專利名稱：2-吡嗪甲酰胺衍生物的制作方法
物
本發(fā)明涉及新的2-吡嗪甲酰胺衍生物，它們的制備，含有它們的藥物 組合物及它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物用于治療肥胖和其它 疾病。
具體地，本發(fā)明涉及通式I的化合物，
其中
R1選自
環(huán)烷基，所述的環(huán)烷基是未取代的或是被選自羥基、低級(jí)烷氧基和低 級(jí)羥烷基中的基團(tuán)取代的，
-0^2-(0^^%11-環(huán)烷基，其中所述環(huán)垸基是未取代的或是被羥基或低
級(jí)羥烷基取代的，
哌啶基和-CR"R人COOR"; m是0或1;
W選自氫，低級(jí)垸基和環(huán)烷基； Ri0選自氫，羥基和低級(jí)烷氧基； R11和R12彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基； R"是低級(jí)烷基； R2是氫；
R3是-OR14，其中R"選自
低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代垸基， 環(huán)垸基，低級(jí)環(huán)垸基垸基， 低級(jí)雜環(huán)基垸基，低級(jí)雜芳基垸基，
9低級(jí)垸氧基烷基，和低級(jí)羥烷基；或
-NR15R16，其中R"是氫或低級(jí)垸基，并且
R'6選自
低級(jí)烷基，環(huán)烷基， 低級(jí)環(huán)垸基烷基，低級(jí)羥垸基，和
低級(jí)烷氧基烷基；或
R"和R"與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷，吡咯
烷，哌啶和氮雜環(huán)庚垸中的雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被烷
氧基取代的； W和R8 彼此獨(dú)立地為氫或鹵素；
W和R7 彼此獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵素烷氧基 和氰基；
R6選自氫，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵素烷氧基和氰基； 及其藥用鹽。
本發(fā)明的式I化合物是CB1受體的調(diào)節(jié)劑。
已經(jīng)分離兩種不同亞類的大麻素受體(CBi和CB2)，兩種都屬于G蛋 白偶聯(lián)的受體超家族。也已經(jīng)描述了 CBi的可變剪接形式，CB"和CB化， 但是它們?cè)跈z測(cè)的組織中僅以低水平表達(dá)。(D.Shire， C. Carrillon， M. Kaghad， B. Calandm， M. Rinaldi-Carmona， G. Le Fur， D. Caput, R Ferrara， J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E.Ryberg， H. K. Vu， N. Larsson， T. Groblewski， S.Hjorth， T. Elebring， S. Sj6gren， P. J. Greasley， FEBS Lett. 579 (2005) 259-264)。 CB,受體主要位于腦內(nèi)，在一些外周器官中分布較少， 而CB2受體優(yōu)勢(shì)分布在外周且主要位于免疫系統(tǒng)的脾和細(xì)胞中(S. Munro， K丄.Thomas, M.Abu-Shaar， Nature 365 (1993) 61-61)。因此，為了避免副 作用，CB,-選擇性的化合物是理想的。
W-四氫大麻酚(A、THC)是印第安大麻中主要的對(duì)精神起作用的化合 物(YGaoni， R. Mechoulam ， J. Am. Chem. Soc. ， 86(1964) 1646)， Mv/to (大麻)，并且具有醫(yī)療應(yīng)用。(R. Mechoulam (Ed.) /" "Caw"fl6/"oz'ds as Aera戸M"c」gew&"， 1986， pp. 1-20， CRC Press)。 A9-THC是非選擇性的 CB^受體激動(dòng)劑，且在USA作為屈大麻酚(marinol⑧)提供，用于緩解癌癥化療誘發(fā)的嘔吐(CIE)和通過刺激食欲來逆轉(zhuǎn)AIDS患者的體重減輕。在UKNabolinone(LY-109514， Cesamet ), —種合成的A9-THC的類似物，用于C正(R. G. Pertwee， Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545， E. M.Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314)。
花生四烯酸乙醇酰胺被鑒定為CBi的內(nèi)源性配體(激動(dòng)劑)(R.G.Pertwee， Curr, Med. Chem. ， 6 (8) (1999) 635-664;W.A. Devane， L. Hanus，A. Breuer， R.G, Pertwee, LA. Stevenson, G. Griffin， D. Gibson, A.Mandelbaum， A. Etinger， R. Mechoulam， Science 258 (1992) 1946-9)?；ㄉ南┧嵋掖减０泛?-花生四烯酸甘油(2-AG)在突觸前的神經(jīng)末梢負(fù)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和電壓敏感的C^+通道，并激活向內(nèi)調(diào)整的K+通道(V. DiMarzo， D. Melck， T. Bisogno， L De Petrocellis ， Trends in Neuroscience 21(12) (1998) 521-8)，由此影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放和/或作用，這降低了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(A, C. Porter, C.C. Felder， Pharmacol. Ther. ， 90 (1) (2001) 45-60)。
作為A9-THC的花生四烯酸乙醇酰胺也通過CB,受體-介導(dǎo)的機(jī)制增加攝食。CB,選擇性拮抗劑阻止與施用花生四烯酸乙醇酰胺相關(guān)的攝食增加(C.M. Williams, T.C. Kirkham， Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317;C. C. Felder， E. M. Briley， J, Axelrod， J. T. Simpson, K. Mackie， W. A.Devane， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60)并導(dǎo)致食欲抑制和體重減輕(G. Colombo, R.Agabio， G. Diaz， C. Lobina， R. Reali， G. L.Gessa， Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117)。
瘦素是下丘腦感知營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的主要信號(hào)。在暫時(shí)食物限制后，CB1受體剔除小鼠比它們的野生型同窩出生仔畜吃得少，CB1拮抗劑SR141716A減少野生型的攝食，但是對(duì)于剔除小鼠則不減少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信號(hào)傳導(dǎo)與升高的下丘腦而不是小腦的內(nèi)大麻素(endocannabinoid)水平有關(guān)。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治療減少了下丘腦中的花生四烯酸乙醇酰胺和2-花生四烯酸甘油。這些發(fā)現(xiàn)顯示下丘腦中的內(nèi)大麻素可以強(qiáng)烈激活CBl受體以保持?jǐn)z食和形成受瘦素調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)路的一部分(V.DiMarzo，S. K. Goparaju， L. Wang， J. Liu， S. Bitkai， Z. Jarai， F. Fezza， G. I. Miura，R. D. Palmiter， T. Sugium， G. Kunos， Nature 410 (6830) 822-825)。至少兩種CB1選擇性拮抗劑/逆激動(dòng)劑(SR-141716和SLV-319)當(dāng)前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)用于治療肥胖癥和/或戒煙。在雙盲安慰劑-對(duì)照的研究中，在每日10和20mg的劑量下，當(dāng)與安慰劑比較時(shí)，SR 141716顯著減輕體重(R Barth， M. Rinaldi隱Carmona， M. Arnone， H. Heshmati， G. Le Fur,
Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL， United States,August 26-30， 2001)。在幾個(gè)III期研究(RIO-lipids ， RIO-Europe andRIO-North America)中，SR-141716降低體重，腰圍和改善代謝參數(shù)(血漿HDL，甘油三酯和胰島素敏感性)。另外，SR-141716已經(jīng)在關(guān)于戒煙的III期試驗(yàn)(STRATUS-US)中顯示功效。
具有針對(duì)大麻素受體的活性的取代的吡啶，嘧啶和吡嗪例如在美國(guó)專利申請(qǐng)US 04/0259887中和在PCT專利申請(qǐng)WO 03/051850， WO03/051851， WO 03/084930， WO 04/110453， WO 04/111033， WO 04/111034，WO 04/111038， WO 04/111039中和在專利申請(qǐng)F(tuán)R2856684中公開。
已經(jīng)分別提議為CB1受體拮抗劑或逆激動(dòng)劑的其它化合物是在美國(guó)專利5624941 ， 6028084和6509367中，在PCT專利申i青WO 98/031227，WO 98/041519， WO 98/043636， WO 98/043635， WO 04/192667， WO04/0099157和在專利申請(qǐng)EP 658546中公開的取代吡唑類，或氨基垸基吲哚類(aminoalkylindols)(AAI; M. Pacheco， S. R. Childers， R. Arnold, RCasiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183)。氨基垸基吲哚類的實(shí)例是6-溴-(WIN54661; F. M. Casiano， R. Arnold, D.Haycock, J. Kuster， S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6)或6-碘普拉多林(AM630， K. Hosohata， R. M. Quock， R.M; Hosohata， T. H.Burkey， A. Makriyannis ， P. Consroe， W. R. Roeske， H. I. Yamamura， LifeSci. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee， G. Griffin， S. Fernando, X. Li， A. Hill，A. Makriyannis, Life Sci, 56 (23-24) (1995) 1949-55)。此夕卜，在WO 96/02248或US5596106中公開的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃衍生物(LY320135，C. C. Felder， K. E. Joyce, E, M. Briley， M. Glass, K. P. Mackie， K. J. Fahey，G. J. Cullinan， D. C. Hunden， D.W.Johnson, M. O. Chaney， G.A.Koppel，M. Brownstein， J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7)， 3-烷基-(5,5-
12二苯基)咪唑烷二酮(M. Kanyonyo， S. J. Govaerts， E. Hermans, J. H.Poupaert， D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233 —2236.)以及3-垸基-5-芳基咪唑垸二酮(F. Ooms， J. Wouters， O. Oscaro. T.Happaerts， G. Bouchard, P.-A. Carrupt， B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem.45 (9) (2002) 1748-1756)已知拮抗CBi受體，或用作hCB!受體的逆激動(dòng)劑。在WO 00/15609 (FR2783246-A1)， WO 01/64634 (FR2805817-A1)， WO02/28346， WO 01/64632 (FR2805818畫A1)和WO 01/64633 (FR2805810-A1)中公開了取代的l-二(芳基)甲基-氮雜環(huán)丁烷衍生物為CB,的拮抗劑。在WO 01/70700中公開了作為CB,拮抗劑的4，5-二氫-lH-吡唑衍生物。在幾個(gè)專利文獻(xiàn)中公開了作為CB,拮抗劑/逆激動(dòng)劑的橋連和非橋連的l，5-二苯基-3-卩比唑甲酰胺衍生物(WO 01/32663， WO 00/46209， WO 97/19063， EP658546， EP 656354， US 5624941， EP 576357和US3940418)。然而，仍然需要有效的低分子量CB1調(diào)節(jié)劑，其具有適合用作人類藥物的改善的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供選擇性的、直接作用CB1受體的拮抗劑/逆激動(dòng)劑。這些拮抗劑/反拮抗劑用于醫(yī)學(xué)治療，特別是用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義此處用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"用來指由1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"烷基"，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合，是指l-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、更優(yōu)選l-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"或"d.7-垸基"，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合，是指1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選l-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)垸基基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步例舉為如下基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
術(shù)語(yǔ)"垸氧基"是指基團(tuán)R'-O-，其中R'是垸基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)垸氧基"或"Cw-烷氧基"是指基團(tuán)R，-O-，其中R，是低級(jí)烷基。低級(jí)垸氧基的實(shí)例為例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基烷基"或"Cw-垸氧基-d.7-烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其被如上定義的低級(jí)烷氧基單-或多取代。低級(jí)垸氧基烷基的實(shí)例是
例如-CHrO-CH3， -CH2-CH2-0-CH3， -CHrO-CHrCH3和本文特別例舉的基團(tuán)。最優(yōu)選地，低級(jí)垸氧基烷基是甲氧基乙基。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)羥烷基"或"羥基-Q.7-烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的氫原子中的至少一個(gè)被羥基替換。低級(jí)羥烷基的實(shí)例是羥甲基，2-羥基丁基，3-羥基-2,2-二甲基丙基和本文特別例舉的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟，氯，溴和碘。優(yōu)選的"卣素"是氯或氟。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鹵代烷基"或"鹵素-Cw-垸基"是指被鹵素、優(yōu)選被氟或氯、最優(yōu)選被氟單-或多取代的低級(jí)垸基。低級(jí)鹵代烷基的實(shí)例是例如，-CF3，-CHF2， -CH2C1， -CH2CF3， -CH(CF3)2， -CF2-CF3和本文特別例舉的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鹵代垸氧基"或"鹵素-Cw-烷氧基"是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中所述低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選被氟替換。優(yōu)選的鹵代低級(jí)垸基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟代甲氧基和氯代甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"或"C3.7-環(huán)烷基"是指3-7個(gè)、優(yōu)選3-5個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步例舉為下列基團(tuán)如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，特別優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)環(huán)垸基垸基"或"C3.7-環(huán)垸基-Cw-垸基"是指以上定義的低級(jí)
