專利名稱：：中氮茚乙酸及其用作crth2受體的配體的治療用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及的化合物可制備成可通過符合其藥物代謝動力學性能的任意途徑給藥的形式?？诜M合物可為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、液劑或凝膠制劑的形式，例如口服、外用或無菌注射的溶液或懸浮液?？诜钠瑒┖湍z囊劑可為單位劑量包裝形式，并可含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑(tablettinglubricant)，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如馬鈴薯淀粉；或者可接受的濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉。所述片劑可根據(jù)普通醫(yī)藥實踐中公知的方法進行包衣。口服液制劑可為例如水性或油性的懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可作為一種干藥品而存在，該干藥品在使用前需用水或其它合適的賦形劑復原。所述液體制劑可含有常規(guī)添加劑，例如助懸劑，如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、經(jīng)明膠氫化的食用脂；乳化劑，如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性賦形劑(可包括食用油)，如杏仁油、經(jīng)分餾的椰子油、油性的酯類如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；并且如果需要，還包括常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。對于外用于皮膚的情況，可將所述藥物制成乳膏、洗劑或軟膏。可用于藥物的乳膏或軟膏制劑為本領域公知的常規(guī)制劑，例如藥品標準教科書例如英國藥典(BritishPharmacopoeia)中所記載的制劑。所述藥物還可配制為通過吸入使用，例如配制為鼻腔噴霧劑，或者干粉劑或氣溶膠吸入劑。對于吸入送遞，所述活性化合物優(yōu)選為微粒形式。它們可通過多種技術制備，包括噴霧干燥、冷凍干燥和微粉化。氣溶膠的制備可使用例如壓力驅(qū)動的噴射霧化器或超聲波霧化器進行，優(yōu)選使用推進劑驅(qū)動的計量氣溶膠或無推進劑地給藥來自例如吸入膠囊或其他“干粉”送遞系統(tǒng)的微粉化活性化合物。所述活性成分還可在無菌介質(zhì)中進行腸胃外給藥。根據(jù)所使用的賦形劑和濃度，藥物可懸浮或溶解于賦形劑中。有利地，輔劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可溶解于賦形劑中。其它化合物可與本發(fā)明式[I]化合物結(jié)合使用來預防和治療前列腺素介導的疾病。因此，本發(fā)明還涉及預防和治療PGD2-介導的疾病的藥用組合物，所述藥用組合物包括治療有效量的本發(fā)明式[I]化合物和一種或多種其它治療劑。適合與式[I]化合物進行聯(lián)合治療的治療劑包括，但不限于(1)皮質(zhì)醇，例如氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)或環(huán)索奈德(ciclesonide)；(2)β2-腎上腺素受體激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formeterol)或茚達特羅(indacaterol)；(3)白細胞三烯調(diào)節(jié)劑，例如，白細胞三烯拮抗劑如孟魯司特(montelukast)或普侖司特(pranlukast)，或者白細胞三烯生物合成抑制劑如齊留通(Zileuton)或BAY-x1005；(4)抗膽堿藥，例如，毒蕈堿-3(M3)受體拮抗劑例如噻托溴銨(tiotropiumbromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制劑，例如羅氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(6)抗組胺劑，例如，選擇性組胺-1(H1)受體拮抗劑，如氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑(astemizole)；(7)鎮(zhèn)咳劑，例如可待因(codeine)或右美沙芬(dextramorphan)；(8)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑，例如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen)；(9)COX-2抑制劑，例如塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)；(10)VLA-4拮抗劑，例如描述于WO97/03094和WO97/02289中的那些；(11)TNF-α抑制劑，例如，抗-TNF單克隆抗體，如瑞米凱德(Remicade)和CDP-870，以及TNF受體免疫球蛋白分子，如Enbrel；(12)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，例如MMP8、9和12；(13)人體嗜中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑，例如描述于WO2005/026124和WO2003/053930中的那些；(14)阿糖腺苷A2a激動劑，例如描述于EP1052264和EP1241176中的那些；(15)阿糖腺苷A2b拮抗劑，例如描述于WO2002/42298中的那些；(16)具有趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如CCR3和CCR8的拮抗劑；(17)調(diào)節(jié)其它前列腺素受體作用的化合物，例如PGD2(DP)受體拮抗劑或血栓素A2拮抗劑；以及(18)調(diào)節(jié)Th2功能的化合物，例如PPAR激動劑。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可發(fā)生變化，并取決于各成分的有效劑量。通常，將使用各成分的有效劑量。合成方法本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明式(I)化合物可使用合適的原料根據(jù)以下方案和實例的步驟制備，并通過以下具體實例進一步示例說明。