專利名稱：：用作蛋白激酶抑制劑的噻唑基-二氫-吲唑衍生物的制作方法用作蛋白激酶抑制劑的噻唑基-二氫-巧l唑衍生物本發(fā)明涉及新穎的通式(l)的P塞唑基-二氫-口引唑類，其異構(gòu)物，制備這些瘞唑基-二氫-卩引唑類的方法，及其作為藥物的用途，其中基團(tuán)R1至R6均具有權(quán)利要求與本說明書中所予的意義。
背景技術(shù)：
：許多蛋白激酶已證實(shí)是為在多種適應(yīng)癥例如癌癥及炎性與自身免疫疾病中，用于治療介入的適當(dāng)標(biāo)的分子。由于至今已被確認(rèn)涉及癌癥發(fā)展的基因，有高百分比會(huì)使激酶編碼，故這些酵素是特別為癌癥療法的吸引人標(biāo)的分子。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)為脂質(zhì)激酶的亞族，其催化磷酸基團(tuán)向磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3，-位的轉(zhuǎn)移。它們在許多細(xì)胞過程中其重要的作用，例如細(xì)胞生長與分化過程、細(xì)胞骨架改變的控制及胞內(nèi)運(yùn)輸過程的調(diào)節(jié)。根據(jù)對于某些磷酸肌醇底物的體外特異性，PI3-基本可被分為不同種類。目前已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通式(l)化合物，其中基團(tuán)R'至RS均具有下文所予的意義，作為特定細(xì)胞周期激酶抑制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合發(fā)明詳述物可用于例如治療與特定細(xì)胞周期激酶的活性有關(guān)和特征為過度或異常細(xì)胞增殖的疾病。本發(fā)明涉及通式(l)的化合物2,\5R(R)n其中R'選自-NHR3、-NHC(0)Ra、-NHC(0)ORa、-NHC(0)NRH-NHC(0)SRa,且W與W于各情況中互相獨(dú)立表示氫或選自c,-6烷基、C3—8環(huán)烷基、(:6.10芳基、5-10元雜芳基及3-8元雜環(huán)烷基中的基團(tuán)，所述的基團(tuán)任選被一或多個(gè)Ra和/或Rb取代，或W與R"和所包圍的氮原子一起形成雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，其任選含有一或多個(gè)選自N、O及S中的其他雜原子，且任選被一或多個(gè)Rb和/或Rd取代，且W表示選自CVu)芳基與5-6元雜芳基中的基團(tuán)，任選被一或多個(gè)相同或不同的Re和/或Rb取代，且R4與R6各自獨(dú)立地表示氫或選自卣素、-CF3、-OCF3、-CN、-NReRe、-SRC、-S(0)Rc、-8(0)211(:及-0111;中的基團(tuán)，或Cw烷基，其任選被氟、-CN、-NRfRf和/或-ORf取代，且RS表示Cw烷基，或兩個(gè)RS—起形成(:3-8環(huán)烷基環(huán)或3-8元雜環(huán)烷基，且n等于0、1或2，或R2與R5形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)，或R"與適當(dāng)?shù)腞"形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)，且各Ra互相獨(dú)立表示氫或任選被一或多個(gè)相同或不同的Rb和/或Re取代的選自下列的基團(tuán)C,-6烷基、C^環(huán)烷基、Cuu環(huán)烷基烷基、Cwq芳基、C7-16芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環(huán)烷基，4-14元雜環(huán)烷基烷基、5-10元雜芳基及6-16元雜芳基烷基，且各^表示各自獨(dú)立地地選自=0、-ORe、Cw鹵代烷氧基、=S、-SRe、=NRe、=NORc、-NRCRC、卣素、-CF3、-CN、醫(yī)NC、-N02、-N3、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、-S(0)2ORc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-OS(0)Rc、-OS(0)2Rc、-OS(0)2ORc、-OS(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)ORc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NRCR0、陽OC(O)RC、-OC(0)ORe、-OC(0)NRcRe、-OCN(Rd)NRcRc、-N(Rd)C(0)Rc、-N(Rd)C(S)Rc、-N(Rd)S(0)2Rc、-N(Rd)C(0)ORc、-N(Rd)C(0)NRcRc及-N(Rd)CN(Rd)NRCRC中的適當(dāng)基團(tuán)，且各Re互相獨(dú)立表示任選被一或多個(gè)相同或不同的Rd取代的選自下列的基團(tuán)C"烷基、Cw環(huán)烷基、(:4.環(huán)烷基烷基、Cwo芳基、Cw6芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環(huán)烷基，4-14元雜環(huán)烷基烷基、5-10元雜芳基及6-16元雜芳基烷基，且各Rd互相獨(dú)立表示d-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C^環(huán)烷基烷基、Cwq芳基、C7—,6芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環(huán)烷基，4-14元雜環(huán)烷基烷基、5-10元雜芳基及6-16元雜芳基烷基，任選呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及混合物的形式，以及任選為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽，其條件是不包括下列化合物N-[l-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-3-吡啶-2-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑—7-基]-乙酰胺，N-[l-(4-二曱氨基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻哇—7-基]-乙酰胺，N-(l-[4-(千氨基-曱基)-2-氯苯基]-3-吡嗪-2-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并p塞唑-7-基)-乙酰胺，及N-(l-(2-氯-4-[(l-環(huán)戊基-哌啶-4-基氨基)-曱基]-苯基卜3-吡嗪-2-基-4，5-二氬_111-吡唑并[4，3^]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺。本發(fā)明的一方面涉及通式(lA)的化合物7其中取代基均如前文定義。本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R表示5-6元雜芳基，任選被一或多個(gè)相同或不同的Re和/或Rb取代。本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中113表示未被取代的吡啶基，特別是吡啶-3-基。本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1選自-NHC(0)Ra、-NHC(0)ORa及隱NHC(O)皿aRa。(A)關(guān)于W的方面(Al)本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1表示-NHC(0)CH2CH3。(A2)本發(fā)明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1表示-NHC(0)OCH3或-NHC(0)OCH2CH3。(A3)本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1表示-NHC(0)CH3，且R與W于各情況中互相獨(dú)立表示氫或選自C3-6烷基、C3—8環(huán)烷基、Cwo芳基、5-10元雜芳基及3-8元雜環(huán)烷基中的基團(tuán)，任選被一或多個(gè)Ra和/或Rb取代，或W與R5—起形成雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，其任選含有一或多個(gè)選自N與S中的其他雜原子，且任選被一或多個(gè)Rb和/或Rd取代，及其中各Rb表示各自獨(dú)立地選自二O、-ORc、Cw鹵代烷氧基、=S、-SRC、=NRe、=NORc、-NRCRC、卣素、-CF3、陽CN、-NC、-N02、-N3、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、-S(0)2ORc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-OS(0)Rc、-OS(0)2Re、-OS(0)2ORc、8-OS(0)2NRcRc、-C(0)Rc、陽C(O)ORC、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NReRe、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-OC(0)NReRe、-OCN(Rd)NRCRe、-N(Rd)C(0)Rc、-N(Rd)C(S)Re、-N(Rd)S(0)2Rc、-N(Rd)C(0)ORc、-N(Rd)C(0)NRcRc及-N(Rd)CN(Rd)NRCRC中的適當(dāng)基團(tuán)，且各Rd互相獨(dú)立表示C,—6烷基、(:4_環(huán)烷基烷基、(:7.16芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環(huán)烷基，4-14元雜環(huán)烷基烷基、5-10元雜芳基及6-16元雜芳基烷基。(B)關(guān)于W與f的方面(Bl)本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"與112'各自獨(dú)立地表示Cw烷基。