專利名稱：(1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-[(2s)-2-[[[(1,1 ...的制作方法
專利說明(1R，2S，5S)-N-[(1S)-3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]-羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-碳酰胺的制備方法 發(fā)明領域 本發(fā)明涉及一種制備已顯示具有作為HCV蛋白酶抑制劑的活性的式I化合物的方法。本發(fā)明還涉及一種制備用于制備式(I)化合物的中間體化合物的方法。


式I
背景技術：
本章節(jié)或本申請任何章節(jié)中引用的任何出版物不應認可這些出版物是本發(fā)明的先前技術。
式I化合物，(1R，2S，5S)-N-[(1S)-3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-碳酰胺的制備方法在美國專利號7,012,066(即’066專利)，實施例XXIV中有描述，從其中第448列開始。制備式I化合物的其它方法在2005年11月10日公布的美國專利申請?zhí)?005/0249702和2005年3月17日公布的美國專利申請?zhí)?005/0059800中有描述。
一般來說，式I化合物的制備方法在流程I中說明 流程I
根據流程I，式I化合物一直是通過使式Ia化合物與式Ib化合物偶合制備，優(yōu)選按照公布的美國申請?zhí)?005/0059800中所示，通過將2，6-二甲基吡啶和式Ia化合物的乙腈溶液用包含式Ib化合物，乙基[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI-HCI)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)的乙腈溶液處理進行。偶合反應結束后，通過加入甲基-叔丁基醚(MTBE)，用HCl調節(jié)pH，用碳酸氫鈉提取以及濃縮該有機溶液，將步驟1得到的反應混合物進行后處理。然后將濃縮液用乙腈稀釋并再濃縮，隨后用氫氧化鋰水溶液和HCl/乙酸異丙酯溶液順次處理，釋放出游離酸，最后用L-α-甲基芐胺處理，沉淀出偶合產物的1c鹽形式，其中“鹽”是式1f(L-α-甲基芐胺)的抗衡離子。


式1f 如流程I中所示，采用兩種方法的其中一種方法，由式Ic化合物提供式I化合物。在一種方法中，如步驟2’a和2’b中所示，采用一個三步驟程序，由式Ic化合物產生游離酸(通過用酸處理，接著除去L-α-甲基芐胺抗衡離子)。將Ic的游離酸形式與胺Id’偶合，接著氧化偶合的產物。
在一備選方法中，如流程I中步驟2所示，使游離酸形式的式Ic化合物與胺Id偶合，直接得到式I化合物。因此，參考’066專利，通過在EDCI、HOBt和N-甲基嗎啉存在下，將游離酸形式的式Ic化合物的DMF/CH2Cl2溶液用胺Id’處理，可進行步驟2的偶合方法，得到偶合產物。偶合反應完成后，將反應混合物濃縮，用HCl水溶液處理，將水層用二氯甲烷提取。將二氯甲烷提取物順次用NaHCO3水溶液、HCl水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，真空干燥得到固體。然后將偶合產物的醇官能團氧化，得到式I化合物。氧化反應可在二氯乙酸存在下，在混合的甲苯/DMSO中，通過用EDCI處理進行。
根據上述，使用流程I制備式I化合物的先前步驟需要在第一步酰胺化反應中，即將式Ia和Ib化合物偶合形成中間體式Ic化合物中，使用1-羥基苯并三唑。由于HOBt被分類為活性固體，因此該物質的貯藏和運輸被嚴格控制，其商業(yè)規(guī)模生產中的用途必須承擔處理和儲存上的困難，因此希望將使用的步驟的數目降低到最小。另外，當產生游離酸形式的式Ic化合物時，需要蒸餾溶劑步驟和/或交換溶劑步驟以改善反應效率，兩者均增加游離酸的降解。另外，流程I的方法利用形成α-甲基芐胺鹽提供充分純形式的中間體Ic，其可用于后來的方法步驟中，但是，已發(fā)現L-α-甲基芐胺抗衡離子與分離的溶劑反應，例如乙酸異丙基酯，形成N-乙?；?α-甲基芐胺雜質。另外，已發(fā)現L-α-甲基芐胺抗衡離子在后來的偶合反應中與式Id和Id’的胺競爭，并在有關的反應條件下形成不希望的副產物。因此，當將鹽中間體轉化為游離酸時，當使用這種操作流程時，必須在進行第二個偶合反應之前，從游離酸中分離出胺。
現在需要的是一種提供式I化合物的方法，其最小化使用HOBT，并避免需要再生(regenerate)游離酸形式的中間體化合物Ic進行流程I中所示的第二個偶合步驟(步驟2)。
發(fā)明概述 在一方面中，本發(fā)明是一種制備式I化合物的方法

式I 該方法包括(i)在至少一種偶合劑和至少一種具有堿性氮原子的附加部分(選自叔胺、叔酰胺、嗎啉化合物及其兩種或更多種的混合物)存在下，使式Ic化合物的叔胺鹽

式Ic 與式Id或Id’的鹽化合物偶合；和
式Id 式Id’ (ii)當步驟(i)中所選的式Id化合物是式Id’化合物時，氧化偶合步驟(i)中所產生的化合物，得到式I化合物。
在某些實施方案中，在進行偶合反應中優(yōu)選使用非質子性、極性有機溶劑。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選在選自下列的介質中用偶合劑進行偶合反應乙酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)及其兩種或更多種的混合物，更優(yōu)選偶合反應溶劑為與選自二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的溶劑組合的乙酸乙酯。在某些實施方案中，優(yōu)選使用二甲基環(huán)己基胺作為式Ic化合物的叔胺鹽中的抗衡離子，由此得到式Ic’化合物。


