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適用于治療mglur5受體介導(dǎo)的障礙的喹啉衍生物的制作方法

文檔序號:3535820閱讀:423來源:國知局

專利名稱::適用于治療mglur5受體介導(dǎo)的障礙的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及一類新化合物、其制備方法、制備方法的中間體、含有這些化合物的藥物制劑及其在預(yù)防和/或治療raGluR5受體介導(dǎo)的障礙中的用途。
背景技術(shù)
:哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸分子,其與神經(jīng)元結(jié)合,從而激活細(xì)胞表面的受體。根據(jù)受體蛋白的結(jié)構(gòu)特征,這些受體可分為兩種主要類型離子型和代謝型谷氨酸受體。代謝型谷氨酸受體(mGluRs)是G蛋白-偶聯(lián)的受體,與谷氨酸結(jié)合后其激活多種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。在完整的哺乳動物神經(jīng)元中激活mGluRs引發(fā)以下反應(yīng)的一種或多種激活磷脂酶C;增加磷酸肌醇(PI)水解;細(xì)胞內(nèi)鈣釋放;激活磷脂酶D;激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶;增加或減少環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)的形成;激活鳥苷酸環(huán)化酶;增加環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)的形成;激活磷脂酶A^增加花生四烯酸的釋放;并增強(qiáng)或降低電壓門控型和配體門控型離子通道的活性。^c力oep/7爭入,夕ej夕,戶//7#1^,A^i/ro;力si^aco/o^r7夕夕i",J々7,'Aoi^//a力f//\種不同的mGluR亞型,稱為mGluRlmGluR8,已通過分子克隆得以鑒另'J^sh//5"力/,iVe"ro/"夕《7J.'7W々尸//7爭乂,y^wrop力S77Z7"o/og/"i^W;7/h(/7尸e/爭入,/.J《,/W7入另外的受體多樣性通過表達(dá)某些mGluR亞型的可替代剪接形式發(fā)生P/"爭人,戶WS《義.W""抬'加h邊/爭入,5朋C7"《"義77^;/o//爭入,/.^ew/Y^c/.7"J,7乂'M7。人根據(jù)氨基酸序列同源性,受體所利用的第二信使系統(tǒng)和其藥理學(xué)特征,代謝型谷氨酸受體亞型可被再分為三種類型,I型、II型和III型raGluRs。I型mGluR包含mGluRl、mGluR5及其可替代剪接的變體。解釋I型mGluRs的生理學(xué)作用的嘗試表明這些受體的激活引起神經(jīng)元的興奮。證據(jù)表明這種興奮是由于突觸后的mGluRs直接激活,但是也已表明發(fā)生突觸前mGluRs激活,導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加爭,^ew/"o;力a/7Z7aco/c^/7夕夕i",J4z7//Tafir/as爭人,7>e/2^y代謝型谷氨酸受體與哺乳動物CNS中的許多正常過程有關(guān)。已顯示,mGluRs的激活為誘導(dǎo)海馬的長期加強(qiáng)作用和小腦的長期抑制所需要f"as力/r爭乂,Aisfwre7夕夕J,Jd7.'J^7/Aorfo7offo^1^^Aiatwre,,7化.j/6a爭乂,CW/,《7"",'j/6a爭入,CW/7W,7義'J77人mGluR激活在傷害感受和痛覺缺失中的作用也已被證已表明,I型代謝型谷氨酸受體,尤其是mGluR5,在影響CNS的多種病理生理學(xué)過程和疾病中都發(fā)揮作用。這些過程和疾病包括中風(fēng),頭部創(chuàng)傷,缺氧和缺血性損傷,低血糖癥,癲癇,神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病,急性和慢性疼痛,物質(zhì)濫用和戒斷,肥胖癥和胃食管返^L疾病(GERD)^ycAoe/7p爭乂,fre/7^y/^arzzwco厶Sc厶J夕夕J,/《U,'Cw/7/7//^a/z7爭乂,"尸eSc/."夕《#0〃鵬/7爭入,i4/2/z.ier.iVeurosc/.J夕夕《J7:戶i刀爭人,^ei/roj3/s/邊aco7c^/J夕夕i",J《'入'^/o/7尸e/爭人,/.C力e邁.J&'J477/5^core/2爭乂,fre油戶力a,co/.廁入".'"7/6^柳W/^'爭乂一/7.尸力證,入廁義么.腸ge6awe/"尸a/;7細(xì)2,毀7,57ass/爭乂,Cwrr7bpCAe瓜20^5",.5fiV.,《夕7—夕77」。MGluR5—選擇性化合物如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶("MPEP")在包括焦慮癥和抑郁癥的心境障礙動物模型中是有效的^poore/2爭入,/.尸力ar邁acoi.fi;.7Ter.^〃0《Zi.72f7/773farczy/3sla爭人,/.戶力ar邁aco/.2M人J".'K2》i7ocT^7^ira爭乂,尸o/./.尸力ar邁aco/,2^7,在這些病癥中的許多病理學(xué)^皮認(rèn)為是由于過量的谷氨酸誘發(fā)的CNS神經(jīng)元興奮。由于I型mGluRs似乎通過突觸后機(jī)制增加谷氨酸-介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮,并增加突觸前谷氨酸釋放,它們的激活可能促進(jìn)病理現(xiàn)象。因此,I型mGluR受體的選擇性拮抗劑在治療上可能是有益的,尤其是作為神經(jīng)保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛劑或抗驚厥劑。具有上述藥理學(xué)活性的化合物的各種衍生物描述于文獻(xiàn)中。國際專利申請W002/20489涉及新型喹啉衍生物及其用于治療cGMP-相關(guān)的病癥、心血管疾病、性功能障礙、糖尿病和胃腸障礙的方法。據(jù)稱所述化合物是特別有效的和選擇性的cGMPPDE-5抑制劑。國際專利申請W003/080580描述了新型喹啉化合物及其在治療焦慮癥、抑郁癥、肥胖癥和i人知記憶障礙中的用途。據(jù)稱這些化合物可用作5-HT6受體拮抗劑。它們可用于治療神經(jīng)學(xué)上的疾病和障礙。國際專利申請W005/058834涉及新型會啉衍生物,其用于治療肝臟X受體(LXR)介導(dǎo)的疾病,尤其是多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病和動脈粥樣硬化,所述化合物抑制Th-1型淋巴因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致HDL水平增加和膽固醇代謝。但是,仍需要對代謝型谷氨酸受體(mGluRs),尤其是對mGluR5受體表現(xiàn)出活性的新型化合物和組合物
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的化合物由式(I)表示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R,和112獨(dú)立地選自氫、閨素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和l獨(dú)立地選自氫、烷基、具有至少一個選自氫、卣素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基,或者R3和R4以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、O的雜原子的Cw雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、卣素、烷基、烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、節(jié)基和取代的苯基;R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基,或者R6和117以及與其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基;和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面提供了用于合成式(I)化合物的方法。本發(fā)明的另一方面涉及制備方法的中間體。本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物,其包含作為活性成分的治療上有效量的式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或其鹽和/或水合物或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性栽體。本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物用于預(yù)防和/或治療mgluR5受體介導(dǎo)的障礙,尤其是神經(jīng)障礙、精神障礙、急性和慢性疼痛及下尿道神經(jīng)肌肉機(jī)能障礙和胃腸障礙的用途。本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物用于制備用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙,尤其是神經(jīng)障礙、精神障礙、急性和慢性疼痛及下尿道神經(jīng)肌肉機(jī)能障礙和胃腸障礙的藥物的用途。本發(fā)明的另一方面提供了用式(I)化合物預(yù)防和/或治療niGluR5受體介導(dǎo)的障礙的方法,其意指給予待治療的哺乳動物(包括人)有效量的本發(fā)明的式(I)化合物本身或作為藥劑的式(I)化合物。本發(fā)明的這些和其它方面在本文詳細(xì)描述。22本發(fā)明的化合物由式(I)表示:R4、,R:其中R,和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和It獨(dú)立地選自氫、烷基、具有至少一個選自氫、囟素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基,或者113和l以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、0的雜原子的C5—7雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、卣素、烷基、烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、千基和取代的苯基;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氰基,或者116和117以及與其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基;和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括式(I)化合物,其中^和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、C卜4烷基、Cw烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和R4獨(dú)立地選自氫、d—烷基、具有至少一個選自氫、卣素、d-4烷基、d-4烷氧基的取代基的取代芳基,或者R3和R,以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、0的雜原子的Cw雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、鹵素、d—烷基、C,H烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、千基和取代的苯基,其可以任選被選自氫、卣素、Cw烷基、dn烷氧基的l或2個基團(tuán)取代;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、鹵素、d—烷基、Cw烷氧基、氰基,或者l和R7以及與其連接的原子一起可形成包含1或2個0原子的不飽和5~7元雜環(huán)基;和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽。另一個更優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些式(I)化合物,其中R'和112獨(dú)立地選自氫、氯、氟、d—2烷基、Cw烷氧基、氰基或哌啶基;R3和R4獨(dú)立地選自氫,d—2烷基,被獨(dú)立地選自氬、卣素、Cw烷基、CH烷氧基的1或2個基團(tuán)取代的節(jié)基,R3和R4以及與它們連接的N原子一起可形成吡咯烷基、高哌啶基、嗎啉基或哌啶基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、卣素、Cw烷基、羥曱基、烷氧羰基、氨基羰基和-OCH2CH20-基團(tuán)或哌嗪基,該哌漆基在N(4)上可被選自Cw烷基、千基、-烷氧羰基和苯基的基團(tuán)取代,其可任選被選自氫、卣素、Cw烷基、烷氧基的1或2個基團(tuán)取代;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、氯、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氰基,或者R6和R7以及與其連接的原子一起可形成2,3-二氫-[l,4]二喝英或2,5-二氫-呔喃環(huán);和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽。的定義。,….、為了避免疑問,應(yīng)當(dāng)理解,當(dāng)本說明書中一個基團(tuán)被上文的定義限定時,上文定義的或以上定義的所述基團(tuán)包括該基團(tuán)的首先想到的或最寬泛的定義以及對于該基團(tuán)的每一個和所有其它的定義。