此外，通過應用本文所包含的公開內(nèi)容所描述的步驟，本領域普通技術人員還可容易地制備其它本文所要求保護的本發(fā)明化合物。但是，在所述實例中所示例的化合物不應被解釋為是構(gòu)成本發(fā)明的僅有的種類。實施例還說明了制備本發(fā)明化合物的細節(jié)。本領域技術人員將容易地理解，以下制備步驟的條件和方法的已知變化方案可用于制備所述化合物。本發(fā)明的式(I)化合物可以其可藥用鹽——例如上文所述的可藥用鹽——的形式被分離出來。與被分離出的鹽相應的游離酸可通過使用合適的酸例如乙酸和鹽酸酸化、并且將釋放的游離酸萃取至有機溶液中、隨后蒸發(fā)而得到。以該方式分離出的游離酸形式可通過將其溶解于有機溶劑中、然后加入合適的堿并隨后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶而進一步轉(zhuǎn)化成另一種可藥用鹽。對制備式(I)化合物過程中所用中間體的反應官能團(例如羥基、氨基、硫基或羧基)進行保護以避免其在生成式(I)化合物的反應過程中不需要的參與可能是必要的?？墒褂贸Ｒ?guī)的保護基團，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protectivegroupsinorganicchemistry”JohnWileyandSons，1999中所描述的保護基團。其中X為-S-基團的式(I)化合物用式(I-b)化合物表示。式(I-b)化合物——其中Ra如式(I)中Y所定義且Rb如式(I)中Y1所定義——可根據(jù)方案1所述的路線制備。方案1式(I-b)化合物可在本領域技術人員所熟知的標準條件下由式(II-b)化合物——其中Ra和Rb定義如上且Rc為低級烷基——通過酯基團的水解制備。例如，在水的存在下用金屬氫氧化物如氫氧化鋰于極性質(zhì)子溶劑如醇、優(yōu)選甲醇中進行處理。該反應可在0℃至溶劑回流溫度之間的溫度下進行，優(yōu)選在室溫下進行。式(II-b)化合物可由式(III-b)化合物——其中Rc定義如上——通過用式(VI)的二硫化物處理而制備；其中Ra和Rb定義如上。該反應在硫酰氯的存在下，在合適溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中，于0℃至溶劑的回流溫度之間的溫度、優(yōu)選室溫下進行。式(VI)化合物市售可得，或為已知化合物，或可容易地由已知化合物使用文獻描述的方法制備。式(III-b)化合物可方便地通過使式(IV-b)化合物與合適的式(VII)的烷基化劑反應而制備，其中LG代表合適的離去基團，例如氯、溴或甲磺酰氧基。通常，所述烷基化反應在堿例如碳酸氫鈉或吡啶的存在下于惰性溶劑例如乙腈中進行。式(IV-b)化合物可通過式(V-b)化合物——其中基團T代表氯、溴或碘原子或三氟甲磺酰氧基——與式(VIII)化合物反應而制備；其中Rc定義如上。所述反應可方便地在合適的催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)的存在下，于非質(zhì)子溶劑例如甲苯或四氫呋喃中進行。式(V-b)和(VIII)化合物是市售可得，或可通過已知方法制備。用方案I所示的路線，式(I-a)化合物可由式(II-b)化合物通過氧化/酯水解反應經(jīng)由式(II-a)或(I-b)化合物而制備。其中X為-CH2-基團的式(I)化合物可用式(I-c)化合物表示。式(I-c)化合物——其中Ra如式(I)中Y所定義且Rb如式(I)中Y1所定義——可根據(jù)方案2所示的路線制備。方案2式(I-c)化合物可由式(II-c)化合物——其中Ra、Rb和Rc定義如上——用上述由式(II-b)化合物制備式(I-b)化合物(方案1)的方法制備。式(II-c)化合物可方便地通過使式(III-b)化合物與式(IX)化合物在酸性還原條件例如三氟乙酸和三乙基硅烷的混合物中反應而制備；其中Ra和Rb定義如上。式(IX)化合物市售可得，或可通過本領域技術人員熟知的方法制備?；蛘撸?I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物——其中Ra或Rb代表雜環(huán)基——可方便地由式(II-a)、(II-b)和(II-c)化合物——其中Ra或Rb代表氯、溴或碘原子，或三氟甲磺酰氧基——通過與式(X)的有機金屬試劑反應而制備；M-Het(X)其中Het代表5或6元雜芳基環(huán)，且M代表被合適取代的硼、鋅、錫或硅基團。所述反應可方便地在合適催化劑例如鈀化合物的存在下進行。實施例實施例1{6-氟-3-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫烷基]-2-甲基中氮茚-1-基}乙酸制備1a3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯將3-乙氧基-3-氧代丙基溴化鋅的四氫呋喃(0.5M，630mL)溶液逐滴加入2-溴-5-氟吡啶(50g)、四(三苯基膦)鈀(0)(5.5g)和甲苯(350mL)的混合物中，并將所得混合物于室溫攪拌24小時。將該混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并經(jīng)硅藻土(hyflo)過濾。濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜使用戊烷和乙酸乙酯(體積比9∶1)的混合物洗脫純化，得到35g為黃色油狀物的題述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，7.20(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.30(dt，J＝3.0，8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝2.6Hz，1H)。制備1b(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯將3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯(12g)和乙腈(90mL)的混合物在室溫下用1-溴丙-2-酮(16g)的乙腈(30mL)溶液處理，并將所得混合物加熱回流24小時，然后室溫放置60小時。將該混合物用吡啶(35mL)處理，并將所得混合物加熱回流4小時，冷卻至室溫，然后減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽酸鈉(sodiumhydrogenchloride)水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘留物通過硅膠柱色譜使用戊烷和乙酸乙酯(體積比19∶1)的混合物洗脫純化，得到3.7g為黃色油狀物的題述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.65(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，6.55(m，1H)，7.10(brs，1H)，7.25(m，1H)，7.70(d，J＝3.4Hz，1H)。