式Ic’ 在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選使用包含選自下列的至少一個部分的肽偶合劑進行反應乙基(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺-HCl(EDCI-HCI)、羰基二咪唑(CDI)和1-氯-3，5-二甲氧基-三嗪(DMT-CI)、任選與一或多種選自1-羥基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)和2-羥基吡啶的試劑組合。
在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選在附加的叔胺存在下進行偶合反應，更優(yōu)選選自下列的叔胺二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉(NMM)和四亞乙基二胺。
在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選使用選自下列的偶合劑(i)與EDCI-HCl組合的HOBt-單水合物；(ii)與EDCI-HCl組合的在N-甲基吡咯烷酮中的水濕潤的HOBt；(iii)與EDCI-HCI組合的DMAP；(iv)DMF中的羰基二咪唑(CDI)；(v)1-氯-3，5-二甲氧基-三嗪；(vi)三嗪，例如但不限于1，3，5-三甲氧基-2，4，6-三嗪和與EDCI-HCl組合的2-羥基吡啶。在某些實施方案中，優(yōu)選加入選自N-甲基嗎啉和二異丙基乙胺的叔胺。
在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的方法還包括一種形成式Ic化合物的方法，該方法包括 (a)在EDCI-HCl和2，6-二甲基吡啶存在下，并在適合于提供形成式Ica的偶合酰胺-酯產物的條件的非極性、非質子性溶劑(但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(ACN)或包含乙腈和MTBE或EtOAC的混合溶劑)存在下，

式Ica 將式Ia化合物

式Ia 用式Ib化合物處理；

式Ib (b)通過用LiOH水溶液，接著用HCl和乙酸異丙酯順序處理對反應產物進行后處理，從產物的羧酸鋰形式中釋放出游離酸；和 (c)在選自乙酸異丙酯、庚烷、庚烷及其兩種或更多種的混合物的溶劑中，用叔胺處理所述游離酸，沉淀出式Ic的叔胺鹽。
在某些實施方案中，優(yōu)選使用乙腈作為步驟“a”的溶劑。在某些實施方案中，優(yōu)選使用N，N-二甲基-N-環(huán)己胺作為步驟“c”中的叔胺。
在某些實施方案中，優(yōu)選使用一種式Ib化合物的形式，其包含至少約90％ee的(1R，2S，5S)對映體，更優(yōu)選包含至少約95％ee的(1R，2S，5S)對映體，更優(yōu)選包含至少約98％ee的(1R，2S，5S)對映體，該ee保持在偶合反應中，以提供反映相同非對映異構體過量的式Ic化合物。在某些實施方案中，優(yōu)選使用一種形式的式Ib化合物，其中至少約90％的量的式Ib化合物包含兩種對映體混合物，即(1R，2S，5S)對映體和(1S，2R，5R)對映體，該異構體的組成在制備式Ic化合物的過程中保持。在某些實施方案中，優(yōu)選使用一種混合物，其中在形成式Ic化合物的過程中所提供的至少約95％的量的式Ib化合物包含(1S，2R，5R)對映體和(1R，2S，5S)對映體的混合物，在形成式Ic化合物的過程中更優(yōu)選所提供的至少約99％的量的式Ib化合物包含一種(1R，2S，5S)對映體和(1S，2R，5R)對映體的混合物。
本發(fā)明另一方面是提供式Ic’化合物。


式Ic’ 發(fā)明詳述 以上和本說明書全文中所用的下列術語，除另外指明，應理解具備下列意義 “烷基”指可為直鏈或支鏈并在鏈中包含約1-20個碳原子的脂肪烴基。優(yōu)選烷基在鏈中包含約1-12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈中包含約1-6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基，連接于一直鏈烷基上。“低級烷基”指可為直鏈或支鏈的，在鏈中包含約1-6個碳原子的基團。術語“取代的烷基”指烷基可被一或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、環(huán)氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適合的烷基的非限定實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“環(huán)烷基”指非芳族單-或多環(huán)環(huán)系，其包含約3-10個碳原子，優(yōu)選約5-10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5-7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一或多個“環(huán)系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同，且定義同上。適合的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適合的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片基、金剛烷基等。