(B2)本發(fā)明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"與R"于各情況中互相獨(dú)立表示甲基或乙基。(B3)本發(fā)明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中f表示C3.8環(huán)烷基。(B4)本發(fā)明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中W表示環(huán)丙基。(B5)本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中尺2與R和所包圍的氮原子一起形成3-8元雜環(huán)烷基，其可任選含有一或多個(gè)選自N、O及S中的其他雜原子。(B6)本發(fā)明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中W與R"和所包圍的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶。(B7)本發(fā)明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"與R"和所包圍的氮原子一起形成噻唑烷、硫代嗎啉、嗎啉或哌嗪。(C)關(guān)于R"的方面(Cl)本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"表示氫。(C2)本發(fā)明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中W表示氟或氯。(D)關(guān)于W的方面(Dl)本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中RS表示氫。(D2)本發(fā)明的另一方面涉及通式(l)或(lA)化合物，其中兩個(gè)R5形成環(huán)丙基。所有上述方面，對于R'的(A1)至(A4),對于112與R2'的(B1)至(B10),對于W的(C1)與(C2)，及對于RS的(D1)至(D4),可按需要互相組合。下表顯示根據(jù)本發(fā)明式(1)化合物各方面的優(yōu)選組合:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物或其藥學(xué)上有效的鹽，作為藥物。本發(fā)明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物或其藥理學(xué)上有效的鹽，用于制備具有抗增殖活性的藥物。本發(fā)明的一方面為藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的一或多種如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的通式(1)或(1A)化合物，或其藥理學(xué)上有效的鹽，任選組合常規(guī)賦形劑和/或載體。本發(fā)明的一方面為通式(l)或(lA)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明的一方面為藥物制劑，其包含通式(1)或(1A)化合物，及至少一種不同于式(1)或(1A)的其他細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒活性物質(zhì)，任選呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及混合物，以及任選為其藥理學(xué)上可接受鹽。定義除非另有說明，在本文中使用時(shí)適用下述定義。所述烷基取代基于各情況中是指飽和、不飽和、直鏈或支鏈脂肪族烴基(烷基)，且其包括飽和的烷基及不飽和的烯基與炔基。烯基取代基于各情況中為直鏈或支鏈不飽和烷基，其具有至少一個(gè)雙鍵。所述炔基取代基于各情況中是指直鏈或支鏈不飽和烷基，其具有至少一個(gè)叁鍵。術(shù)語雜烷基是指可衍生自如上文定義中最寬定義的烷基的基團(tuán)，其烴鏈中的一或多個(gè)-CH3基團(tuán)互相獨(dú)立地被基團(tuán)-OH、-SH或-NH2替代，一或多個(gè)-CH2-基團(tuán)互相獨(dú)立地被基團(tuán)-0-、-S-或-NH-替代，一或多個(gè)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>被以下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>1替代一或多個(gè)二CH-基團(tuán)被二N-基團(tuán)替代，一或多個(gè)-CH2基團(tuán)被二NH基團(tuán)替代，或一或多個(gè)三CH基團(tuán)被^N基團(tuán)替代，而總計(jì)最多僅三個(gè)雜原子可存在于雜烷基中，必須有至少一個(gè)碳原子在兩個(gè)氧之間，在兩個(gè)硫原子之間，或在一個(gè)氧與一個(gè)硫原子之間，且整體必須具有化學(xué)穩(wěn)定性。與由來自烷基的間接定義/衍生所得到的，雜烷基是由具有雜原子的飽和烴鏈的亞群所組成相似，得到雜烯基與雜炔基，其進(jìn)一步再分成直鏈(未分枝)和支鏈。若假定雜烷基被取代，則取代可互相獨(dú)立地，于各情況中為單-或多取代，在所有帶有氫的氧、硫、氮和/或碳原子處取代。雜烷基本身舉例言之，列示出下列示例性化合物二曱氨基曱基；二曱氨基乙基(l-二曱氨基乙基；2-二曱基-氨基乙基)；二曱氨基丙基(l-二曱氨基丙基；2-二甲氨基丙基、3-二甲氨基丙基)；二乙氨基曱基；二乙氨基乙基(l-二乙氨基乙基；2-二乙氨基乙基)；二乙氨基丙基(l-二乙氨基丙基；2-二乙氨基-丙基、3-二乙氨基丙基)；二異丙基氨基乙基(l-二異丙基氨基乙基；2-二-異丙基氨基乙基)；雙-2-曱氧基乙氨基；[2-(二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-曱基；3-[2-(二曱氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羥曱基；2-羥基-乙基；3-羥丙基；曱氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基曱基；2-曱氧基乙基等。卣代烷基是指烷基，其中一或多個(gè)氫原子是被囟原子替換。卣代烷基包括飽和烷基及不飽和烯基與炔基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3-、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CC1=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C=C-CF3、-CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。卣素是指氟、氯、溴和/或碘原子。所謂環(huán)烷基是指單或雙環(huán)，此環(huán)系統(tǒng)可為飽和環(huán)，但是也可為不飽和非芳香環(huán)，其也可任選含有雙鍵，例如環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片基(norboml)及降冰片婦基(norbornenyl)。環(huán)烷基烷基包括非環(huán)狀烷基，其中與碳原子(通常為末端C原子)結(jié)合的氫原子被環(huán)烷基替換。芳基是指具有6-10個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)，例如苯基與萘基。芳基烷基包括非環(huán)狀烷基，其中與碳原子(通常為末端C原子)結(jié)合的氫原子被芳基替換。所謂雜芳基是指單-或雙環(huán)狀芳香環(huán)，其含有代替一或多個(gè)碳原子的一或多個(gè)相同或不同的雜原子，例如氮、硫或氧原子。實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、喁唑基、噻唑基、異喁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p惡二唑基、p塞二唑基、p比咬基、嘧啶基、噠漆基、吡喚基及三嗪基。雙環(huán)狀雜芳基的實(shí)例為。引咮基、異吲咮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并喁唑基、苯并噻唑基、苯并異^唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基與苯并三嗪基、吲嗪基、哺唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、二氫吲哚基、異色滿基、色滿基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并嗜唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、三,基、吩^惡。秦基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氫苯并異喝嗪基、苯并異^嗪基、苯并嚅嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、異香豆素基、色原酮基、二氫色原酮基、吡啶基-N-氧化物四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯并二氫雜環(huán)己烯基、苯并-惡唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠溱基-N-氧化物、吡溱基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氫吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異喁唑基-N-氧化物、5惡唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、-惡二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并硫代吡喃基-S-氧化物及苯并硫代吡喃基-S,S-二氧化物。雜芳基烷基包括非環(huán)狀烷基，其中與碳原子(通常為末端C原子)相連的氫原子被雜芳基替換。雜環(huán)烷基是指飽和或不飽和非芳香的單-、雙環(huán)狀或橋接雙環(huán)，包含3-12個(gè)碳原子，其帶有代替一或多個(gè)碳原子的雜原子，例如氮、氧或硫。