專利名稱：羅蘇伐他汀的制備方法
專利說明羅蘇伐他汀的制備方法 本發(fā)明涉及一種新的化學(xué)方法，更具體而言，它涉及一種制備羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是羅蘇伐他汀鈣鹽的新化學(xué)方法。
羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽為HMG CoA還原酶抑制劑，尤其在治療高膽固醇血癥和混合型血脂障礙中有應(yīng)用。羅蘇伐他汀鈣鹽(式(A))以商標(biāo)CRESTORTM出售。歐洲專利申請公開號(EPA)0521471公開了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)及其鈉鹽和鈣鹽(羅蘇伐他汀鈣鹽，如下所示)以及它們的制備方法。

其中羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽由(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基亞膦基(phosphoranylidene)己酸甲酯與4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲烷磺?；被?-5-嘧啶-羧甲醛縮合、之后經(jīng)脫去3-羥基保護(hù)基、5-氧代基團(tuán)的不對稱還原和水解獲得。
制備羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽的其它方法描述于WO00/49014和WO 04/52867中。在WO 00/49014中該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽通過二苯基[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基甲基]氧化膦與2-[(4R，6S)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯在堿的存在下反應(yīng)、之后除去保護(hù)基而獲得。WO04/52867公開了1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-氧代-5-三苯基亞膦基戊烷與4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲烷磺?；被?-5-嘧啶-甲醛縮合、之后脫保護(hù)、不對稱還原4-氧代基團(tuán)和水解。
然而仍需要發(fā)現(xiàn)另外的制備羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。例如，這種方法，與先前已知的方法相比，可更便于應(yīng)用，更適合大規(guī)模生產(chǎn)，得到更高收率的產(chǎn)物，減少所涉及的步驟，使用更容易分離的中間體，要求較不復(fù)雜的純化技術(shù)，使用價格較低廉的試劑和/或?qū)Νh(huán)境更無害。
WO 03/064382描述了他汀化合物如尤其是匹伐他汀和羅蘇伐他汀的制備方法，其是利用手性鈦催化劑基于不對稱的醛醇反應(yīng)制備。WO03/42180描述了合成匹伐他汀的類似方法。我們的同時待審的申請WO2007/007119(PCT/GB2006/003543)描述了產(chǎn)生羅蘇伐他汀的非對稱醛醇方法，在存在胺比如TMEDA的情況下使用二烯基亞甲硅烷基醇醚作為掩蔽的乙酰醋酸酯組分。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可供選擇的二烯組分可用于以良好的收率和對映體純度獲得羅蘇伐他汀和它的藥學(xué)上可接受的鹽，無需胺比如TMEDA。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種式(I)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括 a)使式(II)化合物

其中每個R1獨立選自(1-6C)烷基和苯基，且各R2獨立地選自(1-6C)烷基和芳基(1-6C)烷基； 或該兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)； 與式(III)化合物
在式(IV)的鈦(IV)催化劑
(其中每個R3獨立選自(1-6C)烷基且A-B包括為S-構(gòu)型的任選取代的雙芳基衍生物)、和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)，得到式(V)化合物；
b)將式(V)化合物的酮基還原得到式(VI)化合物；
和 c)脫除R2基團(tuán)得到式(I)化合物或其鹽； 任選地接著形成藥學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解的是使用該鈦催化劑的相反對映體將產(chǎn)生該式(V)化合物的相反對映體并且由此是制備羅蘇伐他汀的對映體的途徑。
應(yīng)當(dāng)理解的是式(II)的化合物，其中兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)，包括以下結(jié)構(gòu)
合適的反應(yīng)條件描述如下。
合適的任選地取代的雙芳基二氧基衍生物由以下表示
包括衍生自以下二醇的那些
特別合適的雙芳基衍生物是衍生自以下二醇的那些
應(yīng)當(dāng)理解的是上述雙芳基體系是手性的并且以S-構(gòu)型用于本發(fā)明的反應(yīng)。
步驟a) 使用堿金屬鹵化物被認(rèn)為對與式(III)化合物的該反應(yīng)獲得良好的收率和對映體過量是必不可少的。
最初存在于反應(yīng)混合物中的式(III)醛和式(II)化合物的摩爾比適宜在1∶1和1∶6之間，如1∶1至1∶4，適宜在1∶1.5和1∶3之間，如1∶2。
最初存在于反應(yīng)混合物中的式(IV)的鈦(IV)催化劑與式(III)醛的摩爾比適宜在0.01∶1和0.5∶1之間，如在0.1∶1和0.3∶1之間。
最初存在于反應(yīng)混合物中的堿金屬鹵化物與式(III)醛的摩爾比適宜在0.03∶1和1∶1之間，尤其是在0.1∶1和0.5∶1之間。技術(shù)人員將會理解所用堿金屬鹵化物的精確數(shù)量取決于所用鈦催化劑的量和/或反應(yīng)溶液的濃度。當(dāng)堿金屬鹵化物為氯化鋰時上面給出的量尤其合適。
反應(yīng)可在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、二乙醚或二甲氧基乙烷、優(yōu)選四氫呋喃中進(jìn)行。也可以使用溶劑的組合。