為了避免疑問,應(yīng)當(dāng)理解,本說明書中"Ch"意指具有1、2、3或4個碳原子的含碳直線或支鏈基團(tuán)。如本文使用的,術(shù)語"烷基"以及其它含有字首"烷"如烷氧基的基團(tuán)意指可以是直線或支鏈或其組合的碳鏈。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基等。除非另有明確的說明,術(shù)語"雜"包括一個或多個0或N原子。例如在環(huán)中包含一個或多個0或N原子,包括這些原子混合的雜環(huán)系統(tǒng)。雜原子替代碳原子。雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基和哌啶-2-酮基團(tuán)。術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。除非另有明確的說明,術(shù)語"氨基"包括衍生自伯胺或仲胺的-NH2基團(tuán),其還可意指芳香胺。術(shù)語"任選取代的"意欲包括取代的和未取代的基團(tuán)。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性的時,其對應(yīng)的鹽可以由藥學(xué)上可接受的無毒堿方便地制備,所述堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。和堿形成的鹽中,特別重要的是與堿金屬例如鈉、鉀,堿土金屬例如鈣、鎂,以及和氨或有機(jī)胺形成的鹽。后者堿可含有另外的取代基,例如羥基或氨基基團(tuán),其可影響例如產(chǎn)物的溶解性和處理。有機(jī)和無機(jī)酸都可用于形成酸加成鹽。合適的無機(jī)酸可以是例如鹽酸、硫酸和磷酸。一價有機(jī)酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二價有機(jī)酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸和琥珀酸。還可使用其它的有機(jī)酸,如羥基酸例如枸櫞酸、酒石酸,或者芳香羧酸例如苯甲酸或水楊酸,以及脂肪族的和芳香族磺酸例如甲磺酸和對甲苯磺酸。酸加成鹽的特別有價值的基團(tuán)是其中酸組分本身在應(yīng)用的劑量下不具有治療效應(yīng),或者其對活性成分的效應(yīng)沒有不利影響。這些酸加成鹽是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。不屬于藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸加成鹽屬于本發(fā)明的原因是在給出的情況中它們可有利于希望的化合物的純化和分離。本文所述的化合物可包含一個或多個不對稱中心,因此可產(chǎn)生非對映體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有可能的非對映體以及其外消旋混合物和其基本上純的對映體。本發(fā)明特別重要的式(I)化合物如下3-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(嗎啉-4-基)會啉3-(4-曱基-苯磺?;?-4-(3-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-會啉3-(4-曱基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-苯磺?;?4-(哌啶-l-基)-喹啉3-(4-甲基-苯磺?;?-4-(哌啶-l-基)-喹啉4-千氨基-3-(4-甲基-苯磺?;?-喹啉6-乙基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-3-(4-甲氧基-苯磺?;?-喹啉6-氟-3-(4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉6-乙氧基-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(4-氟-芐氨基)-喹啉4-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-3-(4-甲基-苯磺?;?-喹啉4-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-3-(4-氯-苯磺?;?-喹啉6-甲基-3-(4-曱基-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-喹啉4-(4-甲基哌啶-l-基)-3-苯磺?;?喹啉9-(4-曱基-哌啶-l-基)-8-苯磺?;?2,3-二氫-[1,4]二喁英并[2,3-g]喹啉6-乙基-4-(4-乙氧基羰基-哌啶-l-基)-3-(4-氯-苯磺?;?-喹啉4-二乙氨基-3-(4-甲基-苯磺?;?-喹啉4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-3-(4-氯-苯磺?;?-喹啉4-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-3-苯磺?;?喹啉3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉6-氟-3-(4-甲氧基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉6-氟-3-(3-曱氧基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉6-氟-3-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-曱氧基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-6-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-6-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-苯磺?;?-6-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(4-氯-苯磺?;?-6-曱基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氟-苯磺?;?-6-曱基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-1-基)-喹啉3-(3,4-二曱基-苯磺酰基)-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-奮啉3-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氟-4-甲基-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-甲基-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-7-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氟-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氟-3-(4-氛基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-曱基-苯磺?;?-7-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-7-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,5-二氯-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,5-二氟-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(4-曱基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(4-氟-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-苯磺?;?7-氯-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,4-二曱氧基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氟-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-曱氧基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-會啉7-氯-3-(3-氯-4-曱氧基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹7-氯-3-(3-氟-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉6-氯-3-(3,5-二氟-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉6-氯-3-(4-甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-喹啉6-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉8-氟-3-(3-氟-4-曱基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉8-氟-3-(4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-8-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氟-苯磺?;?-8-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-苯磺?;?6-曱基-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-(3-氯-苯磺?;?-6-甲氧基-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-苯磺?;?6-氟-4-(嗎啉-l-基)-喹啉6-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-曱基-苯磺?;?-7-氟-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-7-氟-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,5-二氯-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-苯磺酰基)-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-4-甲基-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,4-二氯-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉。藥物制劑在另一方面中,本發(fā)明提供了藥物組合物,其包含作為活性成分和/i^藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或-溶劑^^物和一^或多種藥學(xué)上可接受的載體。式(1)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物可以通過任何一種方便的方法施用,例如經(jīng)口、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、頰粘膜、舌下、鼻、直腸或透皮施用,相應(yīng)地修改藥物組合物。式a)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物當(dāng)口服給予時是活性的,其可配制成液體或固體,例如糖漿劑、混懸劑或乳劑,片劑、膠嚢劑和錠劑。式(D化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物的液體制劑通常由在適體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物的混懸劑或溶液劑組成,所述栽體例如水性溶劑如水、乙醇或甘油,或者非水性溶劑如聚乙二醇或油。所述制劑還可包含助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。的藥物載體制備。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎮(zhèn)、硬脂酸等。任選地,片劑可經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)進(jìn)行包衣。含有本發(fā)明組合物的片劑可通過壓制或塑型制備,任選和一種或多種輔助成分或助劑。壓制片劑可以通過在合適的機(jī)器中將自由流動的形式如粉末或顆粒的活性成分壓制,任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。膠嚢固體劑型的組合物可使用常規(guī)的膠囊化方法制備。例如,包含活性成分的小丸可使用標(biāo)準(zhǔn)的載體制備,然后填裝入硬明膠膠嚢中;或者,分散體或混懸液可使用任何合適的藥物載體制備,所述栽體例如水性樹膠、纖維素、硅酸鹽或油,然后將分散體或混懸液填裝入軟明膠膠嚢中。典型的胃腸外組合物由式(1)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物在無菌水性載體或胃腸外給藥可接受的油中的溶液或混懸液組成,所述栽體和油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油?;蛘?,所述溶液可以被凍干,然后用合適的溶劑就在施用之前重構(gòu)。