此種雜環(huán)烷基的實(shí)例為四氫呋喃、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌溱基、高硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S，S-二氧化物、四氫吡喃基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、喁唑烷酮基、二氬吡唑基、二氬吡咯基、二氬吡。秦基、二氫吡啶基、二氬嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫漆吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S，S-二氧化物、高硫代嗎啉基-S-氧化物、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2，5-二氧雜-雙環(huán)[2，2,1]庚烷、3,8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、3，9畫二氮雜-雙環(huán)[4.2.1]壬烷及2,6-二氮在-雙環(huán)[3.2.2]壬烷。雜環(huán)烷基烷基是指非環(huán)狀烷基，其中與碳原子(通常為末端C原子)結(jié)合的氫原子被雜環(huán)烷基替換。下述實(shí)施例是說明本發(fā)明而非限制其范圍。分析方法方法AMIHPLC:Agilent1100系列；MS:1100系列LC/MSD(API-ES(+/-3000V,四極，G1946D);模式掃描正100-1000,負(fù)100-1000柱Waters;零件編號186000594;XTerraMSC182.5樣i米；2.1x50毫米柱溶劑A:H20,通過添加0.1%曱酸脫鹽B:乙腈HPLC級，并添加0.1%甲酸檢測峰寬>0.1分鐘(2s);l卯-450納米UV"4納米(帶寬8,參考物關(guān)閉)UV"0納米(帶寬8，參考物關(guān)閉)注射l微升標(biāo)準(zhǔn)注射液流速0.6毫升/分鐘柱溫35°C160.5-1.5分鐘5%->50%B1.5-4.0分鐘50%->95%B4.0-6.0分鐘95%B6.0-6.5分鐘95%->5%B1.5分鐘的后操作5%B方法AM2HPLC:Agilent系歹'J1100(G1379A/G1310A轉(zhuǎn)化成G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1)模式掃描正100-1000，負(fù)100-1000柱AgilentZorbaxSB-C82.1x50毫米，3.5微米溶劑A:H20,通過添加0.1%曱酸脫鹽B:乙腈HPLC級，并添加0.1%曱酸檢測峰寬>0.1分鐘(2s);190-450納米UVM4納米(帶寬8,參考物關(guān)閉)UV"0納米(帶寬8,參考物關(guān)閉)注射2.5;敞升標(biāo)準(zhǔn)注射液流速0.6毫升/分鐘柱溫35。C泵送梯度0-3.0分鐘10%->90%B3.0-4.0分鐘90%B4.0-5.0分鐘90%->10%B方法AM3HPLC:Agilent系歹'J1100(G1312A/G1315A/G1316A/G1367A)AgilentMSDSLESI才莫式掃描正150-750柱AgilentZorbaxSB-C82.1x50毫米，3.5微米溶劑A:H20,通過添加0.1%曱酸脫鹽B:乙腈HPLC級，并添加0.1%曱酸檢測峰寬>0.01分鐘(0.2s);190-450納米17UV"4納米(帶寬l6，參考物關(guān)閉)UV"0納米(帶寬8,參考物關(guān)閉)UV^4納米(帶寬8，參考物關(guān)閉)注射3.0樣i升重疊注射液(overlapinjection)流速1.1毫升/分鐘柱溫45°C泵送梯度0-1.75分鐘15%->95%B1.75-1.90分鐘95%B1.90-1.92分鐘950%->15%B方法AM4HPLC:Agilent1100系歹寸MS:AgilentLD/MSDSL(LCMS1:1100系列LC/MSD)柱Waters,XterraMSC18,2.5微米，2.1x30毫米，零件編號186000592溶劑A:H20,通過添加0.1%曱酸脫鹽B:乙腈HPLC級，并添加0.1%曱酸檢測MS:正與負(fù)質(zhì)量范圍120-900m/z破碎器120增益EMV:1閥值150步長0.25UV:254納米帶寬1(LCMS1:2)參考物關(guān)閉光譜范圍250-400納米范圍步長1.00納米閥值4.00mAU峰寬<0.01分鐘(LCMS1:>0.05分鐘)狹縫l納米(LCMS1:2納米)注射5微升流速1.10毫升/分鐘柱溫40°C梯度液0.00分鐘5%B0.00-2.50分鐘5%->95%B2.50-2.80分鐘95%B2.81-3,10分鐘950/0->5%B方法AM5HPLC:Agilent1100系列MS:AgilentLC/MSDSL(LCMS1:1100系列LC/MSD)柱Phenomenex,Synergi極性RP80A,4微米，2x30毫米，零件編號00A-4336-B0溶劑A:H20(經(jīng)微孔純化的最純水)，并添加0.1%曱酸B:乙腈(HPLC級)才全測MS:正與負(fù)質(zhì)量范圍120-900m/z破碎器120增進(jìn)EMV:1閥值150步長0.25UV:254納米帶寬1(LCMS1:2)參考物關(guān)閉光譜范圍250-400納米范圍階層1.00納米閥l直4.00mAU峰寬<0.01分鐘(LCMS1:>0.05分鐘)狹縫l納米(LCMS1:2納米)注射注射液體積5微升19注射模式針頭洗滌分離流速1.10毫升/分鐘柱溫度40°C梯度0.00分鐘0.00-2.50分羊中2.50-2.80分鐘2.81-3.10分鐘5%溶劑B5%->95%溶劑B95%溶劑B95%->5%溶劑B方法AM6HPLC:WatersAlliance2695柱Waters,XterraMSC18，2.5樣i米，4.6x30毫米:零件編號186000600溶劑A:H20,通過添加0.1°/。曱酸脫鹽B:乙腈HPLC級，并添加0.08%曱酸流速柱溫梯度1毫升/分鐘25。C0.00分鐘0.00-3.10分羊中3.10-4.50分鐘4.50-5.00分鐘5%B5%->98%B98%B98%->5%B所使用的縮寫d天TLC薄層色譜法DMFN，N-二曱基曱酰胺DMSO二曱亞石風(fēng)h小時(shí)HPLC高效液相色i普法M摩爾濃度min分鐘mL毫升MS質(zhì)譜N當(dāng)量濃度NMR核共振光譜ppm百萬分之幾Rf保留因子RP反相RT環(huán)境溫度Rt保留時(shí)間m.p炫點(diǎn)tert#又THF四氫p夫喃試劑的合成H-l)(2-氯-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-肼二鹽酸鹽*2HCIH-la)4-溴-3-氯芐基溴Br將N-溴代琥珀酰亞胺(16.4克，87.4毫摩爾)、4-溴-氯曱苯(18.2克，87.4毫摩爾)及a，(x，-偶氮異丁腈(0.67克，4毫摩爾)在90毫升二氯曱烷中的懸浮液，于IOO'C下，在^t波中加熱1分鐘，然后于-20。C下冷卻過夜。過濾所形成的白色沉淀，并蒸干濾液。將殘留物與IOO毫升乙醚一起攪拌，過濾，蒸干，及再一次過濾。產(chǎn)量24.1克。H-lb)l-溴-2-氯-4-嗎啉-4-基甲基-苯21于0。C下，將H-la的溶液(24.1克，84.7毫摩爾)極慢地逐滴添加至嗎啉(23.1毫升，262毫摩爾)在250毫升四氫呋喃中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，過濾，并蒸干。將殘留物連續(xù)地與250毫升二氯曱烷、IOO毫升水，接著與200毫升1M鹽酸水溶液合并。于冰浴中冷卻后，過濾所形成的沉淀，并以水水洗滌兩次，然后以二氯曱烷洗滌。產(chǎn)量12.9克。接著，將此中間化合物與100毫升水合并，并以碳酸鉀水溶液調(diào)整至pH9。將水相以150毫升乙酸乙酯萃取三次。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸上干燥，過濾，并蒸干。產(chǎn)量11.2克。H-lc)N-(2-氯-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-二苯曱S同-腙于氬氣氛下，將H-lb(11.2克，38.5毫摩爾)在500毫升曱苯中的溶液，添加至二苯曱酮腙(7.72克，38.5毫摩爾)、詐又丁醇鈉(5.73克，57.8毫摩爾)、乙酸4巴(11)(0.13克，0.58毫摩爾)及外消旋-BINAP(0.49克，0.77毫摩爾)的混合物中。使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，并攪拌，然后與10克硅藻土混合，經(jīng)過硅藻土床過濾，及蒸干。將殘留物與50毫升l-丙醇合并，且靜置過夜。過濾所形成的沉淀。產(chǎn)量10.9克。將30毫升1-丙醇與30毫升37。/。鹽酸添加至H-lc(10.8克，26.6毫摩爾)中，并將反應(yīng)混合物在130。C下，于微波中加熱1.5分鐘。過些時(shí)候，所要的產(chǎn)物結(jié)晶析出。產(chǎn)量6.69克。H-2)(4-[1-N，N-二曱氨基-環(huán)丙基-1-基]-苯基)-肼二鹽酸鹽22*2HCIH-2a)l-(4-溴苯基)-l-環(huán)丙基羧酸Br于5。C下，將溴(1.5毫升，30毫摩爾)逐滴添加至l-苯基-l-環(huán)丙基羧酸(5克，30毫摩爾)與乙酸鈉(2.7克，33毫摩爾)在30毫升冰醋酸中的溶液內(nèi)。然后，將混合物加熱至50。C，并攪拌2天。將反應(yīng)混合物以100毫升水稀釋，并濾出所形成的沉淀，且以50%乙酸洗滌。產(chǎn)量5.7克。H-2b)l-(4-溴苯基)-l-環(huán)丙基氨基曱酸叔丁酯Br于氬氣氛下，使H-2a(5.7克，24毫摩爾)、N-乙基二異丙基胺(5.3毫升，31毫摩爾)、叔丁醇(55毫升，0.59摩爾)、二苯基磷酰基疊氮化物(6.1毫升，28毫摩爾)及活化的分子篩(4A)在120毫升曱苯中的懸浮液回流5小時(shí)。使反應(yīng)混合物蒸干，并將殘留物與100毫升乙酸乙酯合并，且以50毫升5%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液萃取。使有機(jī)相經(jīng)石克酸鎂干燥，并蒸干。產(chǎn)量7.7克。H-2c)N-甲基-1-(4-溴苯基)-1-環(huán)丙基氨基曱酸叔丁酯23于室溫下，將氫化鈉(60%，在礦油中，6.2克，0.15毫摩爾)添加至H-2b(32克，0.1摩爾)在300毫升DMF中的溶液內(nèi)。