專利名稱：鹽的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了制備和結(jié)晶藥物化合物的氫鹵化物或其中間體的新方 法。按照該方法，可以以可靠的方式獲得具有良好收率和由確定晶體結(jié)構(gòu) 組成的純形式的氫卣化物。本發(fā)明的方法尤其充分適合于工業(yè)化應(yīng)用。
背景技術(shù)：
藥物化合物的氫囟化物或其中間體通常通過使用氯化氫酸化堿或鹽的
溶液來制備，其中使用氯化氫的水溶液或氣態(tài)氯化氫或HC1在有機(jī)溶劑中 的溶液。通過添加鹽酸水溶液制備鹽酸鹽是直接的方法并且便利地將鹽酸 作為在水中36。/。(w/w)的溶液使用。典型的方法是將有積減溶于溶劑并且 加入計(jì)算體積或過量的濃HC1，并且如果結(jié)晶不發(fā)生，那么可以通過逐步 添加有機(jī)溶劑，如乙醚誘導(dǎo)它發(fā)生。然而，用鹽酸水溶液使鹽形成的特征 通常在于因鹽酸鹽水中的溶解度而導(dǎo)致的低收率。此外，如果需要無水鹽
形式，那么使用鹽酸水溶液在許多情況中并不切實(shí)可行。如果水干擾固體 結(jié)晶產(chǎn)物形成和分離，那么能夠使用來自鋼瓶的無水氣體或在無水非質(zhì)子 溶劑，如乙醚中的HC1氣體。但對大^L^莫的選擇性氣態(tài)氯化氫應(yīng)用而言產(chǎn)
生了高設(shè)備成本和典型的氣體操作風(fēng)險(xiǎn)。
生產(chǎn)由單晶結(jié)構(gòu)組成的純形式的鹽酸鹽通常極為重要。這對藥物物質(zhì)
而言特別重要，因?yàn)榫w結(jié)構(gòu)的變化可以影響藥物產(chǎn)品的溶出性，可制造 性和穩(wěn)定性，特別是在固體口服劑型中。而鹽酸鹽的所需形式的優(yōu)先形成 取決于結(jié)晶動(dòng)力學(xué)并且不易于控制。有時(shí)在一定時(shí)間內(nèi)的氣態(tài)氯化氫的恒
保持基本上恒定，從而使得該方法極難以操作。
本發(fā)明的目的在于提供合適的方法以可再現(xiàn)方式和由確定晶體結(jié)構(gòu)組
9成的純形式制備藥物化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或碘酸鹽或其中間體。 發(fā)明概述
本發(fā)明提供了制備和結(jié)晶藥物化合物的氫鹵化物或其中間體的新方 法。按照該方法，可以以可靠的方式獲得具有良好收率和由確定晶體結(jié)構(gòu) 組成的純形式的氫卣化物。本發(fā)明的方法尤其充分適合于工業(yè)化應(yīng)用。
特別地，本發(fā)明涉及制備有機(jī)胺的晶體氫囟酸鹽的方法，其中將三烷 基甲硅烷基卣化物加入到在溶劑中的有機(jī)胺中，所述的有機(jī)胺為游離堿或 酸加成鹽形式，其中酸加成鹽的共軛酸弱于氫卣酸。
進(jìn)一步涉及鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物、鹽酸莫西沙星的新的無
水形式IV、鹽酸莫西沙星硝基曱烷溶劑合物、鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物、 包括有效量的莫西沙星HCI的無水形式IV或莫西沙星HCI的乙酸溶劑合 物的藥物組合物、鹽酸利奈唑胺的新晶型，鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物和 鹽酸雷洛昔芬四氫呋喃溶劑合物，所有新的溶劑化物或鹽均可通過本發(fā)明 的方法獲得。本發(fā)明進(jìn)一步涉及三烷基甲硅烷基囟化物在有機(jī)胺的晶體氫 卣酸鹽的制備的方法中的用途。
附圖簡述


圖1A:無水鹽酸嗎替麥考酚酯的X-射線粉末衍射圖。
圖1B:無水鹽酸嗎替麥考酚酯的紅外光鐠。
圖1C:無水鹽酸嗎替麥考酚酯的DSC曲線。
圖2A:鹽酸文拉法辛晶型I的X-射線粉末衍射圖。
圖2B:鹽酸文拉法辛晶型I的紅外光譜。
圖3A:鹽酸文拉法辛晶型II的X-射線粉末衍射圖。
圖3B:鹽酸文拉法辛晶型II的紅外光譜。
圖4A:鹽酸舍曲林晶型II的X-射線粉末衍射圖。
圖4B:鹽酸舍曲林晶型II的紅外光i普。
圖5A:鹽酸舍曲林晶型I的X-射線粉末衍射圖。圖5B:鹽酸舍曲林晶型I的紅外光i脊。
圖6A:鹽酸多奈哌齊晶型II的X-射線粉末衍射圖。
圖6B:鹽酸多奈哌齊晶型II的紅外光譜。
圖7A:鹽酸多奈哌齊晶型III的X-射線粉末衍射圖。
圖7B:鹽酸多奈哌齊晶型III的紅外光i昝。
圖8A:鹽酸特比奈芬的X-射線粉末衍射圖。
圖8B:鹽酸特比奈芬晶型的紅外光i普。
圖9A:鹽酸西那卡塞特的X-射線粉末衍射圖。
圖9B:鹽酸西那卡塞特的紅外光i普。
圖10A:氫溴酸西酞普蘭的X-射線粉末衍射圖。
圖10B:氫溴酸西酞普蘭的紅外光"i普。
圖11A:鹽酸阿立哌唑晶型A的X-射線粉末衍射圖。
圖11B:鹽酸阿立哌唑晶型A的紅外光譜。
圖12A: —鹽酸普拉克索的X-射線粉末衍射圖。
圖12B: —鹽酸普拉克索的紅外光i普。
圖13A:鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。
圖13B:鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物的紅外光"i脊。
圖13C:鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物的'H-NMR光譜(DMSO-d6，
TMS)。
圖14A:無水鹽酸莫西沙星晶型IV的X-射線粉末衍射圖。 圖14B:無水鹽酸莫西沙星晶型IV的紅外光譜。 圖15A:鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。 圖15B:鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物的紅外光譜。
圖16C:鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物的1H-NMR光語(DMSO-d6， TMS)。
圖16A:鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。
圖16B:鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合物的紅外光諳。
圖16C:鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合物的1H-NMR光i普(DMSO-d6，
TMS)。圖17A:鹽,洛西汀的X-射線粉末衍射圖。
圖17B:鹽酸度洛西汀的紅外光語。
圖18A:鹽酸利奈唑胺的X-射線粉末衍射圖。
圖18B:鹽酸利奈唑胺的紅外光謙。
圖19A:鹽酸美金剛胺的X-射線粉末衍射圖。
圖19B:鹽酸美金剛胺的紅外光譜。
圖20A:鹽酸利莫那班晶型I的X-射線粉末衍射圖。
圖20B:鹽酸利莫那班晶型I的紅外光i普。
圖21A:鹽酸氯吡格雷晶型I的X-射線粉末衍射圖。
圖21B:鹽酸氯吡格雷晶型I的紅外光譜。
圖22A:氫溴酸氯吡格雷晶型A的X-射線粉末衍射圖。
圖22B:氫溴酸氯吡格雷晶型A的紅外光譜。
圖23A:鹽酸普拉格雷晶型B的X-射線粉末衍射圖。
圖23B:鹽酸普拉格雷晶型B的紅外光譜。
圖24A:鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。
圖24B:鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物的紅外光譜。
圖25A:鹽酸雷洛昔芬晶型A的X-射線粉末衍射圖。
圖25B:鹽酸雷洛昔芬晶型A的紅外光語。
圖26A:鹽酸雷洛昔芬四氫呋喃溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。
圖26B:鹽酸雷洛昔芬四氫呋喃溶劑合物的紅外光i普。
圖27A: 二鹽酸奧氮平晶型I的X-射線粉末衍射圖。
圖27B: 二鹽酸奧氮平晶型I的紅外光譜。
圖28A:氫溴酸達(dá)非那新的X-射線粉末衍射圖。
圖28B:氫溴酸達(dá)非那新的紅外光鐠。
圖29A:無定形形式的鹽酸西格列汀e的X-射線粉末衍射圖。圖29B:無定形形式的鹽酸西格列汀e的紅外光譜。
圖30A: 二鹽酸伐地那非的X-射線粉末衍射圖。
圖30B: 二鹽酸伐地那非的紅外光譜。圖31A:鹽g洛替尼晶型A的X-射線粉末衍射圖。圖31B:鹽^洛替尼晶型A的紅外光譜。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及如下發(fā)現(xiàn)三烷基甲硅烷基卣化物極為充分地適合于制備堿性藥物物質(zhì)的氫卣酸鹽或堿性中間體的氫卣酸鹽，尤其是在需要無水條件的情況中和/或在必須制備純形式的充分確定晶體結(jié)構(gòu)的鹽的情況中。
本發(fā)明由此涉及制備有機(jī)胺的結(jié)晶卣化物的方法，其中將三烷基曱硅烷基卣化物加入到在溶劑中的有機(jī)胺中，所述的有機(jī)胺為游離堿或酸加成的鹽形式，其中^^成鹽的共軛酸弱于氫囟酸。
比至少一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑的組合。
質(zhì)子溶劑為可曱硅烷基化的溶劑，即它們在加入到三烷基甲硅烷基鹵化物中時(shí)具有在原位生成的能力。合適的質(zhì)子溶劑為，例如脂族醇類或芳族醇類，硅烷醇類，能夠烯醇化的酮類或脂族或芳族碳酸。非質(zhì)子溶劑為對能夠溶解或懸浮胺或指向形成氫卣化物確定晶體結(jié)構(gòu)的甲硅烷基化而言為惰性的溶劑。
合適的非質(zhì)子溶劑為，例如酯，尤其是乙酸乙酯；腈類，尤其是乙腈；酮，尤其是丙酮；醚類，尤其是叔丁基甲基醚；卣代溶劑，尤其是二氯甲烷；芳族溶劑，尤其是甲苯；烷類，尤其是己烷；和硝基烯類，尤其是硝基甲烷。
本發(fā)明含義內(nèi)的有機(jī)胺為有機(jī)化合物，其包含伯、仲、叔或季氨基和三個(gè)以上碳-碳鍵并且具有大于80Da的分子量，優(yōu)選具有100Da - 5000Da的分子量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括下列步驟
(a) 優(yōu)選通過攪拌溶解有機(jī)胺的游離堿或?qū)⑵鋺腋?；將有機(jī)胺的游離堿溶于或懸浮于質(zhì)子溶劑中，
(b) 加入三烷基甲硅烷基卣化物，
13(C)使結(jié)晶(有機(jī)胺的氫卣酸鹽)的晶體形成，和(d)收集形成的結(jié)晶。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法用于生產(chǎn)鹽酸莫西沙星乙酸溶劑
合物、氫溴酸西酞普蘭、氫溴酸氯吡格雷(clopidrogel)、鹽酸雷洛昔芬晶型A或鹽酸厄洛替尼晶型A，例如如下文進(jìn)一步詳細(xì)描述。
在步驟(b)中，使卣代硅烷作為甲硅烷基化試劑即刻與推定為質(zhì)子溶劑反應(yīng)，由此在原位生成氫卣酸，并且生成的HC1、 HBr或HI將游離堿轉(zhuǎn)化成氫卣酸鹽。
步驟(d)可以通過本領(lǐng)域中任意合適的方法，例如通過過濾來進(jìn)行。
優(yōu)選的三烷基甲硅烷基卣化物為三個(gè)烷基殘勤目同的那些，特別是其中它們?yōu)榧谆?、乙基、丙基、丁基或異丙基。最?yōu)選的三烷基甲硅烷基鹵化物為三甲基氯硅烷、三曱基溴硅烷和三甲，硅烷。
作為在本發(fā)明中使用的術(shù)語"質(zhì)子溶劑，，包括為溶劑混合物的溶劑系統(tǒng)，其中質(zhì)子溶劑的總量與加入的有機(jī)胺相比大于一摩爾當(dāng)量，特別是其中質(zhì)子溶劑的總量約為加入的有機(jī)胺的一摩爾當(dāng)量。
在步驟(a)使用的優(yōu)選質(zhì)子溶劑為含羥基或羧基的溶劑。特別優(yōu)選的溶劑為芳族或脂族醇類、硅烷醇類、能夠烯醇化的酮類或芳族或脂族碳酸或?yàn)槠浠旌衔锏娜軇┫到y(tǒng)。
更優(yōu)選的質(zhì)子溶劑為Cl-C6烷基醇類，如甲醇、乙醇、2-丙醇(異丙醇)、丁醇(諸如正-丁醇和異丁醇)；或C1-C6烷基羧酸，特別是甲酸或乙酸。
可以使用本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行氫卣化物的后處理和分離，包括干燥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備有機(jī)化合物的氫鹵酸鹽的方法包括下列步
驟
a) 將有機(jī)胺的游離堿溶于非質(zhì)子溶劑而形成溶液或攪拌該游離堿在非質(zhì)子溶劑中的混懸液，
b) 向在步驟a)中形成的溶液或混懸液中加入至少一當(dāng)量，特別是加入約一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，特別是其中優(yōu)選的質(zhì)子溶劑如上述所定義，
c) 用至少一當(dāng)量的三烷基曱硅烷基卣化物，特別是用如上述所定義的優(yōu)選三烷基囟化物處理步驟b)的溶液或混懸液而形成相應(yīng)的氫囟酸鹽，
d) 使有機(jī)胺的氫囟酸鹽結(jié)晶形成，和
e) 收集形成的結(jié)晶。
可以通過本領(lǐng)域中任意合適的方法，例如通過過濾進(jìn)行步驟e)。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法用于例如生產(chǎn)鹽酸舍曲林晶型II、鹽酸阿立哌唑(aripirazol)、普拉克索一鹽酸鹽、鹽酸美金剛胺、鹽酸利莫那班晶型I、鹽酸氯吡格雷晶型I、氫溴酸氯吡格雷晶型A、鹽酸普拉格雷晶型A、鹽酸普扭洛雷乙腈溶劑合物、鹽酸雷洛昔芬四氫呋喃半溶劑合物、二鹽酸奧氮平晶型I、氫溴酸達(dá)非那新、鹽酸西格列汀或二鹽酸伐地那非，例如在下文中進(jìn)一步詳細(xì)描述。