“雜環(huán)”指含有一或多個作為環(huán)結構成員的N、S或O原子以及至多10個碳原子的環(huán)狀環(huán)系。
在本說明書和以下實施例中使用下列縮寫RT(室溫)；TEA(三乙胺)；CDI(羰基二咪唑)；DIPEA(二異丙基乙胺)；DMAP(N，N-二甲氨基吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMT-Cl(1-氯-3，5-二甲氧基三嗪)、EDCI(乙基[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；HOBt(1-羥基-苯并三唑)；IPA(異丙醇)；NMM(N-甲基嗎啉)；NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)；Ac(乙酰基)；Et(乙基)；THF(四氫呋喃)；eq(當量)；MTBE(叔丁基甲醚)；Boc(叔丁氧基羰基)。
如以上所提及的，式I化合物具有作為HCV蛋白酶抑制劑的有用的活性。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現式I化合物可根據以下流程II制備，其中步驟Ic中使用的胺的“R”基團選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基和烷基環(huán)烷基，以及1-20個碳原子的取代的環(huán)烷基部分。
流程II 步驟1
步驟2
參照流程II，令人驚訝的是，與以前的方法相比較，容易的、高收率酰胺化偶合出現在本發(fā)明方法的步驟1中，其在進行的酰胺化中將2-叔丁基-脲基-3，3-二甲基-丁酸(式(Ia)化合物)偶合至式(Ib)的氮雜雙環(huán)化合物，而不使用1-羥基苯并三唑(HOBt)介導該偶合反應。另外，步驟1在乙腈(ACN)或在包含乙腈和MTBE或EtOAC的混合溶劑中進行。優(yōu)選使用相對于起始原料約3X-8X V/w量的ACN。流程II的步驟1利用叔胺沉淀式(Ic)化合物的鹽形式，其可直接用于后來的偶合步驟中，而不必如以前方法所必需的那樣，例如使用L-α-甲基芐胺的方法，首先再生游離酸，然后除去用于制備鹽的抗衡離子部分。這產生了一種更為有效的方法，并在式I化合物的多步制備法中更好地利用后一階段的中間體試劑。
如我們了解的那樣，式Ib化合物可具有四個立體異構體，即(1S，2R，5R)立體異構體(流程III中所示的化合物Ib-L)、(1R，2R，5S)立體異構體(未顯示)、(1S，2S，5R)立體異構體(未顯示)和(1R，2S，5S)立體異構體(流程III中所示的化合物Ib-D)。在某些實施方案中，優(yōu)選在步驟I中使用一種形式的式Ib化合物，其中存在的90％以上(例如98％以上)的量的異構體包含(1S，2R，5R)立體異構體和(1R，2S，5S)立體異構體的混合物，其中兩種對映體等量存在。在某些實施方案中，優(yōu)選在步驟I中使用一種形式的式Ib化合物，其中一種對映體，(1R，2S，5S)異構體(式Ib-D)，以高對映體過量存在，例如大于約90％ee，優(yōu)選至少約95％ee，更優(yōu)選至少約98％ee。對映體過量(“e.e.”)是表示所呈現的一種對映體(如R-對映體)超過其它對映體(如S-對映體)程度的百分比，其通過減去所存在的各對映體的量的差值，再除以所存在的各對映體量的總和來計算。使用按所要求的對映體混合物所選擇的一種形式的式Ib化合物，能控制出現在該反應偶合產物中的異構體的相對量。
以上提到的美國專利號7,012,066和2005年11月10日公布的美國專利申請?zhí)?005/0249702、2005年3月17日公布的2005/0059800、2005年3月17日公布的2005/0059648連同基于2005年12月22日提交的美國臨時專利申請系列號60/753,215并要求其優(yōu)先權的同時待審的申請，其各自全文結合到本發(fā)明中作為參考，均描述了如何提供包含所要求的異構體混合物或富含一種特定異構體的形式的式Ib化合物。

本發(fā)明方法步驟II，第二個偶合步驟，進行本發(fā)明方法步驟I中產生的中間體季銨鹽產物，如式Ic化合物，與例如式Id和Id’，優(yōu)選式Id’化合物的偶合反應。本發(fā)明已發(fā)現使用混合的乙酸乙酯和DMF或者乙酸乙酯和NMP作為進行偶合反應的溶劑系統，并選擇叔胺作為這個第二步驟中試劑鹽形式中的抗衡離子，可使得本發(fā)明方法直接在反應中利用鹽化合物，而不需要先再生產物(Ic)的游離酸形式，如在以上所提到的先有方法中所需要的那樣。本發(fā)明方法的步驟2在至少一個具有堿性氮原子的另外部分以及至少一種肽偶合劑存在下進行。本發(fā)明方法所選擇的條件在式I產物中生成的雜質降低。
雖然一起使用本發(fā)明方法的步驟I和II具有優(yōu)點，但應該理解，當將兩個步驟單獨進行以及整合為公開的方法時，也可實現各步驟各自的某些優(yōu)點。以下將詳細討論這些方法的各個步驟。
步驟1-第一個酰胺化偶合反應 第一個步驟涉及用式(Ia)的酸化合物偶合式(Ib)的氮雜雙環(huán)化合物。該偶合反應在一或多種2，6-取代的吡啶化合物，如2，6-二甲基吡啶，和偶合劑，如(乙基[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺)的鹽酸鹽(式Ia1)存在下進行。