反應(yīng)可在約0℃至約70℃、如約10℃至約60℃和優(yōu)選約15℃至約30℃的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選的堿金屬鹵化物為氯化鋰。
(1-6C)烷基和(1-4C)烷基的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基和叔丁基。芳基(1-6C)烷基的實例包括芐基。(1-3C)亞烷基的實例包括亞甲基，亞乙基和亞丙基。(5-6C)螺烷基的實例包括螺環(huán)戊基和螺環(huán)己基。(3-6C)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
適當(dāng)?shù)馗鱎1基團(tuán)是甲基。適當(dāng)?shù)馗鱎2獨立選自(1-6C)烷基，特別地各R2是乙基。
式(II)的化合物可以根據(jù)描述于Organic Letters，2005，7，2421-2423中的程序制備。式(II)的螺環(huán)化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法來制備。用于這樣的化合物的合適原材料包括螺環(huán)乙酰乙酸酯如
式(IV)化合物可按照WO03/064382和WO03/42180中描述的步驟制備。
式(III)化合物可通過以下程序制備，在所附實施例中舉例說明并如下面的流程

圖1所示。

流程圖1 應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括使用通過任何適宜的方法制備的式(III)化合物并不局限于上述流程圖所示的方法。
適宜地式(XI)化合物可通過使式(X)化合物與丙烯腈在過渡金屬催化劑如鈀催化劑如Pd[P(tBu)3]2[由例如雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(Pd(dba)2)或三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)和tBu3PH·BF4預(yù)先制備或就地產(chǎn)生]的存在下反應(yīng)。可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，如溴化四丁銨。
適宜地，式(XI)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物可通過用DIBAL(二異丁基鋁氫化物)還原來進(jìn)行。其它適宜的還原劑包括下列物質(zhì)及其絡(luò)合物阮內(nèi)鎳(與H2源一起)、氯化錫(II)、三乙基硼氫化鋰、9-仲-戊基9-borata雙環(huán)[3.3.1]壬烷鉀、二異丙基氫化鋁、三乙氧基氫化鋁鋰、二乙氧基氫化鋁鋰、二乙基氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、三(二烷基氨基)氫化鋁鋰和在適宜的路易斯酸的存在下的三烷基硅烷。
更適宜地，式(XI)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物可通過用DIBAL還原、例如在甲苯中在＜0℃還原來進(jìn)行。
這類反應(yīng)其它適宜的條件可見于所附的實施例，或為本領(lǐng)域公知。
制備式(III)化合物另一種方法是使式(X)化合物與適宜的乙烯硼類物質(zhì)例如式(XII)的乙烯基硼酸酯(vinyl boronate)反應(yīng)
其中BYx選自B(OH)2，B(OH)3-，B(OH)2F-，BX3-(其中X＝鹵素)，B(OR5)2，B(OR5)2F-，B(OR5)2(OH)-，B(OR6)(OR7)，B(OR6)(OR7)(OH)-，B(OR6)(OR7)F-，BR52，BR52OH-和BR5F-； R5選自(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基和芳基(1-6C)烷基； R6和R7一起在它們所連的兩個氧之間形成兩個或三個碳亞烷基橋連，任選地被1、2、3或4個甲基或苯基取代； 或R6和R7一起形成苯環(huán) 且RP為保護(hù)基； 接著脫除保護(hù)基得到式(XIII)化合物
和 將式(XIII)化合物氧化得到式(III)化合物。
RP的適宜值包括公知的羥基保護(hù)基團(tuán)，例如包括Si(R4)3(其中每個R4獨立地選自(1-6C)烷基)、四氫吡喃基、芐基、對甲氧芐基、甲氧基甲基(MOM)和芐基氧基甲基(BOM)。優(yōu)選地ORP不是酯基。
一方面，RP為Si(R4)3(例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。另一方面RP為四氫吡喃基。
適宜地BYx為B(OR6)(OR7)。
B(OR6)(OR7)的實例包括
一方面，B(OR6)(OR7)為
適宜地(XII)與(X)的反應(yīng)可在鈀催化劑如(1，1′-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵)鈀(II)氯化物的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在堿如碳酸鉀的存在下在乙腈和水中進(jìn)行。作為選擇，該反應(yīng)可在氟化物的存在下進(jìn)行，例如參見J.Org.Chem.，1994，59，6095-6097。
應(yīng)當(dāng)理解對于一些RP的值(例如當(dāng)RP為Si(R4)3時，甲硅烷基可在步驟A中就地脫除)。當(dāng)RP為四氫吡喃基時，可能要求單獨的步驟脫保護(hù)中間體烯丙基醚以得到醇(XIII)；這可例如通過用鹽酸水溶液水解來進(jìn)行。該脫保護(hù)步驟可不分離中間體烯丙基醚而進(jìn)行，如在所附實施例中舉例說明。當(dāng)RP為對甲氧芐基基團(tuán)時，可在氧化條件下脫除，同時氧化羥基得到式(III)的醛。
適宜地氧化(XIII)得到(III)(步驟B)可使用二氧化錳來進(jìn)行，例如在甲苯中進(jìn)行。也可以采用本領(lǐng)域公知的其它氧化條件，例如在Swern氧化中的變化形式，如采用氯和二甲硫醚將達(dá)到目的。
這類反應(yīng)其它適宜的條件可見于所附的實施例。
應(yīng)當(dāng)理解的是在存在(IV)的情況下(II)與(III)的反應(yīng)通過式(Va)的中間體烯酸酯，其通常在后處理期間被水解產(chǎn)生化合物(V)。在本發(fā)明的另一個方面中，(Va)可以分離然后在單獨的反應(yīng)步驟中水解而得到(V)，例如使用酸的水溶液比如鹽酸水溶液，例如在四氫呋喃中。該步驟稱為以下步驟a′)。