包含式(1)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或鹽的用于經(jīng)鼻給藥的本發(fā)明的組合物可方便地制成氣溶膠、滴劑、凝膠劑和散劑。本發(fā)明的氣溶膠制劑通常包含式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物在藥學(xué)上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或細(xì)混懸液,并且通常以無菌形式的單劑量或者多劑量的量存在,是密閉容器,其可采用藥筒的形式或再裝填以用霧化的裝置使用?;蛘撸荛]容器可以是單一的分配裝置,如單一劑量鼻吸入器或裝配了計(jì)量閥的分配器,一旦容器中的內(nèi)含物被耗盡,其打算被丟棄。若該劑型包含噴霧劑分配器,則其將包含可以是壓縮氣體的推進(jìn)劑,如壓縮的空氣或有機(jī)推進(jìn)劑如氟氯烴。氣溶膠劑型還可釆用泵-噴霧器的形式。包含式(1)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物的本發(fā)明的組合物適于頰粘膜或舌下給藥,包括片劑、糖錠和錠劑,其中所述的活性成分和載體如糖和阿拉伯膠、西黃蓍膠、或明膠、甘油等一起配制。包含式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物的用于直腸給藥的本發(fā)明的組合物方便地呈包含常規(guī)栓劑基質(zhì)的栓劑形式,所述栓劑基質(zhì)如可可脂和其它本領(lǐng)域中通常使用的物質(zhì)。栓劑可通過首先將組分和軟化的或熔化的栽體混合,隨后在模型中放冷并成形而方便地形成。包含式(D化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物的用于透皮給藥的本發(fā)明組合物包括軟骨、凝膠劑和貼片。包含式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物的本發(fā)明的組合物優(yōu)選在單位劑型,如片劑、膠嚢或安瓿中。用于口服給藥的本發(fā)明的每個劑量單位優(yōu)選包含以游離堿計(jì)算的0.1~500mg式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。用于胃腸外給藥的本發(fā)明的每個劑量單位優(yōu)選包含以游離堿計(jì)算的0.l~500mg式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。藥學(xué)上可接受的式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物可以每曰給藥方案給藥。在治療mGluR5介導(dǎo)的障礙如精神分裂癥、焦慮、抑郁、恐慌、雙相性精神障礙和晝夜節(jié)律紊亂或慢性和急性疼痛障礙中,可使用的劑量水平為每天約0.01mg/kg約140mg/kg體重,或者約0.5mg~約7g/患者/天??膳c載體物質(zhì)組合以形成單個劑型的活性成分的量將根據(jù)治療的宿主和給藥的特殊方式而變化。例如,打算口服給予人的制劑可方便地含有約0.5mg~約5g的活性劑,其與適當(dāng)和方便量的載體物質(zhì)混合,所述載體物質(zhì)可在總組合物的約5%~95%變化。單位劑型將通常包含約lmg約1000mg的活性成分,通常為25mg、50mg、100mg、200mg、25-300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。但是,應(yīng)當(dāng)理解任意特殊患者的特定劑量水平將取決于各種因素,包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物聯(lián)用和正在治療的特定疾病的嚴(yán)重性。醫(yī)療用途現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),本發(fā)明的式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物對mGluR5受體表現(xiàn)出生物學(xué)活性,并預(yù)期其可用于治療mGluR5介導(dǎo)的障礙?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn),根據(jù)本發(fā)明的化合物或其鹽,對個體代謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型表現(xiàn)出高程度的效價和選擇性。特別地,存在對raGluR5受體有效的和選擇性的根據(jù)本發(fā)明的化合物。因此,預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療與mGluR5受體興奮性活化相關(guān)的病癥,并用于抑制由mGluR5受體興奮性活化引起的神經(jīng)元損傷。該化合物可用于在哺乳動物包括人類中產(chǎn)生mGluR5的抑制作用。因此,預(yù)期本發(fā)明的化合物很適于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙,如急性或慢性神經(jīng)和精神障礙,慢性和急性疼痛障礙。本發(fā)明的化合物還很適于治療下尿道的神經(jīng)肌肉機(jī)能障礙,如尿急、膀胱過度活動癥、非常尿頻、泌尿順應(yīng)性降低、膀胱炎、尿失禁、遺尿和排尿困難。用于治療性或預(yù)防性治療特殊障礙所需要的劑量必然根據(jù)治療的宿主和給藥的途徑變化。本發(fā)明涉及如上文定義的用于治療中的式(I)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。本發(fā)明涉及如上文定義的用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙的式(I)化合物。本發(fā)明涉及如上文定義的用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)障礙的式(I)化合物。本發(fā)明涉及如上文定義的用于預(yù)防和/或治療精神障礙的式(I)化合物。本發(fā)明涉及如上文定義的用于預(yù)防和/或治療慢性或急性疼痛障礙的式(I)化合物。本發(fā)明涉及如上文定義的用于預(yù)防和/或治療下尿道神經(jīng)肌肉機(jī)能障礙和胃腸障礙的式(I)化合物。本發(fā)明涉及如上文定義的用于預(yù)防和/或治療疼痛的式(I)化合物,所述疼痛為與偏頭痛有關(guān)的疼痛,炎性痛,神經(jīng)性疼痛障礙如糖尿病性神經(jīng)病,關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病,腰痛,術(shù)后疼痛和與多種病癥包括心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛或痛風(fēng)相關(guān)的疼痛。本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物,其用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病老年癡呆,AIDS-誘發(fā)的癡呆帕金森病,肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化,亨廷頓氏舞蹈病,偏頭痛,癲癇,精神分裂癥,抑郁,焦慮,急性焦慮,肥胖癥,強(qiáng)迫行為與觀念障礙,眼科疾病如視網(wǎng)膜病,糖尿病性視網(wǎng)膜病,青光眼,聽神經(jīng)病性障礙如耳鳴,化療誘發(fā)的神經(jīng)病,皰療后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛,耐受,依賴,F(xiàn)ragileX,孤獨(dú)癥,智力遲鈍,精神分裂癥和唐氏綜合征。本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物,其用于預(yù)防和/或治療中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和局部缺血性損傷、低血糖癥、心血管疾病和癲癇。本發(fā)明化合物還很適于治療下尿道神經(jīng)肌肉機(jī)能障礙,如尿急、膀胱過度活動癥、非常尿頻、泌尿順應(yīng)性降低、膀胱炎、尿失禁、遺尿和排尿困難。本發(fā)明化合物還很適于治療胃腸障礙,如短暫性食管下端括約肌松馳(TLESR)、胃腸返流性疾病和過敏性腸綜合征。本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙和任何上文列出的障礙的藥劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種在患有mGluR5受體介導(dǎo)的障礙和任何上文列出的障礙的或存在患所述障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者中治療和/或預(yù)防所述障礙的方法,其包括給予所述患者有效量的如上文定義的式(I)化合物。本說明書的上下文中,術(shù)語"治療"包括治療以及預(yù)防,除非存在相反的特定表示。術(shù)語"治療的"和"在治療上"將被相應(yīng)地解釋。在本說明書中,除非另有說明,術(shù)語"拮抗劑"意指通過任何方式,部分或完全阻斷導(dǎo)致配體產(chǎn)生效應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。除非另有說明,術(shù)語"障礙"意指與代謝型谷氨酸受體活性相關(guān)的任"f可病癥和疾病。制備方法裙專本文使用的縮寫具有以下列表表示的含義。除非另有明確的說明,下表未列出的縮寫具有它們通常所使用的含義。DMFA^二甲基甲酰胺卜BuOH2-甲基-2-丙醇AcOH乙酸THF四氫呋喃根據(jù)本發(fā)明,一種制備式(I)化合物的方法<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中Id和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和R4獨(dú)立地選自氫、烷基、具有至少一個選自氫、卣素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基,或者R3和艮以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、0的雜原子的Cw雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、鹵素、烷基、烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、節(jié)基和取代的苯基;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基,或者Re和R7以及與其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基;和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽。a.)將式(VI)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(VI)其中R,、R2、R5、R6、R,和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,轉(zhuǎn)化為式(VII)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(VII)其中X選自卣素、苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基,且Ri、R2、R5、R6、R,和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,其后使得到的式(VII)化合物和式(VIII)化合物反應(yīng)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(VIII)其中l(wèi)和l如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(I)化合物,并任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映休和/或藥學(xué)上可接受的鹽,或者b.)使式(XV)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R3、R4、R5、R6、和式(III)化合物反應(yīng)R<T、N'R8(XV)R7和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(III)其中M選自堿金屬或堿土金屬,R:和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(XVI)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(XVI)其中IUR2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,其后將式(XVI)化合物氧化得到式(XV11)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(XVH)其中R:、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,其后將式(XVII)氧化得到式(I)化合物,并且任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽,或者c.)將一個式(I)化合物,其中IUR2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs的意義是如上文針對(I)所定義,相互轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物,其中R!