10分鐘后，將混合物加熱至40°C,且15分鐘后，添加碘曱烷(14毫升，0.23毫摩爾)，并將混合物于40。C下再攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)混合物添加至1.2升冰水中，攪拌15分鐘，接著以500毫升乙酸乙酯萃取三次。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并蒸干。產(chǎn)量38克(\￥=0.85)。H-2d)N-曱基-1-(4-溴苯基)-1-環(huán)丙基胺鹽酸鹽將H-2c(34克，0.1摩爾)在260毫升鹽酸(4M，在二-惡烷中)中的溶液,于室溫下攪拌l小時(shí)，然后蒸干。產(chǎn)量31克(=0.85)。H-2e)N，N-二曱基-1-(4-溴苯基)-1-環(huán)丙基胺鹽酸鹽將水中的35%曱醛(40毫升，0.5摩爾)慢慢添加至H-2d(30克，0.1摩爾)在400毫升二氯乙烷/曱醇(1:1)中的溶液內(nèi)，并于室溫下激烈攪拌30分鐘。然后批次添加冰醋酸(8.6毫升，0.15摩爾)與三乙酰氧基-硼氫化鈉(32克，0.15摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與500毫升飽和碳酸氫鈉溶液合并，并攪拌30分鐘。分離各相，并以500毫升二氯甲烷萃取水相。使合并的有機(jī)相干燥，并蒸干，且使殘留物通過硅膠色譜，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯純化。產(chǎn)量10.2克。H-2f)N-([1-N,N-二曱氨基-1-環(huán)丙基-1-基]-苯基)-二苯曱酮腙類似H-lc的制備，所要的化合物是自H-2e(10克，42毫摩爾)、二苯曱酮腙(8.3克，42毫摩爾)、叔丁醇鈉(6.1克，64毫摩爾)、乙酸釔(11)(0.19克，0.85毫摩爾)及外消旋-BINAP(l.l克，1.7毫摩爾)起始獲得。產(chǎn)量9.1克。使H-2f(8.9克，25毫摩爾)在30毫升1-丙醇與31毫升37%鹽酸中的溶液回流1小時(shí)，并攪拌。使反應(yīng)混合物蒸干，再一次溶于l-丙醇中，且再一次蒸干。將殘留物于150毫升乙腈中攪拌過夜，并濾出所形成的沉淀。產(chǎn)量4.3克。H-3)[4-(l-吡咯烷-l-基-環(huán)丙基)-苯基]-肼-雙-三氟乙酸鹽將47毫升鹽酸(4M,在二喁烷中)添加至H-2b(19.5克，37.4毫摩爾)在50毫升二喝烷中的溶液內(nèi)，并于室溫下攪拌過夜。濾出所形成的沉淀，使H-3a)l-(4-溴苯基)-l-環(huán)丙基胺鹽酸鹽濾液蒸發(fā)下降至約一半，并再一次過濾。合并濾餅，并干燥。產(chǎn)量10.1克(W:0.卯)。H-3b)4-溴-(1-吡咯烷-1-基-環(huán)丙基-1-基)-苯Br將1,4-二溴丁烷(0.19毫升，1.7毫摩爾)添加至H-3a(0.5克，1.7毫摩爾)、碳酸鉀(0.73克，5.2毫摩爾)及碘化鉀(3克，0.02毫摩爾)在10毫升乙腈中的懸浮液內(nèi)，然后回流24小時(shí)。濾出反應(yīng)混合物，蒸干，并使殘留物通過RP-HPLC色譜純化。產(chǎn)量0.19克。H-3c)N，N，-[4-(l-吡咯烷-l-基-環(huán)丙基)-苯基]-肼二羧酸二叔丁酯于-78。C及氬氣氛下，將H-3b(0.19克，0.7毫摩爾)在3毫升無水THF中的溶液，添加至正-丁基鋰(0.84毫升，2.5M,在己烷中)在5毫升無水THF中的溶液內(nèi)。然后添加偶氮二羧酸二叔丁酯(0.19克，0.84毫摩爾)在4毫升無水THF中的溶液。5分鐘后，移除冷卻浴，且再20分鐘后，將反應(yīng)混合物與10毫升水及20毫升乙酸乙酯合并。分離各相，并以10毫升乙酸乙酯萃取水相。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并蒸干。產(chǎn)量0.31克(*=0.9)。將三氟乙酸(O.l毫升，2毫摩爾)添加至H-3c(0.29克，0.7毫摩爾)在4毫升二氯曱烷中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物蒸干。產(chǎn)量0.33克(評=0.9)。26H-4)(4-[l-嗎啉-l-基-環(huán)丙基-l-基]-苯基)-肼-雙-三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>H-4a)4-溴-(l-嗎啉-l-基-環(huán)丙基-l-基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>所要的化合物類似H-3b的制備，自H-3a(0.5克，1.7毫摩爾)、碳酸鉀(0.73克，5.2毫摩爾)、碘化鉀(3毫升，0.02毫摩爾)及雙P-溴乙烷)醚起始獲得。產(chǎn)量0.32克。H-4b)N,N，-[4-(l-嗎啉-4-基-環(huán)丙基)-苯基]-肼二羧酸二叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>所要的化合物類似H-3c的制備，自H-4a(0.22克，0.76毫摩爾)、正-丁基鋰(0.92毫升，2.5M,在己烷中)及偶氮二羧酸二叔丁酯(0.21克，0.92毫摩爾)起始獲得。產(chǎn)量0.34克。所要的化合物類似H-3的制備，自H-4b(0.29克，0.7毫摩爾)與三氟乙酸(0.1毫升，2毫摩爾)起始獲得。產(chǎn)量0.36克(=0.9)。H-5)(4-咪哇-l-基曱基-苯基)-肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將碳酸鉀(3.1克，23毫摩爾)添加至4-硝基卡基溴化物(5克，23毫摩爾)與咪唑(1.6克，23毫摩爾)的溶液中，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌。根據(jù)HPLC-MS,在反應(yīng)已完成后，將此懸浮液倒入800毫升水中，并以乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相以飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸干。使殘留物通過硅膠色譜使用二氯曱烷/曱醇純化。產(chǎn)量2.1克。H-5b)4-咪唑-l-基曱基-苯胺將H-5a(2.1克，10毫摩爾)在10毫升乙醇、10毫升乙酸乙酯及13毫升1M鹽酸中的溶液，與鈀(10%，于活性炭上，0.27克)在氫化反應(yīng)器中合并，并于室溫及3.4巴氫氣壓下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，蒸干，并與乙醇共蒸餾三次。產(chǎn)量1.8克。將亞硝酸鈉(0.77克，10毫摩爾)在5毫升水中的溶液，于-10。C下，添加至H-5b(1.8克，10毫摩爾)在10毫升37%鹽酸中的溶液內(nèi)。在0。C下攪拌20分鐘后，于-l(TC下，再一次添加氯化錫(II)二水合物(8.9克，39毫摩爾)在10毫升37%鹽酸中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，以10N氫氧化鈉溶液使其呈堿性，并以乙酸乙酯萃取。過濾水相，并以二氯曱烷萃取。使合并的有機(jī)相干燥，及蒸干。產(chǎn)量0.32克。H-6)2-氟-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽于室溫及2巴氫氣壓下，在氫化反應(yīng)器中，將2-氟-4-硝基苯曱腈(5克，30毫摩爾)在300毫升曱醇中的溶液，與把(5%,于活性炭上，400毫克)一起攪拌2小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，并蒸干。產(chǎn)量4克。所要的化合物類似H-5的制備，自H-6a(4克，29毫摩爾)、亞硝酸鈉(3.2克，46毫摩爾)及氯化錫(II)二水合物(26克，0.12摩爾)起始，于添加10毫升HCl在二喁烷中的2M溶液后，以其鹽酸鹽獲得。產(chǎn)量4.3克(=0.7)。H-7)4-氟-3-肼基苯曱腈使4-氟-3-硝基苯甲腈(5克，30毫摩爾)首先進(jìn)行以5%鈀/活性炭(0.4克)在300毫升曱醇中的催化氫化(2小時(shí)，在2巴氫氣壓下)，過濾及蒸發(fā)溶劑后，所形成的3-氨基-4-氟苯曱腈以固體獲得。產(chǎn)量4.1克。H-6a)4-氨基-2-氟-苯曱腈29所要的產(chǎn)物H-7類似H-5的制備，自3-氨基-4-氟苯曱腈(4.1克，30毫摩爾)、亞硝酸鈉(3.1克，45毫摩爾)、氯化錫(II)二水合物(27克，119毫摩爾)起始，以總計(jì)130毫升鹽酸(w^0.32)與40毫升水獲得。產(chǎn)量4.1克。Z-1)^[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2_基]-乙酰胺Z-l的合成描述于DE102004048877中。Z-2)[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4，5，6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-氨基曱酸曱酯將氯曱酸曱酯(15毫升，0.2摩爾)在15毫升trockenemTHF中的溶液，添加至2-氨基-5,6-二氫-4H-苯并噻唑-7-酮(30克，0.18摩爾)在500毫升無水THF中的懸浮液內(nèi)，然后回流過夜，并攪拌。過濾反應(yīng)混合物，使濾液蒸干，并將固體殘留物與乙醚一起攪拌，再一次過濾，及干燥。產(chǎn)量20克。于-10。C及氬氣氛下，將200毫升LiHMDS(lM，在THF中)逐滴添加至Z-2a(15克，66毫摩爾)在1.2升無水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌4小時(shí)。然后，將3-吡啶羰基-N-咪唑化物(23克，0.13摩爾)在85毫升無水Z-2a)[7-氧代-4，5，6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-氨基曱酸曱酉;THF中的溶液，添加至此懸浮液中。l小時(shí)后，移除冷卻浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑傾析出，并將殘留物與二氯曱烷及飽和碳酸氯鈉溶液合并。分離各相，并以二氯曱烷萃取水相。使合并的有機(jī)相經(jīng)石克酸鎂干燥，蒸干，且將殘留物與200毫升乙醚一起攪拌。過濾沉淀，在200毫升乙腈中用超聲處理1小時(shí)，并濾出。產(chǎn)量9.3克。Z-3)N-[l-(2-氯-4-曱?