式(Va)的某些化合物，特別其中各R2獨立選自(1-6C)烷基，是新的并且作為本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供。
當(dāng)各R2是乙基時，式(Va)的化合物是(S)-反式-3-乙氧基-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基(sulfonamido))嘧啶-5-基)-5-羥基庚-2，6-二烯酸乙酯；該化合物作為本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供。
步驟b) 式(V)化合物中的酮基的還原可在二(低級烷基)甲氧硼烷、如二乙基甲氧硼烷或二丁基甲氧硼烷的存在下進(jìn)行。適宜地使用二乙基甲氧硼烷。該反應(yīng)通常在極性溶劑中進(jìn)行，極性溶劑如四氫呋喃或醇如甲醇或乙醇，或這類溶劑的混合物，例如四氫呋喃和甲醇的混合物。
還原劑適宜地為氫化物試劑如硼氫化鈉或硼氫化鋰，尤其是硼氫化鈉。
該反應(yīng)可低溫下進(jìn)行，如在約-20℃至約-100℃、尤其約-50℃至約-80℃下進(jìn)行。
類似的非對映立體選擇性還原描述于EP0521471。
步驟c) 式(VI)化合物中的R2基團(tuán)可通過在本領(lǐng)域公知的條件下水解而脫除，形成式(I)化合物或其鹽。這類鹽可以是藥學(xué)上可接受的鹽或可以轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。例如，R2可用氫氧化鈉水溶液處理而水解形成(I)的鈉鹽。
適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如，堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如，鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或與提供生理學(xué)可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，有機(jī)堿例如甲胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、嗎啉、二乙醇胺、三(2-羥乙基)胺和三(羥甲基)甲胺。
式(I)化合物以上文中描述的其鈣鹽形式出售。該鈣鹽可以以脫除R2基團(tuán)的反應(yīng)產(chǎn)物形式直接形成(例如通過用氫氧化鈣水溶液處理式(VI)化合物，參見專利申請US 2003/0114685)或通過用適宜的鈣源水溶液處理式(I)化合物的另一種鹽如鈉鹽而形成。適宜的鈣源包括氯化鈣和乙酸鈣。這如流程圖2所示
流程圖2 鈉鹽轉(zhuǎn)化為鈣鹽的適宜條件描述于EP0521471。應(yīng)當(dāng)理解如果需要所得鈣鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法(例如參見國際專利申請WO00/42024和WO2005/023779)再處理以得到不同的粒度、或不同的物理形式(如無定形vs晶體)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
包括 a)將式(II)的化合物
其中各R1獨立選自(1-6C)烷基和苯基； 各R2獨立選自(1-6C)烷基和芳基(1-6C)烷基； 或兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)； 與式(III)的化合物
在式(IV)的鈦(IV)催化劑
(其中各R3獨立選自(1-6C)烷基且A-B包括為S-構(gòu)型的任選取代的雙芳基衍生物)、和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)，而得到式(Va)的化合物；
a′)水解(Va)而得到式(V)的化合物；
b)還原式(V)的化合物中的酮基而得到式(VI)的化合物；
和 c)去除R2基團(tuán)而得到式(I)的化合物或其鹽； 任選地隨后形成藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了一種用于制備式(VI)化合物的方法
包括 a)將式(II)的化合物
其中各R1獨立選自(1-6C)烷基和苯基； 各R2獨立選自(1-6C)烷基和芳基(1-6C)烷基； 或兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)； 與式(III)的化合物
在式(IV)的鈦(IV)催化劑
(其中各R3獨立選自(1-6C)烷基且A-B包括S-構(gòu)型的任選地取代的雙芳基衍生物)、堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)得到式(V)的化合物；
和 b)還原式(V)的化合物中的酮基而得到式(VI)的化合物； 本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了一種用于制備式(VI)化合物的方法
包括 a)將式(II)的化合物
其中各R1獨立選自(1-6C)烷基和苯基； 各R2獨立選自(1-6C)烷基和芳基(1-6C)烷基； 或兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)； 與式(III)的化合物
在式(IV)的鈦(IV)催化劑
(其中各R3獨立選自(1-6C)烷基且A-B包括為S-構(gòu)型的任選取代的雙芳基衍生物)、和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)，而得到式(Va)的化合物；
a′)水解(Va)而得到式(V)的化合物；
b)還原式(V)的化合物中的酮基而得到式(VI)的化合物。

步驟a)，a′)和b)的合適條件如以上描述。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中提供了一種制備式(V)化合物的方法
包括 將式(II)的化合物
其中各R1獨立選自(1-6C)烷基和苯基； 各R2獨立選自(1-6C)烷基和芳基(1-6C)烷基； 或兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)； 與式(III)的化合物
在式(IV)的鈦(IV)催化劑