制備1c4-(3，4-二氟苯磺?；?嗎啉將3，4-二氟苯磺酰氯(5.0g)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入0℃的嗎啉(6.1mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，并將所得混合物于0℃攪拌15分鐘，然后室溫攪拌20分鐘。將該混合物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑，得到6.4g為白色固體的題述化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.05(m，4H)，3.75(m，4H)，7.35-7.40(m，1H)，7.55(m，1H)，7.60(m，1H)。制備1d雙[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯]二硫化物將4-(3，4-二氟苯磺?；?嗎啉(1.0g)、硫氫化鈉(2.9g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(4.0mL)的混合物于80℃攪拌90分鐘，然后室溫攪拌5小時。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，并將水相通過加入濃鹽酸酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用水研制，得到0.94g為白色固體的題述化合物。MSESI(+ve)(方法B)553(M+H)+，保留時間3.1min。制備1e{6-氟-3-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺酰基)苯基硫烷基]-2-甲基中氮茚-1-基}乙酸乙酯將硫酰氯(0.060mL)加入0℃的雙[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯]二硫化物(0.48g)和二氯甲烷(6.0mL)的混合物中，并將所得混合物于0℃攪拌10分鐘，然后室溫攪拌90分鐘。加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.15g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，并將所得混合物室溫攪拌18小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜用二氯甲烷和甲醇(體積比1∶0至99∶1)的混合物洗脫純化，得到0.53g為棕色固體的題述化合物。MSESI(+ve)(方法B)511(M+H)+，保留時間4.3min。制備1f{6-氟-3-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫烷基]-2-甲基中氮茚-1-基}乙酸將{6-氟-3-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫烷基]-2-甲基中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.32g)和甲醇(15mL)的混合物用1.0M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)處理，并將所得混合物室溫攪拌3小時。將該混合物減壓濃縮，用水稀釋，并用二氯甲烷洗滌。將水相通過加入冰醋酸酸化，用二氯甲烷萃取，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物通過制備型反相HPLC用水中的乙腈(有機改性劑從50％至95％)經(jīng)過45分鐘梯度洗脫純化，得到0.064g為淡綠色固體的題述化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.95(m，4H)，3.70(m，4H)，3.80(s，2H)，6.30(dd，J＝7.4，8.0Hz，1H)，6.85(m，1H)，7.20(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.3，9.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.7，8.9Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.1，4.8Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)483(M+H)+，保留時間11.1min。實施例2{6-氟-2-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸制備2a{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基二硫烷基]苯基}吡咯烷-1-基甲酮將雙(4-羧基苯基)二硫化物(1.5g)、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(8.2g)、吡咯烷(2.5mL)、N，N-二異丙基乙胺(5.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物于室溫攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫純化。通過SCX-2型閃式分離柱、用甲醇洗脫進一步純化，得到1.0g題述化合物。MSESI(+ve)(方法B)413(M+H)+，保留時間3.2min。制備2b{6-氟-2-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯題述化合物通過用(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基二硫烷基]苯基}吡咯烷-1-基甲酮根據(jù)制備1e的方法制備。MSESI(+ve)(方法B)441(M+H)+，保留時間4.0min。制備2c{6-氟-2-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸將{6-氟-2-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.080g)的四氫呋喃(3.0mL)溶液用氫氧化鋰(0.038g)的水(4.0mL)溶液處理，并將所得混合物于室溫攪拌2.5小時。