；交?-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺于氫化反應(yīng)器中，在氬氣氛及l(fā)(TC下，將三乙基次磷酸銨水合物(2.2毫升，12毫摩爾)添加至阮內(nèi)鎳(8克，93毫摩爾)在75毫升二氯甲烷與75毫升曱醇中的懸浮液內(nèi)。在氣體的釋出已消失后，添加N-[l-(2-氯-4-氰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺(PCT/EP05055021)(2.7克，5.6毫摩爾)，并將混合物于55°C下攪拌3小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，并蒸干濾液。使殘留物于硅膠上純化，使用二氯曱烷/曱醇。產(chǎn)量1.1克。Z_4)N-[l-(3-二曱氨基-4-曱?；交?-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺Z-4a)N-[l-(3-氯-4-氰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺將Z-1(5.1克，16毫摩爾)與H-6(4.3克，16毫摩爾)在180毫升冰醋酸中的溶液，于50。C下攪拌14小時(shí)。使反應(yīng)混合物蒸干，然后添加至冰水中。過濾所形成的沉淀。產(chǎn)量5.2克(f0.9)。Z-4b)N-[l-(4-氰基-3-二曱氨基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3^]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺將Z4a(0.2克，0.33毫摩爾)與二曱胺(0.81毫升，1,6毫摩爾)在2毫升DMSO中的溶液，于13(TC下，在孩i波中加熱15分^N3，然后添加水。濾出所形成的沉淀，并通過硅膠色譜使用二氯曱烷/甲醇純化。產(chǎn)量82毫克。將阮內(nèi)鎳(0.2克，3.4毫摩爾)添加至Z-4b(100毫克，0.22毫摩爾)在1.5毫升吡啶與0.7毫升冰醋酸中的溶液內(nèi)，接著，將混合物于50。C下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并蒸干濾液。使殘留物通過RP-HPLC色譜純化。產(chǎn)量53毫克。Z-5)l-(2-氯-4-二曱氨基曱基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基胺于氬氣氛及-78。C下，將氫化鋁鋰的溶液(1M,在THF中，3毫升)添加至4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-l-基)-3-氯-N，N-二曱基苯曱酰胺(PCT/EP05055021)(0.46克，1毫摩爾)在25毫升無水THF中的溶液內(nèi)。5分鐘后，移除冷卻浴，并將反應(yīng)混合物加熱至室溫。接著冷卻，同時(shí)逐滴添加1毫升水，并將混合物攪拌30分鐘。過濾沉淀，并蒸干濾液。產(chǎn)量0.34克。Z-6)l-(4-二曱氨基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并逸唑-7-基胺所要的產(chǎn)物類似Z-5的制備，自4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑并[4，3-g]苯并蓬唑-l-基)-N,N-二曱基-苯曱酰胺(PCT/EP05055021)(1.4克，3.4毫摩爾)與氫化鋁鋰(1M，在THF中，6毫升)起始獲得。產(chǎn)量1.4克(w^0.9)。Z-7)l-0氯4-哌啶-l-基曱基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基胺Z-7a)[4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-l-基)-3-33氯苯基]-哌啶-l-基-曱酮將N，N-二異丙基乙胺(0.42毫升，2.4毫摩爾)添加至4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-l-基)-3-氯苯曱酸(PCT/EP05055021)(0.25克，0.5毫摩爾)與0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲錄六氟磷酸鹽(0.24克，0.6毫摩爾)在IO毫升二氯曱烷中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌l小時(shí)。然后添加哌啶(60微升，0.6毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物蒸干，溶于2毫升DMF中，并通過RP-HPLC色語純化。產(chǎn)量94毫克。在氬氣氛下，將硼烷-THF復(fù)合物(1M,在THF中，1.81毫升)添加至Z-7a(89毫克，0.18毫摩爾)在8毫升無水THF中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物于6(TC下攪拌13小時(shí)。接著添加5毫升TMEDA,且使反應(yīng)混合物蒸干。使殘留物溶于2毫升DMF中，過濾，并通過RP-HPLC色譜純化。產(chǎn)量15毫克。Z-8)N-[l-(2-氟-4-曱酰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并p塞唑-7-基]-乙酰胺Z-8a)N-[l-(5-氰基-2-氟苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺所要的化合物I-9類似I-1的制備，自Z隱1(4.7克，15毫摩爾)、H隱8(4.1克，15.1毫摩爾)及170毫升冰醋酸化合物起始獲得。產(chǎn)量4,8克(w^0.8)。將Z-8a(400毫克，w=0.7,0.65毫摩爾)在3毫升吡啶與1.4毫升乙酸中的溶液，于室溫下攪拌30分鐘，與阮內(nèi)鎳(400毫克，6.8毫摩爾)合并，并在60。C下攪拌1小時(shí)。然后，使其經(jīng)過硅藻土過濾，以吡啶洗滌，并在真空中蒸干濾液。使殘留物溶于DMF中，并通過RP-色譜純化。產(chǎn)量122毫克。實(shí)施例1.1)N-[l-(4-氮雜環(huán)丁烷-l-基曱基-2-氯苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-p比唑并[4，3-g]苯并p塞唑-7-基]-乙酰胺將Z-3(0.1克，0.16毫摩爾)與氮雜環(huán)丁烷(12微升，0.18毫摩爾)在4毫升二氯甲烷中的溶液，于室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(40毫克，19毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌2天。蒸干反應(yīng)混合物，使殘留物溶于2毫升DMF中，并通過RP-HPLC色譜純化。產(chǎn)量28毫克。實(shí)施例1.2-1.8類似2.1的合成制備。#離析物結(jié)構(gòu)質(zhì)量[M+lfHPLC:Rt[分鐘]1.1Z-3Ha"""PN——N4910.581.2Z-35341.30Z-3,0N——N5491.331.4Z-35491.351.5Z-3一5330.741.6Z-3產(chǎn)2》義5231.271.7Z-3"卩工人5330.511.8Z-4N——NZN、/4881.35實(shí)施例2.1)N-U-[4-(l-嗎啉-4-基-環(huán)丙基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-111-吡唑并[4，3-§]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺將Z-1(0.13克，0.4毫摩爾)與H-4(0.18克，0.52毫摩爾)在5毫升水乙酸中的溶液，于室溫下攪拌過夜。蒸干反應(yīng)混合物，使殘留物溶于2毫升DMSO中，并通過RP-HPLC純化。產(chǎn)量15毫克。實(shí)施例2.2-2.5類似2.1的合成制備。離析物結(jié)構(gòu)質(zhì)量[M+lfHPLC:Rt[分鐘〗2.1Z-lH-45131,42362.2Z-lH-3,0^^^N—N4971.422.3Z-lH陽2Z，W^=^y\4711.232,4Z-2H-2、A。N——N\04871.272.5Z-lH-54681.22實(shí)施例2.6)N-[l-(2-氯-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4，3^]苯并遙唑-7-基]-乙酰胺將Z-1(4.6克，15毫摩爾)與H-l(4.7克，15毫摩爾)在54毫升乙醇中的溶液，于微波中，在120-135。C下，分三份加熱10-12分鐘。過濾所形成的沉淀，并以乙醇洗滌。產(chǎn)量4.3克。實(shí)施例2.7類似2.6的合成制備。離析物結(jié)構(gòu)質(zhì)量[M+lfHPLC:Rt[分鐘]2.6Z-l5210.55H-l/WN一N2.7Z-2\々o5371.26H-l實(shí)施例3.1)>1-[1-(2-氯-4-二曱氨基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-111-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺37將吡啶(0.4毫升，40毫摩爾)與乙酰氯(0.32毫升，4毫摩爾)添加至Z-5(0.18克，0.4毫摩爾)在50毫升二氯曱烷中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。然后添加2毫升曱醇，并使反應(yīng)混合物蒸干。使殘留物溶于2毫升DMSO中，并使用RH-HPLC色譜純化，接著通過硅膠色"i普使用二氯曱烷/曱醇純化。產(chǎn)量35毫克。實(shí)施例3.2與3.3類似3.1的合成制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)施例4)l-[l-(2-氯-4-二曱氨基甲基-苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-3-曱基-脲4-a)3-氯-4-(7-乙硫基羰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并p塞唑-l-基)-苯曱酸曱酯將[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯(PCT/EP05055021)(3.6克，IO毫摩爾)與3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯(3.7克:18毫摩爾)在100毫升水醋酸中的溶液，于50。