(其中各R3獨立選自(1-6C)烷基和A-B包括S-構(gòu)型的任選地取代的雙芳基衍生物)、和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中提供了一種制備式(V)化合物的方法
包括 將式(II)的化合物
其中各R1獨立選自(1-6C)烷基和苯基； 各R2獨立選自(1-6C)烷基和芳基(1-6C)烷基； 或兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)； 與式(III)的化合物
在式(IV)的鈦(IV)催化劑
(其中各R3獨立選自(1-6C)烷基且A-B包括S-構(gòu)型的任選地取代的雙芳基衍生物)、和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)得到式(Va)的化合物；
a′)水解(Va)而得到式(V)的化合物； 用于該反應(yīng)的合適條件如上關(guān)于方法a)和a′)所述。
在本發(fā)明的其它方面中，提供一種式(VI)化合物的制備方法，包括 a)按照在上文中的描述形成形成式(V)化合物；和進(jìn)一步包括 b)將式(V)化合物中的酮基還原得到式(VI)化合物。

按照本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明提供一種形成式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括 a)形成式(V)化合物和b)形成式(VI)化合物，如上文中所述；和進(jìn)一步包括 c)脫除R2基團(tuán)得到式(I)化合物或其鹽； 任選地接著形成藥學(xué)上可接受的鹽。

在一定條件下，如所附實施例中舉例說明，可進(jìn)行化合物(V)還原為化合物(VI)和隨后轉(zhuǎn)化為化合物(I)或其鹽，而不分離中間化合物(VI)。用這種方法將兩步反應(yīng)并縮為一步，將被預(yù)期是有效的和經(jīng)濟(jì)合算的，所提供的產(chǎn)品質(zhì)量不會有損害。
按照本發(fā)明的其它方面，提供一種式(I)化合物或其鹽的形成方法，其中步驟b)和c)在不分離式(VI)的中間化合物的情況下進(jìn)行。
實施例 在下面的非限制性實施例中，除非另有說明 (i)蒸發(fā)通過在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行和后處理步驟在除去殘留的固體物如干燥劑之后通過過濾進(jìn)行； (ii)操作在室溫下即在18-25℃的范圍內(nèi)和在惰性氣體如氬氣或氮氣下進(jìn)行； (iii)收率僅供說明之用而給出，不一定是能達(dá)到的最大值； (iv)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)證實；質(zhì)子核磁共振化學(xué)位移值以Δ度量(相對于四甲基硅烷)進(jìn)行測量，峰的多重性顯示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰，quin，五重峰； (v)中間體不一定完全地表征，純度通過薄層色譜法(TLC)、熔點(Mp)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析來評價； (vi)色譜提純一般指在二氧化硅上的快速柱色譜分離，除非另有說明。柱色譜分離通常采用預(yù)先裝入的二氧化硅盒體(4g直至400g)如Biotage(Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK)、采用泵和級分收集器系統(tǒng)洗脫來進(jìn)行。
(vii)高分辨率質(zhì)譜(HRMS)數(shù)據(jù)利用Micromass LCT飛行時間質(zhì)譜儀產(chǎn)生。
(viii)熔點數(shù)據(jù)通常使用Perkin Elmer Pyris 1采用差示掃描量熱法(DSC)測量。所引用的值為開始的溫度。
本發(fā)明將以下列實施例說明，其中使用下列縮寫 DIBAL二異丁基氫化鋁 DCM 二氯甲烷 EtOAc乙酸乙酯 CDCl3氘氯仿 DMF 二甲基甲酰胺 MTBE 甲基叔丁基醚 e.e.對映體過量 實施例1(3R，5S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽
在氮氣氛下，將(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(200mg，0.39mmol，99.3％e.e.)和甲醇(0.67ml)溶于5mL四氫呋喃中并冷卻至-70℃。向該溶液中通過注射器在25分鐘內(nèi)滴加二乙基甲氧硼烷(1M，在四氫呋喃中，430μL，0.43mmol)。將產(chǎn)生的淺黃色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入硼氫化鈉(16.3mg，0.43mmol)。將混合物在-78°下攪拌兩小時，然后用乙酸(86mg，1.44mmol)猝滅反應(yīng)并使其溫?zé)嶂潦覝?。向其中加?ml的1M NaOH水溶液，并將所得溶液攪拌90分鐘。然后將其用5mL水和5mL甲苯稀釋、攪拌30分鐘、分離，并將水溶液在真空中濃縮得到淺白色油。將該油狀物溶于5mL水中，加熱至40℃，然后通過注射器滴加氯化鈣水溶液(0.93M，300μL，0.28mmol)。將產(chǎn)生的漿液在60分鐘內(nèi)冷卻至室溫，然后通過用1mL水洗過濾收集固體物。將收集的固體物在真空下干燥過夜產(chǎn)生白色結(jié)晶固體(3R，5S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽(122.6g，62％收率，99.3％e.e.)。物理數(shù)據(jù)與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)及其公開的說明完全相同。
1a)(3R，5S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸乙酯