、R2、R3、R4、R5、R6、R和Rs的意義是如上文針對式(I)所述;需要時,通過常規(guī)方法分離式(I)化合物的對映體和/或外消旋體和/或非對映體,其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7和IU的含義如上文針對式(I)所述;并且,任選其后形成式(I)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。一種制備式(VI)化合物、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽的方法其中R,和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、囟素、烷基、烷氧基、氰基,或者l和R7以及與其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基;a.)使式(II)化合物R8(")其中R5、R6、R7和R8如上文針對式(I)的化合物所定義,和式(III)化合物反應(yīng)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(m)其中M選自堿金屬或堿土金屬,Ri和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(IV)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(IV)其中R,、R2、R5、R6、l和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義其后將(IV)化合物氧化得到式(V)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(V)其中Ri、R2、R5、R6、l和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,其后將式(V)化合物氧化得到(VI)化合物,并任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽,或者b.)使式(IX)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(IX)其中R,和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,和式(X)的ot-囟素-乙酸酯反應(yīng)Hlg—CH2-COOR9(X)其中Hlg是鹵素,且R,是乙基或丙基,得到式(XI)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(XI)其中R,和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,且R,如上文針對式(X)的化合物所定義;使式(XI)化合物和式(XII)原甲酸三烷基酯反應(yīng)CH(OR10)3(XII)其中Rn是乙基或甲基,得到式(XIII)化合物:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(xm)其中R,和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,R9如上文針對式(X)的化合物所定義,且R,。如上文針對式(XII)化合物所定義;使式(XIII)化合物和式(XIV)苯胺衍生物反應(yīng)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(XIV)其中R5、R6、117和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(VI)化合物,并任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽。^^據(jù)方案la,式(II)3-溴-衍生物可被式(III)苯硫酚的堿金屬或堿土金屬鹽(例如,鈉鹽)取代,以得到(IV)化合物(丑/ooi^.C力e邁.丄e〃.2卯J,UW-W^)。有利地,取代可通過鈀催化并在微波條件下進(jìn)行。為減少反應(yīng)時間,需要Pd-催化和/或微波照射。式(IV)3-芳爛硫烷基-4-羥基喹啉的氧化可在適當(dāng)?shù)乃?例如三氟乙酸)中用過氧化氫完成,以分別得到式(V)亞砜和式(VI)砜。式(VI)4-羥基喹啉衍生物向式(VII)化合物的轉(zhuǎn)化可通過已知的卣化方法用適當(dāng)?shù)脑噭?例如P0C13、SOCh、PC15、POBr3、PBr3)進(jìn)行或通過已知的?;椒ɡ缬帽交酋B然蛉鷷趸撬狒M(jìn)行。為得到式(VII)化合物,反應(yīng)還可通過式(V)的4-羥基會啉衍生物合物的氧化來完成,取代反應(yīng)制備'方案la<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>根據(jù)方案lb,通過式(VI)的中間體制備式(I)的中間體的另一種方法是使式(IX)化合物和式(X)的ot-鹵素-醋酸酯在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DMF,水)中反應(yīng)。式(IX)化合物可購買或可由適當(dāng)?shù)谋交酋B妊苌锿ㄟ^已知的方法(例如,Ze".Jd入J"J-J"W制備。陌下反應(yīng)制備[/.^rg.C力e瓜^3g/.7>a/2W.,"《《76(7入W7J-"7《,.Z力.Org.A7^'/z7,"M,M(7人"《J-7W77。式(XIII)化合物和式(XIV)化合物苯胺衍生物反應(yīng)得到苯磺酰基-苯氨基-丙烯酸酯[例如/.^rg.C力e瓜Mi70/7W.7>a/W.,M(7入W7《,'Z力.A7//Z7,W《《W(7人7"J-7W7],其可在原位轉(zhuǎn)化為式(VI)4-羥基-喹啉衍生物(見類似反應(yīng)/."e瓜Soc.尸erir//7rra/zs.^7"《《J《7-"力。為得到式(I)化合物,可使用如上文方案la中所述的相同的制備步驟。方案lb<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage41</formula>式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物和式(VII)化合物和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽是新的。根據(jù)方案2,式(XV)4-氨基-3-溴代喹啉可通過已知的方法制備(/.C力e邁.W,4"7-W7T)。根據(jù)方案2,式(XV)4-氨基-3-溴代會啉可被例如式(III)苯硫酚的鈉鹽取代,得到式(XVI)化合物。芳香親核反應(yīng)可通過鈀催化和/或在微波條件下有利地進(jìn)行。式(XVI)的4-氨基-3-芳基硫烷基喹啉的氧化可通過已知的方法完成,優(yōu)選在適當(dāng)?shù)乃?例如乙酸)中于0-5。C用高錳酸鉀進(jìn)行,以得到式(XVII)的4-氨基-3-芳基亞磺酰基會啉,或用過氧化氬水溶液在適當(dāng)?shù)乃?例如乙酸或三氟乙酸)中完成。為得到式(I)化合物,需要進(jìn)一步氧化式(XVII)化合物。反應(yīng)可通過已知的方法進(jìn)行,優(yōu)選在適當(dāng)?shù)乃?例如乙酸)中于0-5。C用高錳酸鉀進(jìn)行。方案2(XVII)(1)和/i非對映體和/或^酸或堿形成的藥學(xué)i可接受的鹽是^f的。'某些式(I)化合物可以對映體和外消旋體存在,也以非對映體存在。這些立體異構(gòu)體可任選被分離,例如通過手性柱色鐠法或通過結(jié)晶(對于非對映體)。式(I)化合物的純對映體和/或外消旋體和/或非對映體也可由立體化學(xué)純和/或幾何純的前體制備。含有堿性官能團(tuán)的式(I)化合物可用酸轉(zhuǎn)化為其鹽和/或可通過從用堿處理得到的酸加成鹽中釋放。式(I)化合物可被轉(zhuǎn)化為水合物和/或溶劑合物?;衔铩I飳W(xué)試驗(yàn)方法mGluR5受體結(jié)合試驗(yàn)根據(jù)Gasparini等艦C力e邁.Ze〃.,細(xì)《","乃的改良方法測定mGluR5受體結(jié)合。根據(jù)人類和大鼠mGluR5受體之間的高同源性,將大鼠大腦-皮質(zhì)膜制備物用于測定參考化合物和新型化合物對大鼠mGluR5的結(jié)合特征。表達(dá)hmGluR5a(購自Euroscreen)的A18細(xì)胞系用于測定化合物對人mGluR5a受體的結(jié)合特征。[3H]-M-MPEP(2nM)用作放射性配體。在10M-MPEP存在下測定非特異性結(jié)合。功能活性的評估天然大鼠mGluR5受體的細(xì)胞培養(yǎng)對天然大鼠mGluR5受體的功能效價使用得自17天大CharlesRiver大鼠胚胎的初級新皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物評價(神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物制備的詳細(xì)資料見/o力/^o",脫/.,'5i/z^e,/.尸.(7"";尸W則r/ce〃尸rWoc(/s尸oryYeur"Ce//6W"re,e&.'尸edoro//,51./W/cAa/7/層爿.,7力e〃w磨a戶re^,W7)。分離后,將細(xì)胞接種于標(biāo)準(zhǔn)96-孔微量培養(yǎng)板中,并且培養(yǎng)物在95%空氣-5%0)2的氣氛中于37。C維持。新皮質(zhì)培養(yǎng)物用于5-7天后在體外測定鈣。重組人mGluR5a受體的細(xì)胞培養(yǎng)將穩(wěn)定表達(dá)重組人mGluR5a受體的中國倉鼠卵巢(CH0)細(xì)胞(CH0-mGluR5a,Euroscreen)在包含10%FCS、1%抗生的抗真菌的溶液、400pg/mlG418、250pg/mlzeocin、5pg/ml嘌羅霉素的F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細(xì)胞于37。C在增濕的保溫箱中在5%(:02/95%空氣的氣氛下保持,并且一周傳代3次。將細(xì)胞以2.5-3.5xl04細(xì)胞/孔接種于標(biāo)準(zhǔn)96-孔微量培養(yǎng)板中,受體表達(dá)通過在第二天加入600ng/ml多西環(huán)素誘導(dǎo)。鈣測定在加入誘導(dǎo)劑后16-24小時進(jìn)行。胞質(zhì)鈣濃度的熒光測定法測定胞質(zhì)鈣濃度([Ca2+]J的測定用初級新皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物和穩(wěn)定表達(dá)人mGluR5a受體的CH0-mGluR5a細(xì)胞進(jìn)行。細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)96-孔孩t量培養(yǎng)板中生長,并且在測定之前用熒光0&2+-靈敏染料,氟-4/am(2mM)載荷;神經(jīng)培養(yǎng)物在其生長培養(yǎng)基中栽荷,CH0-mGluR5a細(xì)胞載荷于補(bǔ)充了2raMNa-丙酮酸鹽和30ng/ml谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(在CH0-mGluR5a細(xì)胞的情況下,這些補(bǔ)充物還在[Ca21i測定過程期間存在)的測定緩沖液(145mMNaCl,5mMKC1,2mMMgCl2,2mMCaCl2,10mMHEPES,20mMD-葡萄糖,2mM丙磺舒,pH-7.4)中。栽荷通過于37。C在增濕的保溫箱中在5%(:02/95%空氣的氣氛下孵育細(xì)胞和100M1/孔染料溶液持續(xù)40-120min來進(jìn)行。為停止染色,將載荷細(xì)胞用測定緩沖液洗滌兩次。洗滌后,將各種濃度的試驗(yàn)化合物(由DMSO或二曱基曱酰胺(DMF)儲備溶液在測定緩沖液中稀釋,DMSO/DMF終濃度<0.1%)或緩沖液根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)加入每一個孔中。在新皮質(zhì)培養(yǎng)物的情況下,測定緩沖液也包含TTX(0.5(jM,以抑制[Ca"]i的自發(fā)振蕩)。于37T孵育10-20分鐘后,用板讀數(shù)熒光計(jì)(FlexStationII,MolecularDevices),逐4艮柱子測定基線和激動劑i秀發(fā)的[Ca21'的變化。發(fā)射的激發(fā)和檢測從板的底部進(jìn)行。整個測定過程在37。C進(jìn)行,并由定制軟件控制。實(shí)驗(yàn)化合物的抑制效價通過測定在不同濃度的化合物存在下激動劑-誘發(fā)的[Ca2+]i-升高的減少來評價。DHPG用作兩種培養(yǎng)物的激動劑,用于新皮質(zhì)培養(yǎng)物的濃度為20mM。在CH0-mGluR5a細(xì)胞的情況下,以EC80濃度應(yīng)用DHPG,EC80-值從每日測定的劑量-反應(yīng)曲線產(chǎn)生。熒光數(shù)據(jù)以AF/F(歸一化為基線的熒光變化)表示。在單個板上的所有處理都在多孔中測定。將相同處理的所有孔的數(shù)據(jù)平均,并將平均值用于分析。單個濃度點(diǎn)的化合物的抑制效價以對照激動劑反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)表示。用數(shù)據(jù)(得自至少三個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn))擬合S形的濃度-抑制曲線,并將ICs。-值測定為產(chǎn)生由化合物引起的最大抑制作用一半的濃度。4吏用SoftMaxPro(MolecularDevices)分析原始熒光數(shù)據(jù),曲線擬合用GraphPadPrism進(jìn)行。潛^本發(fā)明的式(I)化合物顯示對大鼠和人mGluR5受體都有親和力,并證明是功能性拮抗劑,也就是說它們抑制由mGluR5受體刺激引發(fā)的功能性反應(yīng)。通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。除非另有特定說明,所有操作都在室溫下進(jìn)行,即在18-25。C的溫度下。