垸基，其被如上定義的環(huán)垸基單-或多取代。低級(jí)環(huán)垸基垸基的實(shí)例是例如-CH2-環(huán)丙基，-(^2-012-環(huán)丙基，-<:112-環(huán)戊基和本文特別例舉的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"是指飽和的或部分飽和的3-， 4-， 5-， 6-或7-元環(huán)，其可以包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子。雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括哌啶基，哌嗪基，氮雜環(huán)丁烷基，氮雜罩基，吡咯垸基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，異噁唑垸基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑垸基，環(huán)氧乙烷基，噻二唑垸基，氧雜環(huán)丁垸基，二氧戊環(huán)基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，和硫代嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)基是氧雜環(huán)丁垸基、四氫呋喃基和[1，3]二氧戊環(huán)基，其中特別優(yōu)選四氫呋喃基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)雜環(huán)基烷基"或"雜環(huán)基-Q-8-烷基"是指以上定義的低級(jí)垸 基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜環(huán)基替代。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指芳族5-或6-元環(huán)，其可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選
自氮、氧和/或硫的原子。雜芳基的實(shí)例是呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶 基，噠嗪基，噻吩基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，咪唑基， 吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。所 述雜芳基可以任選地被低級(jí)垸基單-或二取代。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"還包括具有
9-10個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)雜原子的二環(huán)芳族部分，如苯并呋喃基，苯并噻唑 基，n引哚基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑 基，和苯并噻吩基。優(yōu)選的雜芳基是異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基， 噠嗪基，咪唑基，三唑基，和噻唑基，這些基團(tuán)可以任選地被低級(jí)烷基單 -或二取代。特別優(yōu)選的是吡啶基，吡嗪基，噠嗪基和嘧啶基。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)雜芳基烷基"或"雜芳基-CL8-烷基"是指如上定義的低級(jí)垸
基，其中所述低級(jí)垸基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜芳基替換。
術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"包括式I的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)或 有機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙 酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水楊酸，對(duì)甲苯磺酸等，其對(duì)活 體是非毒性的。優(yōu)選的與酸形成的鹽是甲酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，鹽 酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。 詳細(xì)地，本發(fā)明涉及通式I的化合物，
<formula>formula see original document page 15</formula>
其中
R1選自
環(huán)烷基，所述的環(huán)烷基是未取代的或是被選自羥基、低級(jí)烷氧基和低 級(jí)羥院基中的基團(tuán)取代的，
-CH2-(CRSR,m-環(huán)烷基，其中所述環(huán)垸基是未取代的或是被羥基或低級(jí)羥烷基取代的，
哌啶基和-CRUR"-COOR135 m是0或1;
R"選自氫，低級(jí)烷基和環(huán)垸基； R'o選自氫，羥基和低級(jí)院氧基； R11和P夕彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基； R"是低級(jí)烷基； R2是氫；
R3是-OR14，其中R"選自
低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基， 環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基， 低級(jí)雜環(huán)基烷基，低級(jí)雜芳基垸基， 低級(jí)垸氧基烷基，和低級(jí)羥烷基；或 -NR15R16，其中R"是氫或低級(jí)烷基，并且 R!6選自
低級(jí)烷基，環(huán)垸基， 低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥垸基，和 低級(jí)烷氧基烷基；或
R"和R"與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷，吡咯 烷，哌啶和氮雜環(huán)庚烷中的雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被垸 氧基取代的； W和R8 彼此獨(dú)立地為氫或鹵素；
W和R7 彼此獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)鹵代垸基，低級(jí)鹵素烷氧基 和氰基；
R6選自氫，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基； 及其藥用鹽。
優(yōu)選的是本發(fā)明的式I化合物，其中W是環(huán)垸基，所述的環(huán)烷基是未 取代的或是被選自羥基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥烷基中的基團(tuán)取代的，特別 優(yōu)選其中Ri是被羥基取代的環(huán)烷基的那些化合物。更優(yōu)選Ri是環(huán)己基，所述的環(huán)己基是未取代的或是被選自羥基，低級(jí)垸氧基和低級(jí)羥烷基中的 基團(tuán)取代的。最優(yōu)選，^是被羥基取代的環(huán)己基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1是-0112-(019^%1-
環(huán)烷基，并且其中所述環(huán)烷基是未取代的或是被羥基或低級(jí)羥烷基取代 的，m是0或l， 119選自氫，低級(jí)烷基和環(huán)垸基，且R^選自氫，羥 基和低級(jí)烷氧基。
更優(yōu)選的是式I化合物，其中R'是-CH2-(CR^G)m-環(huán)垸基，且其中m 是l， W是氫或低級(jí)烷基，且111()是羥基。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1是-CH2-(CI^R,m-環(huán)烷 基，并且其中環(huán)烷基是被羥基或低級(jí)羥垸基取代的，且m是0。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R'是哌啶基。
本發(fā)明另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中RS是-OR14，且 其中R"選自低級(jí)垸基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低 級(jí)雜環(huán)基烷基，低級(jí)雜芳基烷基，低級(jí)烷氧基垸基，和低級(jí)羥垸基。
在此組內(nèi)，優(yōu)選其中RS是-OR"且R"是低級(jí)烷基或環(huán)烷基的那些式 I化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是本發(fā)明的式I化合物，其中W是-OR"且R"是低級(jí) 烷氧基烷基或低級(jí)羥烷基。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明的式I化合物，其中W是-OR"且R"是2-甲氧
基乙基o
還優(yōu)選的是根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3 是-OR"和R"選自低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)環(huán)垸基烷基，低級(jí)雜環(huán)基烷基和 低級(jí)雜芳基烷基。
更優(yōu)選的是式I化合物，其中RS是-OR"且R"是低級(jí)鹵代垸基，特 別優(yōu)選的是其中R"是2，2,2-三氟乙基的那些化合物。
還優(yōu)選的是其中W是-OR"和R"是低級(jí)雜環(huán)基烷基的式I化合物。 特別優(yōu)選的是其中R"是低級(jí)四氫呋喃基垸基的式I化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中R3是-OR14且R14是低級(jí)雜芳基烷基的式I化合 物。特別優(yōu)選的是其中R"選自低級(jí)吡啶基垸基，低級(jí)嘧啶基烷基，低 級(jí)吡嗪基烷基和低級(jí)噠嗪基烷基的式I化合物。本發(fā)明另一組優(yōu)選的式i化合物是那些化合物，其中rS是-NR"R16，
并且其中R"是氫或低級(jí)烷基，且R"選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)
垸基垸基，低級(jí)羥垸基和低級(jí)烷氧基烷基；或R"和R"與它們連接的氮
原子一起形成選自氮雜環(huán)丁垸，吡咯烷，哌啶和氮雜環(huán)庚烷中的雜環(huán)，
所述的雜環(huán)是未取代的或是被烷氧基取代的。
在此組內(nèi)，優(yōu)選那些式I化合物，其中W是-NR"R16，其中R"是氫
或低級(jí)烷基，并且R"選自低級(jí)垸基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)
羥烷基和低級(jí)烷氧基烷基。
此外，優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物，其中W是-NR151116，且R"和R16
與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁垸，吡咯垸，哌啶和氮雜環(huán)
庚烷中的雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或是被垸氧基取代的。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是其中W選自鹵素，低級(jí)鹵代 烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基的那些化合物。
最優(yōu)選rs選自氟，氯，溴，三氟甲基和三氟甲氧基。特別優(yōu)選的 是其中W是三氟甲氧基的化合物。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R4， R5， R"和RS是氫。
本發(fā)明優(yōu)選的通式I化合物是下列化合物
5- 氮雜環(huán)庚垸-l-基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，
6- (4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-吡咯垸-l-基-卩比嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，
5- 氮雜環(huán)庚烷-l-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺，
186-(4-氯-苯基)-5-(己基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
5- 氮雜環(huán)丁垸-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基畫2-羥基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁垸-1-基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基 -丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺，
6-苯基-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙
基-2-羥基-丙基)-酰胺，
5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺，
5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺，
5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111，210-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-
19羥基-丙基)-酰胺，
5- (環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6_(4-氯-苯基)-5-環(huán)戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-環(huán)戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺， 6_(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-羥基-環(huán)己基)-
酰胺，
6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙萄-酰 胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰 胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-l-基酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-批嗪-2-羧酸(1 -羥基甲基-環(huán)丙基)-酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-l-基酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧萄-吡嗪-2-羧酸(l-羥基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，
5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氟-苯基)-5-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺，
206_(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2,2-二環(huán)丙基-2-羥基-乙 基)-酰胺，
6_(4-氯-苯基)-5-甲氧基-吡嗪-2-羧斷2,2-二環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1 -羥基甲基-環(huán)丙基甲基)-
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-羥基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((&)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
5- 丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-^羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2,2，2-三氟-l-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺，
5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，
5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，
6- (4-氟-苯基)-5-(2,2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯塞)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
5-環(huán)戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)陽(yáng) 酰胺，
5-(3-甲氧基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基丙 基)-酰胺，5-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺，
5-(3-甲基-丁氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
5-[(8)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2_羧酸((11)-2-
環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己 基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(^)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(噠嗪-3-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧錠-4-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(批嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(恥-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((1民211)-2-羥基-環(huán)己基)-
酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1&，211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-(嘧啶-4-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5- (吡嗪-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙
基)-酰胺， 及其全部藥用鹽。
