán)基和四氫-1,1-二氧代瘞吩基、二氧雜環(huán)己烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和四唑基等。示例性的二環(huán)雜環(huán)基團包括吲哚基、2,3-二氫-2-氧代-lH-吲哚基、笨并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、N-氧化喹啉基(quinoHnyl-N-oxide)、四氫異會啉基、異喹啉基、苯并咪哇基、苯并吡喃基、。引嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡咬基、呋喃并[3,l-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3,4-二氫-4-氧代-會唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異碌、唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、S,S-二氧代二氫苯并噻喃基(dihydrobenzothiopyranylsulfone)、二氫苯并吡喃基、二氫吲咮基、丐l峻基、異色滿基、異二氫吲哚基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡，定并吡啶基、吡咯并三。秦基、全唑啉基、四氫喹啉基、遂吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。示例性的取代基包括如上文所述的一個或多個烷基或芳基烷基或一個或多個如上文就烷基上的取代基所述的基團。還包括的是較小的雜環(huán)基，如環(huán)氧基團和氮丙啶基團。術語"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"是指含有3-12個原子的穩(wěn)定的、飽和的、部分飽和的或不飽和的單環(huán)烴環(huán)基團或二環(huán)烴環(huán)基團。具體地，這包括含有5或6個原子的單環(huán)基團或含有9或IO個原子的二環(huán)基團。合適的涵義包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二氫茚基和四氳萘基。在本申請中當術語"任選取代的"是指"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"時，這指明所述碳環(huán)可在一個或多個可取代的環(huán)位置被一個或多個獨立選自以下的基團取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、由素、面代烷基(優(yōu)選三氟曱基)、烷酰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被卣素、低級烷基和低級烷氧基取代。術語"雜原子"包括氧、硫和氮。術語"烷基砜基(alkylsulfone)"是指-RkS(-0)2Rk,其中Rk為烷基或取代的烷基。術語"氧代"是指二價基團=0。術語"氨基曱酸酯基"是指基團-OC(-0)NH2。術語"酰胺基(amide)"是指基團-C(K))NH2。術語"氨磺?；?sulfonamide)"是指基團-S02NH2。術語"取代的酰胺基"、"取代的氨磺?；?或"取代的氨基甲酸酯基"分別是指其中至少一個氫被選自以下的基團替代的酰胺基、氨磺?；虬被鶗跛狨セ榛⑷〈耐榛?、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。例如，取代的酰胺基是指基團-C(K))N!TR11，其中Rm和R"獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Rm或R"中至少一個為取代的部分。例如，取代的氨磺酰基是指基團-S02NR。RP，其中R。和RP獨立地選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是R?；騌p中至少一個為取代的部分。例如，取代的氨基甲酸酯基是指基團-OC(-O)NRqRr,其中Rq和Rr獨立選自烷基、取代的烷基、'烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Rq或R「中至少一個為取代的部分。術語"脲基"是指基團-NHC(=0)NH2。術語"氰基"是指基團-CN。術語"環(huán)烷基烷基"或"環(huán)烷基烷氧基"分別是指與烷基或取代的烷基，或與烷氧基結合的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術語"硝基"是指基團-N(0)2。術語"巰基(thio)"是指基團-SH。術語"烷基硫基"是指基團-SRS,其中RS為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術語"硫酮基烷基(thioalkyl)，，是指基團-RtS,其中Rt為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術語"烷基磺?；?是指基團-S(-0)2RU,其中RU為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術語"烷基亞磺?；?，，是指基團-S(-0)RV，其中RV為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術語"羧基"是指基團-C(-O)OH。術語"羧基烷氧基"或"烷氧基羰基烷氧基"是指分別與烷氧基結合的羧基或烷氧基羰基。術語"烷氧基羰基，，是指基團-C(-O)ORW，其中RW為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。術語"芳基烷氧基羰基"是指與烷氧基羰基結合的芳基或取代的芳基。術語"烷基羰基氧基"或"芳基羰基氧基"是指基團-OC(-O)RX,其中Rx分別為烷基或取代的烷基，或為芳基或取代的芳基。術語"氨基曱酰基"是指基團-C(=0)NH2、-C(=0)NHRx和/或-C(=0)NRyRz,其中Ry和RZ獨立選自烷基和取代的烷基。術語"羰基"是指C(=0)。術語"烷基羰基"、"氨基羰基"、"烷基氨基羰基"、"氨基烷基羰基"或"芳基氨基羰基"分別是指與羰基結合的烷基或取代的烷基；氨基；烷基氨基或取代的烷基氨基；氨基烷基或取代的氨基烷基；或芳基氨基。術語"氨基羰基芳基"或"氨基羰基烷基"分別是指與芳基或取代的芳基；或與烷基或取代的烷基結合的氨基羰基。術語"磺?；?是指基團s(=o)2。術語"亞磺酰基"是指s(=o)。術語"羧基烷基"是指與羧基結合的烷基或取代的烷基。在本申請中單獨或作為另一基團的一部分的術語"羥基"是指-OH。式I化合物可形成也包括在本發(fā)明的范圍中的鹽。盡管其它鹽亦可用于例如本發(fā)明化合物的分離或純化中，但藥學上可接受的(即無毒的生理學上可接受的)鹽是優(yōu)選的。式I化合物可與堿金屬如鈉、鉀和鋰，與堿土金屬如鉤和鎂，以及與有機堿如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。所述鹽可如本領域技術人員已知的那樣來形成。式I化合物可與各種有機酸和無機酸形成鹽。所述鹽包括與下列酸形成的鹽鹽酸、氫澳酸、曱磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、曱苯磺酸，以及各種其它鹽(例如，硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。所述鹽可如本領域技術人員已知的那樣來形成。此外，可形成兩性離子("內鹽")。還應當理解的是，式I化合物的溶劑化物(例如，水合物)也在本發(fā)明的范圍內。溶劑化方法是本領域公知的。本發(fā)明涵蓋呈混合物形式或呈純或基本上純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構體。本發(fā)明化合物的定義包含所有可能的立體異構體及其混合物。其非常具體地包含外消旋形式和分離的具有特定活性的光學異構體。外消旋形式可通過物理方法來進行拆分，所迷物理方法諸如對非對映異構體衍生物進行分級結晶、分離或結晶或通過手性柱色譜進行分離?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如與光學活性酸形成鹽接著結晶而從外消旋體獲得單獨的光學異構體。式(I)的化合物也可具有前藥形式。由于已知前藥能增強藥物制劑的多種期望的性質(例如，溶解性、生物利用度、制造等等)，因此本發(fā)明的化合物可以呈前藥形式遞送。因此，本發(fā)明意圖覆蓋本發(fā)明所要求的化合物的前藥、遞送所述前藥方法以及含有所述前藥的組合物。"前藥，，意圖包括任何共價結合的載體，當所述前藥給藥于哺乳動物受試者時，所述載體可以在體內釋放出本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明的前藥通過以下述方式修飾化合物上存在的官能團來制備即所述修飾方式是以常規(guī)處理方法斷裂，或在體內斷裂，從而得到母體化合物。前藥包括這樣的本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基基團與任何基團相連，當將本發(fā)明的前藥給藥于哺乳動物受試者時，這些基團斷裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離巰基基團。前藥的實例包括，但不限于本發(fā)明化合物中醇官能團的乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯曱酸酯衍生物。各種形式的前藥是本領域公知的。對于所述前藥衍生物的實例而言，參見a)De々"0/7Vodr，,由H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和M^/zcxis五"2^wo/ogy,Vol.112,pp.309-396,由K.Widder等人編4卑(AcademicPress,1985);b)7"ex^ooA:o/DragD&S7'gwDeve/o/wew"由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章,"DesignandApplicationofProdrugs,"byH.Bundgaard，pp.113-191(1991);以及c)H.Bundgaard,WwmcedDragZ)Wm7Tevfews,8，1-38(1992)。根據本發(fā)明一個方面，其提供式I化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物例如人類中產生抗增殖作用的藥物中的用途。根據本發(fā)明另一個特征，其提供在需要這種治療的溫血動物例如人類中產生抗增殖作用的方法，所述方法包括向所述動物給藥如上文定義的有效量的式I化合物或其可藥用鹽。上文所定義的抗增殖治療可應用為單獨療法，或可涉及除了本發(fā)明的化合物之外的一種或多種其它物質和/或治療。所述的治療可通過對治療的單一組分進行同時、順序或分別給藥來完成。本發(fā)明的化合物也可與已知的抗癌藥和細胞毒性藥物和治療(包括放射)聯用。若配制為固定劑量，則所述組合產品使用在下述劑量范圍內的本發(fā)明化合物以及在所允許劑量范圍內的其它藥物活性成分。當組合制劑不適當時，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細胞毒性藥物和治療(包括放射)順序使用。術語"抗癌"藥包括用于治療癌癥的任何已知藥物，包括以下藥物17a-炔雌醇(17a-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、潑尼^^(prednisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他左,酮(dromostanolonepropionate)、睪內酉旨(testolactone)、醋酸甲地孕酉同(megestrolacetate)、曱潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪酉同(methyl-testosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、氨魯米特28(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸曱羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(諾雷德，Zoladex);基質金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑如抗VEGF抗體(Avastin⑧)和小分子如Brivanib、ZD6474和SU6668;Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055;HER1和HER2抑制劑包括抗HER2抗體(Herceptin);EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗(cetuximab);Eg5抑制劑，如SB-715992、SB-743921和MKI-833;胰腺Her抑制劑(panHerinhibitors),如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4和GW-572016;Src抑制劑，如Gleevec⑧和達沙替尼(dasatinib)、Casodex⑧(比卡魯胺(bicalutamide),AstraZeneca)、他莫昔芬(Tamoxifen);MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，如伊馬替尼(imatinib);抗血管形成藥和抗血管藥，其通過中斷血液流向實體瘤由此使癌細胞不能得到營養(yǎng)而使癌細胞靜止；去勢藥(castration),其使雄激素依賴性癌瘤不再增殖；非受體酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的抑制劑；整聯蛋白信號傳導(integrinsignaling)的抑制劑；作用于微管蛋白的藥物(tubulinactingagent)如長春4^、長春新》咸、長春瑞濱、長春氟寧、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxd)、7-0-曱基硫基曱基紫杉醇、4-去乙?；?4-曱基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4畫methylcarbonatepaclitaxel)、3，4又丁基-3，-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙?；?3，-去苯基-3，-N-去苯曱?；?4-0-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4曱基碳酸酯紫杉醇(C-4methylcarbonatepaclitaxel)、埃坡霉素A(epothiloneA)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[lR、3I^(E)，7RV0SVlR、12RV6S承]]-7，ll-二羥基-8,8，10,12,16-五曱基-3-[1-曱基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[18-[111*，3尺*(￡),711*,103*，1111*,1211*,165*]]畫3-[2-[2陽(氨基曱基)噻唑-4-基]-1-曱基乙烯基]-7,11-二羥基-8，8,10，12,16-五甲基-4,17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮及它們的衍生物；CDK抑制劑、抗增殖細胞周期抑制劑(antiproliferativecellcycleinhibitor)、表鬼臼毒p塞p分4唐苷(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26;抗腫瘤酶(antineoplasticenzyme)例如拓樸異構酶I抑制29劑、喜樹堿、托泊替康、SN-38;丙卡巴肼(procarbazine);米托蒽醌(mitoxantrone);柏配位絡合物，如順鉬、卡鉑和奧沙利鉑(oxaliplatin);生物反應修飾劑(biologicalresponsemodifier);生長抑制劑；抗激素治療藥(antihormonaltherapeuticagent);亞葉酸(leucovorin);替力口氟(tegafiir);抗代謝藥如嘌呤拮抗劑(如6-疏代鳥噤呤和6-巰基噪呤)；谷氨酰胺拮抗劑，如DON(AT-125;d-氧代-正亮氨酸)；核苦酸還原酶抑制劑(ribonucleotidereductaseinhibitor);mTOR才中制劑；和造血生長因子(haematopoieticgrowthfactor)。額外的細胞毒性藥物包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法侖、六曱密胺(hexamethylmelamine)、塞替派、阿糖J包苷、idatrexate、三甲曲沙(trimetrexate)、達卡巴。秦(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡魯胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生4勿、干4尤素和白介素(interleukin)。在醫(yī)學腫瘤學領域中，使用不同治療形式的組合來治療患有癌癥的每位患者是常見的實踐。在醫(yī)學腫瘤學中，除了上文定義的抗增殖治療之外，所迷治療的其它組分(或多種組分)可以是外科手術、放射治療或化學治療。所述化學治療可涵蓋三種主要類別的治療藥(i)通過與上文所定義不同的機制起作用的抗血管形成藥(例如利諾胺(linomide)、整聯蛋白avP3功能的抑制劑、制管張素(angiostatin)、雷佐生(razoxane));(ii)細胞抑制藥(cytostaticagent),如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(aromataseinhibitor)(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素藥、抗孕激素藥、抗雄激素藥(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate))、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睪酮5a-二氫還原酶的抑制劑(例如非那雄胺)、法尼基轉移酶抑制劑、抗浸潤藥(anti-invasionagent)(例如金屬蛋白酶^卩制劑如馬力馬司他(marimastat)和尿;敫酵纖;容酵原活4匕劑受體功能(urokinaseplasminogenactivatorreceptorfunction)的抑制劑)和生長因子功能的抑制劑(所述生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生長因子和肝細胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體如AvastirA貝伐單抗)和￡1^0@(西妥昔單抗)、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(iii)用于醫(yī)學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如抗代謝藥(例如抗葉酸藥如曱氨喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、噤呤和腺苦類似物、阿糖胞苷)；插入性抗腫瘤抗生素(intercalatingantitumourantibiotic)(例如蒽環(huán)類抗生素(anthracycline)如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素C、放線菌素D、光輝霉素(mithramycin));鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(antimitoticagent)(例如長春花生物^咸，如長春新堿、長春瑞濱、長春;咸和長春氟寧)和紫杉烷如Taxof(紫杉醇)、Taxotere(多西紫杉醇)和更新的微管藥如埃坡霉素類似物"尹沙匹隆)、discodermolide類似物和艾榴素(eleutherobin)類似物；拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin),如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、托泊替康、伊立替康(irinotecan));細胞周期抑制劑(例如flavopyridol);生物反應修飾劑和蛋白酶體抑制劑(proteasomeinhibitor),如Velcade⑧(硼替佐米(bortezomib))。如上所述，本發(fā)明的式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。預期本發(fā)明的所述化合物可用于寬范圍的病癥，包括癌癥、牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。更具體地，式I化合物可用于治療各種癌癥，包括但不限于以下癌癥-癌瘤，包括前列腺癌、胰管腎上腺癌(pancreaticductaladrenocarcinoma)、乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和曱狀腺癌；-中樞和外周神經系統的腫瘤，包括神經母細胞瘤(neuroblastoma)、膠質母細月包瘤(glioblastoma)和髓母細胞瘤(medullobalstoma);以及-其它腫瘤，包括黑素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。一般而言，由于激酶在調節(jié)細胞增殖中的關鍵作用，抑制劑可以作為可逆性細胞抑制藥，其可用于治療特征為異常細胞增殖的任何疾病過程，例如，良性前列腺增生(benignprostatehyperplasia)、家族性&泉瘤性息肉病(familialadenomatosispolyposis)、神經纖維瘤病(neurofibromatosis)、肺纖維化、關節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、血管成形術或血管夕卜-牛手術后的再狹窄(restenosisfollowingangioplastyorvascularsurgery)、月巴厚性瘢痕形成(hypertrophicscarformation)和炎性腸病。式I的化合物尤其用于治療具有酪氨酸激酶活性高發(fā)生率的腫瘤，例如，前列腺腫瘤、結腸直腸肺瘤、腦肺瘤、頭頸腫瘤和胰JUt瘤。另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療肉瘤(sarcomas)以及兒科肉瘤。通過給藥本發(fā)明的化合物的組合物(或組合)，降低了肺瘤在哺乳動物宿主中的發(fā)展。式I的化合物也可用于治療與信號轉導途徑有關的其它癌性疾病(例如急性骨髓性白血病)，所述信號轉導途徑通過激酶例如Flt-3(Fme-樣激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR以及IGFR激酶運轉。含有活性成分的本發(fā)明的藥物組合物可以呈適于口服的形式，例如，如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠嚢劑或軟膠嚢劑、或糖漿劑，或酏劑。意在用于口服的組合物可根據制備藥物組合物領域的任何已知方法制備，并且所述組合物可含有選自下列的一種或多種試劑甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑，從而提供藥學上優(yōu)質且適口的制劑。用于口服的劑型也可呈硬膠嚢形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸釣、磷酸鈣或高嶺土混合，或呈軟膠嚢形式存在，其中活性成分與水溶性載體(例如聚乙二醇)或油質介質(例如花生油、液狀石蠟或橄欖油)混合。藥物組合物可以呈無菌可注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶劑中，可采用的是水、林格溶液(Ringer，ssolution)和等張氯化鈉溶液。無菌注射劑還可以是其中活性成分溶解于油相中的無菌可注射的水包油微乳劑，例如，活性成分可以首先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液引入水和甘油的混合物中，然后加工形成微乳劑。可注射溶液劑或微乳劑可以通過局部推注引入患者的血流中?？蛇x擇地，可能是有益的是，以如下方式給藥所述溶液劑或微乳劑，所述方式維持本發(fā)明化合物恒定的循環(huán)濃度。為了維持所述的恒定濃度，可使用持續(xù)靜脈遞送裝置。所述裝置的實例是DeltecCADD-PLUS.TM.Model5400靜月永注射泵。藥物組合物可以呈無菌可注射水性溶液劑或油狀混懸劑形式，用于肌內和皮下給藥。所迷混懸劑可根據本領域已知的技術，使用上文已經提到的適當的分散劑或濕潤劑和助懸劑來配制。32當將本發(fā)明化合物給予人類受試者時，日劑量通常由開具處方的醫(yī)師來確定，其中劑量通常根據個體患者的年齡、體重、性別和應答以及患者癥狀的嚴重程度而變化。若配制為固定劑量，則所述組合產品使用在上述劑量范圍內的本發(fā)明化合物以及在所批準劑量范圍內的其它藥物活性劑或治療。當組合制劑不適當時，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細胞毒性藥物先后給藥。本發(fā)明不受給藥順序的限制；式I化合物可在給藥已知的抗癌藥或細胞毒性藥物之前或之后給藥。若配制為固定劑量，則組合產品可使用例如在上述劑量范圍內的式I化合物以及在已知抗癌藥/治療的允許劑量范圍內的另一種抗癌藥/治療。當組合產品不適當時，式I化合物和另一種抗癌藥/治療可例如同時或先后給藥。若先后給藥，本發(fā)明不受任何具體的給藥順序的限制。例如式I化合物可在給藥已知的抗癌藥或治療之前或之后給藥?；衔锝o藥的劑量范圍可為約0.05至200毫克/千克/日，優(yōu)選少于100毫克/千克/日，以單次劑量或2至4次分份劑量給藥。生物測定A，CDK2/細胞周期蛋白E激酶測定在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30^d，其通過加入15^1酶和底物(熒光化CDK2E底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15pl測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將細菌表達的CDK2E與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進衧分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅^4某介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP,30FL-肽，1.5^M;CDK2E,0.2nM;以及DMSO,1.6°/。。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICM))。將化合物溶于lOmM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC5。值。B.FLT3在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30pl，其通過加入15^1酶和底物(熒光化FLT3底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7,4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15pl測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將FLT3與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30p135mM的EDTA來終止。通過對焚光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP,200nM;FL-肽，1.5|iiM;FLT3，4.5nM;以及DMSO，1.6°/。。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICso值。C.GSK3-p在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30pi,其通過加入15|il酶和底物(熒光化肽FL-GSK底物以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mMp-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液和15|il測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.0150/。Brij35、25mM|3-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將GSK3-P與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30|il35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP,30|uM;FL畫GSK底物，1.5|uM;His-GSK3卩，2.4nM;以及DMSO，1.6%。D.IGFl-受體酪氨酸激酶測定在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30pi,其通過加入15^1酶和底物(熒光化IGFlR底物肽以及ATP)于測定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|li1測試化合物34于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將IGF1受體與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來終止。通過對焚光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進4于分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP,25jliM;FL-肽，1.5fiM;IGF1受體，14nM;以及DMSO，1.6%。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICso值。在以上測定中測試了本申請所述的化合物。得到如下結果實施例編號IGF-lRIC50(nM)3629535815185689149886336938339464316672886325055199695774523823651E.胰島素受體酪氨酸激酶測定在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30pi,其通過加入15^1酶和底物(熒光化InsR底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|ul測試化合物于測定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將胰島素受體與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30(Hi35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含4某介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP，25|iM;FL-肽，1.5|iM;胰島素受體，14nM;以及DMSO，1.6%。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出F.JAK2在U形底384孔^1上進行測定。