在氮氣氛下，將(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(506mg，1.00mmol)和甲醇(1.7mL)溶于10mL四氫呋喃中并冷卻至-76℃。在30分鐘內(nèi)通過注射器向該溶液中滴加二乙基甲氧硼烷(1.0M，在四氫呋喃中，1.15mL，1.15mmol)。將產(chǎn)生的淺黃色溶液在-75℃下攪拌30分鐘，然后加入硼氫化鈉(43.5mg，1.15mmol)。將反應(yīng)物在-65℃下攪拌兩小時，然后用乙酸(224μL，3.75mmol)猝滅反應(yīng)并使其溫?zé)嶂潦覝?。將其?00mL的甲基叔丁基醚和20mL水稀釋，劇烈攪拌10分鐘，然后分離。上層有機(jī)相用20mL水、20mL飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用20mL水洗滌，然后在真空中濃縮得到淺白色油，經(jīng)Biotage色譜純化(50∶50EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(182mg，36％收率)。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ1.27(6H，d)，1.28(3H，t)，2.45(1H，s)，2.47(1H，d)，3.37(1H，m)，3.52(3H，s)，3.57(3H，s)，3.58(1H，br.s)，3.74(1H，br.s.)，4.19(2H，q)，4.22(1H，m)，4.46(1H，m)，5.46(1H，dd)，6.64(1H，dd)，7.09(2H，dd)，7.65(2H，dd)。Mp92-94℃。對C24H32FN3O6S計算的HRMS為509.1996，實測值509.1999。
1b)(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基(sulfonamido))嘧啶-5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯
(S)-反式-3-乙氧基-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基(sulfonamido))嘧啶-5-基)-5-羥基庚-2，6-二烯酸乙酯(130mg，0.101毫摩爾)溶解于四氫呋喃(5mL)并且冷卻至0℃。鹽酸水溶液(2.0M，0.75毫升，1.50毫摩爾)經(jīng)注射器添加并且所得的溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘，然后用EtOAc(20ml)和水(10毫升)稀釋。分離各層且有機(jī)層用水洗滌(10毫升)，用硫酸鎂干燥，和真空濃縮而得到標(biāo)題化合物(113.5mg，92％收率)，作為蒼白色油，97.46％對映體過量。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ1.26(6H，d)，1.28(3H，t)，2.65(1H，d)，2.66(1H，s)，2.89(1H，br.s)，3.34(1H，m)，3.44(2H，s)，3.51(3H，s)，3.57(3H，s)，4.21(2H，q)，4.65(1H，m)，5.45(1H，dd)，6.67(1H，dd)，7.11(2H，dd)，7.63(2H，dd)。C24H30FN3O6S的HRMS計算值507.1839，實測值507.1870。
1c)(S)-反式-3-乙氧基-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基(sulfonamido))嘧啶-5-基)-5-羥基庚-2，6-二烯酸乙酯
在氮氣氛下，反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(200mg，0.530毫摩爾)，(S)-(-)-1，1’-雙(2-萘氧基)(二異丙氧基)鈦(48mg，0.11毫摩爾)，和氯化鋰(9.0mg，0.21毫摩爾)在室溫溶解于四氫呋喃(5mL)。所得的紅色溶液攪拌5分鐘，然后冷卻至0℃。向該溶液在10分鐘內(nèi)逐滴添加1，3-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷氧基丁-1，3-二烯(244mg，1.06毫摩爾)。所得的混合物在室溫攪拌42小時，然后在0℃用25％含水甲酸(0.50毫升)猝滅且溫?zé)岬绞覝?。攪拌該混合?小時，然后用甲基叔丁基醚(20毫升)和水(10毫升)稀釋。分離各層且有機(jī)層用水洗滌(10毫升)，用硫酸鎂干燥，和真空濃縮而得到淺黃色油。這通過快速色譜法(2∶1己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(145.2mg，54％收率)，淡黃色油。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ1.25(1H，t)，1.27(6H，d)，1.32(3H，t)，2.12(1H，br.s)，2.29(1H，d)，2.30(1H，s)，3.35(1H，m)，3.51(3H，s)，3.57(3H，s)，4.11(2H，q)，4.17(2H，ddd)，4.40(1H，m)，4.99(1H，s)，5.51(1H，dd)，6.63(1H，dd)，7.10(2H，dd)，7.63(2H，dd)。
C26H34FN3O6S的HRMS計算值535.2152，實測值535.2215。
1d)(S)-(-)1，1′-雙(2-萘氧基)(二異丙氧基)鈦
在氮氣氛下，將(S)-(-)-1，1′-雙(2-萘酚)(500mg，1.74mmol)、四異丙醇鈦(500μL，1.69mmol)和粉末4

分子篩(500mg)懸浮于二氯甲烷(25mL)中并在室溫下攪拌一小時。濾去固體物，并將濾液在真空中濃縮得到暗紅色粉末(S)-(-)-1，1′-雙(2-萘氧基)(二異丙氧基)鈦(980mg，126％收率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。
1e)4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇
在使用之前，將用于該試驗的反應(yīng)器通過甲苯蒸餾充分干燥。將新鮮的甲苯(100mL)和叔丁醇鉀(7.50g，64.8mmol)裝入容器中并攪拌形成漿液。將混合物冷卻至-9℃并加入3-甲基-2-丁酮(3.63g，41.7mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌30分鐘。將4-氟苯甲酸乙酯(6.25g，36.8mmol)溶于甲苯(4mL)中并通過注射器加入，之后用少量的甲苯(1ml)線洗滌。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，溫?zé)嶂?0℃，然后在此溫度下攪拌過夜。將流動的漿液溫?zé)嶂?5℃并加入乙酸(4.4mL)，之后加入水(37.5mL)。將混合物充分?jǐn)嚢?分鐘然后讓其靜置。放出下層相并棄去。將5％碳酸氫鈉溶液(16mL)加到上層相中，攪拌5分鐘然后讓其靜置。放出下面的水層并將上層有機(jī)相用水(5mL)洗滌兩次。