式Ia1 進行該反應所用的適合溶劑是極性的、質子惰性的有機溶劑，例如乙腈和乙酸乙酯(EtOAC)。反應優(yōu)選在約5℃-30℃的溫度下進行。一般地，使用一當量的式Ia化合物以及與所用的式Ia化合物的量相比約0.9當量-1.1當量的量的式Ib化合物進行該反應。該反應一般使用相對于所用式Ia化合物的量約0.5eq.-2.5eq的量的一或多種吡啶堿，以及相對于所用式Ia化合物的量相比至少1.05當量的一或多種偶合劑。該反應一般進行4小時以確保原料完全偶合。反應一般通過LC監(jiān)測，當反應混合物中原料式Ia化合物殘余的量少于0.75％時，認為反應完成。
雖然在反應中優(yōu)選使用EDCI作為偶合劑，但可使用其它偶合劑代替EDCI或除EDCI之外另加入，例如特戊酰氯、丙烷膦酸酐和混合的(EDCI/DMAP)。優(yōu)選使用2，6-二甲基吡啶作為取代的吡啶堿，但應清楚的是也可用其它吡啶堿，例如其它2，6烷基取代的吡啶、三乙胺和NMM代替2，6-二甲基吡啶或者除2，6-二甲基吡啶之外另外加入。
偶合反應完成后，將反應混合物通過以下步驟后處理向反應混合物中加入甲基叔丁基醚，將得到的混合液順次用HCl水溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后將有機層濃縮至3X(即約為其初始體積的1/3)，濃縮后，濃縮液主要包含乙腈。將反應混合物隨后用金屬氫氧化物堿的水溶液、接著HCl或其它適合的酸，如H2SO4，之后用選自乙酸異丙酯和2-甲基四氫呋喃(Me-THF)的溶劑處理，由此釋放出游離酸形式的式Ic產物。
釋放出游離酸形式的式Ic化合物后，將反應混合物用叔胺處理，沉淀出銨鹽形式的式Ic化合物。如流程II中所示，叔胺與化合物的游離酸官能團相互作用，形成鹽中的抗衡離子。在某些實施方案中，優(yōu)選使用單一組分的溶劑，優(yōu)選醋酸異丙醇。在某些實施方案中，優(yōu)選包括與溶解所述叔胺的溶劑混合的抗溶劑(antisolvent)，例如乙酸異丙酯/庚烷。在某些實施方案中，帶有叔胺溶液的反應混合物的混合液導致鹽形式的式Ic化合物的沉淀，其可通過過濾收集并干燥，用于步驟2中。在某些實施方案中，優(yōu)選使用N，N-二甲基-N-環(huán)己基胺作為沉淀偶合產物的叔胺。
步驟II-第二個酰胺化偶合反應 制備式I化合物的本發(fā)明方法的第二個步驟是在步驟I提供的銨鹽化合物Ic和選自式Id化合物和式Id’化合物的鹽化合物之間，進行第二個偶合反應。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選使用式Id’化合物。因此，第二個酰胺化偶合反應通過在至少一種肽偶合劑和一或多種包含堿性氮原子的試劑(其選自叔胺、酰胺和嗎啉化合物及其兩或更多個的混合物)的存在下，所述包含堿性氮原子的試劑，通過使式Ic化合物與選擇的式Id的的鹽化合物反應進行。反應通常在約-10℃至約+30℃，優(yōu)選小于約30℃的溫度下進行。
在某些實施方案中，優(yōu)選使用乙酸乙酯作為溶劑?？墒褂玫钠渌軇┌ǘ谆柞０?DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺和乙腈(ACN)及其兩或更多種的組合。本發(fā)明方法步驟II中使用的適合的肽偶合劑包括但不限于，例如1-羥基-苯并三唑(HOBt，包括水潤濕和水合物兩種)、乙基[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺-鹽酸鹽(EDCI-HCl)、羰基二咪唑(CDI)、1-氯-3，5-二甲氧基三嗪(DMT-Cl)、2-羥基吡啶及其兩或更多種的混合物。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選在選自下列的溶劑中使用所選擇的偶合劑乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其兩或更多種的混合物。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選使用一或多種包含堿性氮原子的部分，其選自三乙胺、二異丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉和四甲基乙二胺。
在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選使用偶合劑，其包含一或多種偶合劑和溶劑，其選自下列組合(i)乙酸乙酯和DMF或NMP中的HOBt-單水合物與EDCI-HCl的組合；(ii)在乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮中的水濕潤的HOBt與EDCI-HCl的組合；(iii)乙酸乙酯和DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的DMAP與EDCI-HCl的組合；(iv)乙酸乙酯和DMF中的羰基二咪唑(CDI)；(v)乙酸乙酯和DMF中的1-氯-3，5-二甲氧基-三嗪；(vi)1，3，5-三甲氧基-2，4，6-三嗪；和(vii)乙酸乙酯和DMF中的2-羥基吡啶與EDCI-HCl的組合。在某些實施方案中，優(yōu)選加入叔胺二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉作為具有堿性氮原子的部分。