最終測定體積是30pi,其通過加入15|xl酶和底物(熒光化肽FL-JAK2底物以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mMp-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液和15lal測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mM卩-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將JAK2與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP，30^M;FL-JAK2肽，1.5fiM;His-CDK5/p25，2.6nM;以及DMSO,1.6%。GJXK激酶測定在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30|al，其通過加入15|il酶和底物(熒光化LCK底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15fil測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將LCK與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30p135mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP,3,;FL-肽，1.5|iM;Lck,InM;以及DMSO,1.6%。產生劑量反應曲線，以確定抑制50°/。激酶活性所需的濃度(IC5o)。將化合物溶于lOmM的二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。H.MapKapK2在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30pi,其通過加入15pl酶和底物(熒光化MK2底物肽以及ATP)于測定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15pl測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將MapKapK2與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30|il35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP，lpM;FL-肽，1.5pM;MapKapK2，0.08nM;Brij35，0.015%以及DMSO,1.6%。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(105())。將化合物溶于10mM的二曱基亞石風(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICso值。I.Met激酶測定激酶反應混合物由0.75ng桿狀病毒(baculovirus)表達的GST-Met、3嗎聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12pCi33P丫-ATP、lpMATP于30pl激酶緩沖液(20mmTRIS-C1,5mMMnCl2，O.lmg/mlBSA,0.5mMDTT)中的溶液組成。將反應混合物在30。C賻育1h，然后通過將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板37上，過濾物通過TopCount96孔液體閃爍計數器進4亍定量。產生劑量反應曲線，以確定抑制50。/。激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在7個濃度下進行評估，每個濃度一式三份。J.p38a測定在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30nl,其通過加入15|al酶和底物(熒光化p38a底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|li1測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將p38a與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pi35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100°/。抑制和僅含媒介物的反應混合物的0°/。抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP，20^M;FL-肽，1.5|iM;p38a,6nM;Brij35,0.015%;以及DMSO，1.6%。K，p3鄰測定在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30|lU，其通過加入15^1酶和底物(熒光化p38卩底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|li1測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將p3印與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入3035mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP，20nM;FL-肽，1.5p38卩，1nM;以及DMSO,1,6%。L.蛋白激酶A在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30其通過加入15^1酶和底物(熒光化PKA底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將蛋白激酶A與底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來終止。通過對焚光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比傘文來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP,20pM;FL-肽，1.5)uM;蛋白激酶A，1nM;以及DMSO,1.6%。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICs"直。M.蛋白激酶C一a在U形底384孔板上進行測定。最終測定體積是30^d，其通過加入15|Lil酶和底物(熒光化PKCa底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15^1測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將蛋白激酶C-a與脂類、底物以及測試化合物混合來開始反應。將反應混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30Jul35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產物進行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應混合物進行分析。通過與無酶對照反應混合物的100°/。抑制和僅含媒介物的反應混合物的0%抑制進行比較來計算抑制數據。測定中試劑的最終濃度為ATP,1^M;FL-肽，1.5pM;蛋白激酶C-a,1nM;以及DMSO,1.6%。產生劑量反應曲線，以確定抑制50。/。激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。N.TrkA激酶測定激酶反應混合物由0.12ng桿狀病毒表達的His-TrkA、3|ug聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24(iCi33Py-ATP、30|tiMATP于30pi激酶緩沖液(20讓MOPS，10mMMgCl2，ImMEDTA,0.015%Brij-35，O.lmg/mlBSA,0.0025%|3-巰基乙醇)中的溶液組成。將反應混合物在30。C孵育1h，然后通過將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過濾物通過TopCount96孔液體閃爍計數器進行定量。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于lOmM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在7個濃度下進行評估，每個濃度一式三份。O.TrkB激酶測定激酶反應混合物由0.75ng桿狀病毒表達的His-TrkB、3jug聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24|ua33Py-ATP、30|iMATP于30激酶緩沖液(20mmMOPS,10mMMgCl2，lmMEDTA，0.015%Brij-35，0.1mg/mlBSA，0.0025%P-疏基乙醇)中的溶液組成。將反應混合物在30。C孵育lh,然后通過將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過濾物通過TopCount96孔液體閃爍計數器進行定量。產生劑量反應曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在7個濃度下進行評估，每個濃度一式三份。本發(fā)明化合物抑制下述激酶中的至少三種Flt-3、IGF1R、IR、JAK2、Met、TrkA或TrkB,ICs。值在0.001至1M之間。更優(yōu)選的化合物具有0.001至0.5M之間的ICso值。最優(yōu)選的化合物具有0.001-0.1M的1(25()值。代表性化合物如下列出3-氟-N-(2-羥基-2-(6-曱基吡啶-2-基)戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；N-(2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-羥基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基石克基)"比咬-2-曱酰胺；3一氟-N-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(5-(甲氧基曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；N-(3-(乙基氨基)-2，2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺；3-氟-N-(2-(2-(羥基曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)他啶-2-曱酰胺；以及4-(2-(5-(l-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)逸唑-5-基硫基)-N-(2-羥基-2-苯基戊基)吡啶-2-曱酰胺。制備方法一般而言，可根據方案I和本領域技術人員的一般知識制備式I化合物。式I化合物的互變異構體和溶劑化物(例如，水合物)也在本發(fā)明的范圍內。溶劑化方法是本領域公知的。因此，本發(fā)明化合物可呈游離形式或為水合物形式，并且可通過方案I中示例的方法得到。取代的氨基噻唑中間體VI可通過溴代雜環(huán)化合物或氯代雜環(huán)化合物或溴代雜芳族化合物或氯代雜芳族化合物與2-氨基噻唑進行鈀催化的反應來制備。這些Buckwald/Hartwig型反應是本領域技術人員公知的，并在曱苯、THF或二噁烷中進行，并且牽涉鈀催化劑(例如，三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(O))、四(三苯基膦)鈀(O)、醋酸把(II)等等)、堿(例如碳酸鈉或碳酸鉀或磷酸鈉或磷酸鉀)和配體(例如XANTPHOS(9,9-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)咕噸)。相同類型的鈀偶合反應可用氨基-雜環(huán)或氨基-雜芳族化合物與2-氯噻唑或2-溴噻唑來完成，得到所期望的氨基噻唑中間體VI。在另一個方法中，所述取代的氨基噻唑中間體VI可通過各種氯代雜環(huán)化合物或溴代雜環(huán)化合物或氯代雜芳族化合物或溴代雜芳族化合物進行熱促進置換(heat-promoteddisplacement)來制備。然后，這些取代的氨基噻唑中間體VI可通過與溴的氯仿溶液反應，或通過用溴和硫氰酸鈉或硫氰酸鉀的曱醇溶液處理，從而被進一步取代為相應的溴化物VIIb或疏氰酸酯VIIa。方案I41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>然后，在甲醇鈉的曱醇溶液的存在下，溴化物Vllb可被在2位具有酯基或羧酸基團的各種取代的硫代吡吱取代。在另一個方法中，所述硫氰酸酯VIIa可首先與二硫蘇糖醇的曱醇溶液反應，然后在堿(例如氪氧化鈉或磷酸鉀)存在下與在2位具有酯基或羧酸基團的各種取代的卣代吡咬反應。所得酯中間體VIII可然后被皂化成相應的酸并在EDAC(l-[3-二曱基氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、羥基苯并三唑和堿(例如，二異丙基乙基胺、三乙胺等等)的存在下與各種胺偶合，得到類型I的化合物。在下述實施例中對本發(fā)明作進一步定義。應當理解的是，僅通過解釋說明的方式給出這些實施例。從上述討論和該實施例部分，本領域4支術人員可確定本發(fā)明的基本特征，并且在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本發(fā)明并不限于下文列出的示例性實施例，而是由隨附的權利要求所定義。除非另有說明與此相反，所有溫度都以攝氏度(。C)為單位。所有反應都是在干燥氮氣或氬氣氣氛中在連續(xù)磁力攪拌下進行的。所有蒸發(fā)和濃縮都是在旋轉蒸發(fā)儀上在減壓條件下進行的。商購試劑原樣使用而不經額外純化。溶劑為商購無水級的并且不經進一步干燥或純化。使用硅膠(EMerckKieselgel60,0.040-0.060腿)進行快速色譜。本申請可采用如下縮寫n-BuOH:正丁醇；CDCI3:氯仿-d;D20:重水；DCM:二氯甲烷；DMA:二曱基胺；DMF:二曱基曱酰胺；DMSO:二甲基亞砜；DCE:1，2-二氯乙烷；EtOH:乙醇；EtOAc:乙酸乙酯；HC1:鹽酸；HOAc:乙酸；IPA:異丙醇；K2C03:碳酸鉀；MeOH:曱醇；MgS04:硫酸鎂；NaHC03:碳酸氫鈉；Na2S04:硫酸鈉；NH4Cl:氯化銨；NH3:氨；N2:氮氣；POCl3:三氯氧磷；THF:四氬呋喃；TFA:三氟乙酸；Bn:千基；Me:曱基；Et:乙基；min.:分鐘；h或hr(s):小時；L:升；mL:毫升；pL:微升；g:克；mg:毫克；mol.:摩爾；mmol:毫摩爾；meq.:毫當量；RT或rt:室溫；ret.t.:HPLC保留時間(分鐘)；sat或sat，d:飽和的；aq.:水溶液；TLC:薄層色鐠；HPLC:高效液相色鐠；RPHPLC:反相HPLC;PrepHPLC:制備性HPLC;LC/MS:液相色譜/質譜；MS:質譜；NMR:核磁共振；和mp:熔點；XANTPHOS:9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)咕噸；MeCN:乙腈；DMF:N，N-二曱基曱酰胺、EDAC:l-[3-二曱基氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBT:l-羥基苯并三唑水合物；TMSCN:氰化三曱基甲硅烷；LAH:氫化鋁鋰；MOMC1:甲基氯曱醚。HPLC條件A:PrimesphereC18,4.6x30mm，歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/。MeCN-90。/。水-0.P/。TFA，溶劑B:90。/。MeCN-10。/。水-0.1。/。TFA,4mL/分鐘，220nM。B:PrimesphereC18,4.6x30mm,歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/。MeCN-90。/。水-5mMNH4OAc,溶劑B:90°/。MeCN-10o/^K-5mMNH40Ac,4mL/分鐘，220nM。C:ZorbaxSBC18,4.6x75mm，歷時8分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/QMeCN-90。/。水-0.1。/()TFA，溶劑B:90%MeCN-10°/wK-0.1%TFA,2.5mL/分鐘，220nM。D:PrimesphereCI8,4.6x30mm，歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/oMeCN-卯。/。水-0,l。/。TFA，溶劑B:90%MeCN-10°/^K-0.1%TFA,4mL/分鐘，254nM。E:PrimesphereC18,4.6x30mm,歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/。MeCN-90。/。水-5mMNH4OAc,溶劑B:90。/。MeCN-10。/。水-5mMNH40Ac，4mL/分鐘，254nM。43G:Luna5uC18,4.6x30mm，歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/。MeCN-90。/。水-0.1。/。TFA,溶劑B:90。/。MeCN-10。/。水-0.1。/。TFA,4mL/分鐘，220nM。H:ZorbaxSBC18,4.6x75mm,等梯度，10。/。MeCN-90。/o水陽5mMNH4OAc，2.5mL/分鐘，254nM。I:Luna5uC18，4.6x30mm,歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/oMeCN-90。/Q水-5mMNH4OAc，溶劑B:90。/。MeCN-10。/o水-5mMNH4OAc，4mL/分鐘，254nM。J:PrimesphereC18,4.6x30讓，歷時8分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10%MeCN-90°/wK-5mMNH4OAc,溶劑B:90。/。MeCN-10。/。水-5mMNH4OAc，4mL/分鐘，254nM。K:ZorbaxSBC18，4.6x75mm,歷時8分鐘梯度，10。/oMeCN-90。/o水-5mMNH4OAc,2.5mL/分鐘，254nM。L:Luna5uC18，4.6x30mm,歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/。MeCN-90。/。水-5mMNH4OAc，溶劑B:90。/。MeCN-10。/。水-5mMNH4OAc，4mL/分鐘，220nM。M:Luna5uC18，4.6x30mm，歷時2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/oMeCN-90。/o水-0.1。/。TFA,溶劑B:90。/。MeCN-10。/。水-0.1。/。TFA,4mL/分鐘，254nM。N:ZorbaxSBC18,4.6x75mm，8分鐘梯度，10。/oMeCN-90。/。水-5mMNH4OAc，2.5mL/分鐘，220nM。0:ZorbaxSBC18,4.6x75mm，歷時8分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/。MeCN-90。/o水-0.P/。TFA,溶劑B:90%MeCN-10°/wK-0.1%TFA，2.5mL/分鐘，254nM。中間體的制備瘞唑類化合物A)AH漆唑-2-基)吡咬-2-胺的合成H將2-氨基噻唑(7.35g,73.39匪ol)、2-氯吡啶(10.0g,88.07mmol,1.2當量)、碳酸鈉(10.98g，0.102mol，1.4當量)和9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)咭噸(XANTPHOS)(0.509g,0.881mmol,0.012當量)于曱苯(160mL，用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡額外的5分鐘。然后將三(二亞卡基丙酮)二4巴(0)(0,269g,0.293mmol，0.004當量)加入到懸浮液中，并將所得混合物在140。C加熱4天。將混合物冷卻到室溫并過濾。將所得固體懸浮在水中并攪拌2小時，之后，過濾懸浮液得到淺棕色固體，將該固體真空干燥過夜(10.329g)。蒸發(fā)曱苯濾液并將殘余物用曱醇研磨，得到固體(1.055g)。將兩份固體合并，得到標題化合物(11.384g，87%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):6.91(1H,dd,J=7.1，5.1和0.8Hz),7.00(1H,d,J-3.5Hz),7.06(1H，d，J=8.3Hz),7.38(1H，d，J=3.5Hz),7.69(1H,ddd,J=8.3,7.1和1.8Hz)，8.29(1H，ddd，J=5.1,1.8和0.8Hz),U.24(1H，s)。LC/MS(M+H)+:178。HPLC保留時間(條件A):0.668分鐘。B)(6-(噻唑-2-基^)吡咬-3-基)曱醇的合成將(6-氯吡啶-3-基)甲醇(11.23g，78.22mmol)、2-氨基噻唑(9.40g,93.86醒ol，1.2當量)、碳酸鈉(11.6g，109.5mol,1.4當量)和XANTPHOS(0.543g，0.939mmol,0.012當量)于THF(60mL,用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡額外的5分鐘。然后向懸浮液中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.269g,0.293mmol,0.004當量)，并將其在120。C加熱4天。使混合物冷卻至室溫并過濾。將所得固體用曱苯和四氬呋喃洗滌并懸浮在水中。將該懸浮液攪拌約0.5小時，然后過濾。將所得固體真空干燥過夜，得到標題物質(15.072g，93%)，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):4.44(2H，d,J=5.6Hz)，5'16(1H，t,J=5.6Hz)，6.98(1H,d,J=3.7Hz)，7.04(1H，d，J=8.5Hz)，7.37(1H,d，J=3.6Hz)，7.66(1H,dd，J=8.5和2.2Hz),8.21(1H，brd，J-1.5Hz),U.22(lH，s)。LC/MS(M+H)+:208。HPLC保留時間(條件A):0.375分鐘。C)4-甲基-N-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成45將4-曱基-2-氨基吡啶(5.10g，40.0mmol)、2-氨基噻唑(4.81g，48mmol,1.2當量)、碳酸鈉(5.94g，56.0mmol,1.4當量)和XANTPHOS(0.278g，0.48mmol，0.012當量)于THF(100mL，用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡額外的5分鐘。然后向懸浮液中加入三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.146g,0.16mmol,0.004當量)，并將所得混合物在130。C攪拌2天。又加入額外量的XANTPHOS(0,278g)和三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.146g)，并將其在13CTC再加熱4天。使混合物冷卻至室溫并過濾。將所得固體懸浮在水中并攪拌1小時。過濾后，將所得固體真空干燥過夜。蒸發(fā)THF濾液，并將殘余物與先前分離出的固體合并。將該固體從MeOH中沉淀，得到標題化合物(5.14g，67%),其為固體。蒸發(fā)母液，并通過硅膠色譜(50%乙酸乙酯/二氯曱烷至100%乙酸乙酉旨)對殘余物進行純化，得到標題物質(0.825g，11%)，其為固體。'HNMR(橋MHz，CDCb)5(ppm):2.36(3H，s),6.71(1H,s)，6.75(1H,brd,J-5.1Hz),6.84(1H,d，J=3.5Hz)，7.43(1H,d,J=3.5Hz),8.24(1H,d,J-5.3Hz)。LC/MS(M+H)+:192。HPLC保留時間(條件A):1.285分鐘。D)(6-(漆唑-2-基M)吡咬-3-基)曱基M甲酸叔丁酯的合成1.(6-氯吡咬各基)曱基氨基甲酸叔丁酯的合成在室溫，用三乙胺(11.2mL,80.51mmol，1.75當量)和一縮二-友酸二4又丁酯(12.55g,57.51mmol,1.25當量)處理攪拌著的(6-氯吡啶-3-基)甲基胺(6.56g,46.01mmol)于二氯曱烷(50mL)中的溶液，并將該混合物攪拌過夜。向混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并將兩相分離。水相用二氯甲烷(3x)萃取，合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題物質(12.17g,>100%),其為固體。'HNMR(400MHz,CDCl3)5(ppm):1.47(9H，s)，4.33(1H，d,J=6.1Hz),4.95(1H，brs),7.32(1H,d，8.0Hz)，7.64(1H,brdd，J-7.8和1.5Hz),8J3(1H，d，J-2.0Hz)。通過NMR檢測到痕量NEt3HCl鹽。LC/MS(M+H)+:243。將化合物原樣用于下一步反應。2.(6-(噻唑-2-基JLS)吡咬-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成H將(6-氯吡啶；基)曱基氨基曱酸叔丁酯(13.06g，約53.9mmol,粗品)、2-氨基噻唑(8.10g，80.9謹ol,1.5當量)、碳酸鈉(8.00g,75.5mmol)和XANTPHOS(0.374g，0.647mmol,0.012當量)于THF(125mL,用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡額外的5分鐘。然后向懸浮液中加入三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.198g,0.216mmol,0.004當量)，并將其在130。C加熱1天。又加入額外量的XANTPHOS(0.374g)和三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.198g),并將反應混合物在130。C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫并過濾。將所得固體懸浮在水中并攪拌1小時。過濾后，將所得固體真空干燥過夜。蒸發(fā)THF濾液并將殘余物用曱醇研磨，得到固體。將固體合并，得到標題物質(13.91g,84%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.39(9H,s),4.06(1H，d，J=6.1Hz)，6'99(1H，d，J=3.5Hz),7.02(1H，d，J=8.6Hz),7.37(1H，d,J=3.5Hz)，7.39(1H,brs)，7.58(1H,dd,J=8.6和2.0Hz),8,15(1H,brd，J=1.8Hz)，11.21(lH，s)。LC/MS(M+H)+:307。HPLC保留時間(條件A):1.247分鐘。E)4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-N-(噻唑-2-基)吡咬-:i-胺的合成將2-氯異煙酸曱酯(15.0g,87.42mmol)、2-氨基噻唑(10.50g，104.9mmol)、碳酸鈉(12.97g，122.4腿ol,1.4當量)和XANTPHOS(0.607g，1.049mmol,0.012當量)于曱苯(300mL,用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再1.2-(噢唑-2-基H4)異煙酸甲酯的合成鼓泡額外的5分鐘。然后向懸浮液中加入三(二亞千基丙酮)二釔(0)(0.320g,0.!349mmo1，0.004當量)，并將其在IOO'C加熱5天。將混合物冷卻至室溫并過濾。將所得固體懸浮在水中，攪拌1小時。過濾后，將所得固體真空干燥過夜，得到標題物質(14.17,69。/。)，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6S(ppm):3.90(3H，s)，7.07(1H，d,J-3.54)，7.32(1H，dd,J:5.31,1.26Hz),7.43(1H,d,/=3.79Hz)，7.61(1H,s),8.48(1H,d,/=4.55Hz),11.56(1H,s)。LC/MS(M+H)+:236。HPLC保留時間(條件A):1.182分鐘。2.4-((叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)甲基)-N-(瘞唑-2-基)吡啶-2-胺的合成在23。C，用氫化鋁鋰(2.51g,66.25mmol)處理攪拌著的2-(噻唑-2-基氨基)異煙酸甲酯(14.17g，60.23mmol)于四氫呋喃(385mL)中的溶液。將反應混合物在23。C攪拌1小時，然后向混合物中加入氫氧化鈉(5N,20mL)，并將其再另外攪拌2小時。將固體過濾并用四氫呋喃和水洗滌。將合并的洗滌物和濾液濃縮，得到粗制醇(11.17g)。將該粗制醇溶解在疋AT-二甲基甲酰胺(150mL)中，并在23。C將所得溶液用咪唑(6.60g,97.01mmol)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(tert-butyldimethylsilylchloride)(12.19g,80.84腿ol)處理。將反應混合物攪拌l小時，然后又加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷(6.0g)，并將反應混合物再攪拌30分鐘。加入AUV-二甲基甲酰胺，并將殘余物吸收在二氯曱烷/水/飽和的氯化銨中。分離出有機相，水相用二氯曱烷(3x)萃取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(Biotage，0%至70%乙酸乙酯/己烷)對殘余物進行純化，得到標題物質(10.55g，兩步收率為61%)。'HNMR(400薩z,CDClj5(ppm):0.15(6H,s),0.98(9H,s),4.76(2H,s)，6.81(1H,brd，/=5.05Hz),6.84(1H，d,7=3.54Hz),6.95(1H,s),7.48(1H,d，/=3.54Hz)，8.30(1H,brd，>5.31Hz),9.79(1H,s)。LC/MS(M+H)+:322。HPLC保留時間(條件A):1.800分鐘。F)AH5-硝基吡咬-2-基)噻唑-2-胺的合成48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將2-氯-5-硝基吡啶(8.4g，53mmol)和噻唑-2-胺(7.6g，76mmo1)于THF(250mL)中的溶液冷卻到0°C。歷時15分鐘緩慢加入叔丁醇鈉(Sodium&W-butoxide)(30°/。w/wTHF,80mL)。然后將反應混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌16小時。然后在攪拌下將反應混合物倒入1/1水/水(1.2L)混合物中。將固體過濾并風干，得到粉末(9.74g,83%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):7'17(d，J=9.35Hz，2H)，7.20(d，^3.54Hz，1H)，7.49(d,7=3.54Hz,1H)，8.43(dd，《/=9.35，2.78Hz,1H),9.15(d，/=2.78Hz，1H),12.17(s，lH)。LCMS(M+H)+:223。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>G)甲基((6-(噻唑-2-基JL&)吡咬-3-基)曱基)氨基甲酸叔丁酯的合成在0°C,用氫化鈉(60%于油中的分散系，0.360g,9.42mmol)處理(6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)曱基氨基甲酸叔丁酯(1.52g粗品，約6.28mmol)于THF(10mL)中的溶液。然后將反應混合物在23。C攪拌45分鐘，然后加入石典曱烷(0.47mL,7.53mmo1),并將反應混合物攪拌過夜。然后加入飽和氯化銨水溶液，并將兩相分離。水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗制標題物質(1.50g)。