當(dāng)使用非質(zhì)子溶劑時(shí)，有機(jī)胺的游離堿自身可以與三烷基閨化物反應(yīng)而形成甲硅烷基化卣化氫，并且此后透過添加一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的質(zhì)子階梯的溶劑，如乙醇水解該甲硅烷基化產(chǎn)物。因此，步驟b)和c)的次序可逆。此外，可以首先將三烷基囟化物與質(zhì)子溶劑混合而生成氫囟酸且然后將該混合物加入到溶解或懸浮的有機(jī)胺中。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，制備有機(jī)化合物的氫鹵酸鹽的方法包括下列步
驟
(a) 在溶劑中溶解、懸浮或生成所述有機(jī)胺的酸加成鹽；
(b) 加入三烷基甲硅烷基卣化物，
(c) 使有機(jī)胺的氫卣酸鹽結(jié)晶形成，和
(d) 收集形成的結(jié)晶。
步驟d)可以通過本領(lǐng)域中任意合適的方法，例如通過過濾進(jìn)行。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法用于例如生產(chǎn)鹽酸舍曲林晶型II、鹽酸雷洛昔芬晶型A或鹽酸雷洛昔芬四氫呋喃半溶劑合物，例如如下文中
進(jìn)一步詳細(xì)描述。
在步驟(a)中，可以通過將有機(jī)物加入到堿在溶劑中的溶液或混懸液中在原位生成有機(jī)胺的酸加成鹽。
用于生成胺的有機(jī)酸鹽的有機(jī)酸應(yīng)弱于鹽酸且優(yōu)選自取代或未被取代的鏈烷酸、芳族羧酸、二羧酸或檸檬酸，特別優(yōu)選乙酸。
優(yōu)選在步驟(a)中，通過將酸加入到有機(jī)胺的溶液或淤漿中在原位生成有機(jī)胺的酸加成鹽，所述的共輒酸弱于鹽酸且優(yōu)選有機(jī)酸。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法用于例如生產(chǎn)無水結(jié)晶形式的鹽酸嗎替麥考酚酯、鹽酸文拉法辛晶型I、鹽酸文拉法辛晶型II、鹽酸舍曲林晶型II、鹽酸多奈哌齊晶型III、鹽酸特比奈芬、鹽酸西那卡塞特、鹽酸莫西沙星二氯曱烷溶劑合物、鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合物、鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物、氫溴酸西酞普蘭、鹽晚變洛西汀或鹽酸利奈唑胺，例3口:ft口下文進(jìn)一步詳細(xì)描述。
迄今為止鹽酸鹽因易于利用和生理耐受性而成為最頻繁選擇的堿性藥物鹽，并且所有藥物鹽中約一半為鹽酸鹽，并且在下面的段落中用作所有氬卣酸鹽的實(shí)例。
鹽酸鹽的形成有時(shí)確實(shí)需要嚴(yán)格的無水條件，且尤其是在此情況中，有利的是使用三烷基曱硅烷基氯在原位生成鹽酸并且如上所述誘導(dǎo)鹽形成。在其它情況下形成鹽酸鹽需要相對于有機(jī)胺而言確定的化學(xué)計(jì)算的HC1，它極易于通過使用如上所述的三烷基甲硅烷基氯獲得。盡管僅需要?dú)湄账嵩谌軇┲械拇_切量，但是使用三烷基曱硅烷基卣化物為比通過來自鋼瓶中的無水氣體制備溶液更為便利和更好的方法。
換句話說，在本發(fā)明的方法中使用三烷基曱硅烷基鹵化物在原位生成氫囟酸能夠極為良好地控制氫卣酸和有機(jī)胺在鹽形成過程中的化學(xué)計(jì)量比。這在存在兩種或多種有機(jī)胺的氫囟化物，例如一氫卣化物和二氫卣化物時(shí)特別有利，因?yàn)樵诖饲闆r中，選擇生成的氫鹵酸的量可以使方法定向于獲得所需的氫閨化物。例如，如果需要獲得一氫鹵化物，而且還存在竟?fàn)幮缘亩湄栈铮敲纯梢韵拗萍尤氲娜榛坠柰榛栈锏牧?，以便僅在原位生成一摩爾當(dāng)量的氫卣酸，且由此趨向于生成結(jié)晶化的一氫卣化物。
本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于它還可以在實(shí)際上無水的情況下操作，以便有機(jī)胺氫卣酸鹽的無水形式變成可得到。此外，由于添加三烷基曱硅
16烷基閨化物為極為穩(wěn)健的步驟并且可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行且與各種溶劑系統(tǒng)相容，所以添加三烷基甲硅烷基卣化物大部分時(shí)間可以在已知為獲得
所需晶型最佳的那些確定條件下進(jìn)^f亍。例如，如果已知藥物x的一鹽酸鹽
的多晶型物A可在低溫下的溶劑Y中獲得，而同一一鹽酸鹽的多晶型物B可在環(huán)境溫度下的溶劑Z中獲得，那么易于選擇如下條件使得所需的晶型為A或B晶型，確切的原因在于三烷基甲硅烷基卣化物的添加步驟的穩(wěn)健性質(zhì)使得這種結(jié)晶條件的選擇成為可能。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于生成含伯、仲、叔或季M的藥物氫卣化物，特別是其中所述的藥物選自抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林、度洛西汀、文拉法辛或西酞普蘭；益智藥，如特別是多奈哌齊；抗精神病藥物，如特別是精神安定藥阿立哌唑和5-羥色胺/多巴胺拮抗劑奧氮平；肌肉松弛藥，如特別是解痙藥美金剛；免疫抑制劑，如特別是嗎替麥考酚酯；抗真菌藥，如特別是特比萘芬；抗菌藥，特別是喹諾
酮，如，例如莫西沙星或噁唑烷酮利奈唑胺；擬鈣劑(a calcimimetic agent)，如特別是西那卡塞特；多巴胺激動(dòng)藥，如特別是D2-受體激動(dòng)劑普拉克索；減肥藥，如利莫那班；抗血栓形成藥，如特別是氯吡格雷和普拉格雷；抗骨質(zhì)疏^^藥，如雷洛昔芬；解痙藥，如達(dá)非那新；用于治療男性勃起功能障礙的藥，如特別是伐地那非；抗糖尿病藥，如特別是DPP-IV抑制劑西格列??；和抗腫瘤藥，如厄洛替尼。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過本發(fā)明的方法制備無水結(jié)晶鹽酸嗎替麥考酚酯，特別是包括下列步驟的方法
a) 將嗎替麥考酚酯堿溶于乙酸乙酯、乙腈或丙酮，特別是溶于乙酸乙酯，
b) 加入乙酸，特別是1.0 -約1.5當(dāng)量的乙酸，和c)用三甲硅烷基烷基氯硅烷，特別是用約1.0-約1.5當(dāng)量的三甲基氯硅烷處理該溶液。
由于使用該方法，無水鹽酸嗎替麥考酚酯沉淀并且可以以超過97%的收率分離。結(jié)晶產(chǎn)物的FT-IR、 DSC和XRPD數(shù)據(jù)相當(dāng)于WO 95/07902中所示的IR、 DSC和X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)。WO 95/07902中披露了無水鹽酸嗎替麥考酚酯在溶解度方面具有超過一水化物鹽形式2倍的增加，同時(shí)具有一水化物鹽形式的穩(wěn)定性。本方法避免了一水化物鹽酸鹽形成，因此 避開了對加熱鹽酸嗎替麥考酚酯一7jC化物以制備無水形式的需求。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過本發(fā)明的方法，特別是制備純 形式的鹽酸文拉法辛晶型I或晶型II的方法制備鹽酸文拉法辛，其中在該 方法的過程中不使用氣態(tài)氯化氫。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備鹽酸文拉法辛晶型I的方法，
該方法包括下列步驟a)將文拉法辛堿溶于乙酸乙酯，b)加入乙酸，特別 是加入1.0-約1.5當(dāng)量的乙酸，和c)用約1.0-約1.5當(dāng)量的三曱基氯硅烷 處理該溶、液。
通過該方法無水鹽酸文拉法辛晶型I沉淀并且可以以超過89%的收率 分離。結(jié)晶產(chǎn)物的XRPD數(shù)據(jù)相當(dāng)于WO 02/45658(Teva)中所示晶型I的 X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)和WO 02/36542(Ciba)中所示的晶型B的X-射線晶體學(xué) 數(shù)據(jù)。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備鹽酸文拉法辛晶型II的 方法，該方法包括下列步驟a)將文拉法辛堿溶于作為溶劑的丙酮或乙腈， b)加入乙酸，特別是加入1.0 -約1.5當(dāng)量的乙酸，和c)用約1.0 -約1.5當(dāng) 量的三甲基氯硅烷處理該溶液。通過該方法獲得無水鹽酸文拉法辛晶型II。 結(jié)晶產(chǎn)物的XRPD數(shù)據(jù)相當(dāng)于WO 02/45658(Teva)中所示晶型II的X-射 線晶體學(xué)數(shù)據(jù)和WO 02/36542(Ciba)中所示的晶型C的X-射線晶體學(xué)數(shù) 據(jù)。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過本發(fā)明的方法制備鹽酸舍曲林 晶型II。鹽酸舍曲林晶型II為亞穩(wěn)形式并且通常通過使鹽酸舍曲林從有機(jī) 溶劑中快速結(jié)晶生產(chǎn)。然而，晶型II的優(yōu)先形成取決于不易于控制的結(jié)晶 快速程度。因此，對鹽酸舍曲林晶型II的制備存在需求。本發(fā)明的方法能 夠以簡便方式工業(yè)化地制備這種純晶型形式的亞穩(wěn)形式的晶型II。因此本 發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶型II，其中不具有可檢測水平的舍曲林晶型I， 即低于1.0%的晶型I，特別是低于0.5%的晶型I，正如才艮據(jù)例如在14.9 和26.3 2e處不存在單獨(dú)的晶型I的合適的XRPD峰特征所確定的。
18因此，本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中涉及制備鹽酸舍曲林晶型II的方法，
包括
a) 將舍曲林游離堿溶于非質(zhì)子溶劑，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基 酮或乙腈，
b) 將1.0 -約1.5當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如正-丁醇或乙酸加入到步驟a)的溶液中，
c) 用三烷基甲硅烷基氯，例如三甲基氯硅烷處理步驟b)的溶液。
同時(shí)加入三甲基氯硅烷或可以分成兩部分或多部分加入或可以遞增加 入。與三曱基氯珪烷的反應(yīng)可以在舍曲林可溶的任意溫度下進(jìn)行。在作為 溶劑的乙腈中，反應(yīng)一般在約20 - 80。C的溫度且更一般地在約20 - 50。C 的溫度下進(jìn)行。在作為溶劑的甲基異丁基酮中，反應(yīng)一般在約50-100°C 的溫度且更一般地在約80°C的溫度下進(jìn)行。 一般以約1 -約2當(dāng)量的三甲 基氯珪烷/當(dāng)量舍曲林的量加入三甲基氯硅烷。 一般性以與所用三甲基氯硅 烷的量相當(dāng)?shù)牧考尤朐诓襟Eb)中的質(zhì)子溶劑。在加入三甲基氯硅烷后，將 該反應(yīng)混合物放置能夠緊密混合的時(shí)間段。
本發(fā)明在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中涉及使用舍曲林的有機(jī)鹽制備鹽酸 舍曲林晶型II的方法，包括
a) 攪拌舍曲林的有機(jī)鹽，例如扁桃酸鹽或草酸鹽在非質(zhì)子溶劑，例如甲基 乙基酮、甲基異丁基酮或乙腈中的混懸液，
b) 用三烷基甲硅烷基氯，例如三曱基氯硅烷處理該混懸液。
在作為溶劑的甲基乙基酮中，與三甲基氯硅烷的反應(yīng)一般在約50-80°C的溫度下進(jìn)行，而在作為溶劑的甲基異丁基酮中，反應(yīng)一般在約50 -100。C的溫度且更一般地在約80。C的溫度下進(jìn)行。在作為溶劑的乙腈 中，與三甲基氯硅烷的反應(yīng)甚至可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
一般以約1-約2當(dāng)量的三甲基氯硅烷/當(dāng)量有機(jī)鹽且更一般地以l，l 當(dāng)量/當(dāng)量有機(jī)鹽的量加入三甲基氯硅烷。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備鹽酸舍曲林晶型I的方法，包括:a)在室溫下將 舍曲林游離堿溶于異丙醇，和b)用三甲基氯硅烷處理該溶液。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明制備無水鹽酸多奈哌齊的方法。根據(jù)選擇溶
19劑的不同，可以制備鹽酸多奈哌齊晶型II或晶型III。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，這是一種制備鹽酸多奈哌齊晶型II的方法，包
括
a) 將多奈哌齊游離堿溶于乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或甲基異丁基酮，
b) 加入至少一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，例如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一當(dāng)量的三甲基氯硅烷處理該溶液，
d) 分離鹽酸多奈哌齊晶型II。
在第二種實(shí)施方案中，這是一種制備無水鹽酸多奈哌齊晶型III的方