一組優(yōu)選的化合物是下列化合物 6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥
基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基 -丙基)-酰胺，
5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5_[甲基_(3_甲基-丁基)_氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R2R)J-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((10-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
5- (環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙
23基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-t羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙萄-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-H四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-h羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙萄-酰胺，
5- 丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧斷(R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
6- (4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙
基)-酰胺，
及其全部藥用鹽。
特別優(yōu)選的是選自下列中的化合物 5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-
24羥基-環(huán)己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，
5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，
5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-
丙基)-酰胺，
及其全部藥用鹽。
本發(fā)明還涉及用于制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括
在活化劑的幫助下，在堿性條件下，式II化合物，
其中W和I^如上定義， 并且，如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
活化劑包括用于式II化合物與式III的胺反應(yīng)的偶合劑，如N,N'-羰基 二咪唑(CDI)， N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)， 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)， l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-lH-l,2,3-三唑并 [4,5-b]吡啶鑰-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)， l-羥基-l,2，3-苯并三唑 (HOBT)，或O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽(TBTU)。 優(yōu)選的偶合劑是TBTU。此外，術(shù)語(yǔ)"活化劑"還包括(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺，其將式n的酸轉(zhuǎn)化成酰氯，然后所述的酰氯與式III的胺在堿 性條件下反應(yīng)，得到式I化合物。
適宜的堿包括三乙胺，二異丙基乙胺，并且優(yōu)選Hiinig's堿。
其中113至118如上定義，與式III的胺偶合
H-NR1112
25備選地，本發(fā)明還涉及用于制備如上定義的式I化合物的方法，該方 法包括
在活化劑的幫助下，在堿性條件下，式IV化合物，
R
IV
其中R1， W和W至RS如上定義，與式V的胺偶合，
H-NR15R16 V 其中R"和R"如上定義， 并且，如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
備選地，本發(fā)明還涉及用于制備如上定義的式I化合物的方法，該方
法包括
在金屬氫化物或金屬碳酸鹽存在下，式IV化合物，
R
IV
其中R1， 112和114至118如上定義，與式VI的醇偶合，
R"-OH VI
其中R"如上定義，
并且，如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
優(yōu)選所述的金屬氫化物是氫化鈉。優(yōu)選的金屬碳酸鹽是碳酸銫。 因此，式I化合物可以通過以下提供的方法、通過在實(shí)施例中提供的
方法或通過類似方法來制備。對(duì)于單個(gè)反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域
技術(shù)人員己知的。原材料可商購(gòu)或者可以通過類似于以下提供的或在實(shí)施
例中提供的方法或通過本領(lǐng)域己知的方法來制備可以根據(jù)下面的方案1至3進(jìn)行具有通用結(jié)構(gòu)式I的化合物的合成。 可以通過如下方法將式1化合物轉(zhuǎn)變成式2化合物在適宜的溶劑如 1,2-二甲氧基乙烷中，在適宜的催化劑如四(三苯膦)鈀(O)和適宜的堿如碳
酸鈉存在下，在典型在0。C至120。C范圍內(nèi)的溫度，與芳基硼酸反應(yīng)； 即通常稱為Suzuki反應(yīng)的規(guī)程。
式2化合物至式3化合物的轉(zhuǎn)變成可以通過如下方法進(jìn)行在含有醇 如甲醇的溶劑中，在一氧化碳的氣氛下，在典型在1巴至200巴范圍內(nèi)的 壓力和典型在20 °C至150 °C范圍內(nèi)的溫度，鈀催化將一氧化碳插入到芳 基-溴鍵中。
方案1
<formula>formula see original document page 27</formula>
可以通過如下方法將式3化合物轉(zhuǎn)化成式4化合物在溴化物源如金
屬溴化物或含溴溶劑如二溴甲烷和活化劑如氫溴酸或三甲基溴硅烷存在下，在-20。C至80。C范圍內(nèi)的溫度，典型地在環(huán)境溫度，與亞硝酸酯源
反應(yīng)，優(yōu)選與亞硝酸異戊酯反應(yīng)。
在適宜的堿如金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鋰存在下，在適宜的溶劑如
四氫呋喃及其與水的混合物中，在0。C至100。C范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選在 20°C，可以進(jìn)行式4化合物至式5化合物的皂化。
可以由用于形成肽鍵的方法，進(jìn)行通式5的化合物與胺的偶合，得到 通式6的化合物。在本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的方面，可以通過下面的方法將 通式V的化合物轉(zhuǎn)化成它們的酰氯在惰性溶劑如二氯甲烷中，與(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺反應(yīng)，然后在適宜的堿如三乙胺或Huenig，s堿存 在下偶合到胺上。
在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在與胺反應(yīng)的情況下， 在適宜的堿，優(yōu)選過量的胺本身或由三乙胺示例的叔胺堿，Huenig，s堿或 N,N，N',N'-四甲基胍存在下，或在與醇反應(yīng)的情況下，在適宜的堿如金屬 氫化物，優(yōu)選氫化鈉或金屬碳酸鹽，如碳酸銫存在下，通式6的化合物可 以與各種各樣的醇和胺反應(yīng)，得到通式I的化合物。
亞硝酸異戊酯
15 11 i
備選地，通過基本上如與上面對(duì)于通式3的化合物轉(zhuǎn)化成通式4的化合物所述的相同條件，可以將通式2的化合物轉(zhuǎn)變成通式8的化合物。在
上面對(duì)于式6化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物所述的條件下，式8化合物可以與 胺或醇反應(yīng)，優(yōu)先得到式9化合物。使用對(duì)于通式2的化合物轉(zhuǎn)變成通式 3的化合物和通式4的化合物經(jīng)由通式5的化合物轉(zhuǎn)變成通式6的化合物 所述的方法，經(jīng)由通式10的中間體和通式11的化合物，可以進(jìn)行通式9 的化合物至通式I的化合物的轉(zhuǎn)變。
在本發(fā)明另一個(gè)方面中，可以通過下面的方法直接將通式9的化合物 轉(zhuǎn)變成通式I的化合物在適宜的胺存在下，在另外類似于通式2化合物 至通式3化合物的上述轉(zhuǎn)變的條件下，鈀催化的羰基化。
<formula>formula see original document page 29</formula>
活化劑 胺
<formula>formula see original document page 29</formula>
通式2的化合物可以通過與通式15的化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成通式12的 化合物，在通式15中，縮寫Lg表示適宜的離去基團(tuán)如鹵素基團(tuán)或甲磺酸 根基團(tuán)，并且Q表示由2至3個(gè)亞甲基單元組成的碳鏈，或由亞甲基單 元.氧原子和另一個(gè)亞甲基單元組成的鏈。類似于通式9的化合物至通式 I的化合物的轉(zhuǎn)變，可以進(jìn)行成為通式I-A的化合物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)變。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及按照上述方法制備的如上定義的式I化合物。一些式I的化合物可以具有不對(duì)稱中心和因此能夠以多于一種立體異 構(gòu)形式存在。本發(fā)明因此還涉及在1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的實(shí)質(zhì)上純的異 構(gòu)形式的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。這些異構(gòu)體可以通過 不對(duì)稱合成制備，例如使用手性中間體，或者混合物可以通過常規(guī)方法例 如色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)解析，或使用溶劑解析。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在本發(fā)明中通式I的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以 提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。
如上所述，式I的化合物或其藥用鹽可以用作治療和/或預(yù)防與CB1 受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體 和/或輔藥。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是
作為用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的 調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括將如上定義的化合物施用于人或動(dòng) 物。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào) 節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的4t合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物 用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。該藥物包含如上定義 的化合物。
在本文中，表述'與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病'是指可以通過調(diào)節(jié) CB1受體來治療和/或預(yù)防的疾病。這些疾病包括但不限于，精神疾病， 特別是焦慮，精神病，精神分裂癥，抑郁，治療精神病的藥物(psychotrope) 的濫用，例如物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，神經(jīng)病， 多發(fā)性硬化，偏頭痛，緊張，癲癇，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森氏病，健忘癥，認(rèn) 知障礙，記憶缺陷，老年性癡呆，早老性癡呆，進(jìn)食障礙，肥胖癥，II型 糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，胃腸疾病，嘔吐，腹瀉，泌尿疾 病，心血管疾病，不育病癥，炎癥，感染，癌癥，神經(jīng)炎癥，特別是在動(dòng) 脈粥樣硬化中，或急性感染性多神經(jīng)炎，病毒性腦炎，大腦血管事件和顱創(chuàng)傷。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，表述'與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病'涉及進(jìn)食障
礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，神經(jīng)炎癥，腹
瀉，物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。在一個(gè)更優(yōu)選的 方面，所述術(shù)語(yǔ)涉及進(jìn)食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖
尿病(NIDD)，物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，特別 優(yōu)選肥胖癥。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)的病癥的方 法，該方法包含組合或聯(lián)合治療有效量的其它用于治療肥胖癥或進(jìn)食障礙 的藥物，施用治療有效量的按照式I的化合物，以使它們一起提供有效緩 解。適當(dāng)?shù)钠渌幬锇ǖ幌抻谑秤种苿敢种苿┖瓦x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。上述藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開、順序 或同時(shí)給藥。
優(yōu)選的脂酶抑制劑是四氫里卜斯他丁(tetrahydrolipstatin)。 與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)氖秤种苿┌ǖ幌抻诎⒚桌?司，安非氯醛，苯丙胺，芐非他明，對(duì)氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司， 氯氨雷司，氯特胺，環(huán)己異丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮， 苯芐哌乙醇(diphemethoxidine)， N-乙基苯異丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非 尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯異丙胺，左苯丙胺， 左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，去甲偽麻黃堿， 噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲 明，和它們的藥用鹽。
最優(yōu)選的食欲抑制劑是西布曲明和芬特明。
與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)倪x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包 括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和它們的藥用鹽。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴型糖 尿病)(NIDDM)的方法，該方法包括組合或聯(lián)合治療有效量的脂酶抑制劑， 施用治療有效量的按照式I的化合物，特別地其中所述脂酶抑制劑是奧利 司他。本發(fā)明還有另一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序 給藥按照式I的化合物和脂酶抑制劑，特別是四氫里卜斯他丁。另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴型糖 尿病)(NIDDM)的方法，該方法包括組合或聯(lián)合治療有效量的抗糖尿病劑， 施用治療有效量的按照式I的化合物，所述抗糖尿病劑選自由下列各項(xiàng)組
成的組l)PPARY激動(dòng)劑，如吡格列酮或羅格列酮，等；2)雙胍類，如二 甲雙胍，等；3)磺酰脲類，如格列本脲，等；4)PPARa/y激動(dòng)劑如GW-2331 等；5)DPP-IV-抑制劑，如LAF-237 (Vildagliptin)或MK-0431，等；6)葡 糖激酶活化劑如在例如W0 00/58293 Al中公開的化合物，等。本發(fā)明還 有一個(gè)目的是如上所述的方法，用于將按照式I的化合物和治療有效量的 抗糖尿病劑同時(shí)、分開或順序施用，所述抗糖尿病劑如l)PPARY激動(dòng)劑， 如吡格列酮或羅格列酮，等；2)雙胍類，如二甲雙胍，等；3)磺酰脲類， 如格列本脲，等；4)PPARa/y激動(dòng)劑如GW-2331 GW-2331等；5) DPP-IV-抑制劑，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431，等；6)葡糖激酶活化劑如 在例如WO 00/58293 Al中公開的化合物，等。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人異常脂肪血癥的方法，該方法包 括組合或聯(lián)合治療有效量的降脂藥，施用治療有效量的按照式I的化合物， 所述降脂藥如1)膽汁酸螯合劑，如考來烯胺等；2) HMG-CoA還原酶抑 制劑，如阿托伐他汀，等；3)膽甾醇吸收抑制劑，如依澤替米貝等；4) CETP 抑制劑，如torcetrapib， JTT 705等;5) PPARa-激動(dòng)劑，如beclofibrate， 非諾貝特，等；6)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸，等；和7)煙酸受體激動(dòng) 劑。本發(fā)明還有一個(gè)目的是如上定義的方法，用于將按照式I的化合物和 治療有效量的降脂藥同時(shí)、分開或順序施用，所述降脂藥如1)膽汁酸螯 合劑，如考來烯胺等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿托伐他汀，等； 3)膽甾醇吸收抑制劑，如依澤替米貝等；4)CETP抑制齊I」，如torcetrapib， JTT 705等；5) PPARa-激動(dòng)劑，如beclofibrate，非諾貝特，等；6)脂蛋 白合成抑制劑，如煙酸，等；和7)煙酸受體激動(dòng)劑。