剩下的甲苯溶液通過共沸蒸餾干燥(用Dean Stark分離器就地回流)并將溶液冷卻至60℃。加入尿素(5.1g，84.9mmol)和異丙醇(20mL)并在加入鹽酸(5-6M，在異丙醇中，32.3mL，183mmol)過程中劇烈攪拌。將溶液加熱至80℃并在加入更多的異丙醇中的鹽酸(2mL，11mmol)之前攪拌48.5小時。在80℃總共112小時之后，將混合物冷卻至60℃并加入水(50mL)。在攪拌15分鐘之后，讓混合物靜置然后放出下面的水相并保留。攪拌水相，分批加入碳酸氫鈉(6.9g)直至pH＝7。使產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶然后冷卻至20℃。濾出固體并用水(20mL)洗滌兩次然后在50℃下在真空烘箱中干燥過夜。分離出4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇(4.92g)，為白色粉末，總收率56％； 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.41(6H，d)，3.08(1H，m)，6.69(1H，s)，7.17(2H，dd)，8.14(2H，dd)，13.57(1H，br.s).Mp215-217℃.對C13H13N2OF計算的HRMS為232.1012，實測值232.0963；不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。
1f)5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇
將4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇(8.00g，34.1mmol)加到反應(yīng)器中，接著加入DMF(100mL)中。攪拌混懸液，冷卻至-3℃并加入N-溴代琥珀酰亞胺(6.25g，34.8mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌過夜。將水(100mL)加到反應(yīng)混合物中并在濾出之前將晶體混合物攪拌1小時。將分離出的固體用水(25mL)洗滌兩次并將固體在真空烘箱中在50℃下干燥。得到白色固體5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇(10.45g，97％收率)； 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.39(6H，d)，3.57(1H，m)，7.16(2H，dd)，7.66(2H，dd)。
Mp在199℃分解。對C13H12N2OFBr計算的HRMS為310.0117，實測值310.0116；不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。
1g)5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶
將磷酰氯(5.00mL，53.8mmol)加入到5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇(5.027g，15.28mmol)中并將反應(yīng)混合物加熱至內(nèi)部溫度90℃。然后將混合物在此溫度下攪拌150分鐘，然后讓其冷卻至25℃。通過將反應(yīng)混合物滴加(用30mL的EtOAc沖洗)到攪拌過的冰(60g)、水(40mL)和碳酸氫鈉(10g)的混合物里使其猝滅反應(yīng)。加入完畢，加入碳酸氫鈉(13g)確保中性。然后將混合物用乙酸乙酯(4×70mL)萃取。將有機(jī)相合并用無水硫酸鎂干燥。將溶液通過硅藻土墊過濾、并在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物(4.98g，99％收率)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.34(6H，d)，3.64(1H，m)，7.17(2H，dd)，7.73(2H，dd)。
Mp99-101℃。對C13H11N2FClBr計算的HRMS為327.9778，實測值327.9752；不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。
1h)N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
將氫化鈉(1.20g，30.0mmol，60％在礦物油中的混懸液)用己烷(2×10mL)洗滌，然后加入DMF(50mL)，接著加入5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶(4.944g，15.0mmol)。將產(chǎn)生的混懸液冷卻至-7℃并加入N-甲基甲烷磺酰胺(2.585g，22.5mmol)，用DMF(10mL)洗滌。將混合物攪拌17.5小時，然后用乙酸乙酯(80mL)、甲苯(100mL)和水(120mL)稀釋。分離出有機(jī)相，并將水相用乙酸乙酯(20mL)和甲苯(30mL)的混合物萃取。將有機(jī)相合并，用水(2×40mL)洗滌然后用鹽水(20mL)洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將溶液在真空中濃縮(用2×20mL己烷共沸混合物)得到該標(biāo)題化合物(5.50g，91％收率)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.32(6H，d)，3.49(3H，s)，3.55(3H，s)，3.63(1H，m)，7.16(2H，dd)，7.77(2H，dd).Mp122-125℃.對C13H17N3O2FSBr計算的HRMS為401.0209，實測值401.0225；不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。
1i)反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