將殘余物在Biotage(己烷/乙酸乙酯3:1至l:3)上純化，得到標題物質(1.24g，77%)。HNMR(400MHz，CDC13)5ppm:1.50(9H，s),2.86(2H，d,J=19.70Hz)，4.42(s，3H)，7,33(1H,d,風08Hz)，7.57(1H,d,/=17.94Hz),8.30(1H，d，凡77Hz)。LCMS(M+H)+:257,259。HPLC保留時間(條件B):1.743分鐘。2.曱基((6-(噻唑-2-基Jl&)吡咬-3-基)曱基)氨基曱酸叔丁酯的合成1.(6-氯吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基曱酸叔丁酯的合成將2-氨基噻唑(0.556g,5.55mmoI,U5當量)、(6-氯吡啶-3-基)曱基(曱基)氨基曱酸叔丁酯(1.24g,4.83mmol)、碳酸鈉(0.717g,6.76mol,1.4當量)和XANTPHOS(0.034g，0.058mmol，0.012當量)于THF(12mL,用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡額外的5分鐘。然后向懸浮液中加入三(二亞千基丙酮)二把(0)(0，018g，0.019mmol,0.004當量)，并將其在130。C攪拌18小時。又加入三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(0,018g，0.019mmol,0.004當量)和XANTPHOS(0.034g，0.058mmol,0.012當量)，并將反應混合物再攪拌18個小時。同樣的步驟再重復第二次。將混合物冷卻至室溫并過濾。蒸發(fā)THF濾液并將殘余物(1.72g)用Biotage硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯1:1至0:1)純化，得到標題物質(0.934g，60%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm:1.52(9H,s),2.84(3H，s)，4.40(2H，s)，6.86(1H,d,月.54Hz)，6.92(1H,d，J=8.59Hz),7.44(1H,d，《/=3.79Hz),7.57(1H,d，《/=19.45Hz),8.27(1H,s)。H)N-(噢唑-2-基)噢吩并[3，2-c吡咬-4-胺的合成向燒瓶中裝入4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(New，JamesS.etal.J.Med.Chem.，32(6),第1147-1156頁(1989))(2.307g,13.6蘭ol)、2-氨基噻唑(1.67g,16.68腦ol)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0)(0.225g，0.25匪ol)、XANTPHOS(0.424g,0.73mmol)和K3PO4(4.08g,19.22mmol)，將燒瓶用氬氣吹洗(3x)。然后加入二噁烷(54mL)并將混合物用氬氣再次吹洗(5x)。在攪拌下以及在氬氣氣氛中，將反應混合物加熱至100。C并過夜。然后將反應混合物冷卻至室溫，得到沉淀物。用THF對該混合物進行稀釋，通過硅藻土過濾并用THF洗滌。然后加入Si02,將混合物濃縮并在數個Biotage硅膠色語(5%至100%乙酸乙酯/己烷；10%至100°/。(2:1二氯曱烷:丙酮)/二氯曱烷；10%至100%(10%曱醇/二氯曱烷)/二氯曱烷)上純化，得到標題物質(1.97g,62。/。)，其為固體。]HNMR(楊MHz，DMSO-d6)Sppm:11.59(1H,s)，8.20(1H,d,/=5.56Hz),8.13(1H，d，J=5.81Hz)，7'80(1H，d,/=5.56Hz)，7.60(1H,d，J=5.56Hz),7.47(1H，d，月.54Hz)，7,07(lH,d，月.79Hz)。LC/MS(M+H)+:234。HPLC保留時間(條件I):1.73分鐘。1)N-(6-氯-2-甲基嘧焚-4-基)噻唑-2-胺的合成歷時10分鐘，通過滴液漏斗向冷的(0。C)、攪拌著的2-氨基p塞唑(3.05g,0.0305mo)、4，6-二氯-2-曱基嘧啶(5.84g，0.0358mol)于THF(50mL)中的懸浮液中滴加叔丁醇鉀溶液(40mL，30%wt于THF中的溶液，0.1069mol)。使反應混合物緩慢溫熱至室溫，過夜。向反應混合物中加入水(40mL)，并將所得澄清溶液用氯仿萃取，然后用氯仿/曱醇(4:l)萃取。將合并的萃取物濃縮至近乎干燥，得到沉淀物。過濾收集固體，得到標題物質(3.559g)，其為固體。將濾液濃縮至干，并將所得固體溶解在沸騰的甲醇中，在加入一些水的輔助下使其沉淀過夜。過濾收集固體，用水洗滌并風干，得到標題物質(1.451g)，其為固體。將萃取得到的水層用10。/。HC1酸化，形成沉淀。過濾收集固體，用水洗滌，得到標題物質(1.559g),其為固體。將固體合并，得到標題物質(6.569g，95。/。)。,HNMR(400MHz,DMSO畫d6)5(ppm):2.53(3H，s)，6.90(1H，s),7.21(1H,d，J^3.5Hz),7.46(1H,d,J=3.5Hz)，11.87(1H,s)。LC/MS(M+H)+:227,229。HPLC保留時間(條件E):1.427分鐘。溴化物和硫氰酸酯A)5-溴-N-(吡咬-2-基)噻唑-2-胺的合成在23°C，向攪拌著的AK吡啶-2-基)蓬唑-2-胺(9.76g,55.07mmol)于脫氣氯仿(180mL)中的懸浮液中加入溴(3.11mL，60.6mmol，1.1當量)。將反應混合物攪拌15分鐘，并通過LC/MS跟蹤反應。加入溴(2x0.3mL)直到反應結束。將混合物冷卻至0。C，并加入10。/。NaHS03水溶液(150mL)。懸浮液的顏色發(fā)生變化，過濾出固體，用水洗滌并真空干燥過夜。得到標題化合物，其為固體(10.79g,77%)。NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm6.94畫6.99(1H，m),7.04(1H，d,聲8.34Hz)，7.45(1H，s)，7.74(1H，td，片83,1.77Hz)，8.31(1H,d，7=5.31Hz)，11.54(1H,s)。LC/MS(M+H)+:256,258;(M-H)-:254,256。根據制備5-溴-iV-(吡啶-2-基)瘞唑-2-胺所描述的步驟制備表1中概述的溴化物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>在0。C,歷時2分鐘，向N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(4.26g,24mmol)和硫氰酸鈉(3.9g,48mmo1,2當量)于曱醇(100mL)中的懸浮液中緩慢加入溴(1.23mL，24mmo1,l當量)，然后將溫度升高至23°C,并將混合物攪拌3小時。將所得懸浮液加入到攪拌著的冷水(400mL)中，過濾收集所得沉淀物，真空干燥(4.5g，80%)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm7.00-7.08(1H,m),7.11(1H，d,7=8.34Hz)，7.74-7.84(1H,m),7.89(1H，s)，8.39(1H，d，J-5.05Hz)，11.93(1H，s)。LC/MS(M+H)+:235。C)N-(4-甲基吡咬-2-基)-5-氰硫基蓉唑-2-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>歷時20分鐘，向4-甲基W-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺(15.4g,80.5mmol)和硫氰酸鈉(13.06，161.05mmol)于曱醇(250mL)中的懸浮液中滴加溴(4.55mL,88.57mmol)。將混合物在23。C攪拌。l小時后，HPLC顯示完全轉化。將混合物用水(700mL)稀釋并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮以除去大部分曱醇。過濾收集所得沉淀物，并真空干燥，得到標題物質(16.6g,100%)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):2.31(3H,s),6.89(1H,d,聲5.30Hz)，6.91(1H,s)，7.87(1H,s)，8.24(1H，d,盧5.05Hz),11.85(1H,s)。HPLC保留時間(條件A):1.585分鐘。根據制備AK吡咬-2-基)-5-氰硫基p塞唑-2-胺或iV-(4-曱基吡咬-2-基)-5-氰硫基p塞唑-2-胺(實施例B或C)所描述的步驟制備表2所示的硫氰酸酯化合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>胺53入)(8)-2-氨基-1-3-溴-4-曱絲苯基I乙醇鹽酸鹽的合成1.(S)-l-4-甲氧基-3-溴苯基卜2-氯乙醇的合成向(S)-曱基-CBS-噁唑硼烷((S)-methyl-CBS-oxazaborolidine)(濃度為1M的甲苯溶液，0.745mL,0.745mmol)和BHrTHF(8mL,8mmol)的溶液中同時加入BHrTHF溶液(19mL，19mmol)和氯酮(chloroketone)(10.03g，37.98mmol)于19mLTHF中的溶液。兩種溶液都是歷時30分鐘滴加的。將溶液攪拌1小時，并通過緩慢加入甲醇(50mL)而淬滅。將溶液濃縮，并用短硅膠柱對殘余物進行色鐠純化(l:l己烷/乙酸乙酯)，得到定量收率(10.0g)的氯乙醇，其為油狀物。IR(KBr)1053,1258,3406cm";'HNMR(300MHz，CDC13)S7.59(s,1H),7.30(dd,J=2.16Hz，1H)，6.90(d,J=8.46Hz，1H),4.83(dd,JN3.57Hz,1H),3.卯(s,3H),3.64(ddd,J=3.6,1U，8.7，2H)，2.04(bs，1H)。。CNMR(CDC13,75.5顧z)5155.9，133.5，131.1,126.3,111.9,73.1,60.4,56.3，50.7。2.(S)-2-絲-l-3-溴斗甲氧基苯基乙醇鹽酸鹽的合成在-40。C，向氯乙醇(10.0g，37.9mmol)于120mL曱醇中的溶液中加入100克氨。將溶液密封在耐壓瓶(pressurebottle)中并溫熱至環(huán)境溫度，攪拌48小時。將溶液冷卻并打開瓶子。使氨蒸發(fā)并將溶液濃縮。殘余物從乙醇/乙酸乙酯中結晶，得到3.83g固體(35%)。使該物質與Boc20(叔丁酸酐)的乙酸乙酯溶液和飽和碳酸氬鈉溶液反應，并通過手性HPLC利用chiralcelOJ柱進行分析(使用95%己烷/乙醇作為洗脫劑)，確定為98%ee。再次收集產物幾次-2.96g和1.41g,總收率為75%。LRMS[M+H]+246;IR(cm"，KBr)1055,1261，3001,2948，3356;NMR(500MHz，DMSO)58.09(bs，2H)，7.58(s,1H):7.36(dd,J=2.05，6.45Hz,1H)，7.1l(d，J-8.5Hz,lH)6.10(s，IH)，4.80(m，1H),3.84(s,3H),3.00(ddd，J=2.7，12.6，9.5Hz，2H);"CNMR(DMSO，75.5MHz)5154.8，135.4，130.4,126.6,112.4,110.4,67.9,56.2，45.4。B)(S)-2-絲-l-[3-溴苯基I乙醇鹽酸鹽的合成根據合成(S)-2-氨基-l-[3-氯-4-甲氧基苯基]乙醇鹽酸鹽所概述的一般步驟制備標題物質。LRMS[M+H]+217.9;IR(KBr，cm-l)3025，3443,2891;&NMR(500MHz，DMSO-d6)57.93(bs,2H),7.60(s，IH)，7.52(d,1H),7.41(s，IH)，7.35(d,J=7.7Hz,1H)6.17(s,1H),4.82(m,1H),3.08(ddd,J=2.6，12.7,9.6Hz，2H);'3CNMR(DMSO-d6,75.5MHz)5144.4，130.5，128.7,125.0，121.6,68.3，45.1。C)(S)-2-絲-l-3-氯-4-甲氧基苯基l乙醇鹽酸鹽的合成根據合成(S)-2-氨基-l-[3-氯-4-曱氧基苯基]乙醇鹽酸鹽所概述的一般步驟制備標題物質。LRMS[M+H]+202;IR(KBr，cm-l)3354,3003,2949,1288，1064;'HNMR(500MHz,DMSO-d6)58.18(brs,3H)，7.43(d，J=2.0Hz,IH)，7.31(dd,J=8.5,2.0Hz，IH)，7,14(d,J=5.1Hz,1H)，6.11(s,IH)，4.81(m，1H),3.84(s,3H),2.99(dd,J=13，3.5Hz,1H),2,83(dd,J=12.5，9Hz，1H);"CNMR(DMSO-d6,125顧z》153.9，135.0，127.3，125.8，120.8，112.6,68.0，56.1,45.5;元素分析C9H12C1N02-HC1計算值:C,45.39;H,5.50;N,5.88。實測值C,45.38;H,5.43;N，5.70。D)2-氨基-l，l-二苯基乙醇的合成通過如下方式制備PhMgl:向Mg(942mg，38.66mmol)于Et20(5mL)中的分散系中分批加入Phl(1.45mL，12.85mmol)于Et20(15mL)中的溶液。一旦反應結束(顯示為停止沸騰)，在攪拌下將2-氨基苯乙酮.HC1(517.5mg，3.00mmol)作為固體分批加入。一旦加入結束，將反應混合物在40。C水浴中加熱至回流，保持2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入冰，然后加入50mL10%HC1水溶液。用乙醚(ether)對水相進行萃取，并用NH4OH堿化。有機相干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到383.6mg(60。/。)產物，其為固體&麗R(400固z，CDC13)Sppm7.41畫7.45(m,2H),7.31(t,/=7.45Hz，2H)，7.22(tJ=7.33Hz,1H)，3.39(s,1H)。E)l-氨基-2-苯基戊-2-醇的合成OH根據合成2-氨基-l,l-二苯基乙醇(實施例D)的步驟制備標題物質。將"-PrMgI(正丙基碘化鎂，由1.20mL正丙基碘("-PrI)和Mg(983mg)制備)加入到攪拌著的2-氨基苯乙酮'HCl(515mg,3.00mmol)的懸浮液中。后處理后，得到標題物質(68.9mg)，其為油狀物'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm7.29畫7.41(m，4H)，7.18-7.24(m，1H),3.10(d，>/=12.88Hz,1H),2.81(d,/=12.38Hz,1H)，1.63畫1.75(m,2H)，1.28隱1.40(m,1H)，0,98-1.10(m,1H),0.82(t,/=7.33Hz，3H)。F)l-氨基-2-苯基丁-2-醇的合成OH根據合成2-氨基-l，l-二苯基乙醇(實施例D)的步驟制備標題物質。將EtMgI(由Etl(1.05mL,12.85mmol)和Mg(944mg)制備)力。入到攪拌著的2-氨基苯乙酮.HC1(514.5mg,3.00mmol)的懸浮液中。后處理并形成HC1鹽后得到標題物質(195mg),其為固體'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm7.71(s,2H)，7.43-7.46(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7'27(t，/=7.20Hz，1H)，3.04-3.14(m，2H),1.73-l,81(m,2H),0.59(t,/=7.45Hz,3H)。G)l-氨基-4，4-二甲基-2-苯基戊-2-醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>根據合成2-氨基-l，l-二苯基乙醇(實施例D)的步驟制備標題物質。將2,2-二曱基丙基溴化鎂(由2,2-二曱基丙基溴(1.65mL，12.8mmol)和Mg(942mg)制備)力口入到攪拌著的2-氨基苯乙酮'HC1(515mg,3.00mmol)的懸浮液中。后處理后得到標題物質(257mg)，其為油狀物，將其轉化為HC1鹽，得到固體(277mg,38%):'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm8.20(1H,d,/=6.82Hz)，7.60畫7,37(4H,m),3.08(1H,cW，J=12.6,5.8Hz)，3.00(1H，dd,J=12.6,5.8Hz),L85(1H，47=14.4Hz)，1.79(1H,d，《/=14.6Hz),0.64(9H，s)。H)2-^^-l-苯基-H吡啶-2-基)乙醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在氬氣氣氛中，向冷的(-78""C)、攪拌著的2-溴吡啶(0.38mL，4.0mmo1)于THF(40mL)中的溶液中滴加t-BuLi(叔丁基鋰，5.2mL，8.8mmol)。30分鐘后，將2-氨基苯乙酮'HCl(687mg,4.00mmol)作為固體一次性加入。反應混合物隨著冷卻浴溫熱而緩慢溫熱至室溫。加入水，并將反應混合物用EtOAc萃取，干燥(MgS04)，過濾并濃縮得到固體。通過快速色譜純化，得到68mg,其為油狀物NMR(400MHz，CDC13)Sppm8.50(d,/=4.80Hz，1H)，7.70-7,19(m,8H),3,72(d，J=13.14Hz,1H),3.38(d,/=13.14Hz，1H)。1)(S)-l-氨基-2-苯基戊-2-醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>l.(2S)-2-苯基-1-{[(1S)-1-苯基乙基1氨基}戊-2-醇和(2R)-2-苯基-l-((lS)-l-苯基乙基I氨基》戊-2-醇的合成在配備有干燥管的燒瓶中，將2-溴笨乙酮(10.16g，51.05mmol)于Et2O(100mL)中的溶液加入到冷的(0。C)攪拌著的S-(-)-a-曱基千基胺(12.94g，106.8mmol)于Et2O(100mL)中的溶液中。使反應混合物溫熱至室溫過夜。將反應混合物過濾，并用乙醚對固體進行洗滌，將濾液冷卻至-4CTC。通過滴液漏斗歷時30分鐘向所述溶液中滴加"-PrMgBr溶液(由w-PrBr(13.9mL,153mmol)、Mg(5.09g,209mmol)/Et2O(100mL)制備)。使反應混合物溫熱至室溫。5小時后，將反應混合物倒在水上，攪拌直到冰融化，然后分離各相。水相用EtOAc(2x)萃取，將合并的有機物干燥(MgS04)，過濾、濃縮，并通過快速色譜(5-100。/。EtOAc/己烷)純化，得到兩種非對映異構體，它們?yōu)橛蜖钗?26>2-苯基-1-{(1》小苯基乙基氨基}戊-2-醇1.602g(ll%);!HNMR(400畫z，CDC13)5ppm:7.37畫7.41(2H,m),7.28-7,36(5H，m),7.21隱7.24(3H，m),3.65(1H,q,/=6.57Hz),2.94(1H，d,聲11.62Hz),2.63(1H，d，/=11.62Hz)，1.56-1.64(2H,m),1.21-1.30(4H，m)，0.90(1H，m)，0.75(3H，t，7=7.20Hz)。(2/)-2-苯基-1-{1(15)-1-苯基乙基氨基}戊-2-醇2.264g(16%);NMR(400MHz,CDC13)5ppm:7.27-7.36(5H，m),7.19陽7.26(3H，m),7.08-7.13(2H，m),3.70(1H，q,>/=6.65Hz)，2.90(1H,d,J=l1.62Hz),2.63(1H，d,7=11.87Hz)，1.59-1.66(2H，m),1.27-1.36(4H，m),I.OO(IH，m),0.78(3H，t,7=7.30Hz)。2.(8)-1-絲-2-苯基戊-2-醇的合成向(25)-2-苯基-H[(15)-l-苯基乙基]氨基〉戊-2-醇(0.954g,3.37mmol)于EtOH(34mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(10%,644mg)，然后在1個大氣壓H2條件下在室溫攪拌過夜。將反應混合物通過硅藻土過濾，用EtOH洗滌，濃縮濾液，得到所期望的產物(609mg,100%)，其為油狀物！HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.35-7.40(2H，m),7.32(2H，t，/=7.71Hz),7.21(1H,t,7=7.20Hz),3.10(1H,d,/=12.38Hz),2.86(1H,d,^12.63Hz),2,58(3H,s),1.65畫1.76(2H,m)，1.28-1.39(1H,m)，0.96-1.07(lH,m),0.82(3H,t,J"=7.33Hz);[a]D201°=+4.2。(c=l,EtOH)。J)(R)-l-氨基-2-苯基戊-2-醇的合成按照與用于制備(S)-l-氨基-2-苯基戊-2-醇相同的步驟，從(2i)-2-苯基-1-{[(15>1-苯基乙基]氨基}戊-2-醇(1.364&4.81mmol)制備標題物質，得到所期望的產物(0.768g,89%)，其為油狀物、HNMR(400MHz，CDC13)Sppm7.36-7.41(2H，m),7.33(2H,t，Hz),7.18-7.24(1H,m)，3.11(1H，d,/=12.38Hz)，2.84(1H，d，Hz)，2'39(3H，s)，1.64-1.74(2H，m)，1.28國1.40(1H,m),0.97-1.08(lH,m),0.82(3H，t,/=7.33Hz);[a]D2。"°=-8.9。(c=l，EtOH)。K)2-M-l-(3-甲氧基苯基)乙醇的合成歷時5秒鐘，向冷的(0。C)、攪拌著的間曱氧基苯甲醛(520mg，3.82mmol)、硝基曱烷(0.41mL，7.57mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入10%NaOH(0.89mL),攪拌1分鐘，然后加入2。/。HOAc(6.7mL)。將反應混合物在0。C攪拌1小時，用EtOAc稀釋，分離出有機層，并用飽和NaHCCV溶液、1.2-賄基-l-(3-甲氧基苯基)乙醇的合成鹽水洗滌，干燥(MgS04)。過濾并濃縮，得到688mg稍微不純的2-硝基-l-(3-曱氧基苯基)乙醇，其為油狀物&NMR(400MHz,CD3OD)5ppm7,27(t,J=7.83Hz，1H)，6.97-7.01(m,2H),6.86(dd,聲7.83,2.27Hz，1H)，5J5(dd，/=9.85,3.54Hz，1H),4.67(dd,/=12.63，3.28Hz,1H)，4.54(dd,太12.63,9.86Hz,1H),3.79(s,3H)。2.2-iJ^l-(3-甲fL&苯基)乙醇的合成將2-硝基-1-(3-曱氧基苯基)乙醇(688mg,3.49謹ol)、PtO2(160mg)于MeOH(10mL)中的懸浮液加壓至40psiH2，并在帕爾搖動器(Parrshaker)中搖動過夜。將反應混合物減壓，通過硅藻土過濾，濃縮，通過快速色譜(0-100%EtOAc:己烷)純化，得到169mg產物，其為油狀物NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.24(t，/=7.96Hz，1H),6.85-6.93(m，2H)，6.80(m，1H)，4.60(dd,聲7.83,4.04Hz,1H),3.79(s，3H)，2.96(dd，《/=12.76，3.92Hz，1H),2.79(dd,7=12.76，7.71Hz,1H)，2.19(s,3H)。L)l-iJ^-2-(吡咬-2-基)戊-2-醇的合成歷時10分鐘，將2-氰基吡吱(2.20g,21.13mmol)fEt20(35mL)中的溶液加入到快速攪拌著的新鮮制備的n-PrMgBr的溶液(由n-PrBr(2.71g，22.03mmol)和Mg(0.62g)制備)/Et20(35mL))中。一旦加入結束，將反應混合物在溫水浴中加熱至回流并保持2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后放置在冰中，先后用5mLH20和60mL5N112504淬滅。分離出乙醚相。將水相在溫水中加熱15分鐘，然后在水中冷卻，用飽和K2C03溶液堿化。將混合物用CHC13萃取，并用K2C03干燥。過濾溶液，濃縮，并在BiotageHorizon(10-100%A=Hex(己烷)，B=2:1Hex:EtOAc)上純化，得到1,16g1-(p比OH1.l-(吡淀-2-基)丁-l-酮的合成啶-2-基)丁-l-酮，其為油狀物&NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.67(ddd,風74,1.71，0.88Hz,1H)，8.03(dt,/=7.83，1.01Hz,1H)，7.82(td，/=7.71，1.77Hz,1H),7.45(ddd，盧7.52,4.74，1.14Hz,1H),3.15-3.21(m，2H)，1.71-1.80(m,7=7.43,7.43,7.43，7.43,7.43Hz,2H),l.OO(t,/=7.33Hz,3H)。2.l-氨基-2-(吡啶-2-基)戊-2-醇的合成在氬氣氣氛下以及在攪拌下，將TMSCN(1.10mL，8.25mmol)和Znl2(163mg，0.51mmol)依次加入到純凈的l-(吡啶-2-基)丁-l-酮(U31g,7.58mmol)中。將反應混合物在室溫攪拌l小時。將THF(13mL)力。入到羥腈(cyanohydrin)中，然后在攪拌下以及在氬氣氣氛中，通過套管歷時10分鐘將所得溶液緩慢滴加到LAH(462mg，12.17mmol)于THF(30mL)中的溶液中。一旦加入結束，將反應混合物加熱至回流并保持l小時，然后冷卻至室溫，接著在冰中冷卻。在攪拌下，向冷卻的反應混合物中加入Na2SO4.10H2(D。將反應混合物攪拌過夜，并隨著冷卻浴溫熱使其溫熱至室溫。將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌固體，有機相用10。/。HCl(2x)萃取，合并水性萃取物，用Et20洗滌。用5MNaOH將水相堿化至pH約12，用NaCl飽和，然后用Et20(3x)萃取。合并的萃取物干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到695mgl-氨基-2-(吡啶-2-基)戊-2-醇，其為油狀物。^NMR顯示，這是ROTMS:ROH的1:1.6混合物對于所期望產物的'HNMR:'HNMR(400MHz，CDCl3)5ppm8.53(m，1H)，7.64(td，《/=7.58，1.77Hz，1H),7.58(dt,J-7.83，1.14Hz,1H),7.10(ddd,J:7.33,4,80，1.26Hz，1H),3.32(d,/=13.64Hz，1H),2.87(d,7=13.64Hz，1H)，0.75(m，3H)。M)l-氨基-2-(吡咬-2-基)丙-2-醇的合成OH1.2-輕基-2-(吡咬-2-基)丙腈的制備61向攪拌著的2-乙?；拎?500mg，4.128mmol)、ZnI2(64mg,0.201mmol)于THF(20mL)的溶液中加入TMSCN(0.61mL,4.57mmol)，然后將反應混合物加熱至70。C。2.5小時后，將反應混合物冷卻至室溫，加入HCl(10mL,濃度為3M的水溶液)，同時劇烈攪拌2小時。反應混合物在H20和Et20之間分酉己；分離出乙醚相，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮，得到所期望的產物(92mg),其為油狀物NMR(400MHz,CDC13)5ppm8.56-8.61(lH,m)，7.87(1H，td,J-7.71,1.77Hz),7.59(1H,dt,7=8.08，1.01Hz)，7.40(1H,ddd,7=7.58,4.80,1.01Hz)，L91(4H,s)。2.l-氬基-2-(吡梵-2-基)丙-2-醇的制備通過套管向冷的(0。C)、攪拌著的LiAlH4(57mg,1.502mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加2-羥基-2-(吡啶-2-基)丙腈(92mg,0.621mmol)于THF(5mL)中的溶液。在0。C保持1小時后，加入粉末狀Na2SO4'10H20，并使反應混合物溫熱至室溫直到顏色消散。過濾除去固體。濃縮濾液，得到產物(65mg),丼為油狀物'HNMR(400MHz，MeOD)5ppm:8.44(1H，d,/=4.04Hz),7.76-7.86(lH，m)，7.69(1H，d，J-8.08Hz)，7.21-7.30(1H，m)，3.04(1H,d，J=13.39Hz)，2.86(1H,d，《/=13.14Hz)，1.39(3H,s)。N)l-#J^-2-(4-甲基吡咬-2-基)戊-2-醇的合成歷時10分鐘，將2-氰基-4-曱基吡啶(526mg,4.45mmol)fEt2O(10mL)中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>1.l-(4-甲基吡咬-2-基)丁-l-酮的合成的溶液加入到快速攪拌著的新鮮制備的n-PrMgBr溶液(由n-PrBr(0.40mL，4.45mmol)和Mg(132mg)/Et2O(10mL)制備)中。一旦加入結束，將反應混合物在溫熱浴中加熱至回流并保持2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后在冰中冷卻，先后用lmLH20和13mL5NH2S04淬滅。分離出乙醚相。在溫水中將水相加熱15分鐘，然后在冰中冷卻，并用飽和K2C03溶液堿化。將溶液用CHCl3萃取，用K2C03干燥。過濾溶液并濃縮，得到372mgl-(4-甲基吡啶-2-基)丁-l-酮，其為油狀物'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.51(d,7=4.80Hz，1H)，7.85(s，1H),7.27(s,1H),3.17(t,Hz,2H),2.41(s,3H),1.69-1.79(m，/=7.43,7.43，7.43,7.43，7.43Hz,2H),0.99(t，J=7.45Hz，4H)。2.l-氨基-2-(4-甲基吡咬-2-基)戊-2-醇的合成OH在攪拌下以及在氬氣氣氛中，將TMSCN(0.3mL,2.28mmol)和Znl2(51mg,0.16mmol)依次加入到純凈的l-(4-甲基吡啶-2-基)丁-l-酮(372mg,2.28mmol)中。將反應混合物在室溫攪拌4小時。向羥腈中加入THF(6mL)，然后在攪拌和氬氣氣氛中通過套管歷時10分鐘將所得溶液緩慢滴加至LAH(140mg,3.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中。反應混合物隨著反應的進行而溫熱。一旦加入結束，將反應混合物加熱至回流并保持l小時，然后冷卻至室溫，接著在冰中冷卻。向攪拌著的冷卻的反應混合物中加入Na2SO4.10H20,將反應混合物攪拌過夜，并隨著冷卻浴溫熱而使其溫熱至室溫。將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌固體；有機相用10。/。HCl(2x)萃取。合并水性萃取物，并用Et20洗滌。用5MNaOH將水相堿化至pH約12，用NaCl飽和，然后用Et20(3x)萃取。合并的萃取物干燥(MgS04),過濾并濃縮，得到330mgl-氨基_2-(4-甲基吡啶-2-基)戊-2-醇，其為油狀物。NMR(400MHz,CDC13)5ppm8.36(d，J=5.05Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.00(d，J-5,81Hz，1H)，3.04(d,■7=12,88Hz，1H)，2.90(d,/=12.88Hz,1H),2'37(s，3H),L71(m,2H),1.40(m,1H),0.77-0.95(m，4H)。O)1-氨基-2-(6-曱基吡啶-2-基)戊-2-醇的合成實施例L)所描述的那樣使用6-曱基-吡啶-2-甲腈(6-methylpicolinonitrile)和丙基溴化鎂制備標題物質。LC/MS(M+H)+:195。HPLC保留時間(條件E):1.068分鐘。P)3-H^-2，2-二苯基丙-l-醇的合成在(TC，向2，2-二苯基乙腈(2.0g,10.35mmol)和低聚甲醛(1.242g，41.399mmol)于吡啶(18mL)中的懸浮液中加入TritonB(N,N，N-三甲基苯甲銨氫氧化物)(40%水溶液，1.022mL,2.587mmol)。懸浮液的顏色立即發(fā)生變化。移去冷卻浴，并將反應混合物在23。C攪拌約40小時。然后用乙酸(2mL)對反應混合物進行酸化并倒入水(150mL)中。水相用乙醚(2x)萃取，合并的有機萃取物用水(2x)、lNHCl(2x)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠Biotage色譜(乙酸乙酯/己烷10。/o至500/0)上純化，得到標題物質(1.83g，100。/。)，其為油狀物。HPLC保留時間(條件A):1.682分鐘。'