本發(fā)明化合物的另外的生物學(xué)活性的證明可以通過本領(lǐng)域公知的體 外、離體、和體內(nèi)測(cè)定完成。例如，為了證明藥劑治療與肥胖癥有關(guān)的病 癥如糖尿病、X綜合征，或動(dòng)脈粥樣硬化病和相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥 和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測(cè)定。測(cè)量血糖水平的方法
將db/db小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor, ME)抽血(通過眼睛或 尾靜脈)并且按照相等的平均血糖水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用 載體中通過管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7-14天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過 眼睛或尾靜脈抽血并測(cè)定血糖水平。
測(cè)量甘油三酯水平的方法
將hApoAl小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor， ME)抽血(通過眼睛
或尾靜脈)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分組。將它們每日口服給 藥(在藥用載體中通過管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7-14天。此時(shí)，將動(dòng)物 再次通過眼睛或尾靜脈抽血并測(cè)定血清甘油三酯水平。
測(cè)量HDL-膽甾醇水平的方法
為了測(cè)定血漿HDL-膽甾醇水平，將hApoAl小鼠抽血并按照相等的平 均血漿HDL-膽甾醇水平分組。將小鼠每日口服載體或試驗(yàn)化合物一次， 共7-14天，然后在次日抽血。分析血漿的HDL-膽甾醇。
另外，為了證明本發(fā)明化合物的CNS活性，可以使用下列體內(nèi)測(cè)定。
測(cè)試任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶的方法
將Morris水迷宮(Water Maze)常規(guī)用于評(píng)估任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶 (Jaspers等，Neurosci. Lett. 117: 149-153， 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60， 1984)。在該測(cè)定中，將動(dòng)物放置在水池中，水池分成幾個(gè)象 限(quadrant)。 1個(gè)平臺(tái)隱藏在象限之一中。將動(dòng)物放置在水池中并期望在 預(yù)定時(shí)間內(nèi)找出隱藏的平臺(tái)。在多次訓(xùn)練試驗(yàn)過程中，動(dòng)物了解到平臺(tái)的 位置并從池中逃脫。動(dòng)物在該任務(wù)中接受多次試驗(yàn)。對(duì)于每只動(dòng)物記錄行 進(jìn)的總距離，找出平臺(tái)的試驗(yàn)次數(shù)，發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的等待時(shí)間，和游泳路線。 通過發(fā)現(xiàn)隱藏平臺(tái)所需的時(shí)間長(zhǎng)度和試驗(yàn)次數(shù)來測(cè)量動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力。記 憶缺失或改善通過在獲知后預(yù)定延遲時(shí)間下發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的試驗(yàn)次數(shù)和潛伏 期來測(cè)定。學(xué)習(xí)和記憶可以通過在獲知階段動(dòng)物穿過平臺(tái)位于的象限的次 數(shù)來測(cè)量。檢測(cè)藥物依賴性的方法
動(dòng)物的自給藥(sdf-administmtion)是化合物在人類中可能濫用的預(yù)示。對(duì)于該方法的改進(jìn)也可以用于鑒定防止或阻止具有濫用可能的藥物的增強(qiáng)性能的化合物。消除藥物自給藥的化合物可以防止藥物的濫用或其依賴性。(Ranaldi等，Psychopharmacol. 161: 442-448， 2002 ; Campbell等，Exp.Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25， 2000)。在自給藥的試驗(yàn)中，將動(dòng)物放置在含有能動(dòng)桿和非能動(dòng)桿的工作室中。對(duì)于能動(dòng)桿的每次反應(yīng)產(chǎn)生試驗(yàn)化合物或已知是自給藥的藥物的輸注。對(duì)非能動(dòng)桿的按壓沒有效果，但是也作記錄。然后在固定時(shí)期內(nèi)通過在每日學(xué)期期間使藥物進(jìn)入來訓(xùn)練動(dòng)物自給藥化合物/藥物。該室房屋燈的照明表示學(xué)期的開始和可以獲得化合物/藥物。當(dāng)學(xué)期結(jié)束時(shí)，房屋燈被關(guān)閉。最初，每按壓一次能動(dòng)桿發(fā)生一次
藥物輸注。一旦桿-按壓行為己經(jīng)建立，增加要產(chǎn)生藥物輸注的按壓的次數(shù)。在獲得穩(wěn)定的化合物/藥物自給藥以后，可以評(píng)估第二種化合物對(duì)藥物增強(qiáng)行為的影響。在學(xué)期前該第二種化合物的給藥可以加強(qiáng)或消除自給藥行為，或?qū)ζ洳划a(chǎn)生變化。
進(jìn)行下列測(cè)試以便測(cè)定式I的化合物的活性
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制劑來測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)大麻素CB1受體的親和力，其中人大麻CB1受體使用Semliki森林病毒(Semliki ForestWrus)系統(tǒng)結(jié)合[3H]-CP-55,940作為放射性配體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下將新鮮制備的細(xì)胞膜制劑和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計(jì)數(shù)來測(cè)量。
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制劑來測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)大麻素CB2受體的親和力，其中人大麻CB2受體使用Semliki森林病毒系統(tǒng)結(jié)合[3H]-CP-55,940作為放射性配體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下將新鮮制備的細(xì)胞膜制劑和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計(jì)數(shù)來測(cè)量。
通過使用CHO細(xì)胞的功能研究來測(cè)定本發(fā)明化合物的大麻素CB1拮抗劑活性，在所述CHO細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)人大麻素CB1受體(參見M.Rinaldi-Carmona等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996)871)。細(xì)胞系統(tǒng)中人大麻素受體的穩(wěn)定表達(dá)最初分別在Nature 1990， 346， 561-564(CBl)和Nature 1993， 365， 61-65 (CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸環(huán)化酶并通過將累積的環(huán)AMP的量定量來測(cè)量。CB1受體被CB1受體激動(dòng)劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴隨激活可以以濃度依賴性的方式減少弗司扣林誘導(dǎo)的cAMP的累積。這種CB1受體調(diào)節(jié)的反應(yīng)可以被CB1受體拮抗劑如本發(fā)明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物顯示對(duì)CB1受體的極好的親和力，這在Devane等Mol.Pharmacol. 34 (1988) 605-613中描述的實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定。本發(fā)明的化合物或它們的藥用鹽是拮抗劑和對(duì)于CB1受體是選擇性的，親和力低于Ki =0.5 )iM，優(yōu)選低于200 nM，更優(yōu)選1 nM至100 nM。它們顯示相對(duì)于CB2受體的至少IO倍的選擇性。
實(shí)施例的化合物& [,
實(shí)施例210.0354
實(shí)施例270.0475
實(shí)施例690.0122
CB1受體拮抗劑/逆激動(dòng)劑對(duì)NMRI小鼠中CP55,940-誘導(dǎo)的低溫的作
用
動(dòng)物
將雄性NMRI小鼠用于該研究，且小鼠獲自Fiillinsdorf的研究咨詢有限公司(RCC)(瑞士)。將重30-31g的小鼠用于該研究。環(huán)境溫度約為20-21°C，相對(duì)濕度為55-65%。在房間中保持12小時(shí)的明-暗周期，所有試驗(yàn)在光亮階段進(jìn)行。任意獲得自來水和食物。
方法
所有測(cè)量在上午12: 00和下午5: 00之間進(jìn)行。在實(shí)驗(yàn)開始前將小鼠
35放置在該環(huán)境中并習(xí)慣至少兩小時(shí)。它們始終自由接觸食物和水。對(duì)于每
個(gè)劑量，使用8只小鼠。通過直腸探頭(Physitemp的RET2)和數(shù)字溫度計(jì)(Digi-sense n。8528-20 of Cole Partner, Chicago USA)記錄直腸體溫測(cè)量值。將探頭插入每只小鼠中約3.5 cm。
在施用載體或CB1受體拮抗劑/逆激動(dòng)劑之前15分鐘獲得體溫。分別在i.p.或p.o.給藥該化合物之后30或90分鐘時(shí)記錄直腸體溫，以便評(píng)估化合物本身的任何影響。立即靜脈內(nèi)施用CB受體激動(dòng)劑CP 55,940(0.3mg/kg)，然后在i. v.給藥CP55940后20分鐘，再次測(cè)量體溫。
通過記錄缺乏食物的動(dòng)物中的食物消耗來評(píng)估式(l)的化合物關(guān)于它們調(diào)節(jié)攝食行為的能力的體內(nèi)活性。
每日訓(xùn)練大鼠接觸食物2小時(shí)，并缺食22小時(shí)。當(dāng)它們根據(jù)該計(jì)劃表訓(xùn)練時(shí)，每日在這2小時(shí)攝食期間內(nèi)攝食的量日復(fù)一 日恒定。
為了檢測(cè)式I的化合物減少攝食的能力，在交叉(cross-over)研究中使用8只動(dòng)物。將大鼠單獨(dú)收養(yǎng)在Plexiglas盒中，在底面上有柵格，將紙放置在籠底之下收集任何溢出物。將裝有預(yù)先稱重量的食物的食物分配器(becher)提供給它們2小時(shí)。在攝食期間結(jié)束時(shí)，大鼠返回它們的養(yǎng)籠中。在實(shí)驗(yàn)開始前稱量每只大鼠，記錄在該2小時(shí)攝食期間食物的消耗量。在2小時(shí)攝食期間之前60分鐘口服施用各種劑量的試驗(yàn)化合物或載體。在實(shí)驗(yàn)中包括陽(yáng)性對(duì)照利莫那班(SR141716)。使用重復(fù)測(cè)量的方差分析(Anova analysis),接著posthoc檢驗(yàn)StudentNeumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比* <0.05。
另外式I的化合物在疾病或病癥中的效用可以在已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道的動(dòng)物疾病模型中證明。下面是這些動(dòng)物疾病模型的實(shí)例a)狨的甜食攝取的減少(BehaviouralPharm， 1998， 9， 179-181); b)小鼠中的蔗糖和乙醇攝取的減少(Psychopharm. 1997， 132， 104-106); c)大鼠中增加的運(yùn)動(dòng)效能和位置調(diào)節(jié)(Psychopharm. 1998， 135， 324-332; Psychopharmacol 2000， 151:25-30); d)小鼠中的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性(J. Pharm. Exp. Ther. 1996， 277， 586-594);e)小鼠中鴉片劑自給藥的減少(Sci. 1999， 283， 401-404)。
式I的化合物和/或其藥用鹽可以用作藥物，例如以用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們例如可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠齊IJ、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的生產(chǎn)可以以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，將所述式I的化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與適當(dāng)?shù)?、非毒性、惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)和常規(guī)藥用輔藥(如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)不僅有無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，而且有有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。對(duì)于軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)，有例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，然而，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)有例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適當(dāng)載體物質(zhì)有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當(dāng)載體物質(zhì)有例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。對(duì)于局部制劑的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤(rùn)濕劑和乳化劑，稠度改善劑，風(fēng)味改善劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作為藥物輔藥。
式I的化合物的劑量可以在廣泛范圍內(nèi)變化，這取決于控制的疾病，患者的年齡和個(gè)體條件，和給藥方式，當(dāng)然在每個(gè)具體的情形中將適合個(gè)
體需要。對(duì)于成人患者，考慮約1-1000 mg，特別是約1-100 mg的日劑量。
取決于疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，化合物可以以1個(gè)或幾
個(gè)曰劑量單位、例如l-3個(gè)劑量單位給藥。
藥物制劑便利地含有約1-500 mg，優(yōu)選1-100 mg的式I的化合物。下列實(shí)施例用來更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。然而，它們不是意欲以任何方
式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例MS =質(zhì)譜法；ISP =離子噴霧，對(duì)應(yīng)于ESI (電噴霧)；NMR數(shù)據(jù)以相對(duì)于內(nèi)部四甲基硅烷的百萬(wàn)分之幾(5)表示，并且是指來自樣品溶劑(除非另外指出，d6-DMSO)的氘鎖定信號(hào)；耦合常數(shù)(J)以Hz表示，mp=熔點(diǎn)；bp
=沸點(diǎn)。
實(shí)施例1
5-氮雜環(huán)庚烷-l-基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙萄-酰胺向0.050 g 5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)隱酰胺在2ml 二甲亞砜中的溶液中，于室溫加入0.063 g六亞甲基亞胺，并且將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由用庚垸至在庚烷中的25%乙酸乙酯的梯度的硅膠色譜純化，得到0.049 g的標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS (ISP) (M+HT) = 413.5。
原料是如下制備的
實(shí)施例la: 5-溴-3-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺
向5.058 g的3，5-二溴-吡嗪-2-基胺在100.0 ml 1，2-二甲氧基乙垸中的溶液中，于室溫加入1.156 g的四(三苯膦)鈀(O)，并且攪拌0.5小時(shí)。向得到的混合物中，加入5.30 g碳酸鈉在50.0 ml水中的溶液和3.078 g 4-氟苯基硼酸。將混合物加熱至100。C5h。將得到的黃色溶液在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由用庚垸至二氯甲烷的梯度的硅膠色譜純化，得到3.22§的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS (ISP)(M+HT) = 268.1和270.1
實(shí)施例lb: 5-氨基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
向1,87 g 5-溴-3-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺在35 ml甲醇中的溶液中，加入15ml乙酸乙酯，0.260 g[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)與二氯甲垸的1: 1配合物和1.95 ml三乙胺，并且將混合物于110 。C、在