將該混合物通過加入1.0M鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液減壓濃縮。將殘留物通過制備型反相HPLC用水中的乙腈(有機改性劑從20％至98％)梯度洗脫進行純化，得到0.024g為綠色固體的題述化合物。1HNMR(CD3OD)δ1.80-2.00(m，4H)，2.30(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.50(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，6.80(m，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(dd，J＝5.2，9.7Hz，1H)，8.05(dd，J＝0.6，5.2Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)413(M+H)+，保留時間9.5min。實施例3[6-氟-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸制備3a[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯題述化合物用(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和4-溴苯硫酚根據(jù)制備1e的方法制備。MSESI(+ve)(方法B)保留時間4.9min。制備3b[6-氟-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯將[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.20g)、嘧啶-5-硼酸(0.087g)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.027g)、2.0M碳酸銫(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物通過微波輻射于100℃加熱60秒。將該混合物減壓濃縮，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。MSESI(+ve)(方法B)422(M+H)+，保留時間4.1min。制備3c[6-氟-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸將[6-氟-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.20g)和甲醇(5.0mL)的混合物用0.5M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)處理，并將所得混合物室溫攪拌過夜。將該混合物減壓濃縮，通過加入冰醋酸酸化，然后通過制備型反相HPLC用水中的乙腈(有機改性劑從50％至95％)經(jīng)30分鐘梯度洗脫進行純化，得到0.0075g為淡黃色固體的題述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.70(s，2H)，6.95(m，3H)，7.60(m，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，8.20(dd，J＝2.1，5.1Hz，1H)，9.00(s，2H)，9.10(s，1H)。MSESI(+ve)(方法A)394(M+H)+，保留時間10.4min。MSESI(+ve)(方法B)394(M+H)+，保留時間3.4min。實施例4{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸制備4a{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯題述化合物通過用[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯和1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯根據(jù)制備3b的方法制備。MSESI(+ve)(方法B)424(M+H)+，保留時間4.2min。制備4b{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸題述化合物用{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯通過制備3c的方法制備。1HNMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(m，1H)，7.40(d，J＝5.7，9.7Hz，2H)，7.60(dd，J＝5.7，9.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.00(s，1H)，8.20(dd，J＝2.1，5.2Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)396(M+H)+，保留時間10.8min。MSESI(+ve)(方法B)396(M+H)+，保留時間3.6min。實施例5[6-氟-2-甲基-3-(4-吡啶-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸制備5a[6-氟-2-甲基-3-(4-吡啶-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯題述化合物通過用[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯和吡啶-2-硼酸二甲酯根據(jù)制備3b的方法制備。MSESI(+ve)(方法B)421(M+H)+，保留時間4.2min。制備5b[6-氟-2-甲基-3-(4-吡啶-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸題述化合物通過用[6-氟-2-甲基-3-(4-吡啶-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯根據(jù)制備3c的方法制備。MSESI(+ve)(方法A)393(M+H)+，保留時間10.0min。