法，其中將丙酮或乙腈用作溶劑。結(jié)晶產(chǎn)物鹽酸多奈艱齊晶型II和鹽酸多 奈哌齊晶型III的XRPD數(shù)據(jù)相當(dāng)于如WO 97/46527(Eisai)中所示的晶型 II和晶型III的X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及按照本發(fā)明方法制備鹽酸特比奈芬、鹽酸西那卡塞 特、鹽酸度洛西汀、鹽酸美金剛胺和普拉克索一鹽酸鹽的方法，該方法優(yōu) 選包括
a) 將特比萘芬、西那卡塞特、度洛西汀、美金剛或普拉克索的游離堿溶于 非質(zhì)子溶劑，
b) 加入至少一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，例如乙酸或醇，如甲醇或正-丁醇，
c) 用至少一 當(dāng)量的三甲基氯硅烷處理該溶液。
在上述方法中，可以將特比萘芬溶于例如非質(zhì)子溶劑，如丙酮、乙腈 或叔丁基甲基醚，可以將西那卡塞特溶于例如非質(zhì)子溶劑，如乙腈或乙酸 乙酯，并且可以將普拉克索溶于例如非質(zhì)子溶劑，如乙腈。
結(jié)晶產(chǎn)物鹽酸特比奈芬的XRPD數(shù)據(jù)相當(dāng)于E. Tedesco等在 CrystEngComm， 2002， 4(67)， 393-400中公布的X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)。西 那卡塞特鹽酸鹽結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖特征如圖9A中所示并且普拉克 索鹽酸鹽結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖特征如圖12A中所示。此外，西那卡塞 特鹽酸鹽結(jié)晶的特征還在于如圖9B中所示的典型紅外光譜并且普拉克索 一鹽酸鹽結(jié)晶的特征在于如圖12B中所示的典型紅外光譜。度洛西汀鹽酸 鹽結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖特征如圖18A中所示并且鹽酸美金剛胺的X-射線粉末衍射圖特征如圖20A中所示。此外，度洛西汀鹽酸鹽結(jié)晶的特征 還在于如圖18B中所示的典型紅外光i普并且鹽酸美金剛胺結(jié)晶的特征在于 如圖19B中所示的典型紅外光鐠。
本發(fā)明還涉及通過如上所述的一般方法制備氫溴酸西酞普蘭的本發(fā)明 方法。本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中涉及制備氫溴酸西酞普蘭的方法，包括將 西酞普蘭游離堿溶于質(zhì)子溶劑，如醇，即甲醇或異丙醇，并且加入1.0-約 1.5當(dāng)量的三甲基溴硅烷。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及制備氫溴酸西酞普蘭的方法，包括
a) 將西酞普蘭游離堿溶于非質(zhì)子溶劑，如乙酸乙酯、丙酮或乙腈，
b) 加入至少 一 當(dāng)量且特別是約 一 當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一當(dāng)量且特別是約一當(dāng)量的三甲基溴硅烷處理該溶液，
d) 分離氫溴酸西酞普蘭。獲得氫溴酸西酞普蘭結(jié)晶。氫溴酸西酞普蘭結(jié)晶 的X-射線粉末衍射圖的特征如圖10A中所示并且典型紅外光譜如圖10B 中所示。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明制備鹽酸阿立哌唑晶型A的方法，該方法優(yōu)選包括
a) 將阿立哌唑游離堿溶于非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷，
b) 加入至少一當(dāng)量且特別是加入約一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一當(dāng)量、且特別是加入約一當(dāng)量的三甲基氯硅烷處理該溶液，
d) 分離鹽酸阿立p底唑晶型A。
鹽酸阿立p底唑結(jié)晶產(chǎn)物的XRPD數(shù)據(jù)相當(dāng)于如WO 2004/083183(Hetero Drugs Ltd.)中所示晶型A的X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)。
可以將利莫那班懸浮于例如乙腈或溶于乙酸乙酯并且在加入至少一當(dāng) 量的曱醇和三甲基氯硅烷后，獲得晶型I的利莫那班鹽酸鹽。鹽酸利莫那 班晶型I的X-射線粉末衍射圖如圖20A中所示。它在10.4, 14.4， 17.8， 19.2， 20.8, 21.9, 22.2， 26.4， 26.9， 28.7和28.5度的29顯示出主峰。鹽 酸利莫那班晶型I的紅外光i普如圖20B中所示。鹽酸利莫那班晶型I相當(dāng) 于按照EP 0656354(Sanofi)的實(shí)施例3制備的產(chǎn)物，其中將利莫那班溶于乙醚并且逐步加入HC1氣體在乙醚中的飽和溶液。
可以例如通過將一當(dāng)量的乙酸和三甲基氯珪烷加入到氯吡格雷堿在乙 酸乙酯中的溶液中獲得晶型I的鹽酸氯吡格雷。如果將丙酮或乙腈用作溶 劑，那么加入反溶劑，如二異丙基醚以便沉淀鹽酸氯吡格雷的晶型I。在 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將氯吡格雷堿溶于曱苯，加入一當(dāng)量的曱醇并且 用三甲基氯硅烷處理該溶液。在添加三甲基氯硅烷后，在室溫下將松散沉 淀攪拌一定時(shí)間期限以便能夠轉(zhuǎn)化成鹽酸氯吡格雷晶型I。
可以例如通過將至少一當(dāng)量的乙酸和三曱基氯硅烷加入到普拉格雷堿 在丙酮中的溶液中獲得鹽酸普拉格雷晶型B。鹽酸普拉格雷晶型B的 XRPD圖如圖23A中所示并且紅外光鐠如圖23B中所示。特征紅外吸收帶 如US 6693115中的實(shí)施例3、 4和6中所報(bào)導(dǎo)存在于1758和1690 cm-l。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及新的鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物，其可以通過在 8.3， 13.8， 16.2， 18.8， 23.8, 25.4和26.8度的20包含峰的X-射線粉末衍 射圖表征。鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物的X-射線粉末衍射圖的實(shí)例如圖 24A中所示。鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物的特征還可以在于如圖24B中所 示的典型紅外光i普。特征帶存在于1760、 1720、 1499、 1210和775 cm-l。 鹽酸普扭洛雷乙腈溶劑合物能夠進(jìn)行有效的純化步驟。
可以優(yōu)選通過本發(fā)明的方法制備鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物，包括下 列步驟
a) 將普拉格雷溶于乙腈，
b) 加入至少一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如乙酸，
c) 用至少一當(dāng)量的三甲基氯硅烷處理該溶液，
d) 分離鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物。
在風(fēng)干條件下，鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物為穩(wěn)定的并且不會去溶劑 化。它具有與1H-NMR光譜(DMSO-d6， TMS)相同的1H-NMR光譜。特 別地，它在2. ppm(s， 3H)具有特征峰，相當(dāng)于約1 mol乙腈/mol物質(zhì)。
可以例如通過將至少一當(dāng)量的甲醇和三曱基氯硅烷加入到西格列汀堿 在二氯甲烷和乙醚的混合物中的溶液中獲得無定形形式的鹽酸西格列汀。無定形鹽酸西格列汀的XRPD圖如圖29A中所示并且紅外光譜如圖29B 中所示。特征紅外吸收帶存在于cm-l。
本發(fā)明還涉及制備氫溴酸氯吡格雷晶型A的方法，通過如上所定義的 一般方法來進(jìn)行，該方法包括將氯吡格雷游離堿溶于質(zhì)子溶劑，如醇，即 甲醇或異丙醇，并且添加1.0 -約1.5當(dāng)量的三甲基溴硅烷。
或者，制備氫溴酸氯吡格雷晶型A的方法為本發(fā)明的方法，該方法包
括
a) 將氯吡格雷的游離堿溶于非質(zhì)子溶劑，如乙酸乙酯，
b) 加入至少一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如乙酸，
c) 用至少一 當(dāng)量的三曱基溴硅烷處理該溶液，
d) 分離氫溴酸氯吡格雷晶型A。
結(jié)晶氫溴酸氯吡格的特征性X-射線粉末衍射圖A如圖22A中所示， 并且典型紅外光鐠如圖22B中所示。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明制備鹽酸雷洛昔芬晶型A的方法。在一個(gè)優(yōu) 選的實(shí)施方案中，制備鹽酸雷洛昔芬晶型A的方法包括
a) 攪拌雷洛昔芬游離堿在質(zhì)子溶劑，如乙醇中的混懸液，
b) 用三曱基氯硅烷處理該混懸液。
或者，制備鹽酸雷洛昔芬晶型A的方法包括
a) 攪拌雷洛昔芬有^L鹽，如乳酸鹽在質(zhì)子溶劑，如乙醇或在非質(zhì)子溶劑， 如甲基異丁基酮或乙腈中的混懸液，
b) 用三甲基氯珪烷處理該混懸液。
在作為溶劑的甲基異丁基酮中，與三甲基氯硅烷的反應(yīng)一般在約 100。C溫度下，在作為溶劑的乙腈中進(jìn)行，與三曱基氯硅烷的反應(yīng)一般在 環(huán)境溫度下進(jìn)4亍。
鹽酸雷洛昔芬晶型A的特征性X-射線粉末個(gè);f射圖A如圖25A中所示， 并且典型紅外光i普如圖25B中所示。
本發(fā)明還涉及新的含四氫呋喃的鹽酸雷洛昔芬半溶劑合物，其可通過 在13.6， 16.6, 17.7, 18.9， 19.2， 19.5， 21.2和23.6度的20包含峰的X-
23射線粉末衍射圖表征。含四氫呋喃的鹽酸雷洛昔芬半溶劑合物的x-射線粉
末衍射圖的實(shí)例如圖26A中所示。含四氫呋喃的鹽酸雷洛昔芬半溶劑合物 還可以通過如圖26B中所示的典型紅外光譜表征。特征帶存在于1651、 1595、 1226、 1165、 838和815 cm-l。含四氬吠喃的鹽酸雷洛昔芬半溶劑 合物能夠進(jìn)行更有效和/或有效的用于雷洛昔芬生產(chǎn)的純化步驟。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明制*四氫呋喃的鹽酸雷洛昔芬半溶劑合物的方 法，包括下列步驟
a) 攪拌雷洛昔芬游離堿在四氫呋喃中的混懸液，
b) 將1.0 -約1.5當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如甲醇加入到步驟a)的混懸液中，
c) 用三甲基氯硅烷處理步驟b)的混懸液，
d) 分離鹽酸雷洛昔芬的四氫呋喃半溶劑合物。
制備含四氫呋喃的鹽酸雷洛昔芬半溶劑合物的方法的可選擇實(shí)施方案 為使用雷洛昔芬有機(jī)鹽的方法，包括
a) 攪拌雷洛昔芬有機(jī)鹽，如乳酸鹽在四氫呋喃中的混懸液，
_ 、 rn—Tft A <^ 一l '-， 、1 、0曰 、JV
b) 用二 T吞孰祖阮;^C理該》比思收，
c) 分離含四氫呋喃的鹽酸雷洛昔芬半溶劑合物。
在風(fēng)干條件下，鹽酸雷洛昔芬THF半溶劑合物為穩(wěn)定的并且不會去溶 劑化。它具有與lH-NMR光譜(DMSO-d6, TMS)基4^目同的1H-NMR光 譜。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明制備無水二鹽酸伐地那非的方法，該方法包
括
a) 將伐地那非堿溶于非質(zhì)子溶劑或例如，如EP 1049695實(shí)施例10中所述 的乙醚和二氯甲烷的溶劑混合物，
b) 加入至少兩當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如甲醇，
c) 用至少兩當(dāng)量的三曱基氯硅烷處理該溶液，
d) 分離無水二鹽酸伐地那非。
無水二鹽酸伐地那非的特征性X-射線粉末衍射圖如圖30A中所示并 且典型紅外光譜如圖30B中所示。
24本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明制備鹽g洛替尼晶型A的方法，該方法包 括將厄洛替尼堿懸浮于異丙醇中并且在室溫下用至少一當(dāng)量的三甲基氯珪 烷處理該混懸液。鹽酸厄洛替尼晶型A的特征性X-射線粉末衍射圖如圖 31A中所示并且典型紅外光譜如圖31B中所示。結(jié)晶產(chǎn)物鹽酸厄洛替尼晶 型A的XRPD數(shù)據(jù)相當(dāng)于如US 2004/0162300(Hofmann-La Roche)中所示 晶型B的X-射線結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
通過^f吏用本發(fā)明的方法，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)鹽酸莫西沙星二氯甲垸溶劑 合物通過在約14.6、 18.7、 21.9、 23.5和25.3度的29具有峰的X-射線粉末 衍射圖表征。本發(fā)明由此還涉及鹽酸莫西沙星二氯曱烷溶劑合物，特別是 其中鹽酸莫西沙星與二氯甲烷的摩爾比約為1:1，特別是該溶劑合物在X-射線粉末衍射圖中的約14.6， 18.7， 21.9, 23.5和25.3度的26顯示出峰。 鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物的特征性X-射線粉末衍射圖如圖13A中 所示。鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物使得首次能夠制備下述的鹽酸莫西 沙星晶型IV。
鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物還可以通過在紅外光譜的約2704 、 1720、 1434、 1311、 1272、 730和702 cm"處具有特征帶表征，特別是由 如圖13B中所示的典型紅外光鐠。
可以通過本發(fā)明的方法制備鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物，其包括 下列步驟
a) 將莫西沙星溶于二氯甲烷，
b) 加入至少一當(dāng)量且特別是加入約一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，例如正-丁醇或乙 酸，
c) 用至少 一 當(dāng)量且特別是通過添加約一 當(dāng)量的三烷基氯硅烷，例如三甲基 氯珪烷處理該溶液，
d) 分離鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物。
在風(fēng)干條件下，鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物為穩(wěn)定的并且不會去 溶劑化。鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物的TGA在80 - 180°C下表現(xiàn)出 16。/。的質(zhì)量損失，這相當(dāng)于1 mol二氯甲烷/mol物質(zhì)。本發(fā)明由此涉及鹽
25酸莫西沙星二氯曱烷溶劑合物，它在80-180。C下表現(xiàn)出10%-20%且特 別是約16%的質(zhì)量損失，這相當(dāng)于約1 mol 二氯甲烷/mol物質(zhì)。
鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物具有與如圖13C中所示"H-NMR光譜 (DMSO-d6, TMS)基本上相同的'H-NMR光譜。特別地，它在5.77 ppm(s， 2H)具有特征峰，這相當(dāng)于約1 mol 二氯甲烷/mol物質(zhì)。
通過使用本發(fā)明的方法，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶 劑合物。本發(fā)明由此還涉及這類溶劑合物，特別是其中鹽酸莫西沙星與硝 基曱烷的摩爾比約為1:1。該溶劑合物可以進(jìn)一步通過在約11.2、 14.7、 16.9、 20.4、 22.0、 22.6和23.4度的20具有峰的X-射線粉末衍射圖表征，特別是 如圖16A中所示的鹽酸莫西沙星硝基曱烷溶劑合物特征性X-射線粉末衍 射圖。鹽酸莫西沙星硝基曱烷溶劑合物還可以通過在紅外光語，特別是如 圖16B中所示的典型紅外光i普中的約2879、 1715、 1550、 1310和1032 cm 1 處的特征帶表征。鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合物能夠進(jìn)行更有效和/或有
效的用于莫西沙星生產(chǎn)的純化步驟。
可以通過本發(fā)明的方法制備鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合物，特別是 包括下列步驟
a) 將莫西沙星溶于硝基甲烷，
b) 加入至少一當(dāng)量且特別是加入約一當(dāng)量的質(zhì)子溶劑，如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一當(dāng)量且特別是通過加入約1當(dāng)量的三甲基氯珪烷處理該溶液，
d) 分離鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合物。
鹽酸莫西沙星硝基曱烷溶劑合物具有基本上與如圖16D中所示 ^-NMR光i普(DMSO-d6， TMS)相同的^-NMR光鐠。特別地，它在4.4 ppm(s， 3H)具有特征峰，這相當(dāng)于約1 mol硝基甲烷/mol物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及莫西沙星新的無水鹽酸鹽，在本文中稱作晶型IV。特別 是在33%濕度水平下的干燥器中放置48小時(shí)時(shí)，晶型IV不會轉(zhuǎn)化成鹽酸 莫西沙星的含水形式。更具體地說，本發(fā)明涉及晶型IV，其通過在約10.0、 13.2、 15.3、 17.2和24.4度的2e處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征。鹽酸 莫西沙星無水晶型IV的特征性X-射線粉末衍射圖如圖14A中所示。本發(fā)
26明還涉及晶型IV，其通過在約2704、 1720、 1434、 1312和1273 cm"處的 紅外吸收帶表征。鹽酸莫西沙星晶型IV可以進(jìn)一步通過顯示出如圖14B 所示的典型紅外光謙表征。
可以優(yōu)選通過經(jīng)在約100。C下的真空中干燥使鹽酸莫西沙星二氯甲烷 溶劑合物去溶劑化制備新的無水晶型IV。無水晶型IV表現(xiàn)出如US 5849 752(Bayer)中所述無水晶型II的較低吸濕性，并且吸濕性低于Chemi Spa 的專利申請WO 2005/054240中所述的無水晶型B,從而有利于其操作和/ 或儲存。在將鹽酸莫西沙星無水晶型IV在33%濕度水平下的干燥器中放 置48小時(shí)后，無水晶型IV不會轉(zhuǎn)化成鹽酸莫西沙星的含水形式。這一結(jié) 果通過未顯示出改變的XRPD圖和含水量僅從0.5%升至0.6%得以證實(shí)。 本發(fā)明還涉及包括晶型IV的藥物組合物。
通過使用本發(fā)明的方法，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合 物。本發(fā)明由此還涉及這類溶劑合物，特別是其中鹽酸莫西沙星與乙酸的 摩爾比約為1:1。該溶劑合物可以進(jìn)一步通過在約5.3、 7.6、 9.3、 15.2、 16.2、 18.8、 20.8、 26.6和27.7度的29處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征。在一 個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物表現(xiàn)出基本上與如圖 15A中所示相同的X-射線粉末衍射圖。鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物還可以 通過如圖15B中所示的典型紅外光"i普表征。鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物的 示例性紅外吸收帶還可以在2707、 2289、 1736、 1421、 1308、 1246、 917 和757 cm—1處觀察到。鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物表現(xiàn)出良好的溶解性和/ 和穩(wěn)定性。
可以通過如上述定義和所述的方法制備鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物， 包括
a) 將莫西沙星溶于乙酸或乙酸和有機(jī)溶劑，如丙酮或乙腈的混合物，
b) 加入三甲基氯珪烷，
c) 分離鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物。
鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物具有基本上與如圖15C中所示iH-NMR光 鐠(DMSO-d6， TMS)相同的iH-NMR光譜。特別地，它在1.9 ppm(s， 3H)具有特征峰，這相當(dāng)于約1 mol乙^/moI物質(zhì)。本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明 鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸利奈唑胺的方法，優(yōu)選包括將質(zhì)子溶劑，如正-丁醇或乙^i口入到利奈唑胺在有機(jī)溶劑，如丙酮或乙腈這樣的溶液中并且 用三甲基氯珪烷處理該混合物。
本發(fā)明還涉及結(jié)晶鹽酸利奈唑胺。鹽酸利奈唑胺可以通過例如在 XRPD圖中的約13.9、 18.2、 19.1、 23.0和27.2度的20值處的特征峰表征。 結(jié)晶鹽酸利奈唑胺的X-射線粉末衍射圖特征如圖19A中所示并且典型紅 外光譜如圖19B中所示。正如圖19A中所示，鹽酸利奈唑胺在XRPD圖 中的約13.9、 18.2、 19.1、 23.0和27.2度的20值處表現(xiàn)出特征峰。令人意 外的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種鹽酸鹽是穩(wěn)定的，其中的某些未基于利奈唑胺的化 學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)測到。鹽酸利奈唑胺能夠進(jìn)行藥物組合物的生產(chǎn)。
如上所述，本發(fā)明能夠細(xì)調(diào)在結(jié)晶溶液中生成的氫卣酸的量、生成所 述氫卣酸的速度-例如通過控制添加三烷基甲硅烷基卣化物的速率和生成 氫卣酸的條件-例如通過調(diào)整用于獲得有機(jī)胺的所需鹽(例如一-或二氫鹵 酸鹽)或有機(jī)胺的氫卣酸鹽的所需多晶型物所必需的溫度、溶劑組成或額外 參數(shù)。因此，本發(fā)明涉及三烷基甲硅烷基卣化物在制備有機(jī)胺的結(jié)晶氫卣 化物中的應(yīng)用。如果有機(jī)胺的結(jié)晶氫卣化物為所述有機(jī)胺中幾種公知?dú)湄?化物中所需的氫卣化物，那么這種應(yīng)用特別有利，例如在這類情況中，需 要藥物的一鹽酸鹽結(jié)晶，而存在或還存在該藥物的二-或三-鹽酸鹽。使用 將HC1氣體添加到結(jié)晶混合物中的常規(guī)技術(shù)在控制加入的HC1量方面并不 困難，但使用常規(guī)技術(shù)在結(jié)晶條件的選擇上不允許有相同的靈活性，并且 使用常規(guī)技術(shù)更難以控制。
額外的優(yōu)點(diǎn)在于氫卣酸可以基本上在無7JC存在下或至少僅有少量7K存 在下生成。因此，有機(jī)胺類的結(jié)晶氫卣化物的無水形式變得易于得到。因 此，本發(fā)明還涉及三烷基鹵化物在制備有機(jī)胺的無水氫鹵酸鹽結(jié)晶中的用 途。
此外，在基本上無水存在下生成可控量的氫卣酸使得有機(jī)胺類的溶劑
28合物易于得到，而它們不會在有7K存在下形成，例如熱力學(xué)穩(wěn)定性低于相 應(yīng)水化物的溶劑合物。因此，本發(fā)明還涉及三烷基鹵化物在制備有機(jī)胺的 氫卣化物結(jié)晶的溶劑合物，特別是在制備無水溶劑合物中的用途。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是用于這些用途的優(yōu)選的三烷基甲硅烷 基囟化物、優(yōu)選的有機(jī)胺類和優(yōu)選的條件如描述本發(fā)明方法的上文所定義。
下列實(shí)施例例證，但不限定本發(fā)明的范圍。無論何時(shí)使用，室溫均表
示在20 - 30。C的溫度范圍。 實(shí)施例
使用具有金剛石ATR-池的BRUKER Tensor 27 FTIR-光譜儀記錄紅
外光譜。
使用AXS-BRUKER X-射線粉末衍射儀D-8,應(yīng)用下列獲取條件記錄 XRPD:管陽極Cu;發(fā)生器張力40 kV;發(fā)生器電流40 mA;開始角 2.0。 ？；終止角40.0。 ？；步長0.01。 ？；每步的時(shí)間2秒。
使用DSC 7(Perkin-Elmer， Norwalk, Ct.， USA)，應(yīng)用Pyris2.0軟 件進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)。將樣品稱入25 ^tl Al-Pans。將干燥氮?dú)庥?作凈化氣體(凈化20 ml min-1)。
使用Brucker AM-300光譜儀記錄1H-NMR光鐠。
實(shí)施例1
鹽酸嗎替麥考酚酯無水晶型的制備
在室溫下將2 g(4.61 mmol)嗎替麥考酚酯堿溶于50 ml乙酸乙酯。在攪 掉下向該溶液中力口入0.3ml(1.2 equiv. )乙酸和0.7m1(1.2 equiv.)三曱基氯硅 烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌l小時(shí)并且過濾出沉 淀。用乙酸乙酯洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到2.11g(97.6%) 的鹽酸嗎替麥考酚酯。
mp. = 157.2。C。
鹽酸嗎替麥考酚酯的XRD圖如圖1A中所示并且相當(dāng)于具有如WO95/07902中所示X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)的無水晶型。獲得的紅外光譜如圖IB中所示。
鹽酸嗎替麥考酚酯的DSC在約159。C表現(xiàn)出吸熱峰(約155°C的起始溫度，參見圖1C)。