C下攪拌過夜，然后添加至水中，并濾出所形成的沉淀。產(chǎn)量2.9克。4-b)3-氯-4-(7-乙硫基羰基氨基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-l-基)-苯甲酸o將4-a(5.3克，10毫摩爾)在20毫升二哺烷中的懸浮液，與氫氧化鋰(3.2克，在50毫升水中)合并。在溶液已呈透明后，將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌30分鐘，并與5M鹽酸合并。過濾所形成的沉淀，以水洗滌，及干燥。產(chǎn)量3.8克。4-c)[l-(2-氯-4-二曱基氨基曱?；交?-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-g]苯并瘞唑-7-基]-硫代氨基曱酸S-乙酯將二曱胺(2M，在THF中，0.6毫升)添加至4-b(0.52克，1毫摩爾)、0-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四曱基脲餚四氟硼酸鹽(0.38克，1.1毫摩爾)及N，N-二異丙基乙胺(0.6毫升，6.3毫摩爾)在10毫升THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌過夜。然后，將反應(yīng)混合物與水混合，并以乙酸乙酯萃取。使合并的有機(jī)相干燥，并蒸干。產(chǎn)量0.54克。4-d)3-氯-N，N-二曱基-4-[7[(3-曱基-脲基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-p比唑并[4,3-g]苯并瘞唑-l-基]-苯曱酰胺將4-c(0.5克，0.46毫摩爾)與曱胺(2M,在THF中，2毫升)在40毫升二氯曱烷/THF中的溶液，于80。C下攪拌過夜。蒸干反應(yīng)混合物，使殘留物溶于DMF中，并通過RP-HPLC色譜純化。產(chǎn)量0.10克。在氬氣氛及-78。C下，將氫化鋁鋰(1M,在THF中，0.5毫升)添加至4-d(0.1克，0.2毫摩爾)在IO毫升無水THF中的溶液內(nèi)。在移除冷卻浴后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后與水混合。使反應(yīng)混合物蒸干，使殘留物溶于DMF中，并通過RP-HPLC色譜純化。產(chǎn)量30毫克。HPLC:Rt:0.59分鐘+=494實(shí)施例5.1^{1-[2-氟-5-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-lH-p比唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基〉-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將Z-8(50毫克，0.11毫摩爾)在1毫升1，2-二氯乙烷中的懸浮液，與N-曱基哌嗪(19毫升，0.17毫摩爾)合并，并于室溫下攪拌l小時(shí)。然后，連續(xù)添加10微升冰醋酸與三乙酰氧基硼氬化鈉(37毫克，0.17毫摩爾)。在反應(yīng)完成(HPLC)后，使反應(yīng)混合物通過色譜純化。產(chǎn)量32毫克。實(shí)施例5.2下述實(shí)施例類似實(shí)施例5.1的方式合成<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>此外，下列化合物可使用上述方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>下述實(shí)施例是描述了根據(jù)本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性，而非將本發(fā)明限制于此實(shí)施例。HCT116細(xì)胞毒試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是以AlamarBlue(BiosourceInt.,USA)在活(具代謝活性)細(xì)胞中的還原以獲得熒光分析可檢測的產(chǎn)物為基礎(chǔ)。在有細(xì)胞毒性的物質(zhì)存在下，該底物不再被還原，這意謂不可能測量到任何熒光上的增加。將HCT116(人結(jié)腸癌細(xì)胞抹)細(xì)胞置于微量滴定板中，并于培養(yǎng)基中在37。C及5。/。C02下培養(yǎng)過夜。將試驗(yàn)物質(zhì)于培養(yǎng)基中逐步稀釋，并添加至細(xì)胞中，以致使總體積為200微升/孔。將細(xì)胞添加至無物質(zhì)的培養(yǎng)基中，作為對照組。4-6天的培養(yǎng)時(shí)間后，每孔添加20微升AlamarBlue,并將細(xì)胞在37。C下再培養(yǎng)6-8小時(shí)。為了測量熒光，在545納米的波長下激發(fā)，且在590納米下測量發(fā)射。EC50值使用GraphPadPrism程序計(jì)算。實(shí)施例1.1至5.2的所有化合物的ECso(HCT-116)低于5fiM。本發(fā)明的物質(zhì)為PI3激酶抑制劑。由于其生物學(xué)性質(zhì)，故新穎通式(l)化合物，以及其異構(gòu)物及其生理學(xué)上容許的鹽，適用于治療其特征為過度或異常細(xì)胞增殖的疾病。這些疾病包括例如病毒感染(例如HIV及卡波西氏肉瘤)；炎性和自身免疫疾病(例如結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默氏疾病、腎小球腎炎及傷口愈合)；細(xì)菌、真菌和/或寄生蟲感染；白血病、淋巴瘤及實(shí)體瘤；皮膚病(例如牛皮癬)；骨疾??；心血管疾病(例如再狹窄與肥大)。此外，該化合物可用于保護(hù)增殖細(xì)胞(例如有毛細(xì)胞、腸細(xì)胞、血細(xì)胞及祖細(xì)胞)免于由于輻射、UV治療和/或細(xì)胞抑制治療所致的DNA傷害(Davis等人，2001)。例如，本發(fā)明的化合物可以治療下列癌癥疾病，^f旦并非限制于此腦部腫瘤，例如聽神經(jīng)鞘瘤，星形細(xì)胞瘤，例如毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、纖維性星形細(xì)胞瘤、原生質(zhì)星形細(xì)胞瘤、原漿性星形細(xì)胞瘤、多形性星形細(xì)胞瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，腦部淋巴瘤，腦轉(zhuǎn)移，垂體腫瘤，例如催乳素瘤，產(chǎn)生HGH(人類生長激素)的腫瘤與產(chǎn)生ACTH的腫瘤(促腎上腺皮質(zhì)激素)，顱咽管瘤、髓母細(xì)胞瘤、腦膜瘤及少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤；神經(jīng)瘤(贅瘤)，例如植物神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如成神經(jīng)交感神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤(嗜4各細(xì)胞瘤(phaeochromocytoma)和嗜4各細(xì)月包瘤(chromaffmoma))及頸動(dòng)月'K月中瘤，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的腫瘤，例如截肢性神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤(神經(jīng)膜瘤、神經(jīng)鞘瘤)及惡性神經(jīng)鞘瘤，以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腫瘤，例如腦部與脊髓腫瘤；腸癌，例如直腸癌瘤、結(jié)腸癌瘤、肛門癌瘤、小腸胂瘤及十二指腸肺瘤；瞼瘤，例如基底細(xì)胞瘤或基底細(xì)胞癌；胰腺癌或胰腺瘤；膀胱癌或膀胱瘤；肺癌(支氣管癌瘤)，例如小細(xì)胞支氣管癌瘤(燕麥細(xì)胞癌瘤)與非小細(xì)胞支氣管癌瘤，例如鱗狀上皮癌瘤、腺癌和大細(xì)胞支氣管癌瘤；乳癌，例如乳腺癌，例如浸潤性管癌、粘液癌、侵入性小葉癌、管狀癌、嚢性腺樣癌及乳頭狀癌；非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL),例如巴氏淋巴瘤、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈狀粘膜炎(mucosisfungoides);子宮癌或子宮內(nèi)膜癌瘤或子宮體癌；CUP綜合征(未知原因的癌癥)；卵巢癌或卵巢癌瘤，例如黏液性、子宮內(nèi)膜或漿液性癌癥；膽嚢癌；43膽管癌，例如Klatskin氏腫瘤；睪丸癌，例如精原細(xì)胞瘤與非精原細(xì)胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如惡性淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏疾病，非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)，例如慢性淋巴白血病、毛細(xì)胞白血癥、免疫細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤(多發(fā)性骨髓瘤)、免疫母細(xì)胞瘤，伯基特氏淋巴瘤、T-區(qū)蕈狀霉菌病、大細(xì)胞多形性淋巴母細(xì)胞瘤及淋巴母細(xì)胞瘤；喉癌，例如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及聲門下喉腫瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、成骨細(xì)胞瘤、嗜酸細(xì)胞肉芽腫、巨細(xì)胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、漿細(xì)胞瘤、纖維發(fā)育異常、幼年骨嚢腫及動(dòng)脈瘤骨嚢腫；頭部/頸部肺瘤，例如唇部、舌部、嘴底部、口腔、齒齦、上顎、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁竇、喉及中耳的腫瘤；肝癌，例如肝臟細(xì)胞癌瘤或肝細(xì)胞癌(HCC);白血病，例如急性白血病，例如急性淋巴/淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)、急性髓樣白血病(AML);慢性白血病，例如慢性淋巴白血病(CLL)、慢性髓樣白血病(CML);胃癌或胃癌瘤，例如乳頭狀、管狀及黏液狀腺癌、印指環(huán)細(xì)胞癌、腺樣鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌及未分化的癌瘤；黑色素瘤，例如淺表擴(kuò)展、結(jié)節(jié)性惡性黑素瘤及肢端雀斑樣黑素瘤；腎癌，例如腎細(xì)胞癌瘤或腎上腺樣瘤或Gmwitz氏肺瘤；食管癌或食管癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；咽癌或咽癌瘤，例如鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，例如陰道癌或陰道癌瘤；鱗狀上皮癌瘤，腺癌，原位癌瘤，惡性黑素瘤及肉瘤；曱狀腺癌瘤，例如乳頭狀、濾胞及曱狀腺髓樣癌，以及多形性癌瘤；脊髓瘤(spinalioma)、棘細(xì)胞癌及皮膚的鱗狀上皮癌瘤；胸腺瘤，尿道癌及外陰癌。