一般地，所用的式Ic銨鹽的量與式Id鹽化合物的量的比率約為0.76當量的銨鹽Ic∶1.0當量的式Id鹽化合物至約為1.0當量的銨鹽Ic∶1.1當量的式Id鹽化合物，優(yōu)選使用1∶1.1的比率。一般地，以使用的式Ic銨鹽的量為基礎，所用的偶合劑的量應至少約為1.05當量。一般地，以基于存在的式Ic化合物的量計，所加入的叔胺的量約為0.5當量-2.5當量，優(yōu)選約為0.75當量-2.0當量。
在其中使用式Id’鹽化合物的那些實施方案中，參照以上流程I，進行第二步驟(2’b)，其中將加成物的-OH官能團氧化得到對應的酮，因此得到式I化合物。該氧化反應可根據以上提及的專利和公布的申請中的方法進行，例如美國專利申請?zhí)?,012,066第451專欄，第20-29行中描述的方法以及2006年11月13日提交的美國專利代理人案號(attorney docket no.)CD06366L01的同時待審的美國專利申請中描述的方法。
本發(fā)明步驟I中使用的起始原料和本發(fā)明步驟II中使用的式Id的鹽化合物可根據任何以上提及的專利和公布的申請中描述的方法制備。
實施例 實施例1-根據流程II步驟1制備Ic’(N，N-二甲基環(huán)己基胺鹽) 向反應器(R-1)中加入351kg式Ia化合物、314kg式Ib化合物和807L乙腈。將反應溫度調節(jié)至0-10℃。向R-1中順次加入323kg2，6-二甲基吡啶和123L乙腈，同時保持溫度在0-15℃。在5-25℃之間，順次加入351kg EDCI-HCl和123L乙腈。將混合物在20-30℃攪拌4h。通過HPLC檢查反應完成，表明未反應的化合物Ia少于0.75％。在15-25℃之間，向R-1中順次加入1755L MTBE和807kg9.9％HCl。將該批次攪拌15分鐘，并靜置至少30分鐘，然后將水層分離到HOLDTANK中。在15-25℃，向R-1中加入807kg9.9％HCl。將該批次攪拌15分鐘，并靜置30分鐘，然后將水層分離到HOLD TANK中。向R-2中順次加入211kg碳酸氫鈉和4001L水，一起攪拌直至所有固體溶解。將R-2中的1404L的NaHCO3溶液轉移至15-25℃下的R-1中。將混合物攪拌15分鐘，并靜置至少30分鐘。將水層分離到HOLDTANK中。將140kg氯化鈉加入到R-2中的NaHCO3溶液中。將R-2中一半的NaHCO3/NaCl溶液轉移至R-1中。將R-1中的所有反應物攪拌15分鐘，并靜置至少30分鐘。將水層分離到HOLD TANK中。將R-2中剩余的NaHCO3/NaCl溶液轉移至R-1中。將R-1中的所有反應物攪拌15分鐘，并靜置至少30分鐘。將水層分離到HOLD TANK中。將R-1中的混合物真空濃縮至約1053L。向R-2中順次加入97kg氫氧化鋰單水合物和1404L水，將混合物在20-30℃下攪拌直至所有固體溶解。將R-2中的氫氧化鋰溶液轉移至R-1中。將所有反應物在20-30℃下攪拌3h。通過HPLC檢查水解完成，表明100％轉化。向R-1中順次加入1053L的MTBE和1404L水。將混合物攪拌20分鐘，并靜置至少30分鐘。將水層分離到R-2中。將有機層轉移至HOLDTANK中。將1053L MTBE加入到R-2中。將混合物攪拌約10分鐘，并靜置至少30分鐘。將水層分離到R-1中。將有機層轉移至HOLDTANK中。在20-30℃下，向R-1中順次加入293kg 9.9％HCl、1530kg乙酸異丙酯和660kg 9.9％HCl。將R-1中的混合物攪拌30分鐘，并靜置至少30分鐘。將水層分離到HOLD TANK中。向R-2中順次加入35kg氯化鈉和702L水。將R-2中的NaCl溶液轉移至R-1中。在15-25℃下，將混合物攪拌15分鐘，并靜置至少30分鐘。將水層分離到HOLD TANK中。通過1μm內聯過濾器，將R-1中的批料和306kg乙酸異丙酯漂洗液轉移至R-2中。在35-60℃下，將R-2中的混合物真空濃縮至約1404L。向R-2中加入918kg乙酸異丙酯，在35-60℃下，將該批料真空濃縮至約1404L。該批中含水量＜0.5％w/w。向R-2中加入1530kg乙酸異丙酯。將混合物溫度調節(jié)至43-48℃，將109kg的N，N-二甲基環(huán)己基胺(DMCA)加入到R-2中。將于11L乙酸異丙酯中的4kg化合物Ic’晶種加入到R-2中。在43-48℃下，將批料攪拌5h，放置1小時。在43-48℃下，用2h將130kgDMCA加入到R-2中。向R-2中加入153kg乙酸異丙酯。在3小時期間，將批料冷卻至5-10℃。將該批產物用離心機分次過濾。將濕餅用冷乙酸異丙酯洗滌，在25℃下真空干燥4小時，然后在45℃下真空干燥至少8h。得到706kg化合物Ic’(90％收率)。1H NMR(DMSO-d6)，δ0.80(s，3H)，0.91(s，9H)，0.99(s，3H)，1.02-1.25(m，5H)，1.17(s，9H)，1.35(d，J＝8Hz，1H)，1.43(dd，J＝5和8Hz，1H)，1.54-1.58(m，1H)，1.68-1.78(m，3H)，2.23(s，6H)，2.28(m，1H)，3.73(dd，J＝5和10Hz，1H)，3.96(d，J＝10Hz，1H)，4.08(s，1H)，4.15(d，J＝10Hz，1H)，5.87(d，J＝10Hz，1H)，5.95(brs，1H)。