實施例6[6-氟-2-甲基-3-(4-噁唑-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸制備6a[6-氟-2-甲基-3-(4-噁唑-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯將[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.20g)、2-(三正丁基甲錫烷基)噁唑(0.51g)、1，4-二氧雜環(huán)己烷(3.0mL)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.054g)的混合物抽空并用氬氣吹洗數(shù)次，然后于100℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜用二氯甲烷和甲醇(體積比1∶0至99∶1)的混合物洗脫純化，得到0.18g為紅/棕色油狀物的題述化合物。MSESI(+ve)(方法B)411(M+H)+，保留時間4.5min。制備6b[6-氟-2-甲基-3-(4-噁唑-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸題述化合物通過用[6-氟-2-甲基-3-(4-噁唑基-2-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯根據(jù)制備1f的方法制備。1HNMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.80(s，2H)，6.75(m，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.35(dd，J＝5.3，9.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，8.05(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)383(M+H)+，保留時間11.4min。MSESI(+ve)(方法B)383(M+H)+，保留時間3.7min。實施例7{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸制備7a{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯題述化合物通過用[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯和1-甲基-2-(三正丁基甲錫烷基)咪唑根據(jù)制備6a的方法制備。MSESI(+ve)(方法B)424(M+H)+，保留時間2.7min。制備7b{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸題述化合物用{6-氟-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯通過制備1f的方法制備。1HNMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.55(s，3H)，3.75(s，2H)，6.70(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，8.05(dd，J＝1.8，5.1Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)396(M+H)+，保留時間7.3min。實施例8[6-氟-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸制備8a[6-氟-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯將[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.20g)、吡唑(0.048g)、碳酸銫(0.31g)、氧化亞銅(I)(0.0034g)、吡啶-2-醛肟(0.012g)和乙腈(2.0mL)的混合物抽空并用氬氣吹洗數(shù)次，然后于80℃加熱24小時。將該混合物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜用乙酸乙酯洗脫純化，得到0.15g為深紅色油狀物的題述化合物。MSESI(+ve)(方法B)424(M+H)+，保留時間2.7min。制備8b[6-氟-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸題述化合物通過用[6-氟-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基苯基硫烷基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯根據(jù)制備1f的方法制備。1HNMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.75(s，2H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(dd，J＝5.2，9.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(m，1H)。實施例9和10{6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸和{7-氯-6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基烷硫基]中氮茚-1-基}乙酸制備9a和10a雙[4-(4-苯磺?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯]二硫化物將雙(4-氯磺?；交?二硫化物(0.50g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.67g)的二氯甲烷(20mL)溶液用N，N-二異丙基乙胺(1.3mL)處理，并將所得混合物室溫攪拌3小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋，用1.0M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物用乙醚研制，得到0.78g為灰白色固體的題述化合物。MSESI(+ve)(方法B)保留時間4.7min。制備9b和10b4-[4-(6-氰基-1-乙氧基羰基甲基-2-甲基中氮茚-3-基硫烷基)苯磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-[4-(7-氯-6-氰基-1-乙氧基羰基甲基-2-甲基中氮茚-3-基硫烷基)苯磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯題述化合物通過用(6-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和雙[4-[4-苯磺?