3870巴一氧化碳下攪拌18h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并且將剩余物由用庚烷
乙酸乙酯=1:1的硅膠色譜純化，得到1.26g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。 MS (ISP) (M+f" 248.3。
實(shí)施例lc: 5-溴-6-(4-氟-苯基)-妣嗪-2-羧酸甲酯
向1.26 g 5-氨基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在25.0 ml 二溴甲烷 中的懸浮液中，加入0.85ml亞硝酸異戊酯。向得到的懸浮液中，在30分 鐘期間，于室溫加入0.82ml三甲基溴硅垸在5ml 二溴甲烷中的溶液。將 混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向得到的混濁溶液中，加入10%碳酸氫鈉水溶 液，進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，且由使用庚烷至在 庚烷中的10%乙酸乙酯的梯度的硅膠色譜純化，得到0.S1 g的標(biāo)題化合 物，為白色晶體。MS (ISPHM+lT)-311.1禾卩313,0。
實(shí)施例Id: 5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸
向0.81 g 5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在10 ml四氫呋喃中的 溶液中，于室溫加入2.6ml的1M氫氧化鋰水溶液，并且將混合物攪拌15 分鐘。將得到的溶液在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相 分離，并且將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)， 得到0.78g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS (ISP) (M+HT) = 297.2和299.0。
實(shí)施例le: 5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
向0.78 g的5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸在15.0 ml 二氯甲烷中的 溶液中，于室溫加入0.39g(l-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺，并且將混合 物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。向得到的白色懸浮液中，加入0.333 g 4-氨基-2-環(huán)丙基-丁-2-醇和0.45 ml N-乙基二異丙胺，并且將混合物于室溫?cái)嚢?小 時(shí)。將得到的混合物在10%檸檬酸水溶液和二氯甲垸之間分配。進(jìn)行相 分離，并且將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由使用庚垸至在 庚垸中的25%乙酸乙酯的梯度的硅膠色譜純化，得到0.70g的標(biāo)題化合 物，為白色晶體。MS (ISP) (M+If) = 394,1和396.0。6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-卩比嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
向0.050 g (0.00016 mol) 6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-l-基-卩比嗪-2-羧酸在2 ml 二甲基甲酰胺中的溶液中，于室溫加入0.055 g (0.00032 mol)l,l'-羰基-二咪唑，并且將混合物于室溫?cái)嚢?0 min。向得到的混合物中，加入0.072g (0.00063 mol) l-氨基-2-環(huán)丙基-丙-2-醇，并且將混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。 將得到的混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離， 并且將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由使用庚垸至乙酸乙酯 的梯度的硅膠色譜純化，得到0.043g(66M收率)的標(biāo)題化合物，為淡黃色 油狀物。MS(ISP)(M+lf)-415。
原料5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺是由下
列順序的步驟得到的
實(shí)施例2a: 5-溴-3-(4-氯-苯萄-吡嗪-2-基胺
類似于實(shí)施例la，但是用4-氯苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，得到標(biāo) 題化合物，為黃色固體，78%收率。MS(ISP) (M+tr) = 284.0和286.0。
實(shí)施例2b: 5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-哌啶-l-基-吡嗪
向0.5g (0.0018 mol) 5-溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺在10 ml 二甲基 甲酰胺中的溶液中，于室溫加入在油中的0.240 g氫化鈉55%(0.006 mol) 和0.49 g l-溴-5-氯-戊烷(0.0025 mol)，并且將混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。 加入另外的在油中的0.130 g氫化鈉55%，并且將混合物于室溫?cái)嚢?.5h。 將得到的混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離， 將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由使用在庚垸中的30%乙 酸乙酯至乙酸乙酯的梯度的硅膠色譜純化，得到0.043g (83%收率)的標(biāo)題 化合物，為呈微褐色的油狀物。MS (ISP)(M+tf" 354.1和356.0。
實(shí)施例2c: 6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸甲酯
類似于實(shí)施例lb中的轉(zhuǎn)變，由5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-哌啶-l-基-吡嗪得 到標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫，85%收率。MS (ISP) (M+lT) = 332.2和
40334.2。
實(shí)施例2d: 6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸
類似于實(shí)施例Id中的轉(zhuǎn)變，由6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸 甲酯得到標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體，93%收率。MS (ISP) (M+H")= 318.0和320.0。
備選地，實(shí)施例2的化合物，6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-枇嗪-2-羧酸 (2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，可以由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，通過與實(shí)施例1中所述的相同方法制備。
原料，5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，
是由下列順序的步驟制備的。
實(shí)施例2e: 5-氨基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
類似于實(shí)施例lb，由5-溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺(實(shí)施例2a)得到 標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體，其熔點(diǎn)在186-188 。C， 82e/。收率。MS (ISP) (M+f" 264.1禾卩266.2。
實(shí)施例2f: 5-溴-6-(4-氯-苯基)-卩比嗪-2-羧酸甲酯
類似于實(shí)施例lc，由5-氨基-6-(4-氯-苯萄-吡嗪-2-羧酸甲酯得到標(biāo)題 化合物，為灰白色結(jié)晶固體，在104-105 。C熔化，82%收率。
實(shí)施例2g: 5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸
類似于實(shí)施例ld，由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯，得到標(biāo)題 化合物，為灰白色結(jié)晶固體，在190-191 。C熔化，97.5%收率。
實(shí)施例2h: 5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
向0.700 g (0.00223 mol) 5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸在7.0 ml 二 氯甲烷中的懸浮液中，加入0.35g (0.00262 mol) (l-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲 基-胺的溶液，并且將混合物于室溫?cái)嚢?5 min。向得到的黃色溶液中， 在15分鐘期間滴加0.296 g (0.00257 mol) l-氨基-2-環(huán)丙基-丙-2-醇和0.433g乙基二異丙胺在4.0 ml 二氯甲垸中的溶液，并且將混合物于室溫?cái)嚢?lh。將得到的混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相 分離，并且將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由用庚垸至乙酸 乙酉旨=7 : 3的硅膠色譜純化，得到0.748 g (81% Th)的標(biāo)題化合物，為淡 黃色泡沫。MS (ISP) (M+H+) = 410.1和412.0。
實(shí)施例3和4
6一(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-卩比嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺和 6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-P比嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
由使用庚烷和乙醇的混合物作為洗脫劑的Chiral Pack AD柱色譜，將 外消旋6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺(實(shí)施例2)分離成為(-)和(+)對(duì)映體。得到實(shí)施例3的化合物，為白色泡 沫。MS (ISP) 415.3 (M+PT); 397.0 (M-H20+H^。得到實(shí)施例4的化合物， 為白色泡沬。MS(ISP): 415.3 (M+lT); 397.0 (M-H20+H^。通過相關(guān)性將 該立體化學(xué)指定給實(shí)施例3a和4a。
實(shí)施例3a和4a
5- 溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺和5-溴 -6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
備選地，可以在5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺(實(shí)施例2h)的階段；也由使用庚烷和乙醇的混合物作為洗脫劑的 ChimlPack AD柱色譜，進(jìn)行對(duì)映體的分離。得到純的對(duì)映體，為結(jié)晶固 體，并且由X射線單晶分析指定絕對(duì)立體化學(xué)。較快洗脫的(-)對(duì)映體被確 定為5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(3a) (m.p.: 127-128 。C)，并且較慢洗脫的(+)對(duì)映體被確定為5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(4a)(m.p.: 125-126。C)。
實(shí)施例5
6- (4-氯-苯基)-5-吡咯垸-l-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-l羥基-丙基)-酰胺
向0.020 g的5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(4a)在2ml 二甲亞砜中的溶液中，于室溫加入0.017 g的吡咯垸。 將混合物攪拌6小時(shí)。如由HPLC和TLC證實(shí)的，原料被完全消耗。將 反應(yīng)混合物在10%檸檬酸和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī) 層用10%碳酸氫鈉和鹽水洗滌，且用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由 硅膠色譜純化，得到0.017g (89%收率)的標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS (ISP) (M+H+) = 401.3。
實(shí)施例6
5- 氮雜環(huán)庚烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-
酰胺
類似于實(shí)施例5，但是通過用六亞甲基亞胺代替吡咯烷，得到標(biāo)題化 合物，為無(wú)色油狀物(96%收率)。MS (ISP)(M+IT) = 429.5。
實(shí)施例7
6- (4-氯-苯基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸(")-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，但是通過用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替吡咯烷， 得到標(biāo)題化合物，為油狀物(46%收率)。MS (ISP)(M+ir) = 419.3。
實(shí)施例8
6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-批嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，但是通過用甲基異戊胺代替吡咯烷，得到標(biāo)題化合 物，為淡黃色油狀物(89%收率)。MS(ISP)(M+lT) = 431.4。
實(shí)施例9
6-(4-氯-苯基)-5-(己基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸(阻)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-
酰胺
類似于實(shí)施例5，但是通過用N-甲基己胺代替吡咯烷，得到標(biāo)題化合 物，為淡黃色固體(98%收率)。MS (ISP)(M+tf) = 445.3。實(shí)施例10
6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，通過用氨基甲基環(huán)丙垸代替吡咯烷，得到標(biāo)題化合 物，為無(wú)色油狀物(69%收率)。MS (ISP)(M+ir) = 401.3。
實(shí)施例11
5- 氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-
酰胺
類似于實(shí)施例5，通過用氮雜環(huán)丁垸代替吡咯烷，得到標(biāo)題化合物， 為無(wú)色油狀物(25%收率)。MS (ISP) (M+lT) = 387.3。
實(shí)施例12
6- (4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，但是通過用3-甲氧基-氮雜環(huán)丁垸代替吡咯垸，得到 標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(84n/。Th)。 MS (ISP)(M+H+) = 417.5。
實(shí)施例13
6-(4-氯-苯基)-5-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，通過用3-乙氧基-氮雜環(huán)丁垸代替吡咯烷，得到標(biāo)題 化合物，為無(wú)色油狀物(93%收率)。MS (ISP)(M+lT" 431.4。
實(shí)施例14
6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，但是通過用環(huán)丙基-甲基-胺代替吡咯垸，得到標(biāo)題 化合物，為無(wú)色油狀物(43%收率)。MS (ISP)(M+H+) = 401.5。
44實(shí)施例15
6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨萄-吡嗪-2-羧斷(R)-2-環(huán)丙基-2-羥基 -丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，但是通過用環(huán)丙基甲基-甲基-胺代替吡咯垸，得到 標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(43%收率)。MS (ISP)(M+H+) = 415.5。
實(shí)施例16
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例5，通過使用2-(甲基氨基)乙醇代替吡咯烷，得到標(biāo)題 化合物，為無(wú)色油狀物(99%收率)。MS (ISP)(M+tT卜405.3。
實(shí)施例17
6-苯基-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例2，但是通過由6-苯基-5-哌啶-l-基-卩比嗪-2-羧酸開始， 得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS (ISPMM+H")-381.5。
原料6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸是由下列順序的步驟得到的 實(shí)施例17a: 5-溴-3-苯基-吡嗪-2-基胺
類似于實(shí)施例la，但是通過用苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，得到標(biāo)題 化合物，為微黃色固體(71%收率)。MS(ISP) (M+lT)-252.1和253.1。