實(shí)施例2
鹽酸文拉法辛的制備
實(shí)施例2.a鹽酸文拉法辛晶型I的制備
在室溫下將0.4 g(1.44 mmol)文拉法辛堿溶于10 ml乙酸乙酯中。在攪掉下向該溶液中加入O.lml(l.l equiv. )乙酸和0.2m1(1.1 equiv.)三甲基氯硅烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌30分鐘并且過濾出沉淀。用乙酸乙酯洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.41g(89.1%)的鹽酸文拉法辛。
mp. = 208。C。
鹽酸文拉法辛晶型I的XRD圖如圖2A中所示并且相當(dāng)于具有如US03/0114536中所示X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)的晶型I。
獲得的紅外光鐠如圖2B中所示。實(shí)施例2.b鹽酸文拉法辛晶型II的制備
在室溫下將0.4 g(1.44 mmol)文拉法辛堿溶于10 ml丙酮。在攪拌下向該溶液中加入O.lml(l.l叫uiv.)乙酸和0.2m1(1.1 equiv.)三甲基氯硅烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌30分鐘并且過濾出沉淀。用乙酸乙酯洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.38g(82.6。/。)鹽酸文拉法辛晶型II。
鹽酸文拉法辛晶型II的XRD圖如圖3A中所示并且相當(dāng)于具有如WO02/45658中所示X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)的晶型II。
獲得的紅外光鐠如圖3B中所示。實(shí)施例2.c鹽酸文拉法辛晶型II的制備
在室溫下將0.4 g(1.44 mmol)文拉法辛堿溶于10 ml乙腈。在攪拌下向該溶液中加入O.lml(l.lequiv.)乙酸和0.2ml(l.lequiv.)三甲基氯硅烷。在室
溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌30分鐘并且過濾出沉淀。用乙酸乙酯洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.23g(51.1。/。)鹽酸文拉法辛晶型II。
實(shí)施例3
使用舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶型II實(shí)施例3.a
在室溫下將3 g(9.8 mmol)舍曲;M^溶于60 ml乙腈。在攪拌下向該溶液中加入0.6ml(leq)乙酸和1.4ml(l.l叫)三甲基氯珪烷。在添加的同時(shí)鹽酸舍曲林',以晶型II沉淀出來。在將該混懸液攪拌l小時(shí)后，過濾出產(chǎn)物并且在50。C下干燥3小時(shí)而得到3.2g(95,3。/。)的鹽酸舍曲林晶型II。
mp.: 252。C。
獲得的XRD圖如圖4A中所示并且相當(dāng)于純的晶型II。獲得的紅外光語如圖4B中所示。實(shí)施例3.b
將3 g(9.8 mmol)舍曲林堿溶于60 ml乙腈和l ml正-丁醇的混合物中。將該溶液加熱至50。C并且在攪拌下加入1.4 ml(l.leq)三甲基氯珪烷。在添加的過程中即刻沉淀出鹽酸舍曲林晶型II。在50。C下攪拌30分鐘后，將該混懸液冷卻至室溫并且攪拌約l小時(shí)。過濾出產(chǎn)物并且在50。C下干燥3小時(shí)而得到3.1g(94。/o)的鹽酸舍曲林晶型n。實(shí)施例3.c
將在200 ml甲基異丁基酮(MIBK)中的10 g(32.7 mmol)舍曲林堿加熱至約80。C。在攪拌下向該溶液中加入2.4 ml(l.l叫)乙酸且然后加入4.5ml(l.l叫)三甲基氯硅烷。首先獲得凝膠團(tuán)，其在80。C下攪拌1小時(shí)后變成結(jié)晶。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且再攪拌1.5小時(shí)。過濾出產(chǎn)物并且在50。C下干燥4小時(shí)而得到10.93 g(97.7。/。)鹽酸舍曲林晶型I1。
31實(shí)施例4
使用扁桃酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶型II實(shí)施例4.a
在室溫下攪拌3 g(6.5 mmol)舍曲林扁桃酸鹽在60 ml乙腈中的混懸液，并且加入1.4 ml(1.7eq)三甲基氯硅烷。粘性混懸液首先改變成稀薄的混懸液且此后在15分鐘內(nèi)獲得鹽酸舍曲林晶型II結(jié)晶的濃稠混懸液。在攪拌約1小時(shí)后，過濾出產(chǎn)物并且在50。C下和真空中干燥而得到2.09 g(96.3%)的鹽酸舍曲林晶型II。實(shí)施例4.b
將3 g(6.5 mmol)舍曲林扁桃酸鹽在60 ml甲基乙基酮中的混懸液加熱至約80。C并且加入0.9 ml(l.l叫)的三甲基氯珪烷。獲得澄清溶液并且此后晶型II形式的鹽酸舍曲林迅速開始沉淀。在攪拌下和1小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫且然后過濾出沉淀并且在50°C下和真空中干燥而得到1.97 g(87.8。/。)的鹽酸舍曲林晶型II。實(shí)施例4.c
將3 g(6.5 mmol)舍曲林扁桃酸鹽在60 ml甲基異丁基酮中的混懸⑩口熱至約80。C并且加入0.9 ml(l.l叫)的三甲基氯珪烷。該混懸液變成凝膠團(tuán)。在約5分鐘后，晶型II形式的鹽酸舍曲林開始形成。將該反應(yīng)混合物在80。C攪拌約20分鐘且然后在攪拌下和1小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。過濾出產(chǎn)物并且在50°C下和真空中干燥3小時(shí)而得到2.11 g(94.0。/。)鹽酸舍曲林晶型II。實(shí)施例4.d
將15 g(32.7 mmol)舍曲林扁桃酸鹽在300 ml甲基異丁基酮中的混懸液加熱至約100。C并且加入4.6 ml(l.l eq)三甲基氯硅烷。該混懸液變成凝膠團(tuán)。在約5分鐘后，晶型II的鹽酸舍曲林開始形成。該混懸液變成凝膠團(tuán)。在約5分鐘后，將該反應(yīng)混合物在lt)0。C攪拌約15分鐘且然后在攪拌下在1.5小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。過濾出產(chǎn)物，用10 ml丙酮洗滌兩次并且在50。C下和真空中干燥4小時(shí)而得到10.64 g(94.9。/。)的鹽酸舍曲林晶型II。
32實(shí)施例5
使用草酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶型II
實(shí)施例5.a
草酸舍曲林的制備
向3 g(9.8 mmol)舍曲林游離堿在50 ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.97g(l.leq)草酸在50ml甲醇中的溶液。在攪拌15分鐘后，過濾出結(jié)晶沉淀并且在50。C下和真空中干燥而得到3.37 g(86.8。/。)的草酸舍曲林。實(shí)施例5.b
由草酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶型II
在室溫下攪拌0.7 g(1.77 mmol)草酸舍曲林在15 ml乙腈中的混懸液并且加入250 pl(l.l eq)三甲基氯娃烷。在添加后，該混懸液幾乎變成溶液，但同時(shí)晶型II形式的鹽酸舍曲林開始沉淀。在攪拌約l小時(shí)后，過濾出產(chǎn)物并且在50°C下和真空中干燥而得到0.47 g(77.8。/。)的鹽酸舍曲林晶型II。
實(shí)施例6
鹽酸舍曲林晶型I的制備
在室溫下攪拌3 g(9.8 mmol)舍曲林堿在60 ml 2-丙醇中的溶液并且在攪拌下加入0.6 ml乙酸和1.4 ml(l.l eq)的三甲基氯硅烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌60分鐘并且過濾出沉淀。用2-丙醇洗滌固體并且在50。C下和真空中干燥3小時(shí)而得到2.95g(87.8。/。)鹽酸舍曲林晶型I。
獲得的XRJD圖如圖5A中所示并且相當(dāng)于晶型I。獲得的紅外光譜如圖5B中所示。
實(shí)施例7
鹽酸多奈哌齊的制備實(shí)施例7.a鹽酸多奈哌齊晶型II的制備
在室溫下將0.5g(1.32mmol)多奈旅齊堿溶于30ml乙酸乙酯。在攪拌下向該溶液中加入O.lml(l.l eq)乙酸和0.2ml(l.l叫)三甲基氯硅烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌2小時(shí)并且過濾出沉淀。用乙酸乙酯洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.55g(10(T/。)的鹽酸多奈哌齊晶型II。
獲得的XRD圖如圖6A中所示并且相當(dāng)于晶型II。獲得的紅外光譜如圖6B中所示。實(shí)施例7.b
鹽酸多奈哌齊晶型III的制備
在室溫下將0.5 g(1.32 mmol)多奈哌齊堿溶于10 ml丙酮。在攪拌下向該溶液中加入O.lml(l.l eq)乙酸和0.2ml(l.l eq)三甲基氯珪烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌30分鐘并且過濾出沉淀。用乙酸乙酯洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.54g(98.5。/o)的鹽酸多奈哌齊。
mp.=211。C。
獲得的XRD圖如圖7A中所示并且相當(dāng)于晶型III。獲得的紅外光i普如圖7B中所示。實(shí)施例7.c
鹽酸多奈哌齊晶型III的制備
通過^f吏用乙腈而不是丙酮重復(fù)實(shí)施例7.b。收率0.47g(85.6。/。)的鹽酸多奈哌齊晶型III。
實(shí)施例8
鹽酸特比奈芬的制備實(shí)施例8.a
在室溫下將0.4 g(1.37 mmol)特比萘芬堿溶于5 ml丙酮。在攪拌下向該溶液中加入86 eq)乙酸和191 inl(l.l eq)三甲基氯硅烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌lh并且過濾出沉淀。用丙酮洗滌固體
并且在室溫下和真空中干燥而得到0.3g(66.7。/。)的鹽酸特比奈芬。mp.= 185。C。
鹽酸特比奈芬的XRD圖如圖8A中所示并且相當(dāng)于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(Cryst.Eng. Comm., 2002, 4(67)， 393-400)。獲得的紅外光譜如圖8B中所示。實(shí)施例8.b
通過^f吏用乙腈而不是丙酮重復(fù)實(shí)施例8.a。收率0.19g(42.2。/o)鹽酸特比奈芬。實(shí)施例8.c
通過使用叔丁基甲基醚而不是丙酮重復(fù)實(shí)施例8.a。收率0.41g(91.1。/o)鹽酸特比奈芬。
實(shí)施例9
鹽酸西那卡塞特的制備實(shí)施例9.a
在室溫下將1.0 g(2.80 mmol)西那卡塞特堿溶于10 ml乙腈。在攪拌下向該溶液中加入0.19 m1(1.2 eq)乙酸和0.42 m1(1.2叫)三甲基氯珪烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌2h并且過濾出沉淀。用乙腈洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.45g(40.8。/。)的鹽酸西那卡塞特。
mp. = 173。C。
獲得的XRD圖如圖9A中所示并且獲得的紅外光譜如圖9B中所示。實(shí)施例9.b
通過^f吏用乙酸乙酯而不是乙腈重復(fù)實(shí)施例9.a。收率0.4化(37.2%)的鹽酸西那卡塞特。
實(shí)施例10
氫溴酸西酞普蘭的制備
35實(shí)施例lO.a
在室溫下將0.72 g(22.2 mmol)西酞普蘭堿溶于10 ml乙腈。在攪拌下 向該溶液中加入0.14 ml(l.l eq)乙酸和0.32 ml(l.l eq)三甲基溴硅烷。在室 溫下30分鐘后，加入15 ml乙醚并且開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌lh并且 過濾出沉淀。用乙腈洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到 0.67g(74.5。/。)氬溴酸西酞普蘭。
mp.= 182。C。
獲得的XRD圖如圖10A中所示并且獲得的紅外光語如圖10B中所示。 實(shí)施例10.b
通過使用0.5 g(15.4 mmol)西酞普蘭堿，應(yīng)用乙酸乙酯而不是乙腈作為 溶劑重復(fù)實(shí)施例lO.a。
收率0.53經(jīng)(84.8%)的氫溴酸西酞普蘭。 實(shí)施例lO.c
通過使用0.59 g(18.2 mmol)的西肽普蘭堿，應(yīng)用丙酮而不是乙腈作為 溶劑重復(fù)實(shí)施例lO.a。
收率0.Wg(卯"。/o)的氫溴酸西酞普蘭。 實(shí)施例10.d
在室溫下將0.27 g(0.8 mmol)西酞普蘭堿溶于3 ml異丙醇并且向該溶 液中加入145nl(l.leq)三甲基溴硅烷。在冷藏箱內(nèi)靜置過#，過濾出結(jié) 晶沉淀并且在真空中干燥而得到0.25g(74.1。/。)的氫溴酸西酞普蘭。