反應(yīng)過程由薄層色鐠法(TLC)追蹤,且給出反應(yīng)時間僅用于說明,所有中間體和終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過IR、NMR和MS光i普法確證。給出時,收率僅是說明性的。給出時,NMR數(shù)據(jù)是以主要診斷性質(zhì)子的5值的形式,使用所示溶劑,以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之份數(shù)(ppm)給出。常規(guī)縮寫用于信號形狀。具體實(shí)施例方式實(shí)施例所有原料或可市售購得,或可通過文獻(xiàn)中描述的各種已知的方法合成。實(shí)施例13-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(嗎啉-4-基)-喹啉表I化合物14-(嗎啉-4-基)-會啉將嗎啉(O.86ml,9.9minol)和4-氯喹啉(0.74g,4.5mmol)的混合物在60秒期間在微波反應(yīng)器中加熱至195X:。將反應(yīng)混合物冷卻至150。C,并在相同的溫度下保持IO分鐘。將混合物溶解于二氯甲烷(40ml)中,用水(5X40ml)萃取,并將溶劑在真空中蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。收率94%。^NMR(300MHz,DMSO-《,30匸)3.19-3.27(m,4H);3.95-4.04(m,4H);7.02(d,1H,/=5.0Hz);7.49(ddd,1H,/=8.4,6.9,1.3Hz);7.67(ddd,1H,/=8.4,6.9,1.5Hz);8.03(ddm,1H,/=8.4,1.5Hz);8.07(ddm,1H,/=8.4,1.3Hz);8.76(d,1H,/=5.0Hz).MS(EI)M、214。3-溴-4-(嗎啉-4-基)-喹啉將4-(嗎啉-4-基)-喹啉(2.8g,13mmol)在0-5。C溶解于乙酸(26mL)和二氯甲烷(9ml)的混合物中。逐滴加入溴(O.7ml,13.6mmol)在二氯曱烷(3.5ml)和乙酸(7.0ml)混合物中的溶液,歷經(jīng)3小時。將反應(yīng)混合物于0-5匸攪拌2小時。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中,用碳酸鈉(170ml,5%m/m)萃取,并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑,并將粗品產(chǎn)物(3.5g)經(jīng)梯度硅膠急驟色鐠法(300g硅膠,洗脫劑A:正己烷氯仿=3:7,洗脫劑B:氯仿)純化,得到標(biāo)題化合物。收率74%。NMR(300MHz,DMSO-^,30。C):3.20—3.57(brm,4H);3.80-3.91(m,4H);7.65(ddd,1H,/=8.4,6.9,1.4Hz);7.79(ddd,1H,/=8.4,6.9,1.4Hz);8.01(ddm,1H,/-8.4,1.4Hz);8.29(ddm,1H,/=8.4,1.4Hz);8.84(s,1H).MS(EI):M+=292("Br)3-(3,4-二甲基-苯硫烷基)-4-(嗎啉-4-基)-喹啉鹽酸鹽3-溴-4-(嗎啉-4-基)-喹啉(293mg,1mmol)、3,4-二曱基苯硫酚(0.27ml,1.95mmol)、4又丁酸鈉(187mg,1.95mmol)、四(三苯基膦)合鈀(230mg,0.2mmol)和叔丁醇(O.7ml)或DMF(0.7ml)的混合物在微波反應(yīng)器中于143。C加熱2小時。在真空中蒸發(fā)溶劑,并將殘余物溶解于二氯甲烷中,用水萃取,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并在真空中除去溶劑。殘余物經(jīng)梯度急驟色傳法(40g硅膠,洗脫劑A:正己烷氯仿=3:7,洗脫劑B:氯仿,流速40ml/min)純化,得到粗品產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(5ml)中,并逐滴加入氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(0.5ml,c=1.6M,0.8mmol)。濾出沉淀物,用乙酸乙酯洗滌,并在真空中干燥,得到標(biāo)題化合物。收率64%。NMR(300MHz,DMSO-A,30。C):2.18(s,3H);2.19(s,3H);3.70-3.87(m,8H);6.98(dd,1H,/=7.9,2.1Hz);7.09-7.17(m,2H);7.78(ddd,1H,/=8.6,7.0,1.1Hz);8.01(ddd,1H,/=8.5,7.0,1.1Hz);8.23(dd,1H,/=8.5,1.1Hz);8.30(dd,1H,/=8.6,1.1Hz);8.74(s,1H)。MS(EI):M+=3503-(3,4-二曱基-苯亞磺?;?-4-(嗎啉-4-基)-全啉鹽酸鹽將3-(3,4-二曱基-苯硫烷基)-4-(嗎啉-4-基)-會啉鹽酸鹽(280mg,0.8mmol)于0-5X:溶解于乙酸(6ml)和水(22ml)的混合物中。0-5。C,歷經(jīng)3小時向混合物中逐滴加入高錳酸鉀在水中的溶液(c=0.1M,1.65ml,0.165mmol)。將反應(yīng)混合物于0-5。C攪拌1小時,并向溶液中加入水(30ral)、二氯甲烷(30ml)和碳酸鉀fe10g)。水相用二氯曱烷(2x40ml)萃取,有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑,并將粗品產(chǎn)物經(jīng)梯度急驟色語法(IOOg硅膠,洗脫劑A:正己烷氯仿=3:7,洗脫劑B:氯仿)純化。將純化的產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(1ml)中,并加入氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(0.4ml,c=1.6M,0.64mmol)。濾出沉淀物,用乙酸乙酯洗滌,并在真空中干燥,得到標(biāo)題化合物。收率68%。'H腿(300MHz,DMS(W"30。C):2.26(s,6H);3.31-3.44(m,2H);3.61-3.72(m,2H);3.72-3.83(m,2H);3.84-3.95(m,2H);7.34(d,1H,/=7.8Hz);7.43(dd,1H,/=7.8,2.1Hz);7.54(d,1H,/=2.1Hz);7.78(ddd,1H,/-8.6,7.0,1.3Hz);8.02(ddd,1H,/=8.5,7.0,1.3Hz);8.17-8.28(m,2H);9.06(s,1H)。MS(EI):NT=366。3-(3,4-二甲基-苯磺?;?-4-(嗎啉-4-基)-喹啉表I化合物1將3-(3,4-二甲基-苯亞磺?;?-4-(嗎啉-4-基)-會啉鹽酸鹽(322mg,0.8mmol)于0-5'C溶解于乙酸(7ml)和水(25ml)的混合物中。0-5。C向混合物中逐滴加入高錳酸鉀在水中的溶液(c=0.1M,4ml.4mmol),歷經(jīng)4小時。將反應(yīng)混合物于0-5。C攪拌1小時,向溶液中加入水(3Qml)、二氟甲烷(30ml)和碳酸鉀fe10g)。水相用二氯甲烷(2x40ml)萃取,并且有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑,并將粗品產(chǎn)物經(jīng)梯度急驟色i普法(100g硅膠,洗脫劑A:正己烷氯仿-3:7,洗脫劑B:氯仿)純化,得到標(biāo)題化合物。收率38%。)HNMR(500MHz,DMSO-《,30。C):2.28(s,3H);2.30(s,3H);3.05-3.13(m,4H);3.45-3.52(m,4H);7.39(d,1H,/=7.9Hz);7.64(dd,1H,/=7.9,1.9Hz);7.67(d,1H,/=1.9Hz);7.74(ddd,1H,/=8.6,6.9,1.2Hz);7.96(ddd,1H,/=8.5,6.9,1.2Hz);8.20(dd,1H,/=8.5,1.2Hz);8.32(dd,1H,/-8.6,1.2Hz);9.39(s,1H)。MS(FAB):〖M+H]+=3833-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(嗎啉-4-基)-喹啉鹽酸鹽將3-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(嗎啉-4-基)-喹啉(80mg,0.21mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)中,并向溶液中逐滴加入氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(c=1.6M,0.28ml,0.45mmol)。濾出固體,用乙酸乙酯洗滌,并在真空中干燥,得到標(biāo)題化合物。收率86%。'H醒(300MHz,腦O-A,30。C):2.29(s,3H);2.30(s,3H);3.13—3.23(m,4H);3.48-3.57(m,4H);7.40(d,1H,/=8,OHz);7.67(dd,1H,/=8.0,2.1Hz);7.70(d,1H,/=2.1Hz);7.77(ddd,1H,/=8.6,6.9,1.3Hz);7.99(ddd,1H,/=8.5,6.9,1.3Hz);8.22(dd,1H,/=8.5,1.3Hz);8.33(dd,1H,/=8.6,1.3Hz);9.39(s,1H)。MS(FAB):[M+H〗+=383實(shí)施例23-(4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌咬-1-基)-會啉表I化合物23-(4-甲基苯硫烷基)-4-羥基-喹啉將3一溴一4一羥基會淋(0.448g,2mmol;/.j瓜C力e瓜SocM,""-7"7)、4-甲基苯石克醇(0.30g,2.4mmol)、四(三苯基膦)合4巴(0.115g,0.lmmol)、f又丁酸鈉(0.23g,2.4mmol)和DMF(2.0ml)的混合物于142'C在8-ml微波瓶中攪拌并照射3小時。在真空中蒸發(fā)溶劑,并將殘余物經(jīng)梯度硅膠急驟色譜法(80g硅膠,洗脫劑A:CHCh,洗脫劑B:CHCl3:MeOH=95:5)純化,得到標(biāo)題化合物。收率61%。NMR(500MHz,DMS0-《,25。2.23(s,3H);7.04-7.09(m,4H);7.39(ddd,1H,/=8.1,7.0,1.1Hz);7.61(ddm,1H,/=8.4,1.1Hz);7.70(ddd,1H,/=8.4,7.0,1.5Hz);8.12(ddm,1H,/=8.1,1.5Hz);8.30(s,1H);12.23(brs,1H)。M+(EI)=2673-(4-曱基-苯磺?;?-4-喹啉將3-(4-甲基-苯硫烷基)-4-羥基喹啉(0.25g,0.936mmol)溶解于三氟乙酸(5.0ml)中,并于室溫下逐滴加入過氧化氫在三氟乙酸中的溶液(c=3.0M,3.7ml),歷經(jīng)8小時。向反應(yīng)混合物中逐滴加入6ml水。濾出沉淀物,用水洗滌,并在真空中干燥,得到標(biāo)題化合物。收率87%。^NMR(500MHz,DMSO-《,25。C):2.37(s,3H);7.34-7.40(m,2H);7.44(ddd,1H,/=8.1,7.0,1.2Hz);7.69(ddm,1H,/=8.4,1.2Hz);7.76(ddd,1H,/=8.4,7.0,1.5Hz);7.88—7.95(m,2H);8.05(ddm,1H,/=8.1,1.5Hz);8.74(d,1H,/=6.8Hz);12.75(d,1H,J=6.8Hz)。MS(FAB):[M+H]+=3004-氯-3-(4-甲基-苯磺?;?-喹啉將3-(4-曱基-苯磺?;?-4-羥基喹啉(0.24g,0.8mmol)和磷酰氯(15ml)的混合物于135。C攪拌5小時。餾出磷酰氯,并將殘余物傾到于水上。于Q-5'C將漿液攪拌2小時,用碳酸鈉中和,并用氯仿(50ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾,并在真空中除去溶劑,得到標(biāo)題化合物。收率91%。!HNMR(500MHz,CDC13,25°C):2.42(s,3H);7.31-7.36(m,2H);7.72(ddd,1H,/=8.6,6.9,1.1Hz);7.91(ddd,1H,/=8.5,6.9,1.4Hz);7.92-7.96(m,2H);8.21(dm,1H,/=8.5Hz);8.33(ddm,1H,/-8.6,1.4Hz);9.63(s,1H)。MS(EI)[M+H]+=285(35C1)3-(4-曱基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-1-基)喹啉表I化合物2將4-氯-3-(4-曱基-苯磺酰基)-喹啉(0.25mmol,79mg)溶解于乙腈(O.5ml)中,并加入4-甲基哌啶(63^L,0.55mmol)。于50匸將反應(yīng)混合物攪拌3小時,然后將其在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發(fā)溶劑,并且殘余物經(jīng)急驟色譜法(l.0g硅膠,氯仿)純化。收率87%。!HNMR(500MHz,DMSO-A,250.92(d,3H,/=6.6Hz);0.92-1.04(m,2H);1.38-1.47(m,2H);1.47-1.61(m,1H);2.39(s,3H);2.83-2.93(m,2H);3.26-3.34(m,2H);7.39-7.45(m,2H);7.71(ddd,1H,/=8.6,7.0,1.2Hz);7.72-7.78(m,2H);7.93(ddd,1H,/=8.4,7.0,1.2Hz);8.16(dd,1H,/=8.4,1.2Hz);8.28(dd,1H,/=8.6,1.2Hz);9.35(s,1H)。MS(EI):M+=3803-(4-甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉鹽酸鹽將3-(4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉(4Gmg,0.105mmol)溶解于乙酸乙酯(0.5ml)中,然后向溶液中逐滴加入氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(c=1.6M,65|iil0.105mmol)。