實(shí)施例17b: 5-溴-3-苯基-2-哌啶-l-基-P比嗪
類似于實(shí)施例2b，但是通過由5-溴-3-苯基-吡嗪-2-基胺開始，得到標(biāo) 題化合物，為微黃色固體(86%收率)。MS (ISP)(M+fT" 318.0和320.1。
實(shí)施例17c: 6-苯基-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸甲酯
類似于實(shí)施例2c，但是通過由5-溴-3-苯基-吡嗪-2-基胺開始，得到標(biāo) 題化合物，為微黃色固體(86%收率)。MS (ISP) (M+f) = 297.2和299.1 。實(shí)施例17d: 6-苯基-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸
類似于實(shí)施例2d，但是通過由6-苯基-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸甲酯開 始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(95%收率)。MS (ISPMM+PT)-283.1 和285.1
實(shí)施例18
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例8，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((10-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS (ISP) (M+H^-465.5。
原料，5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙
基)-酰胺，是由下列順序的步驟得到的
實(shí)施例18a: 5-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基胺
類似于對(duì)于實(shí)施例la所述的程序，但是通過用(4-三氟甲基)苯基硼酸 代替4-氟苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物，為微黃色固體(69%收率)。MS(ISP) (M+H^-317.9和320.0。
實(shí)施例18b: 5-氨基-6-(4-三氟甲基-苯萄-吡嗪-2-羧酸甲酯
類似于實(shí)施例2e，但是通過由5-溴-3-(4-三氟甲基-苯萄-吡嗪-2-基胺 開始，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色固體(61%收率)。MS (ISP) (M+H+)= 298.1。
實(shí)施例18c: 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
類似于對(duì)于實(shí)施例2f所述的程序，通過由5-氨基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-吡嗪-2-羧酸甲酯開始，得到標(biāo)題化合物，為灰白色油狀物(59%收率)。 MS (ISP) (M+K0 = 361.0和363.0。
46實(shí)施例18d: 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-卩比嗪-2-羧酸
類似于實(shí)施例2g，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯 開始，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(100%收率)。MS (ISP) (M+K)= 346.9和348.9。
實(shí)施例18e: 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-
酰胺
類似于實(shí)施例2h，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸開始， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體(47%收率)MS (ISP) (M+H^ = 443.9和445.9。
實(shí)施例18f和18g: 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((3)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺和5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于對(duì)于實(shí)施例3a和4a的合成所述的程序，由5-溴-6-(4-三氟-甲 基-苯基)-批嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺的手性制備HPLC得到 標(biāo)題化合物，為白色泡沫(43.2%和43.6%丁11)。 MS (ISP) (M+tT") = 444.3和 446.2; MS (ISP) (M+H") = 444.1和446.0。
實(shí)施例19
5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例15，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。 MS (ISP) (M+HV 449.3。
實(shí)施例20
5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例14，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
47MS (ISP) (M+H+) = 435.3。
實(shí)施例21
5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2畫羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
向0.052 g的5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基 -環(huán)己基)-酰胺在21111 二甲亞砜中的溶液中，于室溫加入0.024 g的環(huán)丙基 -甲基-胺鹽酸鹽和0.04 ml N-乙基二異丙胺。將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。 將反應(yīng)混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離， 并且將有機(jī)層用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸 發(fā)。將剩余物由硅膠色譜純化，得到0.033 g(61。/。收率)的標(biāo)題化合物，為 無(wú)色油狀物。MS (ISP)(M+f" 451.1。
原料5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己
基)-酰胺是由下列反應(yīng)順序制備
實(shí)施例21a: 5-溴-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺
向10.0 g 3,5-二溴-吡嗪-2-基胺在100,0 ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液 中，于室溫加入2.285 g的四(三苯膦)鈀，并且將混合物攪拌0.5小時(shí)。向 得到的橙紅溶液中，加入10.5 §碳酸鈉在50.0 1111水中的溶液和8.96§4-三氟-甲氧基苯基硼酸。在攪拌下，將混合物加熱至IOO 。C 6小時(shí)。將得 到的黃色溶液冷卻至室溫，并且在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分 配。將有機(jī)層用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸 發(fā)。將剩余物由使用100%庚烷至100%乙酸乙酯的梯度的硅膠色譜純 化，得到10.42 g(79。/。Th)的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(ISP)(M+ET) =334.1和336.4。
實(shí)施例21b: 5-氨基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
向10.20 g (0.029 mol) 5-溴-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺在100 ml甲醇和40 ml乙酸乙酯中的溶液中，加入0.500 g (0.0006 mol) PdCl2
dppf ch2ci2 ([i,r-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(n)二氯甲烷加成物，化
48學(xué)文摘服務(wù)處(Cas)登記號(hào)[95464-05-4])和8.113 ml (5.9 g， 0.058 mol)三乙 胺，并且將混合物于110 °C、在70巴一氧化碳?jí)毫ο聰嚢?h。蒸發(fā)溶劑， 并且將剩余物由用100 %庚烷至100 %乙酸乙酯的梯度的硅膠色譜純 化，得到6.800 g(73y。收率)的標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體。MS(ISP) (M+H^ = 314.0。
實(shí)施例21c: 5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
向6.8 g (0.022 mol) 5-氨基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在 150 ml 二溴甲烷中的懸浮液中，加入3.50 ml (3.052 g; 0.026 mol)亞硝酸 異戊酯。向得到的懸浮液中，在30分鐘的期間，于0。C，滴加3.38ml (3.38 g; 0.026 mol)三甲基溴硅烷在5ml 二溴甲烷中的溶液。將混合物于0 。C 攪拌0.5小時(shí)，并且于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向得到的混濁反應(yīng)混合物中，在 攪拌下加入約150 ml的10%碳酸氫鈉水溶液。進(jìn)行相分離，將有機(jī)相用 硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，且由用100%庚垸至在庚垸中的10%乙酸乙酯的梯 度的硅膠色譜純化，得到6.38 g的標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體。MS (ISP) 377.0和379.0。
實(shí)施例21d: 5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯萄-吡嗪-2-羧酸
向6.38 g (0.016 mol) 5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在 120 ml四氫呋喃中的溶液中，于室溫加入17 ml的1M氫氧化鋰水溶液 (0.017 mol)，并且將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。將得到的清澈反應(yīng)混合物 在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)層 用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)，得到6.05 g (99%收率)的標(biāo) 題化合物，為白色結(jié)晶固體。MS(ISP) (M+lT) = 363.0和364.9
實(shí)施例21e: 5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己 基)-酰胺
向1.0 g (0.0028 mol)的5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸在 80.0ml 二氯甲烷中的溶液中，于室溫加入0.4ml(0.405 g 0.0030 mol) (1-氯_2_甲基_丙烯基)_二甲基_胺，并且將混合物攪拌0.5小時(shí)。向得到的深色溶液中，加入0.35 g (0.0030mol) (1R，2R)-2-氨基-環(huán)己醇和0.94 ml (0.712 g， 0.0060mol)N-乙基二異丙胺，并且將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將 反應(yīng)混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并 且將有機(jī)相用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。 將剩余物由用100 %庚垸至具有40 %乙酸乙酯的庚烷的梯度的硅膠色 譜純化，得到1.107g的標(biāo)題化合物，為白色蠟狀固體。MS(ISP) (M+H") =360.0和362.0。
實(shí)施例22
5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例21，通過用環(huán)丙基甲基-甲基-胺鹽酸鹽代替環(huán)丙基-甲基 -胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫(22%收率)。MS (ISP) (M+K) =465.4。
實(shí)施例23
5_[甲基_(3_甲基_丁基)_氨基]_6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例21，通過用甲基-(3-甲基-丁基)-胺鹽酸鹽代替環(huán)丙基-甲基-胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫(22%收率)。MS (ISP) (M+H+) = 481.4。
實(shí)施例24
5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((10-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例14，通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。 MS (ISP) (M+lT"451。
原料5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-
50丙基)-酰胺是類似于實(shí)施例2h和實(shí)施例4a，由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(實(shí)施例21d)得到的。
實(shí)施例25
5- (環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例24，通過用環(huán)丙基甲基-甲基-胺鹽酸鹽代替環(huán)丙基-甲基 -胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。MS (ISP) (M+H+) = 465。
實(shí)施例26
6- (4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
向0.05 g (0.0006 mol)乙二醇單甲醚在2ml 二甲亞砜中的溶液中，于 室溫加入在油中的0.015 g (0.0004 mol)氫化鈉55%，并且于室溫將混合物 攪拌30分鐘。向得到的懸浮液中，加入0.050g (0.00012 mol)5-溴-6-(4-氯 -苯萄-吡嗪-2-羧酸((8)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，并且將混合物于室溫 攪拌2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間 分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)層用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用 硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由用100%庚垸至100%乙酸乙酯的梯 度的硅膠色譜純化，得到0.028 §(57%收率)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。 MS (ISP) (M+Jf) = 406.4
實(shí)施例27
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物。MS (ISPMM+JT)-406.4。實(shí)施例28
6-(4-氯-苯基)-5-環(huán)戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺開始并且由環(huán)戊基甲醇代替乙二醇單甲醚，制備標(biāo)題化合 物。MS (ISPMM+lT)-430.1。
實(shí)施例29
6-(4-氯-苯基)-5-環(huán)戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1&2^-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺開始并且由環(huán)戊基甲醇代替乙二醇單甲醚，制備標(biāo)題化合物。 MS (ISP) (M+f" 430.1。
實(shí)施例29a: 5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺 類似于實(shí)施例21e，通過用5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸代替5-溴 -6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸，制備原料。MS (ISP)(M+HT) = 410.0 和412.0。
實(shí)施例30
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-
酰胺
類似于實(shí)施例26，通過使用5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺代替5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((8)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，制備標(biāo)題化合物。MS (ISP)(M+JT卜406.1。
實(shí)施例31
6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