實(shí)施例11
鹽酸阿立哌唑晶型A的制備
在室溫下將2.0 g(4.46 mmol)阿立哌唑溶于20 ml的1，2-二氯甲烷。在 攪拌下向該溶液中加入0.45ml(l.l叫)正-丁醇和0.63 ml(l.l叫)三甲基氯珪 烷。在室溫下2分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌15分鐘并且過濾出沉 淀。用1，2-二氯甲烷洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而得到 2.05g(94.(T/o)的鹽酸阿立旅唑。
36mp.= 210。C。
產(chǎn)物的XRD圖如圖11A中所示并且相當(dāng)于如WO 2004/083183(Hetero Drugs Ltd.)中所示的鹽酸阿立哌唑晶型A的XRPD數(shù)據(jù)。獲得的紅外光譜 如圖11B中所示。
實(shí)施例12
一鹽酸普拉克索的制備
在室溫下將0.5 g(2.37 mmol)普拉克索堿溶于20 ml乙腈。在攪拌下向 該溶液中加入0.24 ml正-丁醇(2.6 mmol， 1.1 equiv.)和0.33 ml三甲基氯珪 烷(2.6 mmol, 1.1 equiv.)。在室溫下1分鐘后，開始結(jié)晶。將該混懸液攪 拌1小時(shí)并且過濾出沉淀。用乙腈洗滌固體并且在室溫下和真空中干燥而 得到0.5&(95.5%)的普拉克索一鹽酸鹽。
mp.= 264。C。
獲得的XRD圖如圖12A中所示并且獲得的紅外光譜如圖12B中所示。 實(shí)施例13
鹽酸莫西沙星無水晶型IV的制備 實(shí)施例13.a
鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物
按照EP 550卯3制備5 g(12.5 mmol)莫西沙星，并且在室溫下溶于50 ml二氯曱烷。在攪拌下向該溶液中加入0.9 ml(1.2 equiv.)乙酸和2 ml(1.2 叫uiv.)三甲基氯硅烷。在添加氯硅烷后即刻開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌30 分鐘并且過濾出沉淀，且在室溫下和真空中干燥而得到6.3g(94.2。/。)的1:1 鹽酸莫西沙星與二氯甲烷的溶劑合物。
!H-匪R(DMSO-d6): 0.8-0.95(m， 1H)， 0.95-1.3(m, 3H), 1.6-1.9(m, 4H)， 2.55-2.75(m, 1H), 2.8-3.0(m， 1H), 3.5 - 3.7(在3.6 ppm具有單 峰的m， 4H), 3.7 —3.8(m， IH)， 3.8-4.0(m, 2H), 4.0-4,2(m， 2H)， 5-77(s， 2H)， 7.65(d， J=14Hz， 1H)， 8.66(s， 1H)， 8.95(s,寬峰，IH)， 10.2(s，寬峰，1H)， 15.1(s,寬峰，1H)。
在5.77 ppm處的單峰相當(dāng)于約1 mol二氯甲烷/mo1物質(zhì)(參見圖1!3C)。 產(chǎn)物的XRD圖如圖13A中所示并且獲得的紅外光譜如圖13B中所示。 鹽酸莫西沙星與二氯甲烷的溶劑合物不是吸濕性的(在33%相對濕度
下1天后不吸水。
實(shí)施例13.b
鹽酸莫西沙星無水晶型IV
將2 g鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合物在100°C下和真空中干燥約6 小時(shí)而得到1.75g去溶劑化的鹽酸莫西沙星無水晶型IV。
產(chǎn)物的XRD圖如圖14A中所示，并且獲得的紅外光"^普如圖14B中所
實(shí)施例14
用乙酸制備鹽酸莫西沙星溶劑合物 實(shí)施例14.a
按照EP 550903制備3.0 g(7.47 mmol)莫西沙星并且在室溫下溶于30 ml乙酸。在攪拌下向該溶液中加入2.0m1(2.1叫)三甲基氯珪烷。在添加氯 硅烷后30分鐘開始結(jié)晶。將該混懸液攪拌約3.5小時(shí)并且過濾出沉淀，用 乙腈洗滌并且在室溫下和真空中干燥而得到3.21g(86.3。/。)的1:1的鹽酸莫 西沙星與乙酸的溶劑合物。
'H-匪R(DMSO-d6): 0.8-0.95(m， 1H)， 0.95-1.3(m， 3H)， 1.6-1.9(m, 4H), 1.9(s， 3H)， 2.55 —2.75(m， 1H), 2.8 —3.0(m， 1H)， 3.1-3.25(m， 1H), 3.5 —3.7(在3.6ppm處具有單峰的m, 4H)， 3.7-3.8(m, 1H)， 3.8 — 4.0(m， 2H)， 4.0 —4.2(m， 2H), 7.63(d， J = 14 Hz, 1H), 8.65(s， 1H)， 9.1(s，寬峰，1H)， 10.4(s，寬峰，1H), 12.7(s，寬峰，1H)。
在1.9 ppm處的單峰相當(dāng)于1 mol乙^/mol物質(zhì)(參見圖15C)。 產(chǎn)物的XRD圖如圖15A中所示并且獲得的紅外光譜如圖15B中所示。 實(shí)施例14.b
38按照EP 550903制備1.0 g(2.49 mmol)莫西沙星并且在室溫下溶于5 ml 乙酸和5 ml乙腈。在攪拌下向該溶液中加入0.38 ml(1.2 eq)三甲基氯硅烷。
在添加氯硅烷后2小時(shí)未開始結(jié)晶。在攪拌下向該溶液中再加入0.38 ml三甲基氯硅烷。將該混懸液在4。C下儲存約17小時(shí)并且過濾出沉淀， 用乙腈洗滌并且在室溫下和真空中干燥而得到0.93g(75.0%)l:l的鹽酸莫 西沙星與乙酸的溶劑合物。
實(shí)施例15
用硝基甲烷制備鹽酸莫西沙星溶劑合物
按照EP 550卯3制備0.5 g(1.25 mmol)莫西沙星并且在約60°C下溶于 15 ml硝基曱烷。在攪拌下向該溶液中加入0.14 ml(2 eq)乙酸和(2 eq)ml三 甲基氯硅烷。將該混懸液儲存約17小時(shí)并且過濾出沉淀，用丙酮洗滌并且 在室溫下和真空中干燥而得到0.55g(88.2%)l:l的鹽酸莫西沙星與硝基曱 烷的溶劑合物。
^-匪R(DMSO畫d6): 0.8-0.95(m, IH)， 0.95-1.3(m， 3H)， 1.6-1.9(m， 4H)， 2.55-2,75(m， IH)， 2.8-3.0(m， IH)， 3.1-3.25(m， IH)， 3.5-3.7(在 3.6ppm處具有單峰的m， 4H)， 3.7 —3.8(m， 1H)， 3.8 —3.95(m， 2H)， 4.0 一4.2(m， 2H)， 4.44(s, 3H)， 7.63(d， J = 14Hz， 1H)， 8'65(s， 1H)， 9.0(s， 寬峰，1H), 10.3(s,寬峰，1H)， 15.1(s，寬峰，IH)。
在4.44 ppm處的單峰相當(dāng)于1 mol硝基甲烷/mol物質(zhì)(參見圖WC)。 產(chǎn)物的XRD圖如圖16A中所示并且獲得的紅外光譜如圖16B中所示。
實(shí)施例16
鹽,洛西汀的制備 實(shí)施例16.a
在室溫下將0.3 g(l.O mmol)度洛西汀堿溶于5 ml乙酸乙酯。在攪拌下 向該溶液中加入65|^1乙酸和0.14ml三甲基氯硅烷。在添加氯珪烷后，形 成沉淀并且在室溫下將該混懸液攪拌約2小時(shí)。過濾出結(jié)晶固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.21g(62.9。/。)的鹽貌變洛西汀。 mp.= 161。C。
產(chǎn)物的XRD圖如圖17A中所示并且獲得的紅外光譜如圖17B中所示。 實(shí)施例16.b
通過使用丙酮而不是乙酸乙酯重復(fù)實(shí)施例16.a。 收率0.26g(77.9。/o)的鹽l變洛西汀。
實(shí)施例17
鹽酸利奈唑胺的制備 實(shí)施例17.a
在室溫下將5 g(14.8 mmol)利奈唑胺溶于200 ml乙腈。在攪拌下向該 溶液中加入l.O ml(l.lequiv.)乙酸和2.1 ml(l.lequiv.)三甲基氯珪烷。在添 加氯硅烷并且攪拌1小時(shí)后，形成沉淀并且在室溫下將該混懸液攪拌約3.5 小時(shí)。過濾出白色結(jié)晶固體并且在室溫下和真空中干燥而得到1.43g(25.8%) 的鹽酸利奈唑胺。
mp.= 1630C。
產(chǎn)物的XRD圖如圖18A中所示并且獲得的紅外光i普如圖18B中所示。 實(shí)施例17.b
通過使用0.5 g(1.5 mmol)利奈唑胺，應(yīng)用丙酮而不是乙腈重復(fù)實(shí)施例 17.a。
收率0.20g(36.4。/。)鹽酸利奈唑胺。 實(shí)施例18
鹽酸美金剛胺的制備
在室溫下將0.5 g(2.8 mmol)美金剛堿溶于10 ml乙酸乙酯。在攪拌下 向該溶液中加入0.1 ml(l.l equiv.)甲醇和0,4 ml(l.l equiv.)三甲基氯珪烷。 在添加氯硅烷后，形成沉淀并且在室溫下將該混懸液攪拌約2小時(shí)。過濾 出白色結(jié)晶固體并且在室溫下和真空中干燥而得到0.59g(98.0。/。)的鹽酸美金剛胺。
mp.= 293-296。C。
產(chǎn)物的XRD圖如圖19A中所示并且獲得的紅外光語如圖19B中所示。 實(shí)施例19
鹽酸利莫那班晶型I的制備 實(shí)施例19a
在室溫下將1 g(2.16 mmol)利莫那班懸浮于20 ml乙腈中。在攪拌下向 該混懸液中加入0.105 m1(1.2 equiv.)甲醇和0.33 m1(1.2 equiv.)三甲基氯珪 烷。獲得澄清溶液且此后晶型I的鹽酸利莫那班迅速開始沉淀。過濾產(chǎn)物 并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.9 g(83.4。/。)的鹽酸利莫那班晶型 I。
產(chǎn)物的XRD圖如圖20A中所示并且獲得的紅外光i普如圖20B中所示。 實(shí)施例19b
在室溫下將1 g(2.16 mmol)利莫那班溶于10 ml乙酸乙酯。在攪拌下向 該溶液中加入0.105 m1(1.2 equiv.)甲醇和0.33 m1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。 在添加氯硅烷后形成沉淀。過濾出白色結(jié)晶固體并且在室溫下和真空中干 燥過夜而得到0.95g(88.1。/。)的鹽酸利莫那班晶型I。 實(shí)施例19c
使用丙酮而非乙酸乙酯作為溶劑重復(fù)實(shí)施例19b。 收率0.89§(82.5%)的鹽酸利莫那班晶型I。
實(shí)施例20
鹽酸氯吡格雷晶型I的制備 實(shí)施例20a
在室溫下將1.2 g (3.73 mmol)氯吡格雷溶于10 ml丙酮。在攪拌下向該 溶液中加入255 |nl(1.2叫uiv.)乙酸和565 jli1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在添 加6ml二異丙基醚后，鹽酸氯吡格雷開始沉淀。在攪拌l小時(shí)后，過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.85 g(63.8。/。)的鹽酸氯吡格 雷晶型I。
產(chǎn)物的XRD圖如圖21A中所示并且獲得的紅外光譜如圖21B中所示。 實(shí)施例20b
在室溫下將1 g(3.11 mmol)氯p比格雷溶于10 ml乙腈。在攪拌下向該溶 液中加入213 p1(1.2 equiv.)乙酸和475 |iil(1.2 equiv.)三甲基氯珪烷。將該混 合物冷卻至約5。C并且在攪拌下加入40 ml 二異丙基醚。在攪拌1小時(shí)后， 過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.50 g(45.0。/。)鹽酸氯 吡格雷晶型I。 實(shí)施例20c
在室溫下將1 g(3.11 mmol)氯吡格雷溶于10 ml乙酸乙酯。在攪拌下向 該溶液中加入213 p1(1.2 equiv.)乙酸和475 ^1(1.2叫uiv.)三甲基氯硅烷。在 添加氯硅烷后，粘性固體沉淀，其在約5 miii內(nèi)轉(zhuǎn)化成結(jié)晶產(chǎn)物。將該混 合物在室溫下攪拌l小時(shí)。然后過濾產(chǎn)物并且在室溫下和真空中干燥過夜 而得到0.88 g(79，3。/。)鹽酸氯吡格雷晶型I。 實(shí)施例20d
在安裝了機(jī)械攪拌器和滴液漏斗的1升反應(yīng)燒瓶中將30 g(93.22 mmol) 氯吡格雷游離堿溶于1000 ml甲苯。向該溶液中加入4.5 m1(1.2 equiv.)甲醇 并且在混合后在室溫下通過撹拌在緩慢攪拌下和45 min內(nèi)滴加14.1 m1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在添加后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約3小時(shí)， 木碌的沉淀轉(zhuǎn)化成白色結(jié)晶固體。過濾出鹽并且用20 ml甲苯洗滌。在室 溫下和真空中將產(chǎn)物干燥過夜而得到29.1 g(87.1 %)的鹽酸氯吡格雷晶型 I。
實(shí)施例21
氫溴酸氯吡格雷晶型A的制備 實(shí)施例21a
在室溫下將1 g(3.U mmol)氯吡格雷溶于10 ml乙酸乙酯。在攪拌下向
42該溶液中加入213 ^(1.2叫uiv.)乙酸和482 pl(1.2叫uiv.)三甲基溴硅烷。在 添加溴硅烷后，粘性固體沉淀，其在約30min內(nèi)轉(zhuǎn)化成結(jié)晶產(chǎn)物。將該混 合物在室溫下攪拌l小時(shí)。然后過濾產(chǎn)物并且在室溫下和真空中干燥過夜 而得到1.03 g(82.3。/。)氬溴酸氯吡格雷晶型A。