實施例2-根據流程II步驟2，使用NMP中的濕潤的HOBT并在EDCI-HCl存在下，制備式Ix化合物 向一反應器中加入80mL乙酸乙酯，接著向反應器中加入20.01g(40.4mmol)的Ic’和9.20g(44.1mmol，1.09當量)的Id’。再向反應器中加入20mL乙酸乙酯和20.5gN-甲基吡咯烷酮。將反應器的內容物冷卻至15℃。再順次加入3.67g(27.16mmol，0.59當量)的1-羥基苯并三唑單水合物和2.96g水。順次向該反應混合物中加入N-甲基嗎啉(2.83g，28.0mmol，0.63當量)和乙基[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺-鹽酸鹽(EDCI-HCI)，(9.98g，52.1mmol，1.30當量)。將反應混合物在15℃下攪拌直至完成(LC分析剩余的Ic’＜0.5面積％)，在該種情況下，時間為3h。
將反應器溫度升高至20℃，順次加入80mL的DI水和40mL的9.9％鹽酸水溶液。將反應物在20℃下攪拌13分鐘，然后使之分層90分鐘。除去水層，用60mL乙酸乙酯處理。將混合物在20℃下攪拌20min，然后使之分層25分鐘。將有機層與前面的有機層合并。將合并的有機層用80mL DI水和40mL 9.9％鹽酸水溶液處理。將混合物在20℃下攪拌15min，然后使之分層28分鐘。棄去水層廢棄物。將有機層用120mL 0.45M碳酸鉀溶液處理，并在20℃下攪拌21min，然后使之分層30分鐘。棄去水層廢棄物。將有機層用120mL 0.45M碳酸鉀溶液處理，并在20℃下攪拌31min，然后使之分層28分鐘，隨后棄去水層廢棄物。將有機層用120mL DI水處理，并在20℃下攪拌15min，然后使之分層59分鐘。棄去水層廢棄物。LC檢測有機層中式Ix化合物的拆分收率為92％。
實施例2a 在一類似批次中，以100g Ic’為原料，將得到的含有式Ix化合物的有機層濃縮至486.45g。將162.17g的該物質(KF＝5.6％)用92mL乙酸乙酯處理，并經旋轉蒸發(fā)濃縮至98mL，然后用7mL乙酸乙酯處理(KF＝3.0％)。加入0.75mL的DI水，使得KF至3.8％。用2小時，通過注射器泵將該乙酸乙酯溶液慢慢加入到一圓底燒瓶中-10℃下的庚烷中。加入后，將該漿狀液在-10℃下攪拌15分鐘，然后過濾，用66mL和55mL的冷庚烷順次洗滌。將白色固體在濾器上干燥30分鐘，然后在室溫的真空箱中干燥3日。將真空箱中的溫度升至70℃下1日。該結構式化合物的最終固體量為31.51g，收率89.6％。
實施例3-根據流程II步驟2，使用HOBT單水合物并在EDCI-HCl存在下，制備式Ix化合物 將EDCI-HCl(244.00kg，1272mol，1.27equiv)、1-羥基苯并三唑水合物(80.00kg，592mol，0.59equiv)和236.00kg(1131mol，1.13equiv)式Id’化合物(流程II，步驟2)加入到一反應器中，并溶解于DMF(1407kg)和乙酸乙酯(1492L)中。將反應物冷卻至6.2℃，順次加入二異丙基乙胺(80.00kg，619mol，0.62equiv)和525.00kg固體的式Id’化合物(94.68％w/w，1004mol，1.00equiv)。將反應混合物保持在0℃-10℃的溫度下，并攪拌30min，然后用1.5小時溫熱至20℃-25℃，并在繼續(xù)攪拌下，在20℃-25℃的溫度下保持3.5h。將反應溫度調節(jié)至15℃-25℃，順次加入水(2486.5L)和乙酸乙酯(3486.8L)，接著加入36％HCl(224.00kg)。將混合物攪拌15分鐘，然后移去水層。將水層用乙酸乙酯(5438L)反萃取。將合并的有機物用水(1988.5L)和36％HCl(70.00kg)處理。將混合物攪拌15分鐘，然后移去水層。然后將有機層用0.45M K2CO3(aq)(1991.2L水和124.00kgK2CO3)處理。將混合物攪拌15分鐘，然后移去水層。將有機層用0.75M KHCO3(aq)(2010L)處理。將混合物攪拌15分鐘，然后移去水層。將有機層用0.75MKHCO3(aq)(1935L)處理。將混合物攪拌15分鐘，然后移去水層。將有機層用水(1989.6L)處理。將混合物攪拌15分鐘，然后移去水層。將有機層真空濃縮至1590L，加入水(19.1L)，用2.5h將混合物加入到-10℃的庚烷(7457.3L)中。將得到的固體產物通過離心過濾分離，用冷的庚烷洗滌，在30℃下真空干燥6h，然后在70℃下真空干燥15h，得到白色固體的式Ix化合物(473.55kg，90.4％)。
實施例4-根據流程II步驟2，使用在EDCI-HCl存在下的HOBT以及所選擇的式Id’化含物的對映體，制備式Ix化合物 將包含2.5g(12mMol.)混合(S，S和R，R)對映體和0.25g(1.2mMol.)混合(R，S和S，R)對映體(對映體對比例87/13，[(RR+SS)/(RS+SR)])的式Id’化合物(流程II，步驟2)與1.0g 1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，7.4mmol)在21ml乙酸乙酯中混合。將混合物冷卻至0℃-5℃之間的溫度下。向反應混合物中加入2.1g N，N-二異丙基乙胺(16.2mmol)、5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和4.7g式Ic’化合物(9.5mmol)，接著加入2.85g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI HCl，14.9mmol)。將反應混合物的溫度保持在0℃-10℃之間，并攪拌15min，然后慢慢溫熱至20℃-25℃之間的溫度，并在該溫度下保持并攪拌過夜。攪拌器結束后，向反應混合物中加入40mL乙酸乙酯和25mL 3N HCl，同時保持溫度在15℃-25℃之間。分離各層。將有機層用一等份15ml 3NHCl、一等份15ml水和三等份20mL 10％碳酸鉀水溶液以及一份20mL水連續(xù)洗滌。將有機層濃縮，再加入乙酸乙酯，然后濃縮至干。得到為白色粉末的式Ix產物(3.3g，(RR+SS)/(RS+SR)的比率為87/13)。