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm:2,21(1H,t,J=7，20Hz),4.37(2H,d,J=6.82Hz),7.35-7.44(10H,m)。2.3-絲-2，2-二苯基丙-l-醇的制備1.3-羥基-2，2-二苯基丙腈的制備在23。C，將3-羥基-2，2-二苯基丙腈于四氫呋喃(50mL)中的溶液緩慢滴加至LAH于四氫呋喃(20mL)中的懸浮液中。將反應混合物攪拌過夜，然后用硫酸鈉十水合物淬滅。過濾除去所得固體，濃縮濾液至干，得到標題物質(0.45g,88%),其為油狀物，將該油狀物原樣用于下一步反應。'HNMR(400MHz，CDC")5ppm:2.49(2H，s)，3，77(1H,ddd,J-6.63,4.23和2.53Hz),3.82(2H，s),4.30(2H,s)，7.25-7.36(10H,m)。LC/MS(M+H)+:228。HPLC保留時間(條件A):1.228分鐘。Q)IS^，N，-二乙基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺的合成將2，2-二苯基乙腈(0.5g，2.59mmol)、低聚甲醛(0.155g,5.17mmol)和二乙胺(1.07mL,10.350111101)于^//-二甲基曱酰胺(2mL)中的混合物在微波爐中在10CTC加熱1小時。然后將反應混合物用鹽酸水溶液(1N)稀釋并用乙酸乙酯洗滌。然后用飽和的碳酸鈉水溶液將水相堿化，并將其用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題物質(0.627g，87%)，其為油狀物。LC/MS(M+H)+:279。HPLC保留時間(條件B):2.378分鐘。NMR(400MHz，CDC13)5ppm:0.87(6H，t,J-7.07Hz),2.47(4H,q，Hz):3.44(2H,s)，7.28-7.39(6H,m),7.41-7.46(4H，m)。2.W，NL二乙基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺的制備1.3-(二乙基絲)-2，2-二苯基丙腈的制備65在0。C，將3-(二乙基氨基)-2，2-二苯基丙腈(0.627g,2.25mmol)于乙醚(5mL)中的溶液緩慢加入到氫化鋁4里(0.171g,4.50mmol)于乙醚(5mL)中的懸浮液中。將所得漿液在(TC攪拌1.5小時。然后通過加入硫酸鈉十水合物淬滅，攪拌30分鐘。然后將反應混合物用乙酸乙酯萃取并加入硅藻土。過濾懸浮液，然后將濾液濃縮至干，得到標題物質(0.511g,80%),其為油狀物。LC/MS(M+H)+:283。HPLC保留時間(條件B):L602分鐘。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:0.81(6H，t，《/=7.07Hz),2.19(4H，q,盧7.07Hz),3.18(2H,s),3.51(2H，s),7.16畫7.20(6H,m),7.24畫7.32(4H,m)。R)^，NL二甲基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>如針對合成N'，N^二乙基-2,2-二苯基丙-l，3-二胺(實施例Q)所描述的那樣使用2-(甲基氨基)乙醇制備標題物質。LC/MS(M+H)+:255。HPLC保留時間(條件B):1.300分鐘。、HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:1.98(6H,s),3.12(2H,s),3.54(2H,s)，7.19誦7.22(6H,m),7.28畫7.31(4H,m)。S)2-((3-^^-2，2-二苯基丙基)(甲基)^J^)乙醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>如針對合成N',NL二乙基-2，2-二苯基丙-l,3-二胺(實施例Q)所描述的那樣使用2-(甲基氨基)乙醇制備標題物質。LC/MS(M+H)+:285。HPLC保留時間(條件B):1.405分鐘。T)7V、2-甲氧基乙基)-V-曱基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺的合成如針對合成N、N'-二乙基-2,2-二苯基丙-l,3-二胺(實施例Q)所描述的那樣使用2-甲氧基-N-甲基乙基胺合成標題物質。LC/MS(M+H)+:299。HPLC保留時間(條件B):1.480分鐘。U)NL叔丁基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺的合成如針對合成W,N，-二乙基-2,2-二苯基丙-l,3-二胺(實施例Q)所描述的那樣使用叔丁基胺制備標題物質。LC/MS(M+H)+:283。HPLC保留時間(條件B):2.202分鐘。V)2-(2-((曱氧基曱氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙胺的合成H2NOMOM1.l-碘-2-((曱氧基甲氧基)甲基)苯的制備向攪拌著的2-捵苯曱醇(6.02g，25.72mmoI)于二氯曱烷(40mL)中的溶液中依次加入Hunig，s堿(6.8mL,38.51畫ol)和MOMCl(曱基氯曱醚，3.0mL,39.13mmol),并在23。C攪拌過夜。將反應混合物用飽和的NH4C1溶液(30mL)處理，劇烈攪拌幾分鐘，然后分離各相。將有機相用二氯甲烷(2x)萃取。合67并的有機物干燥(MgS04)，過濾并濃縮成琥珀色油狀物，在BiotageHorizon(10-100°/。(7:3己烷:EtOAc)/己烷，40+M,Si02)上對所述油狀物進行純化，得到產物(6.06g),其為油狀物！HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.83(dd,聲7.83,1.26Hz,1H)，7.45(dd,J=7.70，1.64Hz,1H),7.35(td，》7.52，U4Hz，1H)，6.99(td，聲7.58,1.77Hz,1H)，4.76(s，2H)，4.59(s，2H),3.43(s,3H)。2.甲氧基甲氧基)甲基)-2-(2-硝基-l-苯基乙基)苯的制備在氬氣氣氛中，通過注射器向攪拌著的l-碘-2-((曱氧基曱氧基)曱基)苯(4.51g,16.22醒ol)于THF(40mL)中的溶液中滴力口〖-PrMgBr溶液(9.5mL,濃度為2.12M的Et20溶液，20.14mmol)。在0。C保持攪拌。l小時后，通過套管歷時10分鐘加入硝基苯乙烯(2.014g，13.50mmol)于THF(40mL)中的溶液，并在0。C保持攪拌。30分鐘后，用飽和的NHjC溶液將反應混合物淬滅，并用EtOAc(2x)萃取。合并的萃取物干燥(MgS04)，過濾并濃縮成油狀物，將該油狀物在BiotageHorizon(10-50%EtOAc:己烷，Si02,40+M)上純化，得到產物(2,93g)，其為油狀物、HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.35-7.39(m,1H)，7.27-7.34(m,3H),7,22國7.27(m,5H),5.34(t,Hz,1H),4.94-5.03(m,2H)，4.73(d，7=11.87Hz，1H)，4.68(q,/=6.57Hz，2H)，4.57(d,7=11.87Hz,1H),3.42(s，3H)。3.2-(2-((曱氧基甲Hfc甲基)苯基)-2-苯基乙胺的制備將阮內鎳(Raneynickel)(3.4g)放置在帕爾燒瓶中，用MeOH(3x)洗滌，然后加入l-((曱氧基曱氧基)曱基)-2-(2-硝基-l-苯基乙基)苯(2.93g,9.72mmol)于MeOH(150mL)中的溶液。所述燒瓶安裝有帕爾搖動器，先用氬氣吹洗(3x)，然后用H2吹洗(3x)，接著加壓至約35psi，搖動過周末。將反應混合物減壓，然后過濾并濃縮，得到3.22g油狀物。將殘余物溶解在CHCl3中，干68燥(MgS04),通過硅藻土過濾并濃縮，得到產物(2.57g)，其為油狀物'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.35(s,4H)，7.13誦7.31(m，5H)，4.70(d,7=11.87Hz，3H)，4.66(s,3H),4.51(d，/-11.62Hz,2H)，4.35(t,Hz，1H):3.39(s，3H)。W)2-(3-((甲M甲氧基)曱基)苯基)-2-苯基乙胺的合成如針對合成2-(2-((曱氧基曱氧基)曱基)苯基)-2-苯基乙胺(實施例V)所描述的那樣使用3-碘苯曱醇制備標題物質。LC/MS(M+H)+:272。HPLC保留時間(條件A):1.213分鐘。X)2-(4-((甲M曱緣)甲基)苯基)-2-苯基乙胺的合成如針對合成2-(2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙胺(實施例V)所描述的那樣使用4-碘苯曱醇制備物質。LC/MS(M+H)+:272。HPLC保留時間(條件B):1.248分鐘。Y)(l-苯基環(huán)丙基)甲基胺的合成將亞硫酰氯(0.225mL,3.08mmol)緩慢加入到l-苯基環(huán)丙基羧酸(0.50g,3.08mmol)于曱苯(IOmL)和DMF(0.3mL)的溶液中。然后將反應混合物回流加熱2小時，然后冷卻至23。C，并用氨溶液(濃度為2M的曱醇溶液，10mL)處理(緩慢加入)。然后將反應混合物在23。C攪拌過夜。接著用鹽酸(1N)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機層用硫酸鎂無水干燥，過濾1.1-苯基環(huán)丙基曱酰胺的制備并濃縮，得到粗制標題物質(0.474g，95。/。)，其為固體，將該固體原樣用于下一步反應中。'HNMR(400MHz，CDC13)5:1.11(2H，q,J=3.79Hz)，1.60-1.66(2H,m),5.34(1H,brs)，5.91(1H,brs)，7.31-7.41(3H,m),7,43陽7.47(2H:m)。HPLC保留時間(條件B):1.225分鐘。2.(1-苯基環(huán)丙基)甲基胺的制備在23。C,歷時2分鐘，將l-苯基環(huán)丙基甲酰胺(0.450g，2.79mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液緩慢加入到LAH(0.117g,3.07mmol)于四氫呋喃(5mL)中的懸浮液中。然后將反應混合物加熱至65。C,保持6小時。用羅謝爾鹽(Rochellesalt)(濃度為1N的水溶液，10mL)將反應混合物淬滅，并用乙酸乙酯(3x)萃取。然后用無水硫酸鎂對合并的有機層進行干燥，過濾并濃縮得到粗制標題物質(0.200g，49%)，其為油狀物，將該油狀物原樣用在下一步反應中。在制備性HPLC(醋酸銨/水/乙腈)上對一等份進行純化。'HNMR(400MHz,CDC13,乙酸鹽)5:0.83-0.94(4H,m)，1.98(3H，s)，2.90(2H,s),4.98(3H，brs)，7.23-7.37(5H，m)。Z)2-氨基-l，l-二(間甲基苯基)乙醇的合成將3-溴曱苯(0.8mL,6.6mmol)加入到Mg屑(0.312g,13mmol)/乙醚(5mL)中，并且還加入碘晶體。將反應混合物攪拌30分鐘。然后將溶液轉移到另1.2-羥基-2，2-二(間甲基苯基)乙基Jl^甲酸芐酯的制備一個燒瓶(通過移液管)中以與過量的Mg分開。然后將千氧羰基甘氨酸曱酯(0.294g，1.32mmol)于乙醚(3mL)中的溶液加入到格氏試劑(Grignardreagent)的溶液中，并將反應混合物攪拌l小時。然后用飽和氯化銨水溶液將反應混合物淬滅，水相用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物在Biotage色語(10o/o至100o/。乙酸乙酯/己烷)上純化，得到標題物質(0.309g，62%),其為油狀物。NMR(400MHz,DMSO-d6)5:2.26(6H,s)，3.82(2H,d,J=5.81Hz),4.99(2H,s),5.76(1H,s),6,79(1H,t,J=5.56Hz),7.01(2H,d，J=7.07Hz)，7.09-7.40(11H，m)。LC/MS(M-H)-:374。HPLC保留時間(條件B):2.133分鐘。2.2-氛基-l，l-二(間甲基苯基)乙醇的制備將2-羥基-2，2-二(間甲基苯基)乙基氨基曱酸芐酯(0.309g,0.823mmol)溶解在乙醇(6mL)中，用5。/。Pd/C(約20mg)處理。將反應混合物在氫氣氣氛(氣球)中攪拌過夜。將反應混合物過濾并將殘余物在Biotage色鐠(10%至60%曱醇/二氯曱烷)上純化，得到標題物質(0.119g,60%),其為油狀物。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S:2.24(6H,s),3.16(2H,ddd，J=3.16，L77和1.64Hz)，4,27(2H,s)，6.96(2H,d,J=7.07Hz),7.15(4H,m)，7.23(2H，brs)。LC愿(M+H)+:242。HPLC保留時間(條件B):1.328分鐘。AA)2-甲氧基-2，2-二笨基乙胺的合成向叔丁氧羰基甘氨酸曱基酯(0.50g，2.6mmol)于無水四氫呋喃(10mL)中1.2-羥基-2，2-二苯基乙基M曱酸叔丁酯的制備的溶液中緩慢加入苯基溴化鎂(濃度為1M的THF溶液，7.9mL,7.9mmol),并將反應混合物在23。C攪拌3小時。加入水，并將水相用乙酸乙酯(4x)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮，得到粗制標題物質(0.815g,100%)，其為油狀物，該油狀物一旦靜置即固化。將所述化合物原樣用在下一步反應中。'HNMR(400MHz，CDC13)5:1.41(9H，s),3.96(2H,d,J=6.32Hz)，7.25-7.30(2H,m),7.32畫7.38(4H,m)，7.42-7.47(4H,m)。2.2-甲氧基-2，2-二苯基乙胺的制備用濃硫酸(2mL)處理2-羥基-2,2-二苯基乙基氨基曱酸叔丁酯(0.42g，1.39mmol)于曱醇(10mL)中的溶液。將反應混合物在23。C攪拌一周，然后在W。C攪拌2小時。向反應混合物中加入固體碳酸氫鈉直到pH達到約6-7，蒸發(fā)曱醇。然后將殘余物吸收到乙酸乙酯/水中，用乙酸乙酯(3x)萃取水相。合并的有機層用硫酸鎂無水干燥，過濾并濃縮。將殘余物在制備性HPLC(醋酸銨/乙腈/水)上純化，得到標題物質(0.140g，46。/。)。iHNMR(400MHz，CDCl3)5:3.11(3H，s)，3.54(2H，brs),3.98(2H,brs)，7.24國7.30(2H,m),7.31-7.36(8H，m)。BB)NL新戊基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺的合成的合成在23。C，用Boc20(5.91g，27.083mmol)處理3-氨基-2,2-二苯基丙-l-醇(5.13g，22.569mmol,描述于實施例M中)于二氯曱烷(40mL)中的溶液。將反應混合物攪拌45分鐘，然后用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，1.3-羥基-2，2-二苯基丙基氨基甲酸叔丁酯的制備72得到粗制標題物質(7.9^>100%)，其為固體，將該固體原樣用在下一步反應中。'HNMR(400固z，CDCl3)S:1.45(9H，s)，3.46(1H,t，J-7.33Hz),4.01(2H，d,J=6,82Hz),4.20(2H,d,J-7.33Hz),4.55(1H，brs)，7.18畫7.22(4H，m)，7.25(2H:t,J=7.33Hz),7.33(4H,t,J=7.33Hz)。HPLC保留時間(條件A):1.990分鐘。2.3-氧代-2，2-二苯基丙基^甲酸叔丁酯的制備在-78。C,向攪拌著的草酰氯(0.441mL,5.039mmol)于二氯曱烷(15mL)中的溶液中滴加DMSO(0.716mL)。5分鐘后，在-78。C緩慢加入3-羥基-2,2-二苯基丙基氨基曱酸叔丁酯(1.5g,4.58mmol)于二氯曱烷(7mL)中的溶液，并將反應混合物在-78。C攪拌30分鐘。然后加入三乙胺(3.193mL,22.906mmol)，將反應混合物在-78。C攪拌10分鐘，然后溫熱至23。C。然后將反應混合物用水稀釋，分離各相，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油狀物。將該油狀物在Biotage色譜(10。/。至20。/。乙酸乙酯/己烷)上純化，得到標題物質(1.15g,77%),其為油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13)S:1.31(9H,s),4.09(2H，d，J=6.32Hz)，4.79(1H,brs),7.22(4H,d，J=7.33Hz)，7.32-7.43(6H，m)，9"0(1H,s)。3.NL新戊基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺的制備用新戊基胺(0.054g，0.615mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.098g，0.461mmol)和乙酸(2滴)處理3-氧代-2，2-二苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.307mmol)于DMF(4mL)和原曱酸三曱酯(4mL)中的混合物，將反應混合物在23。C攪拌過夜。LC/MS顯示僅形成亞胺。然后用硼氫化鈉(0.050g,1.32mmo1)和曱醇(約2mL)處理反應混合物，并在23。C攪拌30分鐘。將反應混合物用1NHC1酸化并用乙醚洗滌。水相用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙醚(3x)萃取，并將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗制3-(新戊基氨基)-2，2-二苯基丙基氨基曱酸叔丁酯(0.055g,45%)，其為油狀物。"HNMR(400顧z，CDC13)S:0.82(9H,s),0.92-0.96(2H,m),1.42(9H,s)，2.35(2H,s),3.47(2H,s)，3.86(2H,d,J=4.80Hz)，7.15(1H,brs)，7.17-7.26(6H，m),7.28國7.34(4H,m)。HPLC保留時間(條件A):2.68分鐘。LC/MS(M+H)+:397。通過如下方式制備標題物質在23。C,用三氟乙酸(lmL)處理粗制的3-(新戊基氨基)-2，2-二苯基丙基氨基曱酸叔丁酯(0.055g)于二氯曱烷(5mL)中的溶液，處理30分鐘。將反應混合物濃縮至干，并將殘余物原樣用在下一步反應中。CC)2，2-二苯基-3-(哌咬-l-基)丙-l-胺的合成用異丙醇鈦(1.62mL，5.53mmol)處理3-氧代-2，2-二苯基丙基氨基曱酸叔丁酯(0.60g,1.844mmol)和哌啶(0.314g,3.688腿ol)于乙醇(IOmL)中的混合物，并將所得混合物在65。C攪拌過夜。然后將反應混合物冷卻至23。C，加入硼氬化鈉(0.279g,7.38mmo1)。將反應混合物再攪拌2小時，然后用10%氪氧化銨(IOmL)淬滅，用乙酸乙酯稀釋，并攪拌30分鐘。過濾除去固體，濾液用1NHC1酸化并用乙酸乙酯洗滌。然后將濾液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗制標題物質(0.28g)，其為無色膜狀物(film)。通過硅膠色譜(Biotage,乙酸乙酉旨/己烷20%至50°/。)對該膜狀物進行純化，得到2，2-二苯基-3-(哌啶-1-基)丙基氨基曱酸叔丁酯(0.13g,18%)，其為油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:1.28-1.46(6H,m)，1.41(9H,s)，2.04-2.11(4H,m)，3'06(2H,brs)，3.98(2H,d,J=5.56Hz),7.19-7.30(顧，m)。HPLC保留時間(條件B):2,633分鐘。LC/MS(M+H)+:395。通過如下方式得到標題物質在23。C,用三氟乙酸(lmL)處理2,2-二苯基-3-(哌啶-l-基)丙基氨基曱酸叔丁酯(0.109g)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，處理45分鐘。然后將反應混合物濃縮至干，并將殘余物原樣用在下一步反應中。DD)2-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙胺的合成14.3mmo1)、硝基曱烷(2.0mL，36.9mmol)于MeOH(6.0mL)中的溶液中加入NaOH(lM，40mL),并使其溫熱至室溫。2.5小時后，在攪拌下加入冰水，用DCM(3x)萃取，)合并的萃取物干燥(MgS04,過濾、濃縮，并在BiotageHorizon上純化，得到產物，其為固體'HNMR(400MHz，CDCl3)5ppm:7.97(1H,d，7=13.64Hz)，7.51(1H，d，Hz)，7.50(1H,d,/=8.84Hz)，6.95(2H,d,/=8.84Hz)，3,即H，s)。2.l-曱lL^-4-(2-硝基-l-苯基乙基)苯的制備在氬氣氣氛中，向冷的(-78。C)、攪拌著的(E)-l-曱氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(153mg，0.86匪ol)于THF(20mL)中的溶液中加入PhLi(0.64mL，1.6M)。1.5小時后，用MeOH、飽和NH4Cl溶液和鹽水處理反應混合物，使其溫熱至室溫。將反應混合物用EtOAc(3x)萃取，干燥(MgS04)，過濾并濃縮，然后在上BiotageHorizon純化，得到產物(150mg,68%)，其為油狀物NMR(400MHz,CDC13)5ppm:7.32(2H,t,7=7.20Hz),7.19-7.25(3H，m)，7.14(2H，d,/=8.84Hz),6.84(2H,d，/=8.84Hz)，4.90-4.96(2H，m),4.81-4.87(1H:m),3.77(3H,s)。3.2-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙胺的制備olN2O75向預洗滌的(用水洗滌3次，用MeOH洗滌3次)阮內鎳(0.40g)/MeOH(10mL)中的溶液中加入l-曱氧基-4-(2-硝基-l-苯基乙基)苯(0.188g,0.73mmol),然后在帕爾搖動器中在H2氣氛(35psi)中搖動過夜。使反應混合物通過硅藻土過濾，用MeOH洗涂。濃縮濾液，得到產物(155mg，94。/。)，其為固體'H固R(400MHz,CDC13)5ppm7.11-7.36(7H，m)，6.79陽6.89(2H,m),4.21(1H，t7=7.45Hz),3.76(3H,s),3.24(2H，d,/=8.84Hz)。EE)2-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，2-二苯基乙胺的合成用三乙胺(16.9mL,121.4mmol)處理3-氨基-2,2-二苯基丙-l-醇(18,4g,80.95mmol)于二氯曱烷(250mL)中的溶液，然后歷時15分鐘的一段時間滴加氯甲酸千酯(12.7mL,89.0mmol)。將反應混合物在23。C攪拌，然后用水稀釋，并再攪拌15分鐘。分離各相，有機相用1NHC1洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗制標題物質，其為油狀物。將該油狀物在硅膠柱(20%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到標題物質(13.9g，47%),其為油狀物。畫R(糊MHz,CDCI3)5ppm:2.29(1H,brs),4.08(2H，d，J=6.57Hz),4.20(2H,s)，4.82(1H,t，J:6.06Hz),5.12(2H，s),7.14-7.21(4H，m)，7.23誦7.29(2H:m),7.31-7.41(9H，M)。HPLC保留時間(條件C):6,098分鐘。LC/MS(M+H)+:362。1.3-羥基-2，2-二苯基丙基Jl^曱酸芐酯的制備2.3-氧代-2，2-二苯基丙基氛基甲酸節(jié)酯的制備在-78。C，向草酰氯(5.39mL,61.53mmol)于二氯曱烷(100mL)中的溶液中滴加無水DMSO(6.83mL,96.15mmol)。在該溫度持續(xù)10分鐘后，緩慢加入3-羥基-2,2-二苯基丙基氨基曱酸千酯(13.9g，38.46讓ol)于二氯曱烷(lOOmL)中的溶液，并在-78。C攪拌。將反應混合物攪拌l小時，并加入三乙胺(26.8mL，192.3mmol),將反應混合物在-78。C再攪拌10分鐘，然后溫熱至室溫23°C。將反應混合物用1NHC1稀釋，并分離各相。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗制標題物質(12.09g，87。/。)，其為油狀物，將該油狀物原樣用在下一步反應中。HPLC保留時間(條件A):2.093分鐘。LC/MS(M+H)+:360。HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:4.18(2H,d，J=6.57Hz)，4.98(2H，s),5.00(1H，t,J=5.81Hz),7.17-7.42(15H,2m),9.90(1H,s)。3.2-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，2-二苯基乙基^H基甲酸芐酯的制備在安裝了迪安-斯達克裝置(Dean-Starkapparatus)的燒瓶中，將3-氧代-2，2-二苯基丙基氨基甲酸芐酯(12.(^，33.39mmol)、對曱苯磺酸(0.635g,3.34mmol)、乙二醇(9.31mL,166.94mmol)于甲苯(300mL)中的混合物加熱至回流過夜。然后將反應混合物濃縮至干，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物用熱乙酸乙酯研磨，得到標題物質(9.2g，68。/c)，其為固體。HPLC保留時間(條件A):2.153分鐘。LC/MS(M+H)+:404。NMR(400MHz,CDC13)5ppm:3.72-3.80(2H,m)，3.83-3,90(2H，m),4'20(2H,d,J=5.56Hz)，5.00(2H，s)，5.07(1H,s)，5.64(1H，s),7.22-7.34(15H,m)。4.2-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，2-二苯基乙胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向2-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2,2-二苯基乙基氨基曱酸千酯(1.0g,2.48mmol)于乙醇/THF(60mL，1:1)中的溶液中加入10。/。Pd/C(約0.1Og)，并將反應混合在H2氣氛(氣球)中劇烈攪拌。3小時后，通過在Wha加anAutoviaPTFE過濾器上過濾而除去催化劑，濃縮濾液至干，得到標題物質(0.653g,98。/。)，其為油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:U8(2H,brs),3.58-3.64(4H，m),3.79-3.88(2H，m),5.77(1H,s),7.22-7.34(10H,m)。FF)2-苯基-2-(鄰甲苯基)乙胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向冷的(0。C)TosMJC(對甲基苯磺酰甲基異腈)(6.04g,27.8mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中一次性加入叔丁醇鐘(8石4g,77mmol),攪拌5分鐘。然后加入MeOH(0.2mL),接著一次性加入苯基(鄰甲苯基)曱酮(1.82g,9.2mmol)。歷時12小時將反應混合物緩慢溫熱至室溫。將反應混合物在飽和的碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。有機相用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，得到殘余物。歷時10分鐘，向冷的(0。C)硼氫化鈉(2.1g，50mmol)于THF(5mL)中的懸浮液中緩慢加入TFA(3.85mL,50mmol)于THF(5mL)中的溶液。歷時5分鐘，向該溶液中加入溶解在THF(5mL)中的殘余物。將所得混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將反應混合物在飽和的碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。有機相用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，并溶解在曱醇中。然后使該溶液通過SCX樹脂(12g,0.78mmol/g)并用曱醇洗滌。將這些洗滌物棄去并用濃度為2M的氨的曱醇溶液處理柱筒(cartridge)。然后蒸發(fā)氨溶液，產生所期望的化合物(1.322g,63%)。，HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.22(3H，s),3.04-3.16(2H，m),4.13(1H,t，J=7.45Hz),7.08-7.31(llH,m)。GG)2-(2-溴苯基)-2-苯基乙胺的合成如針對合成2-笨基-2-(鄰甲苯基)乙胺(實施例FF)所描述的那樣使用(2-溴笨基)(苯基)曱酮制備標題物質。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:3.15(2H,dd,H45,2.65Hz)，4.361H，(t，7=7.45Hz),7.12醫(yī)7.20(2H，m)，7.22-7.29(5H,m)，7.38(1H，td，《/=7.52，1.14Hz)，7.48(1H,dd，</=7.71，1.64Hz),7.5S(1H，dd,/=7.83，1.26Hz)。HH)2-苯基-2-(吡咬-2-基)乙胺的合成如針對合成2-苯基-2-(鄰曱苯基)乙胺(實施例FF)所描述的那樣使用苯基(吡啶-2-基)甲酮制備標題物質。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.09(1H，dd，7=12.51,6.69Hz),3.36(1H，dd，7=12.51,8.21Hz)，4.10(1H，dd，7=8.20,6.70Hz),7.16陽7.21(3H，m),7.23-7.31(7H,m),7.64-7.70(lH，m),8.51-8.54(lH,m)。HPLC保留時間(條件L):1.098分鐘。LC/MS(M+H)+:199。11)2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-笨基乙胺的合成在回流條件下，向攪拌著的2-羥基二苯甲酮(3.0g，15.1mmol)和K2C03(9,94g,71.9薩ol)于丙酮(80mL)中的溶液中加入MOMC1(2.9mL，37.8mmo1)，并使其攪拌過夜。然后將反應混合物冷卻至23。C，用EtOAc稀釋，用2NNaOH(3x)洗滌，有機相干燥(Na2S04)，過濾并濃縮，得到產物(605mg)，其為油狀物NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.67-7.72(2H,m)，7.63(1H，d,J=7.07Hz),7.48-7.54(3H，m)，7'34(1H,dd,J:7.33，1.52Hz)，1.(2-(甲氧基甲氧基)苯基)(笨基)甲酮的制備7.24(1H,d,/=8.34Hz),7.13(1H，t，/=7.45Hz),5.08(2H，s),3.13(3H,s)。2.2-(2-(曱錄甲氧基)苯基)-2-苯基乙胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>如針對合成2-苯基-2-(鄰甲苯基)乙胺(實施例FF)所描述的那樣使用(2-(曱氧基曱氧基)苯基)(苯基)甲酮制備標題物質。^NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:6.88-7.44(9H,m),5.16陽5.18(1H,m),5.09-5.15(2H,m),3.41-3,46(2H，m),3.21-3.23(3H，m)。^(2-羥基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(吡咬-2-基氨基)噻唑-5-^^克基)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將4-氯吡啶-2-曱酸(0.160g,1.01mmol)和氫硫化鈉水合物(0.225g,3.03mmol,3當量)的DMF(3mL)懸浮液加熱至100。C。