在真空中除去溶劑,得到標(biāo)題化合物。收率100%。NMR(500MHz,DMS0-《,25。C):0.93(d,3H,/=6.5Hz);1.08-1.20(m,2H);1.48-1.57(m,2H);1.57-1.68(m,1H);2.41(s,3H);3.19-3.29(m,2H);3.32-3.42(m,2H);7.42-7.49(m,2H);7.77(ddd,1H,/=8.6,7.0,1.2Hz);7.81-7.86(m,2H);8.01(ddd,1H,/=8.5,7.0,1.2Hz);8.19(dd,1H,/=8.5,1.2Hz);8.29(dd,1H,/=8.6,1.2Hz);9.37(s,1H)。MS(EI)M+=380。實(shí)施例33-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉表I化合物33-(3,4-二甲基-苯硫烷基)-4-羥基會啉根據(jù)實(shí)施例2中所述的制備3-(4-曱基-苯硫烷基)-4-羥基喹啉的方法,由3-溴-4-羥基喹啉和3,4-二甲基苯硫酚制備標(biāo)題化合物。收率58%。腿(500MHz,DMSO-^,25D:2.14(s,3H);2.15(s,3H);6.90(dd,1H,/-7.8,2.0Hz);6.98-7.04(m,2H);7.38(ddd,1H,/=8.1,7.0,1.2Hz);7.60(ddm,1H,/=8.4,1.2Hz);7.69(ddd,1H,/=8.4,7.0,1.5Hz);8.11(ddm,1H,/=8.1,1.5Hz);8.25(s,1H);12.18(brs,1H)。MS(EI)M+=281。3-(3,4-二甲基-苯磺酰基)-4-羥基全啉根據(jù)實(shí)施例2中所述的制備3-(4-曱基-苯磺?;?-4-羥基喹啉的方法,制備標(biāo)題化合物。收率89%。1HNMR(500MHz,DMSO-《,25n):2.30(s,3H);2.32(s,3H);7.27(d,1H,J=8.5Hz);7.39(ddd,1H,J-8.1,7.0,1.2Hz);7.62(ddm,1H,J=8.4,1.2Hz);7.68(ddd,1H,/=8.4,7.0,1.5Hz);7.78-7.82(m,2H);8.15(ddm,1H,J=8.1,1.5Hz);8.66(s,1H);12.63(brs,1H)。MS(FAB):[M+H]+=3144-氯-3-(3,4-二甲基苯磺?;?-喹啉根據(jù)實(shí)施例2中所述的制備4-氯-3-(4-甲基苯磺?;?-壹啉的方法,制備標(biāo)題化合物。收率92%。賺(500MHz,CDC13,25C):2.32(s,3H);2.33(s,3H);7.32(d,1H,J=8.1Hz);7.77(d,1H,J=2.1Hz);7.82(dd,1H,J=8.1,2.1Hz);7.85(ddd,1H,J-8.6,7.0,0.9Hz);8.05(ddd,1H,J=8.5,7.0,1.3Hz);8.39-8.46(m,2H);9.66(s,1H)。MS(EI)M+-331(35C1)3-(3,4-二甲基苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉根據(jù)實(shí)施例2中所述的制備表I中化合物2的方法,制備標(biāo)題化合物。收率87%。!HNMR(500MHz,DMSO-《,250.91(d,3H,J=6.5Hz);0.92-1.03(m,2H);1.38-1.46(m,2H);1.47-1.61(m,1H);2.29(s,3H);2.30(s,3H);2.82-2.91(m,2H);3.28-3.36(m,2H);7.36(d,1H,J=8.1Hz);7.54(dd,1H,J=8.1,2.0Hz);7.67(d,1H,J=2.OHz);7.70(ddd,1H,J=8.5,6.9,1.2Hz);7.93(ddd,1H,J=8.5,6.9,1.2Hz);8.16(dd,1H,J=8.5,1.2Hz);8.27(dd,1H,J=8.5,1.2Hz);9.35(s,1H)。MS(EI)M+=394。3-(3,4-二甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2中所述的制備表I中化合物2的鹽酸鹽的方法,制備標(biāo)題化合物。收率100%。HNMR(500MHz,DMS0-《,250.93(d,3H,/-6.5Hz);1.03-1.16(m,2H);1.46-1.55(m,2H);1.55-1.67(m,1H);2.30(s,3H);2.31(s,3H);3.10-3.20(m,2H);3.32-3.42(m,2H);7.39(d,1H,/=8.1Hz);7.61(dd,1H,/-8.1,2.0Hz);7.72(d,1H,/=2.OHz);7.75(ddd,1H,/=8.6,7.0,1.2Hz);7.99(ddd,1H,/=8.6,7.0,1.2Hz);8.18(dd,1H,/=8.6,1.2Hz);8.28(dd,1H,/=8.6,1.2Hz);9.36(s,1H)。MS(EI)M+=394.實(shí)施例43-(4-曱基-苯磺酰基)-4-(3-曱基-哌啶-l-基)-喹啉表I化合物4根據(jù)實(shí)施例2中所述的制備表I中化合物2的方法,由4-氯-3-(4-甲基-苯磺?;?-喹啉制備標(biāo)題化合物。收率90%。^NMR(500MHz,DMSO-《,25。C):0.67(d,3H,/-6.7Hz);0.99-1.11(m,1H);1.28-1.41(m,2H);1.41-1.52(m,1H);1.63-1.74(m,1H);2.39(s,3H);2.70-2.79(m,1H);2.81-2.96(m,2H);3.20-3.29(m,1H);7.39-7.44(m,2H);7.71(ddd,1H,/=8.5,6.9,L2Hz);7.72-7.77(m,2H);7.93(ddd,1H,/=8.4,6.9,1.2Hz);8.16(dd,1H,/=8.4,1.2Hz);8.28(dd,1H,/=8.5,1.2Hz);9.36(s,1H)。MS(EI)M+-380。實(shí)施例57-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉表I化合物195(4-氯-苯磺?;?-乙酸甲酯將渙乙酸曱酯(11.25ml,116mraol)、4-氯-苯亞磺酸鈉(25.2g,116mmol)在DMF(U0ml)中的混合物于80。C攪拌加熱2h。溶液用水(360ml)稀釋。分離的油狀物用氯仿(200ml)萃取,并用水(3X80ml)洗滌。有機(jī)相在真空中蒸發(fā)。收率為22.4g(77.7%)。MS(EI)M+=249。應(yīng)用上述方法,制備以下化合物例如(3-氯-苯磺?;?-乙酸甲酯(MS(EI)M、249);(3,4-二氯-苯磺?;?-乙酸甲酯(MS(EI)M+=284);(4-甲氧基-苯磺?;?-乙酸曱酯(MS(EI)M+=245);(3-氯-4-氟-苯磺?;?-乙酸曱酯(MS(EI)M+=267)。2-(4-氯-苯磺?;?-3-乙氧基-丙烯酸甲酯將(4-氯-苯磺酰基)-乙酸曱酯(22.4g,90mmo1)、原甲酸三乙酯(33.2ml,216mmol)和醋酸酐(19.1ml,203mmol)的混合物在乙醇、原甲酸三乙酯和醋酸酐同時蒸餾下回流3h,然后蒸發(fā)至干燥。粗品物質(zhì)(22.7g,82.8%)無需純化用于下一步驟中。MS(EI)M+=305。應(yīng)用上述方法,制備以下化合物例如2-(3-氯-苯磺?;?-3-乙氧基-丙烯酸曱酯(MS(EI)M+-305);2-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-3-乙氧基-丙烯酸曱酯(MS(EI)M+=323);2-(3,4-二氯-苯磺?;?-3-乙氧基-丙烯酸曱酯(MS(EI)M+=340);2-(4-氟-苯磺?;?-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(MS(EI)M+=289)。7-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-羥基會啉將2-(4-氯-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸曱酯(7.62g,25mmol)和3-氯苯胺(3.19g,25mmol)在二苯醚(20ml)中的混合物于近回流下加熱lh。冷卻后,將沉淀過濾,并用乙醚洗涂。收率為4.25g(48.0%)。MS(EI)M+=355。應(yīng)用上述方法,制備以下化合物例如8-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-幾基喹啉(MS(EI)M+-355);6-氯-3-(4-氟-苯磺?;?-4-羥基喹啉(MS(EI)M+=338);6-氰基-3-(4-氟-苯磺?;?-4-羥基會啉(MS(EI)M+-329);8-氯-3-(3,4-二氯-苯磺?;?-4-羥基查啉(MS(EI)M+=390);8-乙基-3-(4-氯-苯磺?;?-4-羥基會啉(MS(EI)M+=348)。3-(4-氯-苯磺?;?-4,7-二氯喹啉將在三氯氧化磷(III)(5.6ml,60ramol)中的7-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-羥基喹啉(4.25g,12mmol)回流3h。將反應(yīng)混合物傾到入水(50ml)中,并用5M氫氧化鈉溶液堿化。冷卻后,將沉淀物過濾,并用水洗滌。收率為3.8g(85.0%)。MS(EI)M+=373。應(yīng)用上述方法,制備以下化合物例如3-(3-氯-苯磺酰基)-4,6-二氯喹啉(MS(EI)M+=373);3-(4-氯-苯磺酰基)-4,8-二氯喹啉(MS(EI)M+=373);4-氯-6-氰基-3-(4-氟-苯磺?;?-喹啉(MS(EI)M+=347);4-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-6-氟-喹啉(MS(EI)M+-357)。7-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉表I化合物195將在DMF(6ml)中的3-(4-氯-苯磺酰基)-4,7-二氯喹啉(186mg,0.5mmol)、4-曱基旅咬(71|a1,0.6mmol)和DBU(90p1,0,6mmol)于80。C攪拌lh。冷卻后,加入水(30ml)。將固體過濾并從甲醇中結(jié)晶。收率為167mg(76.6%)。MS(EI)M+=436。式(I)化合物的實(shí)例及其對大鼠mGluR5受體的親和力在下表中列出。表I<table>complextableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>89<table>complextableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>將0.01-50%的式(1)活性成分,15-50%的乳糖,15-50°/。的馬鈴薯淀粉,5-15%的聚乙烯吡咯烷酮,1-5%的滑石粉,0.01-3%的硬脂酸鎂,1-3%的膠體二氧化硅和2-7%的超支鏈淀粉混合,然后經(jīng)濕法制粒法制粒并壓制成片劑。W^浙,岸處逸^^:用根椐上述方法制成的片劑用由腸-或胃溶薄膜組成的層,或由糖和滑石粉組成的層包衣。錠劑用蜂蠟和燒焦(carnuba)蠟拋光。d應(yīng)發(fā);將0.01-50%的式(1)活性成份,1-5%的月桂基硫酸鈉,15-50%的淀粉,15-50%的乳糖,1-3%的膠體二氧化硅和0.01-3%硬脂酸鈸充分混合,將混合物過篩,并填裝入硬明膠膠嚢中。成分0.01-15%的式(1)活性成份,0.1-2%的氫氧化鈉,0.1-3°/。枸櫞酸,0.05-0.2%的尼泊金曱酯(4-羥苯曱酸甲酯鈉),0.005-0.02%尼泊金丙酯,0.01-0.5%的卡波普(聚丙烯酸),0.1-5%的96%乙醇,0.1-1%調(diào)味劑,20-70%的山梨醇(70%水溶液)和30-50%的蒸餾水。在劇烈攪拌下,向尼泊金甲酯和枸櫞酸在20ml蒸餾水中的溶液中以小部分加入卡波普,并將溶液靜置10-12h。然后,攪拌下加入在lml蒸餾水中的氬氧化鈉,山梨醇水溶液,最后加入乙醇覆盆子香料。向該載體中,以小部分加入活性成分并用浸漬的高速攪拌器混懸。最后,將混懸液用蒸餾水裝填至希望的最終體積,使混懸糖漿經(jīng)過膠體磨裝置。d^浙對于每一個栓劑,將0.01-15%的式(1)活性成分和1-20%的乳糖充分混合,然后將50-95%的瓊脂前栓劑(例如WUepsol4)熔融,冷卻至35'C,并用高速攪拌器將活性成分和乳糖的混合物混合于其中。將得到的混合物以冷卻的形式鑄型。"^f;^末姿喪逸合參5%的甘露醇或乳糖溶液用注射用雙蒸水制備,并將溶液過濾以便制備滅菌溶液。0.01-5%的式(I)活性成分溶液也用注射用雙蒸水制備,并將該溶液過濾以便制備滅菌溶液。在無菌狀態(tài)下將這兩個溶液混合,將lml份量裝入安瓿中,將安瓿內(nèi)含物凍干,并在氮?dú)庀聦碴趁芊?。施用前將安瓿?nèi)含物溶解于無菌水或0.9%(生理學(xué))無菌氯化鈉水溶液中。權(quán)利要求1.具有式(I)的化合物、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和R4獨(dú)立地選自氫、烷基、具有至少一個選自氫、鹵素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基,或者R3和R4以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、O的雜原子的C5-7雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、鹵素、烷基、烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH2O-、芐基和取代的苯基;R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氰基,或者R6和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。2.