實施例5-根據流程II步驟2，使用在EDCI-HCl存在下的HOBT以及所選擇的式Id’化合物的對映體，制備式Ix化合物 將包含2.5g(12mMol.)混合(S，R和R，S)對映體和0.25g(1.2mMol.)混合(S，S和R，R)對映體(對映體對比例10/90，[(RR+SS)/(RS+SR)])的式Id’化合物(流程II，步驟2)與1.0g 1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，7.4mmol)在21ml乙酸乙酯中混合。將混合物冷卻至0℃-5℃之間的溫度下。向反應混合物中加入1.8g N，N-二異丙基乙胺(13.9mmol)、5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和4.7g式Ic’化合物(9.5mmol)，接著加入2.35g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI HCl，12.2mmol)。將反應混合物的溫度保持在0℃-10℃之間，并攪拌15min，然后慢慢溫熱至20℃-25℃之間的溫度，并維持在該溫度范圍并攪拌過夜。攪拌期結束后，向反應混合物中加入40mL乙酸乙酯和25mL 3N HCl，同時保持溫度在15℃-25℃之間。分離各層。將有機層用一等份15ml3N HCl、一等份15ml水和一等份20mL 10％碳酸鉀水溶液以及一份20mL水連續(xù)洗滌。將有機層濃縮，再加入乙酸乙酯，然后濃縮至干。得到為白色粉末的式Ix化合物(3.8g，(RR+SS)/(RS+SR)的比率為10/90)。
實施例6-通過由CDI處理式Ic’化合物制備的中間體制備式Ix化合物
根據以下流程，使用CDI，在偶合反應中制備式Ix化合物 1.加入53.2g 1C’鹽(94.3wt/wt％，50g活性) 2.加入150ml(3X)DMF(KF0.1％)； 3.加入11-16ml DIPEA(0.8-1.2eq.，KF0.04％)，然后加入19.2g(1.15eq.)CDI； 4.在室溫下將批料攪拌2-3hr 注意如果需要，加入更多的CDI以促進反應完成； 5.室溫下加入23.75g(1.12eq.)1d’，室溫下攪拌至反應完成； 6.將批料冷卻至10℃，順次加入350ml(7X)EtOAc和250ml(5X)水； 7.用濃HCl將水層pH調節(jié)至～0.5，保持反應混合物在15℃-20℃，然后分層； 8.將有機層用1N HCl洗滌2-3次； 9.將有機層用兩等份8-10％K2CO3和/或KHCO3水溶液洗滌； 10.將有機層用4X水洗滌； 11.測定和/或從有機層中分離，一般式Ix化合物80.3％溶液收率，純度為98.95面積％。
實施例7a-根據流程II，在EDCI-HCl存在下使用2-羥基吡啶作為偶合劑，制備式Ix化合物 在室溫下，使11.70g EDCI-HCl(61.0mmol，1.62equiv)、11.31g式Id’化合物(54.2mmol，1.44equiv)和2.64g 2-羥基吡啶(27.8mmol，0.74equiv)懸浮于包含100mL 1∶1甲基叔丁基醚和DMF混合物的一反應容器中。向反應混合物中加入二異丙基乙胺(12.8mL，73.5mmol，1.95equiv)，接著加入固體形式的20.00g式Ic’化合物((93.1％w/w)，37.6mmol，1.00equiv)。將反應混合物在室溫(19℃-22℃)下攪拌過夜，并通過HPLC檢測反應完成。攪拌結束后，向反應混合物中加入50mL甲基叔丁基醚和50mL 2.5％HCl水溶液。將水層用4等份50mL甲基叔丁基醚反萃取。將合并的有機層用100mL 2.5％HCl(aq)、100mL1％HCI(aq)、100mL水、100mL 0.45M K2CO3(aq)、100mL 0.75MKHCO3(aq)和100mL水連續(xù)洗滌。將有機層濃縮至136mL，然后冷卻至10℃。用50分鐘，向該冷的、濃縮的有機層中加入200mL 0℃下的庚烷。將得到的漿狀液攪拌50分鐘，過濾分離固體，用35mL庚烷洗滌。將由此得到的固體在75℃下真空干燥過夜，得到～1g白色固體(濾液和燒瓶壁損失4.59g)的所要求產物(總收率26.6％)。
實施例7b-根據流程II，在EDCI-HCl存在下使用DMAP作為偶合劑，制備式Ix化合物 在室溫下，使9.75g EDCI-HCI(50.9mmol，1.35equiv)、9.79g式Id’化合物(46.9mmol，1.24equiv)和2.76g DMAP(22.6mmol，0.60equiv)懸浮于包含120mL 1∶1乙酸乙酯和DMF混合物的一反應容器中。向反應混合物中加入二異丙基乙胺(10.2mL，58.6mmol，1.51equiv)，接著加入固體形式的20.03g式Ic’化合物((93.1％w/w)，37.7mmol，1.00equiv).將反應混合物在室溫(19℃-22℃)下攪拌17小時，并通過HPLC檢測反應完成。反應完成后，向反應混合物中加入50mL乙酸乙酯和100mL 2.5％HCl水溶液。將水層用60mL乙酸乙酯反萃取。將合并的有機層用80mL 1％HCI(aq)、80mL水、80mL 0.45MK2CO3(aq)、80mL 0.75M KHCO3(aq)、80mL 0.75M KHCO3(aq)和80mL水連續(xù)洗滌，然后通過旋轉蒸發(fā)濃縮至47.45g。將SS異構體從濃縮液中結晶出來，向該漿狀液中加入2.75mL水。將SS異構體溶解4-5小時。用47.5分鐘，將該有機濃縮液加入到0℃下的171mL庚烷中，然后在0℃下攪拌30分鐘。從混合液中沉淀出固體，真空過濾分離固體產物。將由此得到的固體在75℃下真空干燥18小時，得到11.2g(56.9％收率，91.0％wt/wt純度)的式Ix化合物。