3小時后，用甲醇(10mL)稀釋懸浮液，加入5-溴-W-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.256g,l.Ommol，l當量，在噻唑的合成(實施例A)中描述)，然后加入25o/。甲醇鈉溶液(2mL)。將所得混合物在80。C攪拌15分鐘，濃縮以除去大部分甲醇，用DMF稀釋，用乙酸酸化。將所得溶液在制備性HPLC(醋酸銨/水/乙腈)上純化，冷凍干燥得到標題化合物，其為固體(0.094mg，28%)。，HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.00(1H，dd,>/=6.69，5.68Hz),7.12(1H，d,/=8.34Hz),7.34(1H，dd，J=5.31，1.77Hz)，7.68(1H,d，J-1.52Hz),7.73-7.83(2H，m)，8.31(1H，d，《/=4.04Hz)，8.48(1H,d,實施例l八)4-(2-(吡咬-2-基#^)噻唑-5-^^)吡咬-2-曱酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>>5.31Hz)，11.80(1H,s)。LC/MS(M+H)+:331，(M-H)-:329。7^(2-羥基-2，2-二苯基乙基)-4-(2-(吡咬-2-基#^)噻唑-5-1^基)吡咬-2-甲酰胺的合成向4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(0.063g,0.19mmol)和2-氨基-l,l-二苯基乙醇(0.060g,0.28mmol,1.5當量，在實施例D中描述)于NMP(3mL)的溶液中加入EDAC(0.055g,0.28mmol，1.5當量)、HOBt(0.026g，0.19mmol，1當量)和二異丙基乙基胺(0.100mL,0.57mmol，3當量)。將所得混合物在23。C挽拌3.5小時。在制備性HPLC(醋酸銨/水/乙腈)上對混合物進行純化，冷凍干燥得到標題化合物，其為固體(0.024mg,24。/。)。通過如下方式將產物轉變成HC1鹽將所述產物溶解在乙酸乙酯(2mL)和四氫呋喃(2mL)中，用HC1溶液(濃度為4.0M的二噁烷溶液，0.011mL，0.045mmol,1當量)處理混合物。將混合物濃縮，然后用水稀釋并凍干，得到標題物質的HC1鹽(0,029g),其為固體。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm4.10(2H，d，J"=5.56Hz),6.30(1H,s),7.01(1H，dd，《/=6.69和5,43Hz),7.11-7.20(3H,m),7.28(4H，t，J=7.71Hz)，7.37(1H,dd,戶5.31，2.02Hz),7.42-7.48(4H，m),7.66(1H,d，戶l,52Hz),7.79(1H,ddd,/=9.22,6.32和1.89Hz),8.31(1H,dd，J=5.43和1.39Hz),8,40(1H，t，J=4.80Hz),8.41(1H，d，戶4.8Hz),11.86(1H，s)。LC/MS(M+H)+:526。保留時間2.00(條件D)。HRMS:計算值526.1371;實測值526.1387。根據實施例1中描述的步驟制備下述實施例。實施例27V-(2-苯基丙基)-4-(2-(吡咬-2-基^J^噻唑-5-^^J^吡咬-2-曱跣胺使用2-苯基丙-l-胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:448。保留時間2.04分鐘。(條件D)。HRMS計算值:448.1266;實測值448.1283。實施例3A^2-苯基-l,3-二氣戊環(huán)-2-基)甲基)-4-f2"吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺使用(2-苯基-l,3-二氧戊環(huán)-2-基)曱基胺(Adachi，J.;Sato，N./Og.Ozem.1972,37，221)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:492。保留時間1.95分鐘。(條件D)。HRMS計算值492.1164;實測值492,1162。實施例4A^-(2,2-二苯基乙基)-4-(2-。比啶-2-基^^)噻唑-5-^1^克基)吡咬-2-曱酰胺使用2,2-二苯基乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:510。保留時間2.16分鐘。(條件D)。HRMS計算值510.1422;實測值510.1422。實施例5盡((18,2!0-2-苯基環(huán)丙基)-4"2"吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺使用(lS，2R)-2-苯基環(huán)丙基胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:446。保留時間2.00分鐘。(條件D)。HRMS計算值:446,1109;實測值446.1110。實施例6W-f2-羥基-2-苯基丁基)-4-f2-f吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺使用l-氨基-2-苯基丁-2-醇(在胺的合成(實施例F)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:478。保留時間1.87分鐘。(條件D)。HRMS計算值478.1371;實測值478.1388。實施例7(。-A^2-(3-氯-4-曱氣基苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(p比咬-2-基狄)逸峻-5-M基)吡咬-2-曱跣胺o'使用0S)-2-氨基-l-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙醇(在胺的合成(實施例C)中描迷)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:514，516。保留時間1.77分鐘。(條件D)。HRMS計算值:514.0774;實測值514.0784。實施例8(5VW2-r3-溴苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-f吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬畫2-曱酰胺使用(S)-2-氨基-l-[3-溴苯基]乙醇鹽酸鹽(在胺的合成(實施例B)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:528，530。保留時間1.83分鐘。(條件D)。HRMS:計算值528.0164;實測值528.0166。實施例97V-(2-羥基-2-苯基戊基)-"2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基、吡啶-2-甲酰胺83使用l-氨基-2-苯基戊-2-醇(在胺的合成(實施例E)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:492。保留時間1.97分鐘。(條件D)。HRMS計算值492.1528;實測值492.1526。實施例IOA^2-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊基)-4-G"吡咬-2-基絲)噻唑-5-純基)吡咬-2-曱酰胺使用l-氨基-4,4-二曱基-2-苯基戊-2-醇(在胺的合成(實施例G)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:520。保留時間2.22分鐘。(條件D)。HRMS計算值520.1841;實測值520.1827。實施例ll7V-aiSM,3-二羥基-l-苯基丙-2-基)-4-f2-(吡咬-2-基M)噻峻-5-^g^L基)吡咬-2-甲酰胺使用(15>2-氨基-1-苯基丙-I,3-二醇(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:480。保留時間1.55分鐘。(條件D)。HRMS計算值480.1164;實測值480.1154。實施例127\^18.28)-1-羥基-3-甲氣基-l-笨基丙-2-基M-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺84<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>使用(lS，2S)-2-氨基-3-曱氧基-l-苯基丙-l-醇(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:494。保留時間1.76分鐘。(條件D)。HKMS計算值494.1321;實測值494.1314。實施例13A^2-羥基-2-f4-羥基苯基)乙基)-4-0"吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基、吡咬-2-曱酰胺HO使用4-(2-氨基-l-羥基乙基)苯酚(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:466。保留時間1.51分鐘。(條件D)。HRMS計算值466.1008;實測值466頻6。實施例14iV-0-氧代-2-苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氡基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱耽胺使用2-氨基-l-苯基乙酮(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:448。保留時間1,86分鐘。(條件D)。HRMS計算值:448細2;實測值448.0896。實施例15A^2-羥基-2-笨基-2"吡咬-2-基)乙基、-442-(吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺使用2-氨基-l-苯基-l-(吡啶-2-基)乙醇(在胺的合成(實施例H)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:527。保留時間2.04分鐘。(條件D)。HRMS計算值527.1324;實測值527.1323。7\^2-羥基-243-甲氣基笨基)乙基)-4-0-f吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺使用2-氨基-l-(3-曱氧基苯基)乙醇(在胺的合成(實施例K)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:480。保留時間1.68分鐘。(條件D)。HRMS計算值480.1164;實測值480.1147。iV-(2-羥基-2-(吡咬-2-基)戊基)-4-(2-(吡梵-2-基^J0噻唑-5-J^?；?吡啶-2-甲酰胺使用l-氨基-2-(吡啶-2-基)戊-2-醇(在胺的合成(實施例L)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:493。保留時間l."分鐘。(條件D)。HRMS計算值493.1480;實測值493.1485。實施例18iV-(2-羥基-2-(4-甲基吡啶-2-基)戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫實施例16實施例17基)吡咬-2-曱酰胺使用l-氨基-2-0甲基吡啶J-碁)戊-2-醇(在胺的合成(實施例M)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:507。保留時間2.06分鐘。(條件D)。HRMS計算值507.1637;實測值507.1654。3-氟-7V"2-羥基-2-苯基戊基)-4-f2"吡啶-2-基氨基)漆唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺根據Org.Prep,andProc.Int.，29(1),117-122(1997)中描述的步驟制備標題化合物。在氬氣沖洗下，將4-氯-3-氟-吡啶-2-曱酸鋰(20.0g，136mmol)和溴化鈉(28.0g，272mmol，2當量)于亞硫酰氯(99mL,1.36pmol,10當量)中的懸浮液加熱至回流(95。C)。將反應混合物回流2天，然后再次加入亞硫酰氯(50mL,680mmoI,5當量)，并將反應混合物再回流3天。然后將混合物蒸發(fā)，將殘余物冷卻至(TC。小心地分批加入曱醇(300mL)，將混合物在23。C攪拌過夜。然后將反應混合物在乙酸乙酯/飽和碳酸鈉水溶液之間分配，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解在沸騰的己烷中，將殘余的焦油(tar)傾倒出來。蒸發(fā)濾液得到標題物質(24.36g，94%),其為固體。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.92(3H，s),8.01(1H,t,J=5.1Hz),8.50(1H，d,/=5.1Hz)。LC/MS(M+H)+:190。B.3-氟-4-(2-(吡咬-2-基#^>)緣唑-5-^^1^)吡咬-2-甲酸的合成實施例19A.4-氯-3-氟吡咬-2-曱酸曱酯的合成87將4-氯-3-氟-吡啶-2-曱酸曱酯(0.3g,1.58mmol)的DMF(3mL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然后加入氫疏化鈉水合物(0.146g,1.98mmol,1.25當量)，并將混合物溫和地加熱至37。C。將混合物用曱醇稀釋，然后加入5-溴-W-(吡咬-2-基)噻唑-2-胺(0.404g,1.58mmol,1當量，在遂唑的合成(實施例A)中描述)，然后加入25%甲醇鈉溶液(0.725mL，3.16mmo1,2當量)。將混合物在65。C加熱H、時，冷卻至23。C,用水(5ml)稀釋并攪拌5天。將混合物用1NHC1中和，濃縮至干，懸浮在水中，超聲處理并過濾收集所得固體。在制備性HPLC(TFA/水/乙腈)上對固體進行純化，并在Speedvac上將級份濃縮以得到標題化合物，其為固體(0.023g,4。/。)。將化合物原樣用在下一步驟中。C.3-氟-AK2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(吡啶-2-基^^)噻唑-5-J^t基)吡咬-2-甲酰胺的合成將l-氨基-2-笨基戊-2-醇(0.099g，0.45mmol,1.5當量)溶解在NMP(N-甲基吡啶)(3mL)中，并向該溶液中加入3-氟-4-(2-(吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酸(0.101g,0.30謡ol)、EDAC(0.089g,0.45mmol,1.5當量)、HOBt(0.042g，0.30mmol，1當量)和二異丙基乙基胺(0.16mL，0卯3醒ol，3當量)。將所得混合物在23。C攪拌2小時。然后在制備性HPLC(醋酸銨/水/乙腈)上對混合物進行純化，冷凍干燥得到標題化合物(0.0552g,36°/。)。NMR(400MHz,DMSOd6)5ppm:0.76(3H,t,J=7.33Hz)，0.84匿0.96(1H，m)，1.19-1.30(1H，m),1.68-1.79(2H,m)，3.63(2H,d,J-5.81Hz),5.29(1H,s)，7.01(1H，dd,=6.82和5.56Hz),7.05(1H,t,J=5.18Hz),7.12(1H,d，J=8.34Hz)，7.20(1H，t，J=7.33Hz),7'31(2H，t，J-7.71Hz)，7.42-7.46(2H，m),7.7S(1H,td，卜7.77和1.89Hz),7.82(1H,s),8.22-8.26(2H,m)，8.31(1H，dd,J-5.05和1.01Hz)，11.8S(lH，s)。.LC/MS(M+H)+:510。HPLC保留時間(條件J):6.095分鐘。88HRMS計算值:510.1434;實測值510.1412。根據實施例19中描述的步驟制備下述實施例。實施例20(S)-3-氟-7V-f2-羥基-2-苯基戊基)-4"2-f吡咬-2-基氨基)瘞唑-5-^it基)吡咬-2-曱酰胺使用(S)-l-氨基-2-苯基戊-2-醇(在胺的合成(實施例I)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:510。保留時間2.02分鐘。(條件E)。手性HPLC(ChiralpackAD，4.6x250mm,10^un，P/N19025,70:30庚烷乙醇，1.0mL/分鐘，25°C，315nm):99.4%ee;保留時間15.92分鐘。m)誦3陽氟國A^2-羥基-2-苯基戊基)-4"2-f吡啶漏2扁基絲)噻唑-5隱基石絲)吡咬-2-曱酰胺使用(R)-l-氨基-2-苯基戊-2-醇(在胺的合成(實施例J)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:510。保留時間2.02分鐘。(條件E)。手性HPLC(ChiralpackAD，4.6x250腿，10^irn，P/N19025,70:30庚烷乙醇，1.0mL/分鐘，25。C，315nm):99.4%ee;保留時間11.88分鐘。JV-(2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2"吡啶-2-基#^)噻喳-5-1^基)吡咬-2-甲酰胺實施例21實施例22使用2，2-二苯基乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:528。保留時間6.996分鐘。(條件C)。HRMS:計算值528.1328;實測值528.1340。實施例233-氟-JV-(3-氟苯乙基)-4-匸2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰使用2-(3-氟苯基)乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:470。保留時間6.130分鐘。(條件C)。HRMS:計算值470.0921;實測值470.0929。實施例243-氟-;Y-(2-羥基-2,2-二笨基乙基)-4-f2-f吡啶-2-基氨基)噻峻-5-^j^L基)吡咬-2-曱酰胺使用2-氨基-l，l-二苯基乙醇(在胺的合成(實施例D)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:544。保留時間6,395分鐘。(條件C)。HRMS:計算值544,1277;實測值544.1281—?！?-氟-7V-"l-笨基環(huán)丙基)甲基)-4"2-(吡咬-2-基氨基)噻唑-5-絲基)吡啶-2-甲酰胺使用2-氨基-l,l-二苯基乙醇(在胺的合成(實施例V)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:478。保留時間8.628分鐘。(條件C)。HRMS:計算值478.1172;實測值478.1185。實施例25實施例2690唑-5-絲基)吡咬-2-曱酰胺使用2，2-二苯基丙-l-胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:542。保留時間7.513分鐘。(條件C)。HRMS:計算值542.1485;實測值542.1465。實施例273-氟-7V-f2-幾基-2-苯基乙基)-4-f2-f吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺使用2-氨基-1_苯基乙醇(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:468。保留時間5.080分鐘。(條件C)。HRMS:計算值468.0964;實測值468.0984。實施例283_氟-AL苯吡咬-2-基M)噻唑-5-^&^危基)吡咬-2-甲跣胺使用2-苯基乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:452。保留時間6.103分鐘。(條件C)。HRMS:計算值452.1015;實測值452.1035。實施例293-氟-7V-(3-羥基-2，2-二笨基丙基V4-(2-(吡咬-2-基^J^噻唑-5-^g克基)吡咬-2國曱酰胺使用3-氨基-2，2-二苯基丙-l-醇(在胺的合成(實施例P)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:558。保留時間6.450分鐘。(條件C)。HRMS:計算值558.1434;實測值558.1422。實施例303-氟-A^2-羥基-2,2-二"司甲基苯基)乙基)-4-f2-f吡咬-2-基氨基)漆唑-5-基石克基)吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>使用2-氨基-l，l-二(間甲基苯基)乙醇(在胺的合成(實施例Z)中描迷)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:572。保留時間6.936分鐘。(條件C)。HRMS:計算值572.15卯;實測值572.1606。實施例313-氟-iV-(2-甲氧基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(吡梵-2-基^J^噻唑-5-^j^L基)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>使用2-甲氧基-2,2-二苯基乙胺(在胺的合成(實施例AA)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:558。保留時間7.311分鐘。(條件C)。HRMS:計算值558.1434;實測值558.1442。實施例323-氟-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基)-A^2-〖蕃吩-2-基)乙基)吡啶-2-甲酰胺使用2-(噻吩-2-基)乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:458。保留時間1.83分鐘。(條件A)。實施例333-氟-K2-(5-羥基-l好-吲咮-3-基)乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺使用(2-(5-羥基吲哚-3-基)乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:507。保留時間1.57分鐘。(條件A)。3-氟-K2-苯基-2-f吡咯-2-基)乙基V4-(2"吡咬-2-基氨基)噱唑-5-^g克基)吡咬-2-曱酰胺使用2-苯基-2-(吡咯-2-基)乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:521。保留時間1.44分鐘。(條件A)。HRMS計算值521.1594;實測值521.1615。實施例35ALf34二甲基氨基)-2，2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-實施例34基硫基)吡吱-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>使用N",NL二曱基-:2》二苯基丙-l，S-二胺(在胺的合成(實施例R)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:585。保留時間5.21l分鐘。(條件C)。HRMS:計算值585,1907;實測值585.1932。實施例363-氟-7V-f3-(新戊基氨基)-2,2-二苯基丙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-^g^?；?吡咬-2-甲酰胺使用N'-新戊基-2，2-二苯基丙-l,3-二胺(在胺的合成(實施例BB)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:627。保留時間6.305分鐘。(條件C)。HRMS:計算值627.2376;實測值627.2372。實施例373-氟-iV-f曱氣基甲氧基、甲基)苯基V2-苯基乙基V4-(2-(吡啶-2-基氨基)噱唑-5-_&^基)吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>使用2-(2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例V)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:602。保留時間2.07分鐘。(條件E)。HRMS:計算值602.1696;實測值602.1699。實施例383-氟-7V-0-。比啶-2-基)乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺使用2-(2-氨基乙基)吡啶(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:453。保留時間3,503分鐘。(條件H)。HRMS:計算值602.1696;實測值602.1699。實施例393-氟-A^2-羥基-2-f吡啶-2-基)丙基)-4-f2-f吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-絲基)吡梵-2-曱酰胺使用1-氨基-2-(吡啶-2-基)丙-2-醇(在胺的合成(實施例M)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:483，(M-H)-:481。保留時間6.078分鐘。(條件J)。HRMS:計算值483.1073;實測值483.1091。3-氟-7\^2-羥基-2-(6-曱基吡啶-2-基)戊基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺使用1-氨基-2-(6-甲基吡啶-2-基)戊-2-醇(在胺的合成(實施例0)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:525，(M-H"523。保留時間6.215分鐘。(條件J)。HRMS:計算值525.1543;實測值525.1552。3_氟-7V-(2"4-甲氣基苯基)-2-笨基乙基)-4-f2-f吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基石克基)吡咬-2-甲酰胺實施例40實施例4195使用2-(4-曱氧基苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例DD)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:558。保留時間2.07分鐘。(條件A)。HRMS:計算值558.1434;實測值558.1415。4-(2-(4-甲基吡咬-2-基絲)噻唑-5-;^lL^)-N-(2-苯基環(huán)丙基)吡淀-2-甲酰胺A.4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)逸唑-5-^基)吡咬-2-曱酸的合成將4-巰基吡啶-2-曱酸甲酯(1.40g,8.16mmol,如在Org.Prep,andProc.Int.vol.29no1，p.117(1997)中所描述的那樣制備)和氬硫化鈉水合物(0.685g,12.24mmol,1.5當量)的DMF(8mL)懸浮液用氬氣鼓泡并加熱至35°C。將5-溴-A44-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺(U03g，4.08mmo1，l當量，在溴化物的合成(實施例A)中描述)稀釋在曱醇(15mL)中，并將所得混合物先后用巰基吡咬的DMF懸浮液和曱醇鈉溶液(濃度為4.6M的曱醇溶液，2.7mL，12.24mmol)處理。將反應混合物用氬氣吹洗并在65""C攪拌1小時。然后將反應混合物濃縮以除去大部分曱醇，稀釋在乙酸乙S旨/THF中并用1NHC1酸化。水相用乙酸乙酯(3x)萃取，但部分化合物保留在水相中。將兩相合并并蒸發(fā)。然后將殘余物與氫氧化鈉水溶液(5N，8mL,40.8mmol)混合，并先后加入曱醇和水。將反應混合物在23。C攪拌過夜，然后用1NHC1酸化。蒸發(fā)曱醇，過濾收集固體，得到粗制標題物質(0.812g,580/。)，其為固體，將該固體原樣用在下一步反應中。LC/MS(M+H)+:345。HPLC保留時間(條件B):1.187分鐘。B.4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-(2-苯基環(huán)丙基)吡啶-2-甲酰胺的合成實施例4296將4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(0.080g,0.233mmol)用四氫呋喃(5mL)稀釋，并用2-苯基環(huán)丙基胺(0.059g,0.35mmol，1.5當量)、HOBT(0.041g,0.303mmol，1.3當量)、EDAC(0.089g，0.466mmol，2當量)和二異丙基乙基胺(0.203mL,1.165mmol,5當量)處理。將反應混合物在23。C攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DMF(2mL)中，通過加入水使之沉淀。過濾收集固體并高真空干燥，得到粗制標題物質(0.080g)。通過制備性HPLC(醋酸銨/水/乙腈)對其進行純化。將凍干后得到的所得固體(0.034g，32。/Q)溶解在乙酸乙酯/THF中，用HC1(濃度為O.IN的二。惡烷溶液，0.747mL,0.074mmol)處理。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物凍干，形成標題物質的HCl鹽(0.037g，32%)，其為固體。)HNMR(400MHz，DMSO-dg)5ppm:L21(1H,dt，J-8.08和5.94Hz)，1.43-1.50(1H,m),2.13(1H，ddd,J=9.41,6.13和3.41Hz),2.31(3H,s),3.00(1H,td，J-8.21和4.80Hz),6.85(1H,d,J=5.31Hz),6.92(1H,s)，7.11-7.18(3H,m)，7.26(2H，t，J=7.45Hz),7.41(1H，dd，J-5.31和2.02Hz),7.67(1H，d,J=1.52Hz),7.79(1H,s)，8.16(1H,d,J=5.31Hz)，8.46(1H,d,J=5.31Hz)，9.07(1H，d,J=5.31Hz)，U.70(1H,s)。LC/MS(M+H)+:460。HPLC保留時間(條件B):2.426分鐘。HRMS計算值460.1266,實測值460.1266。根據實施例42中描述的步驟制備下述實施例。實施例434-f2-f4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-M基WV-(2-苯基丙基)吡咬-2-甲酰旌使用2-苯基丙-l-胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:462。保留時間2.456分鐘。(條件B)。HRMS:計算值461.1422;實測值462.1403。實施例443-氟-Am幾基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺A.3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基~^)噢哇-5-1^基)吡咬-2-甲酸的合成.向AK4-曱基吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺(3.4g,13.69mmol,在硫氰酸酯的合成(實施例C)中描述)于曱醇(150mL，先前用氬氣鼓泡)中的懸浮液中加入二硫蘇糖醇(3.70g，23.96mmol)。將反應混合物在23。C攪拌10分鐘，然后加入4-氯-3-氟-吡啶-2-曱酸曱酯(2.27g,11.98mmol)，接著加入NaOH的水溶液(1N,12mL，11.98mmol)。將所得反應混合物攪拌1小時，然后濃縮至體積的約四分之一。接著用水(200mL)稀釋混合物并用氯化銨中和。過濾收集所得固體，真空干燥得到粗制標題物質(5.7g),其為固體。將該固體在硅膠Biotage色譜(乙酸乙酯)上純化，得到標題物質C3.01g,70%)，其為固體?；衔锏腘MR顯示混雜有二硫蘇糖醇。將化合物原樣用在下一步反應中。將固體溶解在THF(IOOmL)中，將溶液用氫氧化鈉水溶液(1N,12mL,11.95mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌2小時，然后用水稀釋，并用1NHC1水溶液中和。