這些新穎化合物可用于預(yù)防或短期或長期治療上文所指出的疾病，包括在適當(dāng)情況下組合其他現(xiàn)有技術(shù)的化合物，例如其它抗腫瘤物質(zhì)、細(xì)胞毒物質(zhì)、細(xì)胞增殖抑制劑、抗血管生成物質(zhì)、類固醇或抗體。通式(l)化合物可獨(dú)自使用或組合其他根據(jù)本發(fā)明的活性化合物，且在適當(dāng)情況下也組合其他藥理活性化合物?？膳c根據(jù)本發(fā)明化合物組合給藥的化學(xué)治療藥物，包括(而非限制)激素、激素類似物及抗激素類(例如他莫昔吩(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔吩(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、醋酸曱地孕酮、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氨魯米特(aminoglutethimide)、醋酸環(huán)丙孕酮、非那雄胺(fmasteride)、醋酸布舍瑞林(buserelinacetate)、氟氫可的松、氟羥曱睪酮、奧曲肽(octreotide))，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿峻(liarozole)、伏氯峻(vorozole)、依西美坦(exemestane)及阿他美坦(atamestane))、LHRH激動(dòng)劑與拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林與留普洛賴得(luprolide))、生長因子抑制劑(生長因子，例如血小板源性生長因子與肝細(xì)胞生長因子，抑制劑的實(shí)例為生長因子抗體、生長因子受體抗體，及酪胺酸激酶抑制劑，例如吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉巴替尼(lapatinib)、Erbkux⑧及曲妥單抗(trastuzumab));抗代謝藥(例如抗葉酸藥，例如曱氨蝶呤與雷替曲塞(raltitrexed)，嘧啶類似物，例如5-氟脲嘧啶、卡培他濱(capedtabin)及吉西他濱(gemcitabin),噤呤與腺苷類似物，例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷與氟達(dá)拉濱(fludarabine));抗胂瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星與伊達(dá)比星、絲裂霉素C、博來霉素、放線菌素D、普卡霉素及鏈佐星)；鉑衍生物(例如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑)；烷化劑(例如雌莫司汀(estramustine)、美可瑞沙胺(meclorethamine)、美法侖、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達(dá)卡巴。秦、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide),亞硝基脲類，例如卡莫司汀和洛莫司汀和塞替派(thiotepa));抗有絲分裂劑(例如長春類生物;成，例如長春堿、長春地辛、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新堿；和紫杉烷類，例如紫杉醇(paclitaxel)與多西紫杉醇(docetaxel));拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxin)，例i口依i乇泊香(etoposide)與凡畢復(fù)(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖卩定(amsacrin)、4乇泊替康(topotecan)、4尹立替康(irinotecan)及米托蒽S昆(mitoxantron)),及多種化療劑，例如氨磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非爾司亭(filgrastin)、干擾素a、亞葉酸(leucovorin)、美羅華(rituximab)、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司鈉、米托坦(mitotan)、氨羥二磷酸二鈉(pamidronate)及。卜菲爾鈉(porfimer)。供使用的適當(dāng)形式的實(shí)例為片劑、膠嚢、栓劑、溶液，特別是注射溶液(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi))，及灌注劑、糖漿、乳化液或可分散粉末。關(guān)于此點(diǎn)，藥物活性化合物的比例于各情況中應(yīng)在全部組合物的0.1-90重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.5-50重量％,即在足以實(shí)現(xiàn)下文所指定劑量范圍的數(shù)量下。若需要?jiǎng)t所述劑量可一天給予數(shù)次。適當(dāng)片劑可例如通過將活性化合物與已知輔料物質(zhì)混合而獲得，該輔料物質(zhì)例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸，黏合劑，例如淀粉或明膠，潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石，和/或?qū)崿F(xiàn)積貯效果(depoteffect)的藥物，例如羧曱基纖維素、醋酸鄰苯二曱酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑也可包含數(shù)層。相應(yīng)地，糖包衣片劑可4吏用?！芬娪糜谔前轮械脑噭ㄟ^包衣核芯而制成，該核芯已以類似片劑的方式制成，該試劑例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。該核芯也可包含數(shù)層，以實(shí)現(xiàn)積貝i效果，或避免不相容性。以相同方式，糖包衣也可包含數(shù)層，以實(shí)現(xiàn)積貯效果，其中可使用上文在片劑情況中所述的輔助物質(zhì)。劑，例如糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽、甘油或糖，以及味道改良劑，例如矯p未劑，例如香草醛或橘子提取物。其也可包含助懸劑或增稠劑，例如羧曱基纖維素鈉，潤濕劑，例如脂肪醇類與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或保護(hù)劑，例如對—羥基苯曱酸酯類。注射與灌注溶液是以常規(guī)方式制成，例如添加等滲劑，防腐劑，例如對-羥基苯曱酸酯，或穩(wěn)定劑，例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，在適當(dāng)情況下使用乳化劑和/或分散劑，其中在適當(dāng)情況下，可例如釆用有機(jī)溶劑作為助溶劑或輔助溶劑(當(dāng)使用水作為稀釋劑時(shí))，并等分至注射瓶或安瓿或灌注瓶中。包含一或多種活性化合物或活性化合物組合的膠嚢，可例如通過將活性化合物與惰性載體例如乳糖或山梨糖醇混合，并將混合物包在明膠膠囊中而制成。適當(dāng)栓劑可例如通過適合此目的的賦形劑，例如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物混合而制成?？芍赋龅妮o料物質(zhì)，例如，為水，藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑，例如石蠟(例如石油餾份)、植物來源的油類(例如花生油或芝麻油)、單官能或多官能醇類(例如乙醇或甘油)，載體物質(zhì)，例如天然礦物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石及白堊(chalk))、合成礦物粉末(例如高度分散硅酸與硅酸鹽)、糖類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、曱基纖維素、淀粉及聚乙烯吡咯烷S同)及助流劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。給藥藥以常規(guī)方式實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選為口服或經(jīng)皮給藥，尤其且優(yōu)選為口服方式。在口服使用的情況中，片劑當(dāng)然也可包含除上述載體物質(zhì)以外的添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鉤及磷酸二4丐，還有多種其他物質(zhì)，例如淀粉，優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠等。也可進(jìn)一步使用助流劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石，以供藥片使用。在含水懸浮液的情況中，除了上述輔料物質(zhì)以外，多種味道改質(zhì)劑或染料也可被添加至活性化合物中。