將N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(20.0g，49.72mmol)、四N-丁基溴化銨(3.24g，10mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(0)(1.48g，2.89mmol)加到500ml圓底燒瓶中。將燒瓶用氮氣沖洗5分鐘，然后通過注射器加入甲苯(200mL)、二環(huán)己基甲基胺(31.6mL，147mmol)、丙烯腈(3.60mL，54.67mmol)并攪拌反應(yīng)物。將產(chǎn)生的琥珀色溶液在50℃下油浴加熱7小時，期間米色沉淀開始形成。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，用異己烷(200mL)稀釋，然后進(jìn)一步冷卻至-8℃。通過過濾收集沉淀物并用異己烷(4×100mL)洗滌得到大致由85％反式異構(gòu)體組成的粗制品(31g，濕的)。向該粗制品中加入甲醇(130mL)并將所得混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻至-8℃。通過過濾收集白色結(jié)晶固體并在真空烘箱中干燥過夜得到白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(13.1g，70％收率)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.32(6H，d)，3.29(1H，m)，3.51(3H，s)，3.58(3H，s)，5.31(1H，d)，7.18(2H，dd)，7.49(1H，d)，7.58(2H，dd)；Mp134.5℃。
對C18H19FN4O2S計算的HRMS為374.1213，實測值374.1210。
1j)反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
將反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(12.83g，34.27mmol)溶于甲苯(750mL)中并冷卻至-9℃。向該溶液中通過注射泵在45分鐘內(nèi)加入DIBAL(20％的甲苯溶液，34mL，41.1mmol)，保持內(nèi)部溫度低于-6℃。加入完畢，使反應(yīng)物慢慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜然后用甲醇(3mL)繼之以1M HCl(41.1mL)猝滅反應(yīng)。將產(chǎn)生的混懸液過濾并且濾液的下水層分離。濾液有機(jī)層用1M HCl(100mL)處理，并將產(chǎn)生的混懸液過濾。讓各層分離，有機(jī)層用鹽水(125mL)、飽和NaHCO3水溶液(125mL)和水(125mL)洗滌，然后用MgSO4和Novit SX 1G碳處理，過濾并在真空中濃縮得到12g黃色油。將該產(chǎn)物通過色譜純化(Biotage盒體，100％DCM)得到淺黃色無定形固體標(biāo)題化合物(9.7g，76％收率)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.32(6H，d)，3.39(1H，m)，3.53(3H，s)，3.60(3H，s)，6.22(1H，dd)，7.15(2H，dd)，7.52(1H，d)，7.59(2H，dd)，9.61(1H，d)；Mp86.5℃.對C18H20FN3O3S計算的HRMS為377.1209，實測值377.1196。
1k)反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羥基丙-1-烯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
向(1，1′-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵)鈀(II)氯化物(162mg，0.249mmol)和碳酸鉀(10.3g，74.6mmol)在乙腈(40mL)和水(40mL)的室溫溶液中加入乙腈(35mL)中溶液形式的反式-4，4，5，5-四甲基-2-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-烯基)-1，3，2-二氧雜戊硼烷(dioxaborolane)(參見Synthesis，2004，第1814-1820頁；11.9g(70％濃度)，31.1mmol)并用水沖冼(12.5mL)。將混合物攪拌5分鐘，然后加入白色固體N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(10.0g，24.9mmol)接著加入水(12.5mL)。將反應(yīng)物加熱至回流(77℃的內(nèi)部溫度)5小時，然后讓其冷卻至室溫。將其用MTBE(150mL)和水(150mL)稀釋，分離并將有機(jī)層用水(50mL)洗滌兩次然后在真空中濃縮，得到16g的棕色油。將該物質(zhì)在室溫下溶于150mL乙腈中，并加入10M鹽酸水溶液(3.0mL，30mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后用碳酸氫鈉(2.52g，30mmol)猝滅反應(yīng)。將混合物用甲苯(150mL)和水(150mL)稀釋、分離，并將有機(jī)層用水(40mL)洗滌兩次。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，并經(jīng)色譜純化(1∶1異己烷/EtOAc，450g硅膠)得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(8.29g，72％收率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ1.27(6H，d)，3.38(1H，m)，3.51(3H，s)，3.57(3H，s)，4.20(2H，d)，5.65(1H，ddd)，6.58(1H，ddd)，7.09(2H，dd)，7.59(2H，dd)。對C18H22FN3O3S計算的HRMS為379.1366，實測值379.1392。
1m)反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
向反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羥基丙-1-烯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(1.81g(95％濃度)，4.53mmol)在25mL甲苯中的室溫溶液中加入二氧化錳(10g(85％濃度)，97.77mmol)。將產(chǎn)生的混懸液攪拌18小時，然后通過硅藻土墊以甲苯?jīng)_冼過濾。在真空中從濾液中除去溶劑得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.33g，75％收率)，其迅速變?yōu)榻Y(jié)晶固體。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ1.32(6H，d)，3.39(1H，m)，3.53(3H，s)，3.60(3H，s)，6.22(1H，dd)，7.15(2H，dd)，7.52(1H，d)，7.59(2H，dd)，9.61(1H，d)。Mp86.5℃。對C18H20FN3O3S計算的HRMS為377.1209，實測值377.1196。