將混合物濃縮以除去THF，過濾收集所得到的灰白色固體并真空干燥，得到標題物質(1.86g,64%),其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.31(3H，s),6.67-6.73(lH，m),6,84(1H,d，J=4,55Hz)，6.92(1H，s)，7.74-7.78(lH,m),8.04(1H,d,/=4.29Hz)，8.17(1H,t,/=4.55Hz)。B.3-氟-7V-(2-羥基-2，2-二苯基乙基)-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基絲)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(0.25g,0.69mmol)用NMP(8mL)稀釋，并用2-氨基-I,l-二苯基乙醇(0.222g，1.04mmol，1.5當量，在胺的合成(實施例D)中描述)、HOBT(0.121g，0.897mmol,1.3當量)、EDAC(0.193g，1.38匪ol,2當量)和二異丙基乙基胺(0.60mL,3.45mmol,5當量)處理。將反應混合物在23。C攪拌過夜，然后通過制備性HPLC(三氟乙酸/水/乙腈)純化。將凍干后得到的固體溶解在甲醇中并用MP-Carbonate樹脂(3當量)處理l小時。過濾樹脂，并蒸發(fā)溶劑，得到標題物質(0.122g,329/。)。將該物質溶解在曱醇中，用HCl(濃度為0.1N的MeOH溶液，l當量)處理。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物凍干，得到標題物質(0.130g)，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.31(3H，s),4.12(2H，s，Hz),6.86(1H,d，/:5.31Hz),6.92(〗H，s),7.05(1H,t，J=5.31Hz)，7.20(2H，t，J=7,33Hz),7.27-7.33(4H，m),7.48(4H,d,/=7.33Hz),7'80(1H，s)，8.16(1H，d,/=5,05Hz),8.21(1H，d,/=5.05Hz)，8.31(1H，t,</=5.43Hz),U.70(1H,s)。LC/MS(M+H)+:558。HPLC保留時間(條件C):6.145分鐘。HRMS計算值558.1434，實測值558.1437。才艮據實施例44描述的步驟制備下述實施例。實施例453-氟-A^2-羥基-2-苯基戊基V4-(2-"-曱基吡咬-2-基^J^噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺使用l-氨基-2-苯基戊-2-醇(在胺的合成(實施例E)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:524，(M-H)-:522。保留時間6.086分鐘。(條件C)。HRMS:計算值524.1590;實測值524.1584。實施例46JV-(2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-^IL基)吡咬-2-甲酰胺99使用2，2-二苯基乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:542,(M-H)—:540。保留時間6.783分鐘。(條件C)。HRMS:計算值542.1485;實測值542.1497。實施例473-氟-7V-(3-羥基-2,2-二苯基丙基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噢唑-5-基疏基)吡咬-2-甲酰胺使用3-氨基-2，2-二苯基丙-l-醇制備標題物質(在胺的合成(實施例P)中描述)。LC/MS(M+H)+:572。保留時間6.275分鐘。(條件C)。HRMS:計算值572.1590;實測值572.1597。實施例48yy"3-f二甲基氨基)-2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2-f4-曱基吡啶-2-基M)噻唑-5-^基)吡咬-2-曱酰胺0Ho>N、j1HS八s使用N',N'-二曱基-2，2-二苯基丙-l，3-二胺(在胺的合成(實施例R)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:599。保留時間5.155分鐘。(條件C)。HRMS:計算值599.2063;實測值599.2047。實施例497V-(2,2-二苯基-3-(哌啶-l-基)丙基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺滿使用2，2-二苯基-3-(哌啶-l-基)丙-l-胺(在胺的合成(實施例CC)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:639。保留時間5.696分鐘。(條件C)。HRMS:計算值639.2376;實測值639.2405。批(2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基氨基)蓬唑-5-_1^充基)吡啶-2-曱酰胺使用2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，2-二苯基乙胺(在胺的合成(實施例EE)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:614。保留時間6.796分鐘。(條件C)。HRMS:計算值614.1696;實測值614.1699。7V-(3"二乙基氨基)-2,2-二苯基丙基)-3-氟-4^2一4-甲基吡啶-2-基^>)噻唑-5-_^1基)吡咬-2-曱酰胺使用N",NL二乙基-2，2-二苯基丙-l,3-二胺(在胺的合成(實施例Q)中描迷)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:627。保留時間5.573分鐘。(條件C)。HRMS:計算值627.2376;實測值.'627.2407。實施例523-氟-ALf3-K2-羥基乙基W甲基)氨基V2,2-二苯基丙基V4-(2"4-甲基吡啶實施例50實施例51-2-基~0>)噻唑-5-^基)吡咬-2-甲酰胺使用2-((3-氨基-2,2-二苯基丙基)(曱基)氨基)乙醇(在胺的合成(實施例S)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:629。保留時間4.893分鐘。(條件C)。HRMS:計算值629.2169;實測值629.2158。3-氟-^-(3-((2-曱氧基乙基)f曱基〗氨基)-2,2-二苯基丙基)-4-(2-(4-曱基吡梵-2-基氨基)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺使用N'-(2-曱氧基乙基)-N'-曱基-2，2-二苯基丙-l,3-二胺(在胺的合成(實施例T)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:643。保留時間5.490分鐘。(條件C)dHRMS:計算值643.2325;實測值643.2314。7V"2J二曱基氨基V2-苯基乙基)-3-氟-4-(2-"-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-J^L基)吡啶-2-曱酰胺使用N',N^二甲基-l-苯基乙-l,2-二胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:509。保留時間4.128分鐘。(條件C)。實施例557V-(3-(叔丁基氨基)-2，2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基M)噻唑-5-1^基)吡咬-2-曱酰胺實施例53實施例54使用NL叔丁基-2,2-二苯基丙-l，3-二胺(在胺的合成(實施例U)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:627。保留時間5.775分鐘。(條件C)。實施例563-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基WV-f2-苯基-2"鄰曱苯基)乙基)吡咬-2-曱酰胺使用2-苯基-2-(鄰曱苯基)乙胺(在胺的合成(實施例FF)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:556。保留時間8.04分鐘。(條件K)。實施例573-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基、噻唑-5-基硫基)-^-(2-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-甲酰胺使用2-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺(在胺的合成(實施例HH)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:543。保留時間4.46l分鐘。(條件C)。實施例58JV-(2-f2-溴笨基)-2-笨基乙基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-Ji^克基)吡吱-2-甲酰胺使用2-(2-溴苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例GG)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:620,622。保留時間7.141分鐘。(條件C)。實施例593-氟-7V-。-f2-"甲氣基甲氣基、甲基)苯基、-2-苯基乙基)-4"2-(4-甲基吡啶-2-基氨基、噻唑-5-^1基)吡咬-2-曱酰胺使用2-(2-((曱氧基甲氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例V)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:616。保留時間2.112分鐘。(條件M)。實施例603-氟-A^2-GW甲氣基甲氣基)甲基)苯基)-2-笨基乙基、-4-(2-"-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-^1基)吡咬-2-甲跣胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>使用2-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例W)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:616。保留時間2.32分鐘。(條件I)。實施例613-氟-JV-f2-f4^甲氯基甲氣基)甲基)苯基)-2-苯基乙基>-4"2-(4-甲基吡啶2-基^^)噻唑-5-^基)吡咬-2-曱酰胺使用2-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例X)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:616。保留時間2.245分鐘。(條件1)。3-氟-7V-0-f2-f甲氧基甲氧基)笨基)-2-苯基乙基)-4-f2-f吡吱-2-基絲)噻唑-5-1^基)吡咬-2-甲酰胺使用2-(2-(甲氧基曱氧基)苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例II)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:602。保留時間2.30分鐘。(條件I)。實施例633-氟-7V-f2-(2"羥基甲基)笨基)-2-笨基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺將三氟乙酸(5mL)加入到攪拌著的3-氟-W-(2-(2-((曱氧基曱氧基)曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(659mg,U0mmol,在實施例37中描述)于二氯曱烷(20mL)中的溶液中，使其攪拌過夜。對溶液進行的LCMS顯示完全轉化，含有所期望的產物(21。/。)和TFA酯(79%)。將反應混合物在旋轉蒸發(fā)4義上濃縮。將殘余物溶解在THF(20mL)中，并在攪拌條件下加入NaOH(lM,20mL)。將反應混合物攪拌15分鐘，并實施例62在水和二氯甲烷之間分配。分離出二氯曱烷層，用鹽水洗滌，然后干燥(MgS04),過濾并濃縮成油狀殘余物，將該殘余物在Biotage(20-100。/。EtOAc/己烷，Si02,40+S，通過注射(injection)施用的二氯曱烷溶液)上純化。得到標題物質(306mg)，其為固體。將固體懸浮在MeOH(lmL)中，然后加入HC1(5.5mL,濃度為0.1M的MeOH溶液)，并將混合物用水稀釋，凍干得到產物的鹽(281mg)，其為固體NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm8.70(t,/=5.81Hz,1H)，8.29(d,/=4.29Hz,1H)，8.18(d,/=5.05Hz,1H)，7.80(s,1H),7.74-7.79(m:1H)，7.36-7.40(m,1H),7.25-7.33(m，6H),7.16-7.23(m,3H),7.10(d，/=8.34Hz,1H)，6.97-7.03(m,2H),4.61-4.71(m,2H)，4.47(d,/=13.64Hz,1H);LCMS方法E:保留時間1.98分鐘，(M+H)+=558。實施例64(S)-3-氟-7V-(2-C-(羥基甲基)苯基、-2-笨基乙基)-4"2-f吡啶-2-基氨基)噻唑-5-J^克基)吡咬-2-曱酰胺，以及fR)-3-氟-7V42-f2-f羥基甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-f吡咬-2-基氨基)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺在制備性ChiralcelOD-H柱上使用BergerMultiGmmSFC設備(流動相30%曱醇/0.1%0￡八-70%(:02)對3-氟-AK2-(2-(羥基曱基)笨基)-2-苯基乙基)_4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(在實施例59中描述)進行SFC手性制備性分離。收集兩種級份，即在38.5分鐘的峰1和在46分鐘的峰2。峰l:通過使用SFC方法(OD-H柱，25。/o曱醇/0.1。/oDEA-75。/oC02)進行的分析顯示99.8。/。手性純度。峰2:如上所述進行的分析，顯示94.7。/。手性純度。106實施例653-氟-7V-(2-G-(羥基曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4"2-"-甲基吡咬-2-基氨基)噻唑-5-^基)吡咬-2-曱酰胺如實施例63中所描述的那樣使用3-氟-W-(2-(2-((曱氧基曱氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(在實施例59中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:572。HPLC保留時間(條件M):1.88分鐘。實施例663-氟-iV-(2-(4"羥基甲基、苯基)-2-苯基乙基〗-442-(4-甲基吡咬-2-基氨基)塞唑-5-J^基)吡咬-2-曱酰胺鹽酸鹽如在實施例63中所描述的那樣使用3-氟-W-(2-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(在實施例61中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:572。HPLC保留時間(條件K):5.595分鐘實施例673-氟-N-f2-(3-f羥基曱基)笨基)-2-苯基乙基)-4-(2-"-曱基吡咬-2-基絲)噢喳-5-1^基)吡咬-2-甲酰胺鹽酸鹽107<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>如在實施例63中所描述的那樣使用3-氟-//-(2-(3-((曱氧基曱氧基)曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(在實施例60中描迷)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:572。HPLC保留時間(條件K):5.638分鐘。實施例683-氟-iV-f2-(2-羥基苯基)-2-苯基乙基)-4-f2"吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>向攪拌著的3-氟-AK2-(2-(曱氧基曱氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(262mg，0.435mmol,在實施例62中描述)于!'-PrOH(異丙醇，4mL)和THF(4mL)的溶液中加入HCl(濃的，0.1mL)，將所得混合物攪拌過夜。LCMS顯示發(fā)生一些轉化，加入HC1(濃的.0.9mL)。7小時后，LCMS顯示完全反應。將反應混合物濃縮，溶解在MeOH中，通過制備性HPLC(NH4OAc)純化。將含有產物的級份合并并凍干，得到48mg固體，將該固體轉化成HC1鹽，得到49mg固體。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:11.78(1H,s),9.38(1H,s),8.54(1H,t，《/=5.94Hz),8.16(2H，dd,J=7.71,5.18Hz)，7.78(1H,s),7.21隱7.29(5H，m),7.11-7.18(1H，m),6.97-7.02(2H,m)，6.90(1H，s)，6.84(1H,d，凡80Hz)，6.72-6.78(2H,m)，4.69(1H，t,片96Hz),3.80-3.92(2H,m)，2.29(3H,s)。LC/MS(M+H)+:558。HPLC保留時間(條件M):2.09分鐘。實施例69W-(3-(乙基氨基)-2,2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基M)噱唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺A.3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基絲)噻唑-5-絲基)-iV-(3-氧代-2，2-二苯基丙基)吡啶-2-甲酰胺的合成將7^(2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)漆唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(0.248g,0.4040mmol，在實施例50中描述)于丙酮(IOmL)、水(5mL)、THF(5mL)和濃HCl(lmL)中的溶液在溫和回流下加熱10小時。然后用飽和碳酸氬鈉水溶液中和反應混合物，并蒸發(fā)揮發(fā)物。過濾收集固體并真空干燥，得到粗制標題物質(0.240g,100°/。)。^NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:2.30(3H，s),4.27(2H,d,J=6.32Hz),6.83(1H,d，J=4.55Hz),6.89(1H,s),7.03(1H,t,/=5.31Hz),7.22(4H，d，J=7.07Hz),7.31-7.37(2H,m),7.40(4H,t，J=7.33Hz)，7,77(1H，s),8.15(1H，d,/=5.05Hz),8.19(1H,d,/=5.05Hz)，8.28(1H，t，《/=6.19Hz)。9.99(1H，s),U.82(1H,s)。B.AH3-(乙基氨基)-2，2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-1^基)吡梵-2-甲酰胺的合成將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK3-氧代-2,2-二苯基丙基)吡啶-2-曱酰胺(0.138g,0.242mmol)和乙基胺(濃度為2M的THF溶液，0.242mL,0.484mmol)于DMF(2mL)和原曱酸三甲酯(2mL)中的溶液在23。C109攪拌6小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.103g,0.484mmol),并將反應混合物在23。C攪拌4天。LC/MS顯示沒有發(fā)生反應。然后先后加入硼氫化鈉(40mg)和甲醇，并將反應混合物攪拌30分鐘。然后用90%乙腈/10%水/0.05。/。TFA稀釋反應混合物，在制備性HPLC(乙腈/水/TFA)上純化。將凍干后得到的固體溶解在曱醇中并施加到SCXSPE柱筒上，用曱醇洗滌，用濃度為2M的氨的甲醇/THF溶液洗脫。蒸發(fā)濾液，將殘余物在乙醚中研磨，得到標題物質(0.064&44%)，其為固體。將該固體溶解在乙腈中，用HC1(濃度為O.IN的曱醇溶液，1.07mL，0.107mmol)處理。用水稀釋溶液并冷凍干燥。HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm:1.37(3H,t，J=7.33Hz)，2.38(3H,s)，3.13-3.19(2H，m),3.85(2H,s)，4.41(2H,s),6.86(1H，d,7=5.31Hz),6.89(1H，s)，7.11(1H,t,力5.31Hz),7,27-7.31(4H,m),7.33-7.38(2H,m)，7.39-7.45(4H,m),7.67(1H,s),8.14(1H,d,J-5.05Hz),8.18(1H，d,/=5.05Hz)。LC/MS(M+H)+:599。HPLC保留時間(條件C):5.183分鐘。HRMS計算值599.2063，實測值599.2047。4-(2-(4-(羥基曱基)吡啶-2-基氨基)噢唑-5-基硫基)-K2-苯基環(huán)丙基)吡咬-2-曱酰胺A.4-(2-(4-(羥基曱基)吡咬-2-基M)噻唑-5-M基)吡咬-2-甲酸的合成將4-氯-吡啶-2-曱酸甲酯(1.40g,8.16mmol)于A^iV-二曱基曱酰胺(8mL)中的溶液用氫石克化鈉水合物(0.685g，12.24mmol)處理。將氬氣鼓泡到溶液中，并將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。然后將所得溶液在35。C攪拌30分鐘。溶液顏色發(fā)生變化，并原樣用在下一步反應中。用先前制備的4-巰基-吡啶-2-曱酸曱酯于W叢二曱基曱酰胺和曱醇鈉(1.47mL,25。/。于MeOH中的溶液，6.3mmol)中的溶液處理5-溴-AA-(4-((叔丁基實施例70二曱基曱硅烷基氧基)曱基)吡啶-2-基》塞唑-2-胺(0.907g，2.27mmol,在溴化物的合成(實施例A)中描述)于甲醇(15mL)中的溶液。將反應混合物在65。C攪拌1小時。然后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解在乙酸乙酯/四氫呋喃中。將反應混合物用1N鹽酸酸化，蒸發(fā)溶劑。然后將粗制殘余物稀釋在曱醇(IOmL)中并用氫氧化鈉(5N,4.5mL,22.7mmol)在23。C處理，將反應混合物攪拌過夜。然后將反應混合物用1N鹽酸酸化并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在AUV-二甲基曱酰胺(8mL)中，通過加入水使其沉淀。將其在CTC靜置。然后過濾固體并高真空干燥，得到標題物質(0.411g,50%),其為固體。LC/MS(M+H)+:361。HPLC保留時間(條件B):1.067分鐘。B.4-(2-(4-(羥基曱基)吡咬-2-基氨基)噻唑-5-J^?；?-7V-(2-苯基環(huán)丙基)吡咬-2-甲酰胺的合成將4-(2-(4-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(0.080g，0.222mmol)溶解在THF(5mL)中，用2-苯基環(huán)丙基胺(0.056g,0.333mmol)、HOBT(0.039g,0.289mmol)、EDAC(0.085g,0.444mmol)和二異丙基乙基胺(0.194mL，1.11mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DMF(2mL)中，通過加入水(40mL)使其沉淀。過濾收集固體并真空干燥，得到標題物質(0.085g)，其為固體。通過制備性HPLC(醋酸銨/乙腈/水)對該固體進行純化，將所得固體(0.044g,41%)溶解在乙酸乙酯/THF中，用HCl(濃度為0.1N的二。惡烷溶液，0.919mL,l當量)處理。蒸發(fā)溶劑并將化合物凍千，得到標題物質的HCl鹽(0.047g)，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1.21(1H，ddd，《/=7.96,5.94，5.81Hz)，1.47(1H,ddd，7=9.60，5.18，4.93Hz)，2.14(1H，ddd，/=9.47，6.19,3.54Hz),3.00(1H，td，7=8.21,5.05Hz)，4.53(3H,s),6.91(1H,d，J=4.55Hz),7,10隱7.18(4H,m,)，7,26(2H，t，/=7.33Hz),7.41(1H,dd,</=5,31,2.02Hz),7.68(1H,d,W.52Hz)，7.80(1H,s),8.21(1H,d,J:5.30Hz),8.46(1H,d,7=5.31Hz),9.06(1H，d，A5.30Hz),11.85(1H,s)。LC/MS(M+H)+:476。HPLC保留時間(條件B):1.900分鐘。HRMS計算值:476.1215,實測值476.1200。m根據實施例70描述的步驟制備下列實施例。實施例714-(2-(4-(羥基曱基)吡咬-2-基氨基、漆唑-5-基疏基)-N-f2-苯基丙基)吡啶如在實施例70中所描述的那樣使用2-苯基丙-l-胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:478。HPLC保留時間(條件B):1.928分鐘。實施例723-氟-A^2-羥基-2,2-二苯基乙基V4-(2-(5-f羥基曱基)吡梵-2-基絲)噻唑-5-_^>危基)吡咬-2-曱酰胺A.3-氟-4-(2-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成將(6-(5-氰硫基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲醇(1.0g,3.78mmol)溶解在曱醇(30mL)中，用二硫蘇糖醇(0.582g,3.78mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌l小時。然后加入DMF(30mL),接著加入K3PO4(0.321g,1.51mmol)和4-氯-3-氟-吡啶-2-曱酸曱酯(0.788g，4.16mmol)。將反應混合物在23。C攪拌l小時，然后蒸發(fā)曱醇。通過加入水(約150mL)使標題物質沉淀，過濾收集并高真空干燥，得到標題物質(1.287g，87%)，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:3.34(2H,s)，4.46(2H,d,J:5.05Hz)，5.22(1H,t,J:5.56Hz)，7.10(1H,d，《/=8.34Hz)，7.15(1H,t,/=5.31Hz),7.74(1H,dd,J=8.59，2.27Hz),7.84(1H，s),8.24(1H,d,/=1,52Hz)，8.33(1H，d,/=5.05Hz)，U.89(1H，s)。-2匿曱酰胺LC艇S(M+H)+:393。HPLC保留時間(條件N):4.319分鐘。B.3-氟-4-(2-(5-(幾基曱基)吡咬-2-基#^)噻唑-5-1^基)吡咬-2-甲酸的合成將3-氟-4-(2-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸曱酯(0.750g，1.91mmol)溶解在THF(20mL)中，用NaOH(5N,2.5mL,12.5腿ol)在23。C處理。將反應混合物攪拌2小時，然后加入水。用濃HC1將反應混合物酸化至pH約2。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用水稀釋。用乙酸乙酯/THF(3x)對其進行萃取，然后將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題物質(0.630g,87%),其為固體。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:4.46(2H,s),5.22(1H，s),7.04-7.12(2H，m),7.74(1H,dd，《/=8.34,2.27Hz)，7.84(1H,brs),8.24(1H，d,凡52Hz),8.31(1H,d,/=5.05Hz),11.89(1H,s),13.75(1H，s)。LC/MS(M+H)+:379。HPLC保留時間(條件N):2.463分鐘。C.3-氟-7V-(2-羥基-2，2-二苯基乙基)-4-(2-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-M基)吡咬-2-甲酰胺的合成將3-氟-4-(2-(5-(羥基曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(0.060g，0.159匪ol)溶解在NMP(3mL)中，用2-氨基-l,l-二苯基乙醇(0.044g,0.206rarno1)、HOBT(0.028g，0.206mmol)、EDAC(0.061g,0,318腿ol)和二異丙基乙基胺(0.139mL,0.795mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌過夜，然后通過制備性HPLC(TFA/乙腈/水)純化。將殘余物溶解在THF中并與MP-Carbonate樹脂(約3當量)一起攪拌。蒸發(fā)溶劑得到標題物質(0.023g,25%)。將固體溶解在曱醇中并用HC1(濃度為0.1N的曱醇溶液，0.393mL,l當量)處理。蒸發(fā)溶劑并將化合物凍干，得到標題物質的HCl鹽(0.024g)，其為固體。iH雇R(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.12(2H,d，7=5.56Hz)，4.45(2H,s),7.05(1H,t,J:5.31Hz),7.09(1H,d,/=8.59Hz),7,20(2H，t,/=7.33Hz),1137,31(4H,t，J=7.58Hz),7.48(4H，d，《/=7.07Hz),7.74(1H,dd,J:8.46，2.15Hz)，7.81(1H,s),8.19-8.24(2H，m)，8J1(1H，t,/=5.56Hz)，H.87(1H,s)。LC/MS(M+H)+:574。HPLC保留時間(條件C):5.356分鐘。HRMS計算值574.1383，實測值574.1405。根據實施例72描述的步驟制備下述實施例。實施例733-氟-7V"2-羥基-2-苯基戊基V4-(2"5-(羥基曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡梵-2-甲酰胺f、V^N1丄Jl^H如在實施例72中所描述的那樣使用l-氨基-2-苯基戊-2-醇(在胺的合成(實施例E)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:540。HPLC保留時間(條件B):1.739分鐘。HRMS計算值540.1539,實測值540.1531。實施例74A^2,2-二苯基丙基)-3-氟-4-(2-(5-f羥基甲基、吡咬-2-基JL^噱唑-5-絲基)吡梵-2-甲酰胺如在實施例72中所描述的那樣使用2,2-二苯基丙-l-胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:572。HPLC保留時間(條件C):6.315分鐘。HRMS計算值572.1590,實測值572.1589。實施例757V-(2,2-二苯基乙基)-3-氟-4-(2-(5-f羥基曱基)吡咬-2-基^^)噻唑-5-M基、吡咬-2-甲酰胺如在實施例72中所描述的那樣使用2，2-二苯基乙胺(商購)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:558。HPLC保留時間(條件C):5.886分鐘。HRMS計算值558.1434,實測值558.1441。