；鵠哌嗪-1-基-羧酸叔丁酯]二硫化物根據(jù)制備1e的方法制備。制備9c和10c{6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯和{7-氯-6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯將4-[4-(6-氰基-1-乙氧基羰基甲基-2-甲基中氮茚-3-基硫烷基)苯磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-[4-(7-氯-6-氰基-1-乙氧基羰基甲基-2-甲基中氮茚-3-基硫烷基)苯磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(粗產(chǎn)物)、二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)的混合物室溫攪拌3小時。將該混合物減壓濃縮，并將殘留物通過制備型反相HPLC用水中的乙腈梯度洗脫30分鐘進行純化，得到為淺黃色固體的{6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.039g)和為黃色固體的{7-氯-6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.055g)。{6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯MSESI(+ve)(方法B)499(M+H)+，保留時間2.6min。{7-氯-6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯MSESI(+ve)(方法B)533(M+H)+，保留時間2.7min。制備9d{6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸將{6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.035g)的四氫呋喃(2.0mL)和水(0.5mL)的溶液用1.0M氫氧化鋰水溶液(0.14mL)處理，并將所得混合物室溫攪拌4小時。將該混合物減壓濃縮，并將殘留物通過制備型反相HPLC用水中的乙腈梯度洗脫純化，得到0.022g為亮黃色固體的題述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，2.63-2.72(m，8H)，3.76(s，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(dd，J＝1.4，9.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝0.9，9.3Hz，1H)，8.92(m，1H)。MSESI(+ve)(方法A)471(M+H)+，保留時間6.9min。MSESI(+ve)(方法B)471(M+H)+，保留時間2.4min。制備10d{7-氯-6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸將{7-氯-6-氰基-2-甲基-3-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.050g)的四氫呋喃(2.0mL)和水(0.5mL)的溶液用1.0M氫氧化鋰水溶液(0.19mL)處理，并將所得混合物室溫攪拌4小時。將該混合物減壓濃縮，并將殘留物通過制備型反相HPLC用水中的乙腈梯度洗脫純化，得到0.025g為檸檬黃色固體的題述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，2.71(m，8H)，3.78(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，8.00(s，1H)，9.08(s，1H)。MSESI(+ve)(方法A)505(M+H)+，保留時間7.3min。MSESI(+ve)(方法B)505(M+H)+，保留時間2.5min。實施例11{6-氰基-2-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸制備11a雙[4-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯]二硫化物將雙(4-氯磺?；交?二硫化物(0.50g)和1-甲基哌嗪(0.36g)的二氯甲烷(20mL)溶液用N，N-二異丙基乙胺(1.3mL)處理，并將所得混合物室溫攪拌過夜。將該混合物用二氯甲烷稀釋，并用1.0M鹽酸水溶液萃取。通過加入碳酸氫鈉將水相的pH調(diào)至7，然后用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到0.28g為白色固體的題述化合物。MSESI(+ve)(方法B)543(M+H)+，保留時間2.0min。制備11b{6-氰基-2-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯題述化合物通過用(6-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和雙[4-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯]二硫化物根據(jù)制備1e的方法制備。MSESI(+ve)(方法B)513(M+H)+，保留時間2.7min。制備11c{6-氰基-2-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸將{6-氰基-2-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基硫烷基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.11g)的四氫呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)的溶液用1.0M氫氧化鋰水溶液(0.14mL)處理，并將所得混合物室溫攪拌4小時。將該混合物減壓濃縮，用水(20mL)稀釋，并通過加入1.0M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至6。