產(chǎn)物的XRD圖如圖22A中所示并且獲得的紅外光譜如圖22B中所示。 實(shí)施例21b
將l g(3.11 mmol)氯吡格雷溶于10 ml異丙醇。向該溶液中加入482 ^(1.2 equiv.)三甲基溴硅烷。在攪拌90 min后，使用玻璃棒刮取后產(chǎn)物結(jié) 晶。過濾氫溴酸鹽并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.86 g(68.7。/。)的 氫溴酸氯吡格雷晶型A。
實(shí)施例22
鹽酸普拉格雷晶型B的制備
在室溫下將5.0 g (13.4 mmo l)普拉格雷堿溶于75 ml丙酮。在攪拌下向 該溶液中加入919 p1(1.2 equiv.)乙酸和2053 ^tl(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。 在添加后即刻獲得白色沉淀。過濾出鹽酸鹽并且在室溫下和真空中干燥6 小時(shí)而得到4.41 g(80.4。/o)的鹽酸普拉格雷晶型B。產(chǎn)物的XRD圖如圖23A 中所示并且獲得的紅外光i普如圖23B中所示。
實(shí)施例23
鹽酸普g雷乙腈溶劑合物的制備
將0.5 g(1.34 mmol)普拉格雷堿溶于7.5 ml乙腈。過濾出未溶解的部分。 在攪拌下向該溶液中加入82 p1(1.2叫uiv.)乙酸和205 p1(1.2 equiv.)三甲基 氯硅烷。將該混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。過濾該混懸液并且在室溫下和 真空中干燥過夜而得到0.43 g(78。/。)的鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物。 ^-NMR(DMSO-d6): 0.84 — 0.97(m， 2H)， 0.98 — 1.16(m， 2H), 1.87 — 2.0(m， 1H)， 2.08(s， 2H), 2.29(s， 3 H), 2.96 — 3.15(m, 2H)， 3.34 —3.6(m， 1H), 3.7 —4.2(m, 3H)， 6.14(s,寬峰，1H)， 6.58(s， 1H), 7.3-7.55(m， 2H),
437.55 —7.8(m， 2H)。
2.08 ppm處的單峰相當(dāng)于約1 mol乙腈/1.5 mol物質(zhì)。
產(chǎn)物的XRD圖如圖24A中所示并且紅外光譜如圖24B中所示。
實(shí)施例24
鹽酸雷洛昔芬晶型A的制備 實(shí)施例24a
在室溫下將1.0 g(1.77 mmol)乳酸雷洛昔芬懸浮于10 ml乙腈中。在攪 拌下向該混懸液中加入272 pl(1.2叫uiv.)三甲基氯硅烷。在攪拌1小時(shí)后， 過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.80 g(82.5。/。)鹽酸雷 洛昔芬晶型A。
產(chǎn)物的XRD圖如圖25A中所示并且獲得的紅外光i普如圖25B中所示。 實(shí)施例24b
在室溫下將1.5 g(2.66 mmol)乳酸雷洛昔芬懸浮于30 ml甲基異丁基酮 (MIBK)中。將該混懸液加熱至100。C。在攪拌下向該混懸液中加入408 pl(1.2叫uiv.)三甲基氯硅烷。將該混懸液冷卻至室溫。在攪拌1小時(shí)后， 過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到1.42 g(97.6。/o)的鹽酸 雷洛昔芬晶型A。 實(shí)施例24c
在室溫下將0.51 g(0.卯mmol)雷洛昔芬堿懸浮于5 ml乙醇中。在攪拌 下向該混懸液中加入162 jil(L2 equiv.)三甲基氯珪烷。獲得澄清溶液并且 此后鹽酸雷洛昔芬晶型迅速開始沉淀。攪拌3小時(shí)后，過濾結(jié)晶沉淀并且 在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.41 g(74.6。/o)的鹽酸雷洛昔芬晶型A。
實(shí)施例25
鹽酸雷洛昔芬THF半溶劑合物的制備 實(shí)施例25a
在室溫下將0.50 g(0.88 mmol)雷洛昔芬堿懸浮于5 ml四氬吹喃中。在攪拌下向該混懸液中加入51 ^1(1.2叫uiv.)甲醇和162 |Lil(1.2叫uiv.)三曱基 氯珪烷。在室溫下攪拌3小時(shí)后，過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干 燥過夜而得到0.45 g(97.6。/。)的鹽酸雷洛昔芬THF半溶劑合物。 ，H-匪R(DMSO-d6): 1.25-1.4(m， 1H)， 1.6-1.9(m， 7H)， 2.8-3.1(m， 2H)， 3.3-3.55(m， 4H)， 3.55 —3.65(m， 2.6 H)， 4.4(t，寬峰，2H), 6.7 — 6.8(m, 2H)， 6.9(dd， J = 2.26和8.8 Hz， 1H)， 6.98(d, J = 9 Hz， 1H)， 7.15 —7.22(m， 2H)， 7.3(d， J = 8.7Hz， 1H)， 7.4(d, J = 2.3Hz， 1H)， 7.71(d, J = 9Hz， 1H)， 9'95(d， J = 9Hz， 1H)， 10.8(s， braod， 1H)。
如質(zhì)子NMR光譜測定的，存在于結(jié)晶物質(zhì)中的四氫呋喃的量約0.6 摩爾當(dāng)量。
產(chǎn)物的XRD圖如圖26A中所示并且獲得的紅外光"^普如圖26B中所示。 實(shí)施例25b
在室溫下將0.30g(0.53 mmol)乳酸雷洛昔芬懸浮于3 ml四氫吹喃中。 在攪拌下向該混懸液中加入82 n1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在室溫下攪拌 2小時(shí)后，過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.28 g(102.6。/。)鹽酸雷洛昔芬THF半溶劑合物。
實(shí)施例26
二鹽酸奧氮平的制備 實(shí)施例26a
在室溫下將1.0 g (3.20 mmol)奧氮平堿懸浮于10 ml乙腈中。在攪拌下 向該混懸液中加入312 |Lil(2.4 equiv.)甲醇和980 ^U(2.4 equiv.)三甲基氯硅 烷。在攪拌l小時(shí)后，過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得 到1.24 g(100.54。/o)二鹽酸奧氮平晶型1。
產(chǎn)物的XRD圖如圖27A中所示并且獲得的紅外光譜如圖27B中所示。 實(shí)施例26b
在室溫下將1.0 g (3.20 mmol)奧氮平堿懸浮于10 ml丙酮中。在攪拌下 向該混懸液中加入312 p1(2.4 equiv.)甲醇和980 ^1(2.4 equiv.)三甲基氯硅烷。在攪拌l小時(shí)后，過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得
到1.35 g(10731。/。)的二鹽酸奧氮平晶型1。 實(shí)施例27
氫溴酸達(dá)非那新的制備
在室溫下將0.9 g(2.11 mmol)達(dá)非那新堿溶于9 ml甲基乙基酮。在攪 拌下向該溶液中加入103 jU(1.2 equiv.)曱醇和329 ^1(1.2 equiv.)三甲基溴硅 烷。在攪拌l小時(shí)后，過濾結(jié)晶沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得 到0.88 mg(82.13。/o)的氫溴酸達(dá)非那新。
產(chǎn)物的XRD圖如圖28A中所示并且獲得的紅外光i普如圖28B中所示。
實(shí)施例28
無水無定形形式的鹽酸西格列汀的制備
在室溫下將0.085 g(0.21 mmol)西格列汀堿溶于2 ml乙醚和3 ml 二氯 甲烷。向該溶液中加入10 p1(1.2 equiv.)甲醇并且在攪拌下加入32 |Lil(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在添加后即刻獲得沉淀。將該混懸液攪拌l小時(shí)， 過濾并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.089 g(96.8。/。)的無定形鹽酸 西格列汀。
產(chǎn)物的XRD圖如圖29A中所示并且獲得的紅外光譜如圖29B中所示。 實(shí)施例29
無水二鹽酸伐地那非的制備
在室溫下將0.2g(0.359 mmoiy(戈地另lM—械,懸'浮于4 ml乙酸中。向i亥 昆 懸液中加入5 ml 二氯甲烷并且獲得溶液。向該溶液中加入35^(2.4 equiv.) 曱醇和110 p1(2.4 equiv.)三甲基氯硅烷并且在添加后即刻獲得白色沉淀。 將該混懸液攪拌20分鐘，過濾并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到 0.2g(95.4%)的二鹽酸伐地那非。
產(chǎn)物的XRD圖如圖30A中所示并且獲得的紅外光譜如圖30B中所示。
46實(shí)施例30
鹽^洛替尼晶型A的制備
將0.3g(0.82 mmol)厄洛替尼堿懸浮于3 ml異丙醇中。向該混懸液中加 入126pl(1.2eq.)三甲基氯硅烷。獲得白色沉淀。在攪拌1小時(shí)后，過濾出 沉淀并且在室溫下和真空中干燥過夜而得到0.26g(80.8%)的鹽 洛替尼
晶型A。
產(chǎn)物的XRD圖如圖31A中所示并且獲得的紅外光i脊如圖31B中所示。
權(quán)利要求
1. 制備有機(jī)胺的結(jié)晶氫鹵酸鹽的方法，其中將三烷基甲硅烷基鹵化物加入到在溶劑中的有機(jī)胺中，該有機(jī)胺為游離堿或酸加成鹽形式，其中在該有機(jī)胺為酸加成鹽形式時(shí)，所述酸加成的鹽的共軛酸弱于氫鹵酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法包括下列步驟(a) 將所述的有機(jī)胺溶于或懸浮于質(zhì)子溶劑中；(b) 加入三烷基甲硅烷基卣化物；(c) 使結(jié)晶形成，和；(d) 收集形成的結(jié)晶。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中在步驟(a)中，質(zhì)子溶劑為含羥基或氛基的 化合物，特別是其中質(zhì)子溶劑為芳族或脂族醇、硅烷醇、能夠烯醇化的酮 或芳族或脂族碳酸，更具體地說，其中質(zhì)子溶劑為Cl-C6烷基醇、甲酸或 乙酸。
4. 權(quán)利要求2或3的方法，其中在步驟(b)中，三烷基甲硅烷基卣化物為 三甲基曱硅烷基氯、三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，特別是三曱 基甲硅烷基氯。
5. 權(quán)利要求1的方法，該方法包括下列步驟(a) 將所述的有機(jī)胺溶于或懸浮于非質(zhì)子溶劑中；(b) 加入至少 一 當(dāng)量的質(zhì)子溶劑；(c) 加入三烷基曱硅烷基囟化物；(d) 使結(jié)晶形成；和(e) 收集形成的結(jié)晶。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中在步驟(b)中，質(zhì)子溶劑為含羥基或羧基的 化合物，特別是其中質(zhì)子溶劑為芳族或脂族醇、硅烷醇、能夠烯醇化的酮 或芳族或脂族碳酸，更具體地說，其中的質(zhì)子溶劑為Cl-C6烷基醇、甲酸 或乙酸。
7. 權(quán)利要求5或6的方法，其中在步驟(c)中，三烷基甲硅烷基卣化物為三曱基曱珪烷基氯、三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，特別是三 甲基甲硅烷基氯。
8. 權(quán)利要求1的方法，該方法包括下列步驟(a) 在溶劑中溶解、懸浮或生成所述有機(jī)胺的酸加成鹽；(b) 加入三垸基甲硅烷基卣化物；(c) 使結(jié)晶形成；和(d) 收集形成的結(jié)晶。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中在步驟(a)中，通過將^口入到胺的溶液或 淤漿中使有機(jī)胺的酸加成鹽在原位生成，所述的共軛酸弱于鹽酸且優(yōu)選為 有機(jī)酸。
10. 權(quán)利要求8-9的方法，其中在步驟(a)中，有機(jī)酸選自取代或未被 取代的鏈烷酸、芳族羧酸，二羧酸或檸檬酸。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述的有機(jī)酸為乙酸。
12. 權(quán)利要求1 - 10中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的有機(jī)胺為藥物 活性化合物，特別是用于人的藥物。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述的藥物含伯、仲、叔或季氨基，特 別是其中所述的藥物選自抗抑郁藥_特別是5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲 林、度洛西汀、文拉法辛或西酞普蘭；益智藥，特別是多奈哌齊；抗精神 病藥物，特別是精神安定藥阿立哌唑；肌肉松弛藥，特別是解痙藥美金剛； 免疫抑制劑，特別是嗎替麥考酚酯；抗真菌藥，特別是特比萘芬；抗菌藥， 特別是查諾酮，如，例如莫西沙星或噁唑烷酮利奈唑胺；擬鈣劑，特別是 西那卡塞特；多巴胺激動(dòng)藥，特別是D2-受體激動(dòng)劑普拉克索，減肥藥， 特別是利莫那班；抗血栓形成藥，特別是氯吡格雷和普拉格雷，抗骨質(zhì)疏 松藥，特別是雷洛昔芬；解痙藥，特別是達(dá)非那新，用于治療男性勃起功 能障礙的藥，特別是伐地那非；抗糖尿病藥，特別是DPP-IV抑制劑西格列 汀和抗腫瘤藥，特別;U^洛替尼。
14. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備無水結(jié)晶形式的鹽酸嗎替麥考酚 酯，特別是其中在步驟(a)中，將嗎替麥考酚酯溶于乙酸乙酯、乙腈或丙酮并且將乙酸用作有機(jī)酸，且在步驟(b)中，使用三甲基甲硅烷基氯。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸文拉法辛晶型I，特別是其 中在步驟(a)中，將文拉法辛溶于乙酸乙酯并且將乙酸用作有機(jī)酸，且在步 驟(b)中，使用三甲基甲硅烷基氯。
16. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸文拉法辛晶型II，特別是 其中在步驟(a)中，將文拉法辛溶于丙酮或乙腈并且將乙酸用作有機(jī)酸，且 在步驟(b)中，使用三甲基甲硅烷基氯。
17. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸舍曲林晶型II，特別是其 中在步驟(a)中，將舍曲林溶于乙腈并且將乙酸用作有機(jī)酸，且在步驟(b) 中，使用三甲基甲硅烷基氯。
18. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸舍曲林晶型II，特別是其 中在步驟(a)中將舍曲林溶于曱基異丁基酮并且將乙酸用作有機(jī)酸且在步 驟(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
19. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸舍曲林晶型II，特別是其 中將舍曲林溶于乙腈并且其中在步驟(b)中使用正丁醇并且在步驟(c)中使 用三甲基甲硅烷基氯。
20. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，用于制備鹽酸舍曲林晶型II，特別是其 中在步驟(a)中，使用扁桃酸舍曲林在乙腈中的混懸液并且在步驟(b)中使 用三甲基曱硅烷基氯。
21. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，用于制備鹽酸舍曲林晶型II，特別是其 中在步驟(a)中，使用扁桃酸舍曲林在甲基乙基酮或在甲基異丁基酮中的溶 液并且在步驟(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
22. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，用于制備鹽酸舍曲林晶型II，特別是其 中在步驟(a)中，使用草酸舍曲林在乙腈中的混懸液并且在步驟(b)中使用 三甲基甲硅烷基氯。
23. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸多奈哌齊晶型III，特別是 其中在步驟(a)中，將多奈哌齊溶于丙酮或乙腈并且將乙酸用作有機(jī)酸，且 在步驟(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
24. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸特比奈芬，特別是其中在步 驟(a)中，將特比萘芬溶于丙酮或乙腈并且將乙酸用作有機(jī)酸，且在步驟(b) 中使用三曱基甲硅烷基氯。
25. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸西那卡塞特，特別是其中在 步驟(a)中，將西那卡塞特溶于丙酮或乙腈并且將乙酸用作有機(jī)酸，且在步 驟(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
26. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸莫西沙星二氯甲烷溶劑合 物，特別是其中在步驟(a)中，將莫西沙星溶于二氯曱烷并且將乙酸用作有 機(jī)酸，且在步驟(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
27. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸莫西沙星硝基甲烷溶劑合 物，特別是其中在步驟(a)中，將莫西沙星溶于硝基甲烷并且將乙酸用作有 機(jī)酸，且在步驟(b)中使用三甲基曱硅烷基氯。
28. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，用于制備鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物，特 別是其中在步驟(a)中，將莫西沙星溶于乙酸并且在步驟(b)中使用三甲基 曱硅烷基氯。
29. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸莫西沙星乙酸溶劑合物，特 別是其中在步驟(a)中，將莫西沙星溶于丙酮或乙腈并且將乙酸用作有機(jī) 酸，且在步驟(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
30. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，用于制備氫溴酸西酞普蘭，特別是其中在 步驟(a)中，將西酞普蘭溶于異丙醇并且在步驟(b)中使用三曱基甲硅烷基 溴。
31. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備氫溴酸西酞普蘭，特別是其中在 步驟(a)中，將西酞普蘭溶于乙酸乙酯、丙酮或乙腈并且將乙酸用作有機(jī)酸， 且在步驟(c)中使用三甲基曱硅烷基溴。
32. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸阿立哌唑，特別是其中將阿 立哌唑溶于二氯甲烷并且其中在步驟b)中使用正丁醇且在步驟c)中使用 三甲基氯硅烷。
33. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備普拉克索單鹽酸鹽，特別是其中將普拉克索溶于乙腈并且其中在步驟b)中使用正丁醇且在步驟c)中使用 三甲基氯硅烷。
34. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸度洛西汀，特別是其中在步 驟(a)中，將度洛西汀溶于乙酸乙酯或丙酮并且將乙酸用作有機(jī)酸且在步驟 (c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
35. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，用于制備鹽酸利奈唑胺，特別是其中在步 驟(a)中，將利奈唑胺溶于乙酸乙酯或丙酮并且將乙酸用作有機(jī)酸且在步驟 (c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
36. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸美金剛胺，特別是其中在步 驟(a)中將美金剛?cè)苡谝宜嵋阴ゲ⑶移渲性诓襟E(b)中使用甲醇且在步驟(c) 中使用三甲基甲硅烷基氯。
37. 三烷基甲硅烷基離化物在制備有機(jī)胺的結(jié)晶氫囟化物中的用途。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37的用途，其中有機(jī)胺的結(jié)晶氫卣化物為所述有機(jī) 胺的幾種現(xiàn)存氫囟化物中的一種所需的氫卣化物。
39. 根據(jù)權(quán)利要求37或38在制備有機(jī)胺的無水結(jié)晶氫卣化物中的用途。
40. 根據(jù)權(quán)利要求37 - 39在制備有機(jī)胺的結(jié)晶氫囟化物的溶劑合物中 的用途。
41. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸利莫那班晶型I，其中在步 驟(a)中，將利莫那班溶于乙酸乙酯或丙酮或懸浮于乙腈中并且其中在步驟 (b)中使用甲醇且在步驟(c)中使用三曱基甲硅烷基氯。
42. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸氯吡格雷晶型I，其中在步 驟(a)中，將氯吡格雷溶于乙酸乙酯、丙酮、乙腈或甲苯并且其中在步驟(b) 中使用甲醇或乙酸且在步驟(c)中使用三曱基甲硅烷基氯。
43. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備氫溴酸氯吡格雷晶型A，其中在 步驟(a)中，將氯吡格雷溶于乙酸乙酯并且其中在步驟(b)中使用乙酸且在 步驟(c)中使用三甲基甲硅烷基溴。
44. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，用于制備氫溴酸氯吡格雷晶型A,其中在步驟(a)中將氯吡格雷溶于異丙醇并且在步驟(b)中使用三甲基甲硅烷基 溴。
45. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸普拉格雷晶型A,其中在步 驟(a)中，將普拉格雷溶于丙酮并且其中在步驟(b)中使用乙酸且在步驟(c) 中使用三曱基甲硅烷基氯。
46. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸普拉格雷乙腈溶劑合物，其 中在步驟(a)中，將普拉格雷溶于乙腈并且在步驟b)中使用乙酸且在步驟 (c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
47. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，用于制備鹽酸雷洛昔芬晶型A，其中在步 驟(a)中，將雷洛昔芬懸浮于乙醇中并且在步驟(b)中使用三甲基曱硅烷基 氯。
48. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，用于制備鹽酸雷洛昔芬晶型A,其中在步 驟(a)中使用乳酸雷洛昔芬在乙腈或甲基異丁基酮中的混懸液并且在步驟 b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
49. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備鹽酸雷洛昔芬四氫呋喃半溶劑合 物，其中在步驟(a)中，將雷洛昔芬懸浮于四氫呋喃中，在步驟b)中使用 甲醇并且在步驟(c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
50. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，用于制備鹽酸雷洛昔芬四氫呋喃半溶劑合 物，其中在步驟(a)中，使用乳酸雷洛昔芬在四氫呋喃中的混懸液并且在步 驟b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
51. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備二鹽酸奧氮平晶型I，其中在步 驟(a)中，將奧氮平懸浮于丙酮或乙腈中并且其中在步驟b)中使用甲醇且 在步驟(c)中使用至少兩當(dāng)量的三甲基甲硅烷基氯。
52. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備氫溴酸達(dá)非那新，其中在步驟(a) 中，將達(dá)非那新溶于甲基乙基酮并且其中在步驟(b)中使用甲醇且在步驟(c)中使用三甲基甲硅烷基溴。
53. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備無定形形式的鹽酸西格列汀，其 中在步驟(a)中，將西格列汀溶于乙醚與二氯甲烷的混合物并且其中在步驟(b)中使用甲醇并且在步驟(c)中使用三甲基曱硅烷基氯。
54. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，用于制備二鹽酸伐地那非，其中在步驟(a) 中，將伐地那非懸浮于乙醚與二氯甲烷的混合物中并且其中在步驟(b)中使 用甲醇且在步驟(c)中使用至少兩當(dāng)量的三甲基甲硅烷基氯。
55. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，用于制備鹽酸厄洛替尼晶型A，其中在步 驟(a)中，將厄洛替尼懸浮于異丙醇中并且在步驟(b)中使用三曱基甲硅烷 基氯。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備藥物化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽或其中間體并且使其結(jié)晶的新方法，其中使堿或其酸加成鹽在溶劑中與三烷基甲硅烷基鹵化物反應(yīng)。
文檔編號C07C209/74GK101484411SQ200780023535
公開日2009年7月15日 申請日期2007年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日
發(fā)明者A·皮希勒, E·克靈勒爾, H·倫加爾, H·斯圖爾姆, J·威瑟爾 申請人:桑多斯股份公司