4-f2-(5-f氨基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟-A^2-羥基-2-苯基戊基)吡咬-2-曱酰胺A.4-(2-(5-((叔丁氧RS^J^)曱基)吡夂-2-基^)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡咬-2-甲酸甲酯的合成將(6-(5-氰硫基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基曱酸叔丁酯(1.5g，4.13mmol)溶解在甲醇(30mL)中并用二硫蘇糖醇(0.637g,4.13mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌l小時。然后加入DMF(30mL),接著加入K3PO4(0.351g,1.65mmol)和4-氯-3-氟-吡啶-2-曱酸曱酯(0.861g，4.53mmol)。將反應混合物在23。C攪拌1小時，然后蒸發(fā)甲醇。通過加入水(約200mL)使標題物質沉淀，過濾收集并高真空干燥，得到標題物質(1.875g，92。/。)，其為固體。通過硅膠色譜(Biotage，二氯甲烷/曱醇)對化合物進行純化，得到標題物質，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1.38(9H,s)，3.91(3H,s),4.08(2H,d，J:5.81Hz),7.09(1H，d,J-8.34Hz)，7.14(1H,t，^5.31Hz),7.41(1H，t,7=5.94Hz),7.66(1H，dd,2.15Hz),7.82-7.85(lH，m)，8.17(1H,d，J-1.77Hz),8.33(1H,d,7=5.05Hz)，11.89(1H，s)。HPLC保留時間實施例76NH1155.868分鐘。(條件B)。B.4-(2-(5-((叔丁氧羰基絲)曱基)吡咬-2-基氨基)噻唑-5-絲基)-3-氟吡咬-2-甲酸的合成在23°C，將4-(2-(5-((叔丁氧羰基氨基)曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-甲酸曱酯(1.28g，2.60mmol)于四氫呋喃(40mL)中的溶液用氬氧化鈉(5N,3.12mL,15.6mmol)處理。將反應混合物攪拌2小時，然后用濃HCl酸化至pH約2.0。接著加入水，并用乙酸乙酯/THF對水相進行萃取。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題物質(1.08g,87%),其為固體，將該固體原樣用在下一步反應中。C.(6-(5-(3-氟-2-(2-幾基-2-苯基戊基氨基甲?；?吡咬-4-絲基)噻唑-2醒基氨基)吡咬-3-基)曱基氨基甲酸叔丁酯的合成將4-(2-(5-((叔丁氧羰基氨基)曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-甲酸(0.470g,0.984mmol)溶解在NMP(10mL)中，用1-氨基-2-苯基戊-2匿醇(0.229g,1.28誰ol)、HOBT(0.173g，1.28mmol)、EDAC(0.378g，1.97mmol)和二異丙基乙基胺(0.858mL，4.92mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌過夜，然后加入水(150mL)，收集沉淀物得到標題物質(0.550g,88。/。)，其為固體。通過制備性HPLC(TFA/乙腈/水)對該化合物的一部分(約0.152g)進行純化。將蒸發(fā)溶劑后得到的標題物質溶解在THF中并與MP-Carbonate樹脂(約3當量)一起攪拌。蒸發(fā)溶劑，將殘余固體溶解在曱醇中，并用HC1(濃度為0.1N的曱醇溶液)處理。蒸發(fā)溶劑，將化合物凍干，得到標題物質的HC1鹽(0.034g)，其為固體。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:0.75(3H，t,7=7.28Hz),0.90(1H,m),1.22(1H，m),L37(9H，s),1.68-1.77(2H,m),3.61(2H，d/=5.93Hz)，4.06(2H,d，《/=5.93Hz),7.03(1H,t,J-5.18Hz),7.07(1H,d,/=8.15Hz),7.18(1H，t,/=7.28Hz)，7.29(2H,t,/=7.78Hz)，7.36(1H,m),7'43(2H，d,NH,聲8.52和2.1Hz),7.79(1H，s),8.15(1H，d,凡73Hz),8.19-8.23(2H,m),U.83(1H,s)。LC/MS(M+H)+:639。HPLC保留時間(條件C):6.623分鐘。D.4-(2-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-^^克基)-3-氟-^-(2-羥基-2-苯基戊基)吡啶-2-甲酰胺的合成向冷的((TC)(6-(5-(3-氟-2-(2-羥基-2-苯基戊基氨基甲?；?吡啶-4-基硫基)噻唑-2-基氨基)吡咬-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.030g,0.047mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20。/。的二氯曱烷溶液，3mL)。4吏反應混合物達到室溫，攪拌30分鐘。然后用碳酸鈉將反應混合物淬滅并用水稀釋。用乙酸乙酯/THF對其進行萃取并用無水硫酸鎂對合并的萃取物進行干燥，過濾并取縮，得到粗制標題物質。采用相同的量重復相同的反應，將兩批粗品合并并在制備性HPLC(三氟乙酸/水/乙腈)上純化。將蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物溶解在THF中，并與MPCarbonate樹脂(中壓碳酸鹽樹脂，約3當量)一起攪拌30分鐘。過濾樹脂并蒸發(fā)濾液，得到標題物質(0.026g，52。/。)。將該物質溶解在甲醇中并用HC1(濃度為0.1N的MeOH溶液，0.048mmol,0.48mL)處理。蒸發(fā)溶劑并將混合物凍干，得到標題物質的HC1鹽(0.028g)，其為固體。'HNMR(500MHz，DMSO-d6)5ppm:0.75(3H,t，J-7.28Hz),0.84-0.94(lH，m)1.19-l,28(lH,m),1.68-1.76(2H，m)，3.61(2H，d，J-5.68Hz)3.97國4.04(2H，m),7.04(1H,t，/=5.19Hz),7.14(1H，d，/=8.64Hz),7.18(1H,t，/=7.41Hz)，7.30(2H,t,/=7.65Hz),7.43(2H,d,/=7.16Hz),7.83(1H,s),7.86(1H,dd,J-8.64,2.22Hz),8.15(2H,s),8.19-8.23(2H,m)，8.37(1H,d,/=1.98Hz),12.00(1H，s)。LC/MS(M+H)+:539。HPLC保留時間(條件C):4.416分鐘。HRMS計算值539.1699，實測值539.1718。實施例774-(2-(5-((2-(二甲基氨基)乙酰氨基)曱基V比咬-2-基氨基)嚷哇-5-基硫)、EDAC(0.071g,0.372匪ol)、iV，TV-二曱基甘氨酸(0.025g,0.241mmol)和二異丙基乙基胺(0.162mL,0.93mmol)處理4-(2-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基石克基)-3-氟-AT-(2-羥基-2-苯基戊基)吡啶-2-甲酰胺(0.100g,0.186mmol粗品，在實施例76中制備)的溶液。將反應混合物攪拌過夜，然后通過制備性HPLC(TFA/水/乙腈)純化。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶解在THF中，并與MP-Carbonate樹脂(約3當量)一起攪拌約30分鐘。過濾樹脂并蒸發(fā)濾液，得到標題物質(0.026g，23。/。)。將該物質溶解在甲醇中，并用HC1(0.1N，0.042mmol，0.420mL)處理。然后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物凍干，得到標題物質的HCl鹽(0.028g)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm0.76(3H,t,Hz),0.85匿0.94(1H，m)，1.20-1.29(lH,m),1.74(2H，td,^10.67,4.42Hz)，2.80(6H，d，《/=4.55Hz),3.59(3H,s),3.95(2H,d,/=5.05Hz),4.33(2H,d,聲5.81Hz),7.05(1H,t,J=5.18Hz)，7.11(1H，d，風59Hz)，7,20(1H,t，《/=7.33Hz),7.31(2H，t，《/=7.58Hz)，7.44(2H,d，《/=7.33Hz),7.71(1H，dd,/-8.46,2.15Hz),7.83(1H，s)，8,22國8.26(3H,m),9.04(1H，t，Hz),11.94(1H，s)。LC/MS(M+H)+:624。HPLC保留時間(條件C):4.523分鐘。HRMS計算值624.227,實測值624.2238。實施例783-氟-JV"2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(5-(曱氧基曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺HA.7V-(5-(曱氧基甲基)吡咬-2-基)-5-IUfc基噻唑-2-胺的合成將(6-(5-氰硫基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲醇(0.094g，0.356mmol)溶解在POCl3(3mL)中，將反應混合物在85。C攪拌3小時。然后蒸發(fā)POCl3，將所得油狀物用水洗滌，得到膠狀固體。將曱醇(IOmL)加入到固體中，并將所得懸浮液在23。C攪拌超過1個月。蒸發(fā)曱醇至幾乎干燥，并加入水以使油狀物沉淀。過濾所得固體并真空干燥，得到粗制標題物質(0.109g，定量)，將該物質原樣用在下一步反應中。HPLC保留時間(條件A):1.603分鐘。LC/MS(M+H)+:279。B.3-氟-4-(2-(5-(甲氧基曱基)吡咬-2-基#^)逸唾-5-基^?；?吡咬-2-甲酸甲酯的合成將7V-(5-(曱氧基甲基)吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺(0.109g，0.392mmol)于甲醇(15mL)中的懸浮液用氬氣鼓泡10分鐘，然后用二硫蘇糖醇(0.079g，0.510mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌10分鐘，然后加入4-氯-3-氟吡啶-2-曱酸曱酯(0.0743g,0.392mmol)，接著加入NaOH水溶液(lN,0.43mL，0.431mmol)。將所得椋色溶液攪拌45分鐘，然后濃縮至體積的約四分之一，稀釋在水(15mL)中并用飽和氯化銨溶液中和。過濾沉淀物，得到粗制標題物質(0.062g，39%),其為固體，將該固體原樣用在下一步反應中。HPLC保留時間(條件A):1.625分鐘。LC/MS(M+H)+:407。C.3-氟-4-(2-(5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸的合成將3-氟-4-(2-(5-(曱氧基曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸曱酯(0.061g,0.150mmol)溶解在THF(5mL)中，用NaOH水溶液(5N，0.195mL:0.975mmol)處理。將反應混合物在23。C攪拌30分鐘，然后加入水(lmL)，并將反應混合物再攪拌30分鐘。然后用濃HCl將反應混合物酸化至pH約2，再次加入水。用乙酸乙酯/THF對其進行萃取，并用無7jO克酸鎂對合并的有機萃取物進行干燥，過濾并濃縮，得到標題物質(0.035g，59。/。)，其為固體，將該固體原樣用于下一步反應。HPLC保留時間(條件B):1.120分鐘。LC緒(M+H)+:393。D.3-氟-;V-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(5-(曱氧基曱基)牝咬-2-基氨基)塞唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺的合成將3-氟-4-(2-(5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基氨基)漆唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酸(0.035g,0.0893mmol)溶解在NMP(4mL)中，用l-氨基-2-苯基戊-2-醇(0.021g，0.116腿ol)、HOBT(0.016g,0.116讓ol)、EDAC(0.034g，0.179mmol)和二異丙基乙基胺(0.078mL，0.447mmol)處理。將反應混合物在23。C撹拌過夜，然后通過制備性HPLC(TFA/乙腈/水)純化。將蒸發(fā)溶劑后得到的標題物質溶解在THF中，并與MP-Carbonate樹脂(約3當量)一起攪拌。蒸發(fā)溶劑，并將殘余固體(0.008g,17%)溶解在甲醇中，用HC1(濃度為0.1N的曱醇溶液，0.0152mmol,0.152mL)處理。蒸發(fā)溶劑，將化合物凍干，得到標題物質的HC1鹽(0.009g)，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:0.76(3H,t，乒7.33Hz)，0.83-0.94(lH,m),1.20-1.30(2H,m),1.68陽1.79(2H，m),3.26(3H,s),3.62(2H,d,/=5.81Hz)，4.37(2H,s)，7.05(1H,t，《/=5.31Hz)，7.12(1H,d，/=8.34Hz),7.20(1H,t,J=7.33Hz),7.31(2H，t,/=7.58Hz)，7.44(2H，d,/=7.33Hz)，7.75(1H,dd，J=8.59,2.02Hz),7.83(1H，s)，8.21國8.28(3H,m),1L95(1H,s)。LC/MS(M+H)+:554。HPLC保留時間(條件C):6.273分鐘。HRMS計算值554.1696,實測值554.1671。4-(2-6-a-G-f二曱基氨基)乙?；?哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-絲基)-^\^3-羥基-2,2-二苯基丙基)吡咬-2-甲酰胺實施例79甲酯的合成在23°C，將曱醇(l15mL)力。入到7V-(5-硝基吡啶-2-基)-4-氰硫基噻唑-2-胺(3.24g,11.6mmol)和二硫蘇糖醇(3.6g，23,3mmol)中。先后加入4-氯吡啶-2-曱酸曱酯(2.18g，12.8薩ol)、磷酸鉀(3.27g,15.4簡ol)和DMF(115mL)。將反應混合物攪拌過夜，然后倒入冰/水(1.5L)中。將所得沉淀物在紙上過濾并真空干燥，得到標題物質(4.05g,90。/。)。LC緒(M+H)+:390,(M-H)-:388。HPLC保留時間(條件E):1.683分鐘。B.4-(2-(5-硝基吡咬-2-基#^)噻唑-5-_^5危基>吡咬-2-曱酸曱酯的合成將4-(2-(5-硝基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡n定-2-曱酸甲酯(lg,2.78mmol)于乙酸(20mL)、乙醇G0mL)和乙酸乙酯(40mL)中的溶液放置在耐壓小瓶中。在真空以及在氬氣下將小瓶脫氣三次。在氬氣氣氛中，加入柏/炭。然后在帕爾搖動器上和在60psi氫氣條件下將混合物氫化16小時。然后將反應混合物在硅藻土上過濾。濾餅用乙酸洗滌，蒸發(fā)濾液得到化合物的乙酸鹽，其為固體(500mg,430/0)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.90(s,1H),3.82(s,4H),6.88(d，聲8.59Hz,1H)，7.06(dd,J-8.84，2.78Hz,1H)，7.37(dd,/=5.31,2.02Hz，1H)，7.68(dd,1,76Hz，1H),7.68(s，1H)，8-50(d,戶5.05Hz,1H)。LCMS(M+H)+:360。HPLC保留時間(條件E):1.370分鐘。C.4-(2-(5-(l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基)吡啶-2-曱酸曱酯的合成(250mg,0.7mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入三滴鹽酸(濃度為2N)。接著先后一次性加入固體4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(278mg,1.4mmol)和氰基硼氬化鈉(88mg,1.4mmo1)。90分鐘后，反應結束。加入鹽酸(1N，10ml)并攪拌10分鐘。將反應混合物在飽和碳酸氫鈉溶液和氯仿之間分配。一將有機相分離出來就用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。然后通過硅膠色譜(20°/。丙酮/己烷至100°/。丙酮)對殘余物進行純化，得到所述化合物，其為褐色粉末(lg，77.30/。)。^NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.13-1.23(m，2H),1.38(s,9H),1.85(d，J=10.61Hz，2H)，3.37(s，1H),3.82(s,4H),3.86(s,1H)，5.43(d,/=8.34Hz,1H),6.93(d,7=8.84Hz,1H),7.13(dd，7=8.72，2.65Hz,1H)，7.38(d,Hz,1H),7.69(s，3H),8.50(d,/=5.30Hz,1H)，U.41(s，1H)。LCMS(M+H)+:543。HPLC保留時間(條件D):1.560分鐘。D.4-(2-(5-(l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基M)塞唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酸的合成在室溫，向4-(2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸甲酉i在室溫，用氫氧化鈉(1M,2.4mL，2.4mmol)處理4-(2-(5-(l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸甲酯(0.33g，0.608mmol)/THF(5mL)。將混合物攪拌30分鐘，然后加入飽和氯化銨溶液(20mL)，攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)THF。將固體過濾，得到標題物質，其為固體(0.32g,97%),將該固體原樣使用。LCMS(M+H)+:529HPLC保留時間(條件A):1.327分鐘。E.4-(6-(5-(2-(3-羥基-2，2-二苯基丙基氨基甲?；?吡啶-4-基硫基)噻唑-2-基氨基)吡咬-3-基#^)哌咬-1-羧酸叔丁酯的合成將4-(2-(5-(l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(0.100g,0.189mmol)溶解在DMF(10mL)中，用3-氨基-2，2-二苯基丙-l-醇(0.086g,0.378讓ol)、HOBT(0.026g,0.189mmol)、EDAC(0.073g，0.378mmol)和二異丙基乙基胺(0.330mL,1.892mmol)處理。將反應混合物在23'C攪拌3天，然后加入水(30mL)，收集沉淀物，得到標題物質(0.146g)，其混雜有EDAC。將化合物原樣用在下一步反應中。LC/MS(M+H)+:738。HPLC保留時間(條件E):2.332分鐘。123F.iV-(3-羥基-2，2-二苯基丙基)-4-(2-(5-(哌咬-4-基^J0吡咬-2-基^J0噻唑-5-絲基)吡咬-2-甲酰胺的合成在23。C,用三氟乙酸(20。/。的二氯曱烷溶液，5mL)處理4-(6-(5-(2-(3-羥基-2，2-二苯基丙基氨基甲?；?吡啶-4-基硫基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.050g,0.068mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，攪拌40分鐘。將反應混合物蒸發(fā)并高真空干燥，得到粗制標題物質，其為雙-TFA鹽(0.058g,98%)。LC/MS(M+H)+:638。HPLC保留時間(條件E):1.848分鐘。G.4-(2-(5-(l-(2-(二甲基氨基)乙?；?哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-J^基)-A43-羥基-2，2-二苯基丙基)吡梵-2-甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>將7V-(3-羥基-2，2-二苯基丙基)-4-(2-(5-(哌啶-4-基氨基)p比啶-2-基氨基)噻唑-S-基硫基)p比咬-^曱酰胺(0.(M2g,0.077mmol)溶解在DMF(2mL)中，用7V,-二甲基甘氨酸(0.032g,0.307mmol)、HOBT(0.021g，0.154廳ol)、EDAC(0.029g，0.154匪ol)和二異丙基乙基胺(0.134mL，0.768腿ol)處理。將反應混合物在23。C攪拌約4小時，然后用90%乙腈/10%7K/0.1。/。TFA處理，接著在制備性HPLC(乙腈/水/醋酸銨)上純化。蒸發(fā)溶劑后，得到標題物質(0.024g,49%)，并稀釋在曱醇和水中，用HC1(0.5N的水溶液，0.076mL,0.038mmol)處理。將混合物凍干，得到標題物質的HCl鹽(0.024g),其為固體。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:1.22-1,38(2H，m),1.91-2.01(2H,m),2.81(6H,s)，2.96(1H,t，聲10.74Hz),3.13-3.21(lH，m)，3.51(1H，s),3.59(1H，d，/=14.40Hz),4,13-4.37(7H,m),5.43(1H,s),5.56(1H,s),6.97(1H,d,聲8,84Hz)，7.15-7.21(7H,m),7,24-7.28(4H，m),7.33(1H,dd,聲5.31,2.02Hz)，7.63(1H,d,/=2.02Hz)，7,69(1H,s)，7.73-7.76(lH,m)，8.33(1H,d,/=5.31Hz)，8.61(1H，t,7=5.81Hz),9.53(1H，s)，11.46(1H，s)。LC/MS(M+H)+:723。HPLC保留時間(條件0):4.433分鐘。實施例804-(2-(5-(l-(2-(二曱基氨基)乙?；竭哙?4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基)-7\^2-羥基-2-苯基戊基)吡咬-2-甲酰胺々0N、如在實施例79中所描述的那樣使用l-氨基-2-苯基戊-2-醇(在胺的合成(實施例E)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:6乃。HPLC保留時間(條件E):1,732分鐘。實施例814-(2-(5-(l-(2-(二曱基氨基)乙酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-^基、-3-氟-N-(2-羥基-2-苯基戊基)吡咬-2-曱酰胺A.3-氟-4-(2-(5-硝基吡咬-2-基氨基)噻唑-5-l^iL基)吡咬-2-甲酸甲酯的合成125<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>向攪拌著的AK5-硝基吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺(2.00g,7.16mmol)于MeOH(72mL)中的懸浮液中加入二硫蘇糖醇(2.22g,14.39mmol)。5分鐘后，依次加入4-氯-3-氟吡咬-2畫曱酸甲酯(1.51g,7.97讓ol)、K3P04(1.98g,9.33mmol)和DMF(72mL)。2小時后，將反應混合物倒入水/水(約1.4L)混合物中，并攪拌90分鐘，用水稀釋至約3.5L,將其放置過夜。過濾收集固體，用水洗滌，并風干過夜。得到產物(2.384g，82%)，其為固體'HNMR(400MHz:DMSO-d6)5ppm:12.68(1H,s),9.19(1H,d,/=2.78Hz),8.53(1H,dd,7=9.35,2.78Hz),8.32(1H,d，J=5.05Hz),7.96(1H,s),7.23(1H，d,J=9.35Hz),7.15(1H,t,J=5.43Hz),3.89(3H,s);LC/MS(M+H)+:408。HPLC保留時間(條件B):1.78分鐘。B.4-(2-(5-氨基吡咬-2-基~|^)噻唑-5-_^5克基)-3-氟-吡咬-2-曱酸曱酯的合成將攪拌著的3-氟-4-(2-(5-硝基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基^1基)吡啶-2-曱酸曱酯(1.77g,4.34mmol)、10%Pt/C(366mg)于乙酸(5mL)和THF(20mL)中的溶液用H2吹洗4次，然后在鋼彈反應器(steelbomb.reactor)中加壓至140psi并攪拌過夜。將反應混合物減壓，LCMS顯示中間體亞硝基化合物為主要產物。加入Pt/C(270mg)并將反應混合物在加壓至140psi并攪拌過夜。將反應混合物減壓，LCMS顯示完全反應。將反應混合物通過硅藻土過濾，用THF和DCM洗滌，濃縮濾液。將殘余物從EtOAc和己烷中重結晶，過濾收集固體并用己烷洗滌。得到產物(828mg,51。/。)，其為固體NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:U.43(1H，s),8.31(1H,d，J:5.05Hz)，7.72(1H,s),7.66(1H,d,/=2,27Hz),7.11(1H,t,J=5.31Hz),7.06(1H,dd,7=8.59,2.78Hz),6.87(1H，d，《/=8,59Hz),4.99(2H,s)，3.89(3H,s);LOMS(M+H)+:378。HPLC保留時間(條件E):1.45分鐘。C.4-(2-(5-(l-(叔丁氧羰基)哌咬-4-基氨基)吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟-吡咬-2-甲酸曱酯的合成在氬氣氣氛中，向攪拌著的4-(2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟-p比咬-2-甲酸曱酯(0.817g,2.16mmol)、4-氧代哌咬-l-羧酸叔丁酯(0.864g，4.34mmol)于MeOH(40mL)的懸浮液中加入HCl(濃的，0.1mL),然后加入NaBH3CN(0.274g，4.36mmol),伴隨放出氣體并且反應混合物變?yōu)榫唷?.5小時后，向反應混合物中加入HC1(10。/。，10mL)并攪拌15分鐘。將反應混合物用CHCl3稀釋，用飽和NaHC03溶液洗滌。分離出有機相，水溶液用CHC13萃取。合并的有機層干燥(MgS04)并過濾。加入Si02(9g),然后濃縮混合物。將殘余物在BiotageHorizon(20-100。/。丙酮/己烷，Si02,40+M)上純化。將含有產物的級份合并并濃縮，得到產物(709mg，58%),其為固體'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:11.46(1H,s)，8.31(1H，s),7.73(1H，s),7.69(1H，d,■7=2.53Hz),7.10-7.15(2H,m),6.93(1H,d，/=8.84Hz)，5.44(1H，d,>8,59Hz),3,89(3H,s),3.84(2H,d,/=12.13Hz)，3.38(1H,d,/=7.33Hz),2.88(2H,s),1,81-1.89(2H,m)，1.38(9H，s),1.13-1.23(2H，m);LC/MS(M+H)+:561。HPLC保留時間(條件E):1.99分鐘。D.4-(2-(5-(l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡咬-2-甲酸的合成向攪拌著的酯即4-(2-(5-(l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)逸唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-曱酸曱酯(700mg,1.25mmol)于THF(12mL)中的懸浮液中加入NaOH(lM,5mL)。20分鐘后，將反應混合物倒入40mL飽和NH4C1溶液中，然后在旋轉蒸發(fā)儀上部分濃縮。過濾收集固體，用水洗滌，然后真空干燥過夜。得到產物(700mg,100%),其為固體LC/MS(M+H)+:547。HPLC保留時間(條件B):1.50分鐘。E.4-(6-(5-(3-氟-2-(2-幾基-2-苯基戊基氨基甲?；?吡咬-4-基硫基)逸唑-2-基絲)吡啶-3-基絲)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-曱酸(586mg,1.072匪ol)、1-氨基-2-苯基戊-2-醇(479mg,2.672匪ol)、EDAC(621mg,3.239顏ol)、HOBt(235mg，1.739mmol)于NMP(7mL)中的溶液中加入z'-Pr2NEt(二異丙基乙基胺，0.93mL，5.339mmol)，并攪拌過夜。LCMS顯示完全反應，將其倒入約50mL水中，固體沉淀。過濾收集固體，用水洗滌并使其風干。得到產物(838mg,100%),其為固體LC/MS(M+H)+:708。HPLC保留時間(條件M):1.95分鐘。F.3-氟-AK2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(5-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基^tJ0蓉唑-5-絲基)吡咬-2-曱酰胺的合成歷時5分鐘，通過滴液漏斗，向冷的((TC)、攪拌著的4-(6-(5-(3-氟-2-(2-羥基-2-苯基戊基氨基曱?；?吡啶-4-基硫基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(838mg,1.072mmol)于DCM(25mL)中的溶液中滴加20。/。TFA于DCM(25mL)中的溶液。使反應混合物溫熱至室溫。2小時后，用NaHC03(飽和水溶液)中和反應混合物，此時殘余物沿著燒瓶側壁形成。將液相倒出，將殘余物溶解在MeOH中，轉移到另一燒瓶中并濃縮，得到產物(737mg,95%),其為所期望產物(89%)和脫水雜質(11%)的混合物，該混合物為油狀物。對于所期望的產物LC/MS(M+H)+:608。HPLC保留時間(條件L):1.63分鐘。對于脫水產物LC/MS(M+H)+:590。HPLC保留時間(條件A):1.83分鐘。G.4-(2-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙?；?哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-絲基)-3-氟-^-(2-幾基-2-苯基戊基)吡咬-2-甲酰胺的合成向攪拌著的3-氟-^-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(5-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(737mg,1.021mmol)、二曱基甘氨酸(636mg,6.167mmol)、EDAC(590mg,3.078mmol)、HOBt(275mg,2.035mmoI)于NMP(10mL)中的懸浮液中加入z'-Pr2NEt(1.8ml，10.3mmol)。2小時后，用制備性LC溶劑B(TFA):TFA(8mL:2mL)稀釋反應混合物，過濾到14個制備性LC小瓶中，在制備性LC(YMC-PackC1830x100mm，NH40Ac)上純化。將含有產物的級份在SpeedVac中濃縮過夜。用MeOH將級份匯集在一起并濃縮。得到產物(417mg，59%),其為固體，然后轉化成HC1鹽^NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1L52(1H,s),9.53(1H，s),8,23(2H，t，J:5.81Hz),7.78(1H，s)，7.72(1H,s),7.42(2H,d,/=7.33Hz),7.29(2H,t,風58Hz)，7.18(2H,t,/=7.33Hz)，7.03(1H,t,/=5,31Hz),6.96(1H，d,風84Hz)，4.29(2H,m)，3.61(3H，d，J=5.81Hz),3.15(1H,m),2.93(1H,t,J=11.62Hz),2.75陽2.82(6H,m),1.95(3H,t,J=9.98Hz),1.65-1.78(2H,m)，1.33(2H，s)，U7-1.26(2H,m),0.88(lH，m),0.74(3H,t,盧7.20Hz);LC/MS(M+H)+:693。