實施例2(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基(sulfonamido))嘧啶-5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯，經(jīng)單步法醛醇且水解
在氮氣氛下，反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(200mg，0.530毫摩爾)，(S)-(-)-1，1’-雙(2-萘氧基)(二異丙氧基)鈦(48mg，0.11毫摩爾)，和氯化鋰(9.0mg，0.21毫摩爾)在室溫溶解于四氫呋喃(5mL)。所得的紅色溶液攪拌5分鐘，然后冷卻至0℃。向該溶液在10分鐘內(nèi)逐滴添加1，3-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷氧基丁-1，3-二烯(244mg，1.06毫摩爾)。所得的混合物在室溫攪拌42小時，然后在0℃用2.0M鹽酸水溶液(0.75毫升，1.50毫摩爾)猝滅。所得的溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?20分鐘，然后用MTBE(20ml)和水(10毫升)稀釋。分離各層且有機(jī)層用水洗滌(10毫升)，用硫酸鎂干燥，且真空濃縮而得到粗產(chǎn)物。通過快速色譜法提純(在二氧化硅上的Biotage，2∶1己烷/EtOAc)提供(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基(sulfonamido))嘧啶-5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(107.9mg，40％收率)，作為蒼白色油，98.2％對映體過量。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ1.26(6H，d)，1.28(3H，t)，2.65(1H，d)，2.66(1H，s)，2.89(1H，br.s)，3.34(1H，m)，3.44(2H，s)，3.51(3H，s)，3.57(3H，s)，4.21(2H，q)，4.65(1H，m)，5.45(1H，dd)，6.67(1H，dd)，7.11(2H，dd)，7.63(2H，dd)。C24H30FN3O6S的HRMS計算值507.1839，實測值507.1870。
權(quán)利要求
1.制備式(V)的化合物的方法
包括
a)將式(II)的化合物
其中各R1獨立選自(1-6C)烷基和苯基；
各R2獨立選自(1-6C)烷基和芳基(1-6C)烷基；
或兩個R2基團(tuán)一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環(huán)烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)；
與式(III)的化合物
在式(IV)的鈦(IV)催化劑
(其中各R3獨立選自(1-6C)烷基且A-B包括S-構(gòu)型的任選地取代的雙芳基衍生物)、和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的制備式(V)的化合物的方法
包括將式(II)的化合物與式(III)的化合物，
在式(IV)的鈦(IV)催化劑和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)得到式(Va)的化合物；
a′)水解(Va)而得到式(V)的化合物。
3.用于制備式(VI)的化合物的方法，包括
a)根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2形成式(V)的化合物；且進(jìn)一步包括
b)還原式(V)的化合物中的酮基而得到式(VI)的化合物
4.用于形成式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括
a)形成式(V)的化合物和b)形成式(VI)的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求3所述；且進(jìn)一步包括
c)去除R2基團(tuán)而得到式(I)的化合物或其鹽；
任選地隨后形成藥學(xué)上可接受的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟b)和c)在不分離式(VI)的中間體化合物的情況下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的方法，其中堿金屬鹵化物是氯化鋰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中各R1是甲基。
8.前述權(quán)利要求中的任一項的方法，其中(各)R2獨立選自(1-6C)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中各R2是乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至9中任一項的方法，其中式(I)的化合物作為其鈣鹽被分離。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項的方法，其中式(IV)的化合物是(S)-(-)-1，1’-雙-(2-萘氧基)(二異丙氧基)鈦
12.化合物(S)-反式-3-乙氧基-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基庚-2，6-二烯酸乙酯
全文摘要
描述了一種通過立體選擇性的醛醇反應(yīng)制備式(V)的化合物的方法，該化合物適用于制備羅蘇伐他汀。
文檔編號C07D239/42GK101627018SQ200780050686
公開日2010年1月13日 申請日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
發(fā)明者S·R·倫杰 申請人:阿斯利康(英國)有限公司