所得沉淀物通過過濾收集，并進行干燥，得到0.080g為黃色固體的題述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.27(m，4H)，2.79(m，4H)，3.77(s，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(dd，J＝1.5，9.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(dd，J＝0.8，9.3Hz，1H)，8.92(m，1H)。MSESI(+ve)(方法A)485(M+H)+，保留時間6.7min。MSESI(+ve)(方法B)485(M+H)+，保留時間2.5min。生物學方法本發(fā)明的化合物使用以下生物學試驗方法進行測試，以確定其從CRTH2受體中置換PGD2的能力。放射性配體結(jié)合測定受體結(jié)合測定在最終體積為200μL的結(jié)合緩沖液[10mMBES(pH7.4)、1mMEDTA、10mM二氯化錳、0.01％BSA]和1nM[3H]-PGD2(AmershamBiosciencesUKLtd)中進行。將配體加入含有恒量DMSO(1體積％)的測定緩沖液中。總結(jié)合量使用1體積％DMSO的測定緩沖液確定，且非特異性結(jié)合量用10μM未標記的PGD2(Sigma)確定。表達CRTH2受體的人胚胎腎(HEK)細胞膜(3.5μg)用1.5mg麥胚凝集素SPA微珠和1nM[3H]-PGD2(AmershamBiosciencesUKLtd)培養(yǎng)，并且將混合物在室溫培養(yǎng)3小時。結(jié)合的[3H]-PGD2使用MicrobetaTRILUX液體閃爍計數(shù)器(PerkinElmer)測定?；衔颕C50值用重復試驗兩次而獲得的具有半對數(shù)化合物稀釋系列的6點劑量響應曲線確定。IC50使用Excel和XLfit(Microsoft)進行計算，并且使用該值根據(jù)Cheng-Prusoff公式測定待測化合物的Ki值。生物學結(jié)果對上述實施例的化合物進行了上述的CRTH2放射性配體結(jié)合測定測試；所述化合物的IC50值均小于1μM。例如，在CRTH2放射性配體結(jié)合測定中，實施例1和4的化合物的Ki值分別為0.5和19nM。權利要求1.一種式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物其中R1為氟、氯、氰基或三氟甲基；R2為氫、氟或氯；R3為氫、氟、氯或三氟甲基；X為-CH2-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Y和Y1之一為氫，另一為-C(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-CR5R6OR7或選自以下的雜環(huán)基團呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、呋咕基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3，5-三嗪基，所述任意雜環(huán)基團可任選被取代；R4為任選取代的具有5、6或7個環(huán)原子的環(huán)氨基，其通過環(huán)中的氮原子與羰基或磺?；噙B；R5和R6獨立地為氫、(C1-C3)烷基或環(huán)丙基，或R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成一個3-6元環(huán)烷基環(huán)；并且R7為任選取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基。2.權利要求1的化合物，其中X為-CH2-或-S-。3.權利要求1或2的化合物，其中Y或Y1為其中所定義的任意雜環(huán)基團，并且其中任選的取代基選自鹵素、-CN、C1-C3烷基、全部或部分氟化的C1-C3烷基及環(huán)丙基。4.權利要求1或2的化合物，其中Y或Y1為-S(＝O)2R4，其中R4為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡咯烷基。5.權利要求1或2的化合物，其中Y或Y1為-CR5R6OR7，其中R5和R6獨立地為氫或甲基，且R7為甲基或乙基。6.前述權利要求中任一項的化合物，其中Y1為氫。7.治療用的前述權利要求中任一項的化合物。8.一種藥用組合物，包括權利要求1至7中任一項的化合物以及可藥用載體。9.權利要求1至7中任一項的化合物用于制備治療哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、變應性氣道綜合征或變應性鼻支氣管炎的組合物的用途。10.權利要求1至7中任一項的化合物用于制備治療銀屑病、特應性或非特應性皮炎、克隆(氏)病、潰瘍性結(jié)腸炎或過敏性腸疾病的組合物的用途。11.一種治療哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、變應性氣道綜合征或變應性鼻支氣管炎的方法，包括對患所述疾病的患者給予有效量的權利要求1至7中任一項的化合物。12.一種治療銀屑病、特應性或非特應性皮炎、克隆(氏)病、潰瘍性結(jié)腸炎或過敏性腸疾病的方法，包括對患所述疾病的患者給予有效量的權利要求1至7中任一項的化合物。全文摘要式(I)化合物為CRTH2配體，可用于治療特別是呼吸系統(tǒng)疾病其中R1為氟、氯、氰基或三氟甲基；R2為氫、氟或氯；R3為氫、氟、氯或三氟甲基；X為-CH2-、-S-、-S(＝O)或-S(＝O)2-；Y和Y1之一為氫，另一為-C(＝O)R4、或-S(＝O)2R4、或-CR5R6OR7、或選自以下的雜環(huán)基團呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、呋咕基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3，5-三嗪基，所述任意雜環(huán)基團可任選被取代；R4為任選取代的具有5、6或7個環(huán)原子的環(huán)氨基，其通過環(huán)中的氮原子與羰基或磺?；噙B；R5和R6獨立地為氫、(C1-C3)烷基、環(huán)丙基，或R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成一個3-6元環(huán)烷基環(huán)；并且R7為任選取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基。文檔編號C07D471/00GK101605789SQ200780051425公開日2009年12月16日申請日期2007年12月13日優(yōu)先權日2006年12月22日發(fā)明者G·海因德,J·蒙塔納,H·芬奇,T·哈里森,J·庫拉高爾斯基申請人:阿根塔發(fā)明有限公司