具有式(I)的化合物、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>(l)其中R,和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、Cw烷基、CH烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和R4獨(dú)立地選自氫,Cw烷基,具有至少一個選自氫、卣素、Ch烷基、CH烷氧基的基團(tuán)取代的芳基,或者R3和R4以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、0的雜原子的Cw雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、囟素、CH烷基、CH烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、節(jié)基和取代的苯基,其可任選被1或2個選自氫、鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基的基團(tuán)取代;R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、卣素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基,或者R6和R7及其連接的原子一起可形成不飽和的含有1或2個0原子的5~7元雜環(huán)基。3.具有式(I)的化合物、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、氯、氟、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基或哌啶基;R3和R4獨(dú)立地選自氫,C1-2烷基,被1或2個獨(dú)立地選自氬、卣素、CH烷基、CH烷氧基的基團(tuán)取代的節(jié)基,113和l以及與它們連接的N原子可形成吡咯烷基、高哌咬基、嗎啉基或哌啶基基團(tuán),其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、卣素、d-4烷基、羥曱基、烷氧羰基、氨基羰基和-OCH2CH20-或哌嗪基,其可在N(4)上被選自Cw烷基、千基、-烷氧羰基和苯基的取代基取代,該取代基可任選被1或2個選自氫、囟素、d"烷基、烷氧基的基團(tuán)取代;R5、R6、R,和Rs獨(dú)立地選自氫、氟、氟、d—2烷基、Cw烷氧基、氰基,或者Re和R7及其連接的原子一起可形成2,3-二氫-[1,4]二喁英或2,5-二氫-呋喃環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物,它選自由如下化合物組成的組3-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(嗎啉-4-基)喹啉3-(4-曱基-苯磺酰基)-4-(3-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二曱基-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(4-甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-苯磺?;?4-(哌啶-l-基)-喹啉3-(4-甲基-苯磺?;?-4-(哌啶-l-基)-喹啉4-芐氨基-3-(4-甲基-苯磺?;?-喹啉6-乙基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉6-氟-3-(4-甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉6-乙氧基-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(4-氟-芐氨基)-喹啉4-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(4-氯-苯磺?;?-喹啉6-曱基-3-(4-甲基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉4-(4-曱基哌啶-l-基)-3-苯磺?;?會啉9-(4-曱基-哌啶-l-基)-8-苯磺?;?2,3-二氫-[l,4]二喁英并[2,3-g]喹啉6-乙基-4-(4-乙氧基羰基-哌啶-l-基)-3-(4-氯-苯磺?;?-會啉4-二乙氨基-3-(4-曱基-苯磺酰基)-喹啉4-(4-節(jié)基-哌溱-l-基)-3-(4-氯-苯磺?;?-會啉4-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-3-苯磺酰基-喹啉3-(3-氰基-苯磺?;?-6-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉6-氟-3-(4-曱氧基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉6-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉6-氟-3-(3,4-二曱基-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-曱氧基-苯磺?;?-6-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-6-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-6-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-苯磺?;?-6-氟-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-喹啉3-(4-氯-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氟-苯磺酰基)-6-曱基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-曱氧基-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二曱基-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-1-基)-喹啉3-(3-氯-4-曱氧基-苯磺?;?-6-曱基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-查啉3-(3-氯-苯磺酰基)-6-曱基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氟-4-甲基-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-曱基-苯磺?;?-6-甲基-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-6-曱基-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-7-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氟-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-1-基)-喹啉7-氟-3-"-氰基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌咬-l-基)-*啉3-(3-氯-4-甲基-苯磺?;?-7-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氟-3-(3-曱氧基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氟-苯磺?;?-7-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-7-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,5-二氯-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-1-基)-喹啉7-氯-3-(3,5-二氟-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氰基-苯磺?;?-4-(4-曱基_哌啶-1-基)-喹啉7-氯-3-(4-曱基-苯磺?;?-4-(4-甲基_哌啶-1-基)-喹啉7-氯-3-(4-氟-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-苯磺?;?7-氯-4-(4-曱基-哌啶-1-基)-喹啉7-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,4-二甲氧基-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氟-苯磺?;?-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-甲氧基-笨磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-喹7-氯-3-(3-氯-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉6-氯-3-(3,5-二氟-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-喹啉6-氯-3-(4-甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉6-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺?;?-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉8-氟-3-(4-曱基-苯磺酰基)-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-8-氟-4-(4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-曱基-哌啶-l-基)-喹啉3-(3,4-二氟-苯磺?;?-8-氟-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-喹啉3-苯磺?;?6-甲基-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-(3-氯-苯磺?;?-6-甲氧基-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-苯磺酰基-6-氟-4-(嗎啉-l-基)-喹啉6-氯-3-(4-氯-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-(3-氯-4-甲基-苯磺?;?-7-氟-4-(嗎啉-l-基)-喹啉3-(3,4-二氯-苯磺?;?-7-氟-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,5-二氯-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,4-二曱基-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-4-曱基-苯磺酰基)-4-(嗎啉-l-基)-喹啉7-氯-3-(3,4-二氯-苯磺酰基)-4-(嗎啉-1-基)-喹啉7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺?;?-4-(嗎啉-l-基)-喹啉。5.制備式(I)化合物、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽的方法,<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>(1)其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和R4獨(dú)立地選自氫、烷基、具有至少一個選自氫、鹵素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基,或者R3和R4以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、0的雜原子的Cw雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、鹵素、烷基、烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、芐基和取代的苯基;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氰基,或者R6和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基;a.將式(VI)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)其中R1、R2、R5、R6、R7和R8如上文針對式(I)的化合物所定義,轉(zhuǎn)化為式(VII)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(VII)其中X選自鹵素、苯磺酰氧基或三氟曱磺酰氧基,且R,、R2、R5、R6、R7和R8如上文針對式(I)的化合物所定義,其后使得到的式(VII)和式(VIII)化合物反應(yīng)<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(vIII)其中R3和R4如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(I)化合物,并任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽,或者b.)