向0.030 g (0.0009 mol)的6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪 -2-羧酸在2.0 ml 二甲基甲酰胺中的溶液中，于室溫加入0.029g (0.0018 mol)的l,l'-羰基二咪唑，并且將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向得到的褐色溶液中，加入0.020g(0.0018mol)l-氨基-2-環(huán)丙基-丙-2-醇，并且將混合物 攪拌3小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物在10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間 分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)層用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用 硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由使用庚垸至乙酸乙酯梯度的硅膠色譜 純化，得到0.02lg的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS (ISP) (M+lT) = 440.4。
原料6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸是由下列順 序的反應(yīng)制備的
實(shí)施例31a: 5-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-基胺
類似于實(shí)施例la，通過由2，4-二氯苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，制備 標(biāo)題化合物。!H-NMR(CDCl3， 5ppm)4.53(s，2H); 7.37-7.43 (m,2H); 7.54 (d， J=1.5Hz， 1H); 8.12(s,lH)。
實(shí)施例31b: 2,5-二溴-3-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪
由5-溴-3-(2,4-二氯-苯基)-吡嗪-2-基胺開始，類似于實(shí)施例21c中的轉(zhuǎn) 變，制備標(biāo)題化合物，并且得到在128-130 。C熔化的無(wú)色晶體。
實(shí)施例31c: 5-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪
向0.077 g (0.001 mol)2-甲氧基乙醇在2 ml 二甲亞砜中的溶液中，于 室溫加入0.088 g (0.002 mol)氫化鈉(55。/。的油溶液)，并且將混合物于室溫 攪拌lh。向得到的溶液中，加入0.352g2，5-二溴-3-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪， 并且將混合物于室溫?cái)嚢?h。將得到的反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分 配，進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。 將剩余物由使用二氯甲垸庚烷=3 : 1至二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠色 譜純化，得到0.090 g(24M收率)的標(biāo)題化合物，其是較快洗脫的化合物， 為白色晶體，在92-93 。C熔化，和0.171 g (45%收率)它的異構(gòu)體2-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪，其為較慢洗脫的化合物，為淡黃色 油狀物。實(shí)施例31d: 3-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
由5-溴-3-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪，類似于實(shí)施例 21b中的轉(zhuǎn)變，得到標(biāo)題化合物。MS(ISP) (M+H+)-357.0和359.1。
實(shí)施例31e: 6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸
由3-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧萄-吡嗪-2-羧酸甲酯，類似于實(shí) 施例2d中所述的轉(zhuǎn)變，得到標(biāo)題化合物。MS (ISP) (M+tf) = 343.1和344.9。
實(shí)施例32
6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己 基)-酰胺
類似于實(shí)施例31，通過用(lR,2R)-2-氨基-環(huán)己醇代替l-氨基-2-環(huán)丙基 -丙-2-醇，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(50。/。收率)。MS (ISP) (M+lT) =440.4。
實(shí)施例33
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰
胺
類似于實(shí)施例26，通過由丙二醇單甲醚代替乙二醇單甲醚，得到標(biāo)題 化合物。MS (ISP) (M+H+) = 420.1 。
實(shí)施例34
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺 類似于實(shí)施例31，通過由6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧 酸開始，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(47%收率)。MS (ISP) (M+H+)= 418.3。
原料6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸是通過下列順序的反應(yīng) 得到的
54實(shí)施例34a: 5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪
向12.00 g (0.033mol) 5-溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺在80 ml 二溴甲 烷中的懸浮液中，加入5.93g亞硝酸異戊酯。向得到的混合物中，在約45 min的期間，于環(huán)境溫度，在攪拌下滴加7.75g三甲基溴硅垸在20ml 二 溴甲垸中的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?h。向得到的深色溶液中，加入 100ml的10%碳酸氫鈉水溶液。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用鹽水洗滌。 向有機(jī)相中，加入硅膠(約100g)，并且在抽真空下，除去溶劑。產(chǎn)物由 用二氯甲垸庚垸=1 : 3的色譜純化，得到11.93 g (79%收率)2,5-二溴 -3-(4-氯-苯基)-吡嗪，為白色晶體，在123-125 °C熔化，和副產(chǎn)物0.300 g 5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪，為黃色油狀物。MS (ISP) (M+PT)-357.0和355.0。
實(shí)施例34b: 6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧萄-吡嗪-2-羧酸甲酯
類似于實(shí)施例lb，通過由5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪 開始，得到標(biāo)題化合物，82%收率，為白色固體。MS (ISP)(M+IT" 335.2 和337.2。
實(shí)施例34c: 6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧萄-批嗪-2-羧酸
類似于實(shí)施例lc，通過由6-(4-氯-苯萄-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧 酸甲酯開始，以定量收率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MS (ISP) (M+lT) =321.1和323.2。
實(shí)施例35
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰
胺
類似于實(shí)施例34，通過由6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧 酸和(lR,2R)-2-氨基-環(huán)己醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS(ISP) (M+H^-418.4。
556-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-l-基酰胺
類似于實(shí)施例34，通過由6-(4-氯-苯萄-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧 酸和l-氨基哌啶開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS (ISP) (M+f)= 403.5。
實(shí)施例37
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-酰胺
向0.05 g (0.00016 mol)的6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸在2.0ml 二氯甲烷中的懸浮液中，加入0.024g l-氯-7V，A^-三甲基-l-丙烯基胺，并且將混合物于室溫?cái)嚢?0 min。向得到的淡褐色溶液中，加 入0.040 g的(l-氨基-環(huán)丙基)-甲醇鹽酸鹽，并且滴加0.1 ml 7V-乙基二異丙 基-胺。將混合物于環(huán)境溫度攪拌30 min。將得到的混合物在10%檸檬酸 水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用硫酸鎂干燥， 并且蒸發(fā)。將剩余物由使用庚烷至乙酸乙酯的梯度的硅膠色譜純化，得到 0.035 g (55%收率)的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS (ISP) (M+lT) = 378.3。
原料6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸是通過下列順序的反 應(yīng)得到的
實(shí)施例37a: 5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪
向2.942 g (0.035 mol)甲氧基乙醇(已用3A分子篩干燥)在50 ml 二 甲亞砜(己用3A分子篩干燥)中的溶液中，加入在油中的3.37g氫化鈉55% (0.077mol)，并且將混合物于室溫?cái)嚢?0 min。向得到的溶液中，加入10.00 g 2,5-二溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪(實(shí)施例34a)，并且將混合物于環(huán)境溫度攪 拌lh。將深色反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用10%檸 檬酸水溶液，10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，且由用庚 烷二氯甲垸=3:1的硅膠色譜純化，得到2.2g(18MTh)的標(biāo)題化合物， 為白色晶體，在79-80 。C熔化。
56實(shí)施例37b: 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧萄-吡嗪-2-羧酸甲酯
類似于實(shí)施例lb，通過由5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡 嗪開始，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(82%收率)。MS (ISP) (M+fT)= 323.3。
實(shí)施例37c: 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸
類似于實(shí)施例ld，通過由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯開始，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶白色固體(83%收率)，在155-156 。C熔化。
實(shí)施例38
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-l-基酰胺
類似于實(shí)施例36，通過由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸開始，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(54%收率)。MS(ISP)(M+H+)= 391.1。
實(shí)施例39
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(l-羥基-環(huán)丙基甲基)-酰胺
類似于實(shí)施例37，通過由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和l-(氨基甲基)-l-環(huán)丙醇開始，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(33% 收率)。MS (ISP) (M+If) = 378.3 。
實(shí)施例40
5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙萄-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺和環(huán)丙基甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(73% 收率)。MS (ISPMM+tf)-386.4。
實(shí)施例41
6- (4-氟-苯基)-5-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙
57基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺和(四氫呋喃-2-基)-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡 沬(47%收率)。MS (ISP) (M+lT) = 416.5 。
實(shí)施例42
6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和(11)-1-(四氫-呋喃-2-基)-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物， 為白色泡沫(75%收率)。MS (ISP)(M+H+) = 432.3。
實(shí)施例43
6-(4-氯腸苯基)-5-(2畫甲氧基-乙氧基)腸吡嗪-2-羧酸(2,2-二環(huán)丙基-2-羥基-乙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例32，通過由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(實(shí)施例37c)和2-氨基-l,l-二環(huán)丙基-乙醇開始，得到標(biāo)題化合物，為 白色泡沫(36%收率)。MS(ISP) (M+H^) = 432.3。
原料2-氨基-1，1-二環(huán)丙基-乙醇是通過下列順序的步驟制備的 實(shí)施例43a: 1,l-二環(huán)丙基-2-二芐基氨基-乙醇
向20 ml的氯化環(huán)丙基鎂在四氫呋喃中的0.5 M (0.010 mol)溶液中， 加入1.00g(0.004mo1) 二節(jié)基氨基-乙酸乙酯在10ml四氫呋喃中的溶液， 并且將混合物于室溫?cái)嚢?8h。將反應(yīng)混合物在10%氯化銨水溶液和乙酸 乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用庚烷乙酸乙酯=9: 1 至4: l的硅膠色譜純化，得到0.29g(26。/。Th)的標(biāo)題化合物，為淡黃色油 狀物。MS(ISP) (M+H^-322.3。
實(shí)施例43b: 2-氨基-l,l-二環(huán)丙基-乙醇
向0.28g 1，1-二環(huán)丙基-2-二芐基氨基-乙醇(0.00087 mol)在10 ml甲醇中的溶液中，加入0.060 g Pd(OH)2 /炭(Fluka 7663; 20%)，并且在8巴 氫氣壓力下，于60 。C，將混合物氫化2小時(shí)。通過過濾除去催化劑，并 且濃縮母液，且將剩余物由用MeCl2/MeOH/NH3 90: 10: 1的硅膠色譜純 化，得到0.10g(8P/。收率)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。'H-NMR(CDC13 300MHz， 5ppm)0.28-0.45(m， 8H); 0.71-0.78 (m,2H); 2.77 (s，2H) ppm。
實(shí)施例44
6-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2，2-二環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2，2-二環(huán)丙基 -2-羥基-乙基)-酰胺和甲醇開始，可以得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MS (ISP) (M+K" 388.3
可以由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(實(shí)施例2g)和2-氨基-l,l-二環(huán)丙 基-乙醇(實(shí)施例43b)，類似于實(shí)施例2h,制備原料5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡 嗪-2-羧斷2,2-二環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-酰胺。
實(shí)施例45
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1 -羥基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺
類似于實(shí)施例37，通過由(l-氨基甲基-環(huán)丙基)-甲醇和6-(4-氯-苯 基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸開始，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶白色 固體，在93-94。C熔化。
實(shí)施例46
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和(8)-1-(四氫-呋喃-2-基)-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物， 為白色泡沫(73%收率)。MS (ISP)(M+H+) = 432.5。實(shí)施例47