實施例7c-根據流程II，在EDCI-HCl存在下使用1，3，5-三甲氧基-2，4.6-三嗪作為偶合劑，制備式Ix化合物 在室溫下，使7.56g 1，3，5-三甲氧基-2，4，6-三嗪(43.1mmol，1.13equiv)和9.79g式Id’化合物(46.9mmol，1.23equiv)懸浮于包含100mL1∶1乙酸乙酯和DMF混合物的一反應容器中。向反應混合物中加入N-甲基嗎啉(4.7mL，42.7mmol，1.12equiv)，接著加入固體形式的20.01g式Ic’化合物((93.9％w/w)，38.0mmol，1.00equiv)。將反應物在室溫(19℃-22℃)下攪拌25.5小時，并通過HPLC檢測反應完成。反應完成時，向反應混合物中加入50mL乙酸乙酯和100mL 1M枸櫞酸水溶液。將水層用60mL乙酸乙酯反萃取。將合并的有機層用100mL 1M枸櫞酸(aq)、80mL 1M枸櫞酸(aq)、85mL水、80mL 0.45M K2CO3(aq)、80mL 0.75M KHCO3(aq)、80mL水和80mL 1M枸櫞酸(aq)連續(xù)洗滌。HPLC分析表明溶液中含84.7％收率的式Ix化合物。
雖然結合以上給出的特定實施方案已對本發(fā)明進行了描述，但這些實施例只是供說明之用且并不作為限定。很多選擇、變更及其其它變化對于本領域一般技術人員來講都是顯而易見的。所有這些選擇、變更和變化都在本發(fā)明的精神和范圍之內。
權利要求
1.一種制備式I化合物的方法
該方法包括
(i)在至少一種肽偶合劑和至少一種具有堿性氮原子的試劑存在下，所述具有堿性氮原子的試劑選自叔胺、叔酰胺、嗎啉化合物和其兩種或更多種的混合物，使式Ic化合物的叔芳基胺鹽
與選自式Id和Id’的鹽化合物偶合；和
(ii)當步驟(i)中所選的鹽化合物是式Id’化合物時，氧化步驟(i)中所產生的化合物Ic，得到式I化合物。
2.權利要求1的方法，其中步驟(i)在選自下列的極性有機溶劑中進行乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮(NMP)及其兩種或更多種的混合物。
3.權利要求1或2的方法，其中式Ic化合物中的抗衡離子R3N是N.N-二甲基環(huán)己基胺。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中所述肽偶合劑選自(i)乙酸乙酯和二甲基甲酰胺(DMF)中的HOBt-一水合物與EDCI-HCl的組合；(ii)乙酸乙酯和NMP中的HOBt-一水合物與EDCI-HCl的組合；(iii)乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的水濕潤的HOBt與EDCI-HCl的組合；(iv)乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的DMAP與EDCI-HCl的組合；(v)乙酸乙酯和DMF中的DMAP與EDCI-HCl的組合；(v)乙酸乙酯和DMF中的羰基二咪唑(CDI)；(vi)乙酸乙酯和DMF中的1-氯-3，5-二甲氧基-三嗪；(vii)乙酸乙酯和DMF中的1，3，5-三甲氧基-2，4，6-三嗪；和(viii)在EDCI-HCl存在下，乙酸乙酯/DMF混合物中的2-羥基吡啶。
5.權利要求4的方法，其中在步驟(i)中所加入的具有堿性氮的另外部分選自二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、2，6-二甲基吡啶和四甲基乙二胺。
6.權利要求1的方法，其還包括一種提供式Ic化合物的方法，該方法包括
(a)在EDCI-HCl、2，6-二甲基吡啶存在下，并在適合于提供形成包含式Ica的偶合酰胺產物的反應混合物的條件的溶劑存在下，
使式Ia化合物
與式Ib化合物偶合；
(b)通過在水中用LiOH，接著在乙酸異丙酯中用HCl順序處理，對步驟(a)中產生的反應混合物進行后處理，從產物的乙酸鹽形式中釋放出游離酸；和
(c)在乙酸異丙酯中用叔胺處理步驟(b)中產生的游離酸，沉淀出式Ic的叔胺鹽。
7.權利要求6的方法，其中步驟(a)中所選擇的溶劑是乙腈。
8.權利要求6或7的方法，其中步驟(c)中所用的叔胺是N，N-二甲基-N-環(huán)己胺。
9.權利要求8的方法，其中在偶合步驟(a)中所用的式Ib化合物的形式含有至少約90％ee的式(Ib-D)的(S，R，S)對映體
10.權利要求9的方法，其中式Ib化合物含有至少約95％ee的式(Ib-D)的(S，R，S)對映體。
11.權利要求9的方法，其中式Ib化合物含有至少約98％ee的式(Ib-D)的(S，R，S)對映體。
12.權利要求8的方法，其中式Ib化合物含有至少約99％ee的式(Ib-D)的(S，R，S)對映體。
13.式Ic’化合物。
全文摘要
本發(fā)明還涉及一種使用流程(II)的方法，制備用于制備式(I)化合物的中間體化合物的方法。
文檔編號C07D209/52GK101611000SQ200780051535
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權日2006年12月20日
發(fā)明者G·S·K·王, H·李, J·A·萬斯, W·童, T·伊瓦馬 申請人:先靈公司