HPLC保留時間(條件M):1.40分鐘。3-氟-A^2-羥基-2-苯基戊基V4-(2-f5-a曱基#^)曱基)吡咬-2-基JU^噢唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺A.4-(2-(5-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基)-3-氟吡咬-2-曱酸甲酯的合成實施例82129將曱基((6-(5-氰硫基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)曱基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.265mmol,在疏氰酸酯的合成(實施例C，表2)中描述)于曱醇(IOmL)中的溶液用氬氣鼓泡15分鐘。然后加入二硫蘇糖醇(1.3eq,0.344mmol,53mg),將溶液在23。C攪拌15分鐘。將所述溶液用4-氯-3-氟吡咬-2-曱酸曱酯(0.265mmol，50mg)和O.lmmol/mL的磷酸鐘水溶液(0.106mmo1，0.4當量,1.06mL)處理。將反應混合物在23。C攪拌2小時，然后通過旋轉蒸發(fā)儀濃縮至體積的四分之一。將反應混合物用水(40mL)稀釋，并用飽和氯化銨溶液中和。過濾收集固體得到標題物質(94mg,70%)，其為固體。NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1.41(9H,s)，2.76(3H,s),3.91(3H,s),4.33(2H,s),7.06-7.21(2H,m),7'67(1H，d,J=8.84Hz),7'84(1H,s),8.20(1H,d,/=1.77Hz)，8.33(1H,d，盧5.05Hz)，1L92(1H，s)。LC/MS(M+H)+:506。保留時間1.98分鐘。(條件A)。B.4-(2-(5-((叔丁氧羰基(曱基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)_3-氟吡啶-2-甲酸的合成用NaOH(濃度為5N,6當量，30.4mmo1，6mL)處理4-(2-(5-((叔丁氧羰基(曱基)氨基)曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-曱酸曱酯(2.56g,5.06mmol)于THF(100mL)中的溶液，并在23。C攪拌10分鐘。向混合物中加入水(10mL),然后將其在23。C攪拌2小時。然后用濃HCl將混合物酸化至pH4。加入水，水相用EtOAc(3x)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗制標題物質(2.59g),其為棕色固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1.41(9H,s),2.75(3H,s),4,33(2H,s),7.04-7.18(2H,m),7.66(1H，d，A7.33Hz)，7.84(1H,s),8.20(1H,d,/=1.52Hz)，8,30(1H,d，戶4.80Hz)11.92(lH，s)。LC/MS(M+H)+:492。保留時間1.308分鐘。(條件B)。C.(6-(5-(3-氟-2-(2-羥基-2-苯基戊基氨基甲?；?吡咬-4-1^基)噻唑-2-基#^)吡咬-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成向4-(2-(5-((叔丁氧羰基(曱基)氨基)曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-甲酸(120mg,0.244mmol)和l-氨基-2-苯基戊-2-醇(1.3當量，0.317mmol,57mg)于NMP(4mL)中的溶液中加入HOBT(1.3當量，0.317讓o1,43mg)、EDAC(2當量，0.488mmol，94mg)和二異丙基乙基胺(5當量，I.22mmo1,157mg,213piL)。將反應混合物在23。C攪拌過夜。通過向反應混合物中加入水使產物沉淀。過濾分離出固體，得到粗制標題物質(97mg,61%),其為固體，將該固體原樣用在下一步反應中。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:0.76(3H,t,J:7.33Hz)，0.90(1H，m)，U8-1.32(1H，m)，L41(9H，s),1.65-1.84(2H，m)，2.75(3H，s),3.62(2H,d，《/=5.81Hz),4.32(2H，s),7.04(1H,t,J=5.18Hz),7.11(1H，d,/=8.59Hz)，7.20(1H,t,/=7.33Hz),7.31(2H,t，J=7.71Hz)，7.44(2H，d，《/=7.33Hz)，7,66(1H，s)，7.82(1H，s)，8.13-8.32(3H,m),II.93(lH,s)。LC/MS(M+H)+:653。保留時間2.257(條件A)。D.3-氟-7V-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(5-((甲基氨基)甲基)-吡啶基氨基)參唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺的合成用20。/o三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4mL)處理(6-(5-(3-氟-2-(2-羥基-2-苯基戊基氨基甲酰基)吡啶-4-基硫基)噻喳-2-基氨基)敗啶-3-基)甲基(曱基)氨基曱酸叔丁酯(97mg,(U49mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液，并在23。C攪拌90分鐘。然后用飽和碳酸鈉水溶液(pH為7)將反應混合物淬滅，用水稀釋，并用EtOAc/THF萃取水相。合并的萃取物用MgS04干燥，過濾并濃縮。殘余物的LC-MS顯示少量脫水化合物。得到標題物質(58mg,71。/。)。將殘余物溶解在MeOH中，加入HCl(濃度為0.1N的MeOH溶液，1當量，0.105mmo1,1.05mL)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物凍干，得到標題物質的HCl鹽(62mg),其為固體。&NMR(400畫z，DMSO-d6)5ppm:0.76(3H，t，7.07Hz),Q.81-0.97(1H，m)，131(3H，s),3.63(2H,d，J=5.81Hz),4.09(2H，s),7.05(1H,t，《/=5.18Hz),7.14-7,24(2H，m)，7.31(2H，t，^^7.58Hz),7.38-7.49(2H,m),7.86(1H,s)，7.92(1H,dd，J-2.27和8.58Hz)，8'24(1H,d，7=5.05Hz)，8.41(1H，d,/=2.02Hz)。LC/MS(M+H)+:553。保留時間4.500分鐘。(條件C)。HRMS計算值553.1856,實測值553.1859。(S)-3-氟-7V-(2-羥基-2-苯基戊基)-4-(2-(嚷吩并3,2-cl吡啶-4-基氨基)噻唑-5-差^危基)吡咬-2-曱酰胺A.3-氟-4-(2-(噻吩并[3，2-c吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸曱酯的合成將氬氣鼓泡到攪拌著的AK5-氰硫基噻唑-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(2.20g,7.58mmol，在硫氰酸酯的合成(實施例C，表2)中描述)于甲醇(300mL)中的懸浮液中，持續(xù)鼓泡30分鐘。然后向所述攪拌著的和氬氣鼓泡的懸浮液中加入二硫蘇糖醇(1.52g,9.85mmo1)。3小時后，由于LCMS顯示沒有還原成硫醇，因此再次加入二硫蘇糖醇(2.98g),并將反應混合物再攪拌2小時。先后加入4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸曱酯(1.44g,7.60mmoI)和K3P04,并繼續(xù)攪拌7天，由于LCMS顯示反應不完全，因此加入氯吡啶(1.04g)，并將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后回流攪拌5小時。接著將反應混合物冷卻到室溫，部分濃縮，倒入水中并用飽和氯化銨水溶液中和。過濾收集帶有粘性物質的所得固體，并將其重新溶解在丙酮中。通過加入一些水使固體沉淀，并使其在室溫放置過周末。過濾收集所得固體，用水洗滌并風干，得到標題物質(3.13g，99%)，其為固體。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:12.27(1H,s),8.32(1H,d,J-5.05Hz)，8.23(1H,d，/=5.56Hz),8.15(1H,d，/=5.56Hz),7.93(1H,s),7.88(1H，d，Hz),7.70(1H，d，《/=5.81Hz),7.16(1H,t,7=5.31實施例83Hz),3.90(3H,s);LC/MS(M+H)+:419。HPLC保留時間(條件I):2.00分鐘。B.3-氟-4-(2-(噻吩并[3，2-cj吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基疏基)吡啶-2-甲酸的合成用氫氧化鈉水溶液(1N，12mL,12.0mmol)處理3-氟-4-(2-(p塞吩并[3,2-c]吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸甲酯(3.13g,7.48mmol)的溶液，并在室溫攪拌2小時。然后用10。/。HCl水溶液將反應混合物酸化至pH約6，然后倒入水(300mL)中，并將其放置過夜以完全沉淀。過濾收集固體，用水洗滌并風干，得到標題物質(.86g，62%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:12.24(1H,s)，8.22(1H，d,/=5.56Hz),8.18(1H,d，《/=5.05Hz)，8,15(1H,d,聲5.81Hz),7.90(1H,s)，7.87(1H,d,7=5.56Hz),7.69(1H,d，/=5.56Hz),6.94(1H，t，Hz)。LC/MS(M+H)+:405。HPLC保留時間(條件I):1.28分鐘。C.(S>-3-氟-^-(2-羥基-2-笨基戊基)-4-(2-(噻吩并13,2《1吡啶-4-基氨基)瘞唑-5-1^克基)吡啶-2-甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>向3-氟-4-(2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(310mg,0.767mmol)和(S)-l-氨基-2-苯基戊-2-醇(0.205g,1.14誰ol，在胺的合成(實施例I)中描述)于NMP(4mL)的溶液中加入HOBT(0.162g,1.20mmol)、EDAC(0.446g,2.33讓ol)和二異丙基乙基胺(0.67mL,3.85讓ol)。將反應混合物在23。C攪拌過夜。通過向反應混合物中加入水(35mL)使產物沉淀。過濾分離出固體并風干，得到粗制標題物質(412mg),其為固體。在Biotage硅膠色譜(10%-75%丙@同/己烷)上對該固體進行純化，得到標題物質(0.112g,26%),其為固化的油狀物/膜狀物。用HC1(濃度為0,1M的曱醇溶液,2.0mL)處理固體，超聲處理直到所有的固體都溶解，用水稀釋并凍干，得到標題物質的HCl鹽(0.092g),其為固體。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:12.28(1H,s),8.19-8.26(3H,m,J-5.30Hz),8'14(1H,d,/=5.56Hz),7.91(1H，s)，7.88(1H,d，聲5.81Hz)，7.70(1H，d，/=5.56Hz),7.43(2H,d,盧7.33Hz),7.30(2H，t,/=7.71Hz),7.18(1H,t,Hz),7.07(1H,t，J-5.18Hz),3.61(2H,d,^^6.06Hz),1.66-1.78(2H,m),U7-1.29(1H,m),0.82-0.94(lH,m),0.74(3H,t,Hz)。LC/MS(M+H)+:566。HPLC保留時間(條件I):2.28分鐘。3-氟-7V-(2—2一羥基甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4"2"漆吩并f3,2-clp比咬-4-基^J^噻唑-5-^^克基)吡咬-2-曱酰胺A.3-氟-7V-(2-(2-((曱氧基甲氧基)曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(噻吩并[3，2-cp比咬-4-基氨基)^哇-5-基硫基)吡咬-2-甲酖胺的合成如在實施例83中所描述的那樣使用2-(2-((曱氧基曱氧基)曱基)苯基)-2-苯基乙胺(在胺的合成(實施例V)中描述)制備標題物質。LC/MS(M+H)+:658。HPLC保留時間(條件I):2.410分鐘。B.3-氟-7V-(2-(2-(羥基甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(噻吩并3,2-cI吡啶-4-基^)噻唑-5-基硫基)吡梵-2-曱酰胺的合成實施例84在室溫，將三氟乙酸(5mL)加入到攪拌著的3-氟-AK2-(2-((甲氧基曱氧基)曱基)苯基)-2-苯基乙基)-4-(2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(0.573g,0.871mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混濁溶液中。反應混合物立刻為澄清并變得更深，攪拌過夜。然后將反應混合濃縮成油狀物，然后將該油狀物稀釋在THF(20mL)中并用NaOH水溶液(lM，5mL)處理以使TFA酯水解。將反應混合物在室溫攪拌4小時，然后在水和二氯甲烷之間分配，分離出有機相。水相用二氯甲烷(3x)萃取，并將合并的萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題物質(0,257g,48。/。)，其為固體。將該固體懸浮在曱醇中，然后加入HC1(4.2mL，O.lM的MeOH溶液)。將所得溶液用水稀釋并凍干過夜，得到標題物質的HCl鹽(0.244g)，其為固體。、H畫R(400麗z，DMSO-d6)5ppm:3.82-3.94(2H，m),4.49(1H,d,/=13,64Hz)，4.65-4.74(2H,m),7.06(1H,t,J=5.31Hz)，7,18-7.35(7H，m),7.40(1H,d，7=7.33Hz),7.71(1H,d,/=5.56Hz),7.87-7.94(2H，m),8.16(1H，d，J二5.81Hz),8.18-8.26(2H,m)，8.70(1H，t,聲5.81Hz),12.28(1H,s)。LC/MS(M+H)+:614。HPLC保留時間(條件I):2.175分鐘。實施例857V-(2-羥基-2,2-二苯基乙基)-4-(2-(6-(4-(2-羥基乙基)哌喚-l-基V2-甲基嘧咬-4-基^)噻唑-5-^1^克基)吡咬-2-曱酰胺A.4-(2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成135<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>將AK6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺(約0.725g,約2.56mmoL粗品，在硫氰酸酯的合成(實施例C，表2)中描述)和二硫蘇糖醇(373mg,2.418mmol)于MeOH(12mL)中的溶液攪拌2小時，然后加入DMF(20mL)、4-氯-吡啶-2-曱酸曱酯(202mg,1.177mmol^pK3P04(127mg,0.597醒ol)。將反應混合物攪拌1.5小時，然后倒入水(約125mL)中，并使其放置過夜以完全沉淀。過濾收集固體，用水洗滌并真空干燥，得到標題物質(299mg,兩步的收率為64%)，其為固體。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:12.39(1H,s),8.52(1H,d,/=5.31Hz),7.91(1H,s)，7'71(1H，d,J:1.52Hz)，7.37(1H,dd，7=5.31,2.02Hz)，6.92(1H，s)，3.82(3H，s)，2.52(3H，s)。LC/MS(M+H)+:394,396。HPLC保留時間(條件I):1.652分鐘。B.4-(2-(6-氯-2-曱基嘧咬-4-基^J^漆唑-5-M基)吡咬-2-甲酸的合成向攪拌著的4-(2-(6-氯-2-曱基嘧咬-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡^定-2-曱酸甲酯(292mg,0.741mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入NaOH(8mL,濃度為1M的水溶液)。6小時后，用10。/oHCl將反應混合物酸化至pH約6，此時有固體沉淀。過濾收集固體，用水洗涂并使其干燥過夜，得到標題物質(239mg,85%),其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:12.55(1H，s),8'33(1H，d,/=5.31Hz)，7.84(1H,s),7.57(1H,d,/=1.77Hz)，7.16(1H，dd，J=5.31，2.02Hz),6.90(1H，s),2.51(3H，s)。LC/MS(M+H)+:380,382。HPLC保留時間(條件I):1.175分鐘。C.4-(2-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>向攪拌著的4-(2-(6-氯-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(104mg,0,274mmol)和2-(哌。秦畫l-基)乙醇(195mg，1.50麵ol)于"誦BuOH(正丁醇)(2mL)的溶液中加入Z-Pr2NEt(0.20mL，1.15mmol)。然后在密封反應容器中將反應混合物加熱至115。C，過夜。將反應混合物冷卻至室溫并過濾收集固體，濾餅用"-BuOH洗滌，然后風干，得到標題物質(89.5mg，69。/。)，其為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1L59(1H,s),8.27(1H,d,/=5.05Hz),7.71(1H,s),7.53(1H,d，J=2.02Hz)，7.07(1H,dd,戶5.05，2.02Hz),6.03(1H，s)，4.45(1H,t,J-4.67Hz),3.49(6H，s),2.41(2H，t,/=6.32Hz),2.33(3H,s)。LC/MS(M+H)+:474。HPLC保留時間(條件I):1.097分鐘。D.iV-(2-幾基-2，2-二苯基乙基)-4-(2-(6畫(4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基)-2國曱基嘧咬-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>向4-(2-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(43.2mg,0.0912mmol)和2-氨基-l，l-二苯基乙醇(30.8mg，mmol，在胺的合成(實施例D)中描述)于NMP(3mL)中的溶液中加入HOBT(12.3mg,0.0910mmol)、EDAC(27.4mg，0.143謹ol)和二異丙基乙基胺(0.05mL,0.281mmol)。將反應混合物在23'C攪拌過夜，并在制備性HPLC(水/乙腈/醋酸銨)上純化，得到標題物質(26.7mg,44%),其為固體。雨R(400畫z,DMSO-d6)5ppm:10.51(1H,s),8.35-8.42(2H,m),7.75(s,1H),7.62(1H,d,/=1.26Hz)，7.43(5H,d,J二7.07Hz),7.34(1H，dd，/二5.31,2.02Hz)，7.27(5H,t,J二7.71Hz),7.16(2H,t,J二7.33Hz)，6.30(1H,s),6.03(1H,s),4.45(1H,t，J=5.18Hz),楊(2H,d，J=5.56Hz)，3.50(7H,s),2.41(3H,t，《/=6.32Hz)，2.33(3H,s)。LC/MS(M+H)+:669。HPLC保留時間(條件E):1.84分鐘。HRMS計算值669.2430;實測值669.2434。權利要求1.式I化合物或其可藥用鹽或立體異構體，其中，HET為雜芳基或雜環(huán)基；A為芳基或雜芳基；R1、R2和R3獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷?；?、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、取代的氨基甲?；⑾┗⑷〈南┗?、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和R2一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R4為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R5、R6和R7獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；⑼轷；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；⑼榛炕?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳酰基氨基、芳基烷?；被⒎蓟蚧?、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；?、烷基磺?；⒎蓟驶被蛲榛被驶?；R8和R9獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被⒎蓟轷；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。2.權利要求l所述的化合物，其為式II化合物或其可藥用鹽或立體異構體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中，A為芳基或雜芳基；R'、112和113獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、卣代烷氧基、烷酰基、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基疏基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、取代的氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和RS—起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R^為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或卣素；R5、116和117獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、閨代烷基、面代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、烯基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、烷基磺?；⒎蓟驶被蛲榛被驶?；118和119獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、囟素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷?；⑼轷；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被?、芳基烷?；被⒎蓟蚧?、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、烷基磺?；⒎蓟驶被蛲榛被驶?，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。3.權利要求1所述的化合物，其為式III化合物或其可藥用鹽或立體異構體，其中，A為芳基或雜芳基；R1、112和113獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、卣代烷基、自代烷氧基、烷?；⑷〈耐轷；被?、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基、硝基、巰基、疏酮基烷基、烷基疏基、二取代的氨基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、取代的氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和R2—起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；114為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R5、W和R"獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、輕基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、囟素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；RS和R"蟲立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；⑼轷；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；?、烷基砜基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基疏基、烷基磺?；?、烷基亞磧酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被⒎蓟轷；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。4.式IV化合物或其可藥用鹽或立體異構體，其中，R1、112和113獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、卣代烷氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；⑷〈陌被鶗貂；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基或烷基羰基；或R1和W—起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；W為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R5、W和RJ獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷酰基、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基甲酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基垸氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷?；被?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；118和119獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷酰基、炕酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；⑾┗?、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。5.式V化合物或其可藥用鹽或立體異構體，其中114為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R5、W和R"蟲立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷酰基、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被?、芳基烷?；被⒎蓟驶被蛲榛被驶?；118和119獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、囟素、卣代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷酰基、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基曱酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷?；被?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基，或R8和R9與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。6.—種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求1所述的化合物和可藥用載體。7.—種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求4所述的化合物和可藥用載體。8.—種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求1所述的化合物以及可藥用載體和一種或多種其它抗癌藥物或細胞毒性藥物。9.一種治療增殖性疾病的方法，所述方法包括向需要進行所述治療的哺乳動物物種給藥治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物。10.權利要求9所述的方法，其中所述增殖性疾病選自癌癥、牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。11.權利要求10所述的方法，其中所述增殖性疾病為癌癥。12.權利要求U所述的方法，其中所述癌癥為前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和曱狀腺癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤和黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和急性骨髓性白血病(AML)。13.權利要求12所述的方法，所述方法還包括向需要進行所述治療的溫血動物物種給藥治療有效量的一種或多種其它抗癌藥物或細胞毒性藥物和一種或多種權利要求1所述的化合物。14.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括向需要進行所述治療的哺乳動物物種給藥治療有效量的一種或多種權利要求1所述的化合物。15.—種調節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括向需要進行所述調節(jié)的哺乳動物物種給藥有效量的一種或多種權利要求1所述的化合物。16.權利要求15所述的方法，其中所述蛋白質酪氨酸激酶為IGF-1R。17.—種在需要治療的哺乳動物中治療蛋白激酶(PK)相關的病癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的一種或多種權利要求1所述的化合物。18.權利要求17所述的方法，其中所述IGF-1R相關的病癥為癌癥。19.權利要求18所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和曱狀腺癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤和黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和急性骨髓性白血病(AML)。全文摘要本發(fā)明披露了式I化合物[在此插入結構式](I)及其可藥用鹽。式I的噻唑基化合物抑制酪氨酸激酶活性，從而使它們用作抗癌藥物并用于治療阿爾茨海默氏病。文檔編號C07D417/14GK101652363SQ200780051552公開日2010年2月17日申請日期2007年12月19日優(yōu)先權日2006年12月20日發(fā)明者克勞德·奎斯尼爾,安妮·馬里尼爾,帕特里斯·吉爾,戴維·R·蘭利,斯蒂芬·羅伊,馬克·D·威特曼,馬科·多迪爾申請人:百時美施貴寶公司