使式(XV)化合物formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>(xv)其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文針對式(I)的化合物所定義和式(III)化合物反應(yīng)<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>(III)其中M選自堿金屬或堿土金屬,R1和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(XVI)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>(XVI)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文針對式(I)的化合物所定義,其后將式(XVI)化合物氧化得到式(XVII)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>(XVII)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文針對式(I)的化合物所定義,其后將式(XVII)化合物氧化為式(I)化合物,并任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽,或者c.)將一個式(I)化合物,其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs的含義如上文式(I)化合物定義,相互轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物,其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、l和Rs的含義如上文針對式(I)所定義的;需要時,通過常規(guī)的方法將式(I)化合物的對映體和/或外消旋體和/或非對映體分離,其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如上文針對式(I)所定義;其后,任選形成式(I)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。6.制備式(VI)化合物、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽的方法,<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>(VI)其中Ri和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、面素、烷基、烷氧基、氰基,或者116和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。a.使式(II)化合物R8(")其中R5、R6、R7和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,和式(III)化合物反應(yīng)<formula>seeoriginaldocumentpage11</formula>(III)其中M選自堿金屬或堿土金屬,R,和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(IV)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)其中R,、R2、R5、R6、117和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,其后將式(IV)化合物氧化得到式(V)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage11</formula>(V)其中Id、R2、R5、R6、R和Rs如上文針對式(I)的化合物所定義,其后將式(V)化合物氧化得到式(VI)化合物,并任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽,或者b.使式(IX)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage11</formula>(IX)其中R!和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,和式(X)的ot-卣素乙酸酯反應(yīng)<formula>seeoriginaldocumentpage11</formula>(X)其中Hlg是鹵素,且R,是乙基或甲基,得到式(XI)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rl和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,且R9如上文針對式(X)的化合物所定義;使式(XI)化合物和式(XII)原甲酸三烷基酯反應(yīng)ch(or10)3(xII)其中R10是乙基或甲基,得到式(XIII)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1和R2如上文針對式(I)的化合物所定義,R9如上文針對式(X)的化合物所定義,且R10如上文式(XII)化合物所定義;使式(XIII)化合物和式(XIV)苯胺衍生物反應(yīng)<formula>seeoriginaldocumentpage12</formula>其中R5、R6、R7和R8如上文針對式(I)的化合物所定義,得到式(VI)化合物,并任選形成其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或藥學(xué)上可接受的鹽。7.具有式(IV)的中間體、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage13</formula>(IV)其中Ri和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、囟素、烷基、烷氧基、氰基,或者Re和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。8,具有式(V)的中間體、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage13</formula>(V)其中Id和R2獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基,或者l和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。9.具有式(VI)的中間體、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage14</formula>(VI)其中Ri和112獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R5、R6、R,和R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氰基,或者l和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。10.具有式(VII)的中間體、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage14</formula>(v")其中x選自卣素、苯磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基,F(xiàn)d和R2獨(dú)立地選自氬、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R5、R6、R7和Rs獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氰基,或者l和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。11.具有式(XVI)的中間體、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage15</formula>其中R,和R2獨(dú)立地選自氬、卣素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和R4獨(dú)立地選自氫、烷基、具有至少一個選自氫、卣素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基,或者l和R,以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、0的雜原子的C5-7雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、鹵素、烷基、烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、芐基和取代的苯基;R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氬、卣素、烷基、烷氧基、氰基,或者R6和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。12.具有式(XVII)的中間體、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>seeoriginaldocumentpage15</formula>其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、囟素、烷基、烷氧基、氰基、任選取代的氨基或飽和的雜環(huán)基,其中雜原子是N;R3和R4獨(dú)立地選自氫、烷基、具有至少一個選自氫、卣素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基,或者R3和R4以及與它們連接的N原子一起可形成包含1或2個選自N、O的雜原子的C5-7雜環(huán)基,其可任選被選自以下的基團(tuán)取代氫、鹵素、烷基、烷基羥基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、芐基和取代的苯基;R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氰基,或者R6和R7及其連接的原子一起可形成不飽和雜環(huán)基。13.藥物制劑,其包含權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)中所定義的作為有效成分的治療上有效量的式(I)化合物,<formula>seeoriginaldocumentpage16</formula>(I)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體,14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物制劑,其用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙。15.權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)中所定義的式(I)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙的藥劑中的用途<formula>seeoriginaldocumentpage16</formula>16.權(quán)利要求l5的用途,其中所述的mGluR5受體介導(dǎo)的障礙是精神障礙。17.權(quán)利要求15的用途,其中所述的mGluR5受體介導(dǎo)的障礙是神經(jīng)障礙。18,權(quán)利要求15的用途,其中所述的mGUR5受體介導(dǎo)的障礙是慢性和急性疼痛。19.權(quán)利要求15的用途,其中所述的mGluR5受體介導(dǎo)的障礙是下尿道神經(jīng)肌肉機(jī)能障礙和胃腸障礙。20.預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙的方法,其包括給予需要該預(yù)防和/或治療的哺乳動物治療上有效量的權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)中所定義的式(I)化合物<formula>seeoriginaldocumentpage17</formula>21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法,其中所述的哺乳動物是人類。22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法,其中所述的mGluR5受體介導(dǎo)的障礙是精神障礙。23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法,其中所述的raGluR5受體介導(dǎo)的障礙是神經(jīng)障礙。24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法,其中所迷的mGluR5受體介導(dǎo)的障礙是慢性和急性疼痛障礙。25.根據(jù)權(quán)利要求20的方法,其中所迷的mGluR5受體介導(dǎo)的障礙是下尿道神經(jīng)肌肉機(jī)能障礙和胃腸障礙。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物、和/或其對映體和/或外消旋體和/或非對映體和/或與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽,涉及其制備方法,制備方法的中間體、包含這些化合物的藥物制劑及其在預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙中的用途。文檔編號C07D215/46GK101346141SQ200680048602公開日2009年1月14日申請日期2006年12月19日優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日發(fā)明者A·A·博博克,A·別利克,C·韋伯,G·凱謝呂,K·加爾,L·莫爾納,M·瓦什塔格,M·麥斯萊伊尼希波什申請人:吉瑞工廠
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