對于胃腸外給藥而言，可采用活性化合物的溶液，同時(shí)使用適當(dāng)液體載體物質(zhì)。靜脈內(nèi)給藥的劑量為每小時(shí)1-1000毫克，優(yōu)選為在每小時(shí)5至500毫克。盡管如此，如果西藥，可以與上述量不同，這依賴于體重或投藥途徑的性質(zhì)，對藥物的個(gè)體響應(yīng)，制劑本身的性質(zhì)，及有效給藥的時(shí)間或時(shí)間間隔。因此，其在一些情況中，可能以低于先前所述的最低量就足以施行，然而于其他情況中，必須超過上文所指出的上限。當(dāng)以相對大量給藥時(shí)，建議將其分成數(shù)份當(dāng)天給藥的單一劑量。下列制劑實(shí)施例是為了說明本發(fā)明，并非限制其范圍藥物制劑實(shí)施例A)片劑每片根據(jù)式(l)的活性化合物100毫克乳糖140毫克玉米淀粉240毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將精細(xì)研磨過的活性化合物、乳糖及一部分玉米淀粉互相混合。將混合物過篩，然后將其以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液濕潤，揉搓，濕法制粒并干燥。將粒狀物質(zhì)、剩余玉米淀粉及硬脂酸鎂過篩，并互相混合。將混合物壓制成適當(dāng)形狀與大小的片劑。B)片劑每片根據(jù)式(l)的活性化合物80毫克乳糖55毫克玉米淀粉190毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克羧曱基淀粉鈉23毫克硬脂酸鎂.2毫克400毫克將精細(xì)研磨過的活性化合物、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯烷酮互相混合，然后將混合物過篩，并與剩余玉米淀粉及水一起加工成為顆粒物質(zhì)，使其干燥并過篩。接著，將羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂添加至顆粒物質(zhì)中，并與其混合，且將混合物壓制成適當(dāng)大小的片劑。C)安瓿Jfe溶液根據(jù)式(l)的活性化合物50毫克氯化鈉50毫克注射用水5毫升使活性化合物無論是在其固有pH下，或如果需要在pH5.5-6.5下，溶于水中，然后添加氯化鈉作為等滲劑。所形成的溶液通過過濾而不含熱原，并將濾液在無菌條件下等分至安瓿瓶中，接著殺菌并通過熔融密封。這些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性化合物。權(quán)利要求1.通式(1)的化合物其中R1選自-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRa及-NHC(O)SRa，且R2與R2’各自獨(dú)立地表示氫或選自C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基及3-8元雜環(huán)烷基中的基團(tuán)，所述的基團(tuán)任選被一或多個(gè)Ra和/或Rb取代，或R2與R2’和所包圍的氮原子一起形成雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，其任選含有一或多個(gè)選自N、O及S中的其他雜原子，且任選被一或多個(gè)Rb和/或Rd取代，且R3表示選自C6-10芳基和5-6元雜芳基中的基團(tuán)，任選被一或多個(gè)相同或不同的Rc和/或Rb取代，且R4與R6各自獨(dú)立地表示氫或選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及-ORc中的基團(tuán)，或C1-3烷基，其任選被氟、-CN、-NRfRf和/或-ORf取代，且R5表示C1-3烷基，或兩個(gè)R5與所包圍的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基環(huán)或3-8元雜環(huán)烷基，且n等于0、1或2，或R2與R5和所包圍的氮與碳原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)，或R2與適當(dāng)?shù)腞6和所包圍的氮與碳原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)，且各Ra互相獨(dú)立表示氫或任選被一或多個(gè)相同或不同的Rb和/或Rc取代的選自下列的基團(tuán)C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-11環(huán)烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環(huán)烷基，4-14元雜環(huán)烷基烷基、5-10元雜芳基及6-16元雜芳基烷基，且各Rb表示各自獨(dú)立地地選自＝O、-ORc、C1-3鹵代烷氧基、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rd)NRcRc、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)C(S)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)ORc、-N(Rd)C(O)NRcRc及-N(Rd)CN(Rd)NRcRc中的適當(dāng)基團(tuán)，且各Rc互相獨(dú)立表示氫或任選被一或多個(gè)相同或不同的Rd取代的選自下列的基團(tuán)C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-11環(huán)烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環(huán)烷基，4-14元雜環(huán)烷基烷基、5-10元雜芳基及6-16元雜芳基烷基，且各Rd互相獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-11環(huán)烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環(huán)烷基，4-14元雜環(huán)烷基烷基、5-10元雜芳基及6-16元雜芳基烷基，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及混合物的形式，以及任選為其藥理學(xué)上可接受的鹽，其條件是不包括下列化合物N-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3-吡啶-2-基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺，N-[1-(4-二甲氨基甲基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺，N-{1-[4-(芐氨基-甲基)-2-氯苯基]-3-吡嗪-2-基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，及N-(1-{2-氯-4-[(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-3-吡嗪-2-基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺。2.通式(1A)的化合物其中取代基如權(quán)利要求1中定義。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R表示5-6元雜芳基，任選被一或多個(gè)相同或不同的Re和/或Rb取代。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示未被取代的吡啶基。5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W表示未被取代的吡啶-3-基。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自-NHC(0)Ra、-麗(:(0)0『及畫>^(:(0^1^1^。7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上有效的鹽，其作為藥物。8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上有效的鹽，其用于制備具有抗增殖活性的藥物。9.藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的一或多種如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式(l)化合物，或其藥理學(xué)上有效的鹽，任選地與常規(guī)賦形劑和/或載體組合。10.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式(l)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。11.藥物制劑，其包含如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式(l)化合物，任選呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及混合物，以及任選為其藥理學(xué)上可接受鹽的形式，及至少一種不同于式(l)的其他細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒活性物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明包含通式(1)化合物，其中R¹至R⁶均如權(quán)利要求1中定義，該化合物適用于治療其特征為過度或異常細(xì)胞增殖的疾病，及其制備具有上述性質(zhì)的藥物的用途。文檔編號C07D513/04GK101460506SQ200780020848公開日2009年6月17日申請日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日發(fā)明者烏爾賴克·韋耶-策爾尼洛夫斯基,博多·貝特澤梅爾,托馬斯·格斯特伯格,拉斯·范德韋恩,斯蒂芬·斯托伊勒,瑪麗亞·英帕格納蒂羅,達(dá)里爾·麥康奈爾申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司