6-(4-氯-苯基)-5-(2-羥基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和乙二醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(62%收 率)。MS (ISP) (M+H+) - 392.1
實(shí)施例48
5- 丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和正丁醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(91%收 率)。MS (ISP)(M+H+) = 404.4。
實(shí)施例49
6- (4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
向0.0041g (O.OOOlmol) 5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺在1,0 ml 2,2,2-三氟乙醇中的溶液中，加入0.200 g (0.0006 mol)碳酸銫，并且將混合物于室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)混合物在水和 乙酸乙酯之間分配，進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用庚烷乙酸乙酯=2: l的硅膠色譜純化，得到0.042 g(98。/。收率)的標(biāo)題化合物，為白色晶體， 在96-97 °C熔化。
實(shí)施例50
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2,2-三氟-l-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例49，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和1,1，1-三氟-1-丙醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡 沫(37%收率)。MS (ISP) (M+lT) = 444.1 。5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰
胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和環(huán)丙醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(91%收 率)。MS (ISP) (M+H+) = 386.3 。
實(shí)施例52
5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰
胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和環(huán)丙醇開始，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(91%收 率)。MS(ISP) (M+HV 386.1。
實(shí)施例53
6- (4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例49，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(100%收率)， 在103-104 。C熔化。
實(shí)施例54
6-(4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-
酰胺
類似于實(shí)施例49，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(97.5%收率)， 在133-134 。C熔化。
如下得到原料
61實(shí)施例54a: 5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺 類似于實(shí)施例21e，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(實(shí)施例ld) 開始，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(68%收率)。MS (ISP) (M+HT)= 394.2和396.1。
實(shí)施例55
6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-羥基-環(huán)己基)-
酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1尺，211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺開始，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(78%收率)。 MS (ISP) (M+ir) = 390.4。
實(shí)施例56
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18e)開始，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油 狀物(70%收率)。MS(ISP) (M+H+) = 440.3。
實(shí)施例57
5-環(huán)戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-
酰胺
類似于實(shí)施例28，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18e)開始，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油 狀物(91。/。Th)。 MS (ISP) (M+If) = 464.3 。
實(shí)施例58
5-(3-甲氧基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例33，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-
62環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18e)開始，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油 狀物(58%收率)。MS (ISP)(M+H+) = 436.9。
實(shí)施例59
5-[(R)小(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙萄-酰胺
類似于實(shí)施例42，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18e)開始，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油 狀物(55°/。收率)。MS (ISP^M+lT)-466.1。
實(shí)施例60
5-(3-甲基-丁氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例56，但是通過用3-甲基丁醇代替甲氧基乙醇，得到標(biāo) 題化合物，為無(wú)色油狀物(87%收率)。MS (ISP)(M+H") = 452.3。
實(shí)施例61
5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例56，但是通過用正丁醇代替甲氧基乙醇，得到標(biāo)題化合 物，為無(wú)色油狀物(72。/。Th)。 MS (ISPMM+lT)-438.1。
實(shí)施例62
5_
-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
如下得到標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例46，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺 (實(shí)施例18g)開始，得 到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(23。/。Th)。 MS (ISP)(M+H") = 466.3。
實(shí)施例63
5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥
63基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例49，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18g)開始，得到標(biāo)題化合物，為 無(wú)色油狀物(23%收率)。MS (ISP) (M+lT) = 466.3 。
實(shí)施例64
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例30，通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺(實(shí)施例21e)開始，得到標(biāo)題化合物，為結(jié) 晶固體(27%收率)。MS (ISP) (M+lT) = 456.5。
實(shí)施例65
5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己 基)-酰胺
類似于實(shí)施例64，通過用羥基甲基環(huán)丙烷代替甲氧基乙醇，得到標(biāo)題 化合物，為結(jié)晶固體(60%收率)。MS (ISP)(M+H""452.3。
實(shí)施例66
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18g)開始，得到標(biāo)題化合物，為 無(wú)色油狀物(60%收率)。MS (ISP) (M+tT) = 455.9。
實(shí)施例67
5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例51，通過由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18g)開始，得到標(biāo)題化合物，為
64M+f) = 452.0。
實(shí)施例68
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例51，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺和吡啶-2-基-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色 油狀物。MS (ISP) (M+H+) = 423.2。
實(shí)施例69
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例51，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺和嘧啶-2-基-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色 油狀物。MS (ISP)(M+H+) = 424.2。
實(shí)施例70
6-(4-氟-苯基)-5-(噠嗪-3-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例51，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺和噠嗪-3-基-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色 油狀物。MS (ISP) (M+tf) = 424.2 。
實(shí)施例71
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-4-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例51，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺和嘧啶-4-基-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色 油狀物。MS (ISP)(M+tf" 424.2。
65實(shí)施例72
6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例51 ，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺和吡嗪-2-基-甲醇開始，，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油 狀物。MS (ISP) (M+H+) = 424.2 。
實(shí)施例73
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙
類似于實(shí)施例26，通過由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙 基_2_羥基_丙基)_酰胺和嘧啶_2-基_甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色
固體。MS (ISP) (M+K) = 440.2 。
實(shí)施例74
5- (嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺
類似于實(shí)施例66，通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(實(shí)施例18g)和嘧啶-2-基-甲醇開始，得 到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ISP) (M+tf)-490.2。
實(shí)施例75
6- (4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-
酰胺
類似于實(shí)施例55，通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,210-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺和吡啶-2-基-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固 體。MS (ISP)(M+H") = 423.2。
實(shí)施例76
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((111,2^-2-羥基-環(huán)己基)-
66酰胺
類似于實(shí)施例55，但是通過由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺和嘧啶-2-基-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為 灰白色固體。MS (ISPMM+If)-424.2。
實(shí)施例77
5-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例64，通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺(實(shí)施例21e)和吡啶-2-基-甲醇開始，得到標(biāo) 題化合物，為灰白色固體。MS (ISP)(M+tf" 489.2。
實(shí)施例78
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((化，2&)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例64，但是通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧 酸((lR，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺(實(shí)施例21e)和嘧啶-2-基-甲醇開始，得到 標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS (ISPMM+lT)-490.2。
實(shí)施例79
5-(嘧啶-4-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例64，通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺(實(shí)施例21e)和嘧啶-4-基-甲醇開始，得到標(biāo) 題化合物，為淡黃色固體。MS (ISP) (M+lT) = 490.2 。
實(shí)施例80
5-(吡嗪-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺
類似于實(shí)施例64，通過由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺(實(shí)施例21e)和吡嗪-2-基-甲醇開始，得到標(biāo) 題化合物，為褐色油狀物。MS (ISP)(M+lT" 490.2。
實(shí)施例81
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺
類似于實(shí)施例26，但是由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺和嘧啶-2-基-甲醇開始，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色 固體。MS (ISP) (M+f) = 440.2 。
蓋侖制劑實(shí)施例
實(shí)施例A
可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑:
成分 核
式(I)化合物 微晶纖維素 含水乳糖 Povidone K30
羥基乙酸淀粉鈉
(核重量)
薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素
聚乙二醇6000 滑石
氧化鐵(Iron oxyde)(黃色)
二氧化鈦
每片
10.0 mg 23.5 mg 60.0 mg 12.5 mg 12.5 mg 1.5 mg 120.0 mg
3.5 mg 0.8 mg 1.3 mg 0.8 mg 0.8 mg
200.0 mg 43.5 mg 70.0 mg 15.0 mg 17.0 mg
4.5 mg 350.0 mg
7.0 mg
1.6 mg 2.6 mg 1.6 mg 1.6 mg篩分活性成分，并且與微晶纖維素混合，混合物用聚乙烯吡咯垸酮的 水溶液制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，并且壓制，得到
分別為120或350 mg的核。將該核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/混懸 液噴涂。
實(shí)施例B
可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的膠囊
組分 每個(gè)膠囊
式(I)化合物 25.0 mg
乳糖 150.0 mg
玉米淀粉 20.0 mg
滑石 5.0 mg
篩分組分并且混合，填充入尺寸為2的膠囊中。
實(shí)施例C
注射液可以具有下面的組成
式(I)化合物 3.0 mg
聚乙二醇400 150.0 mg
乙酸 適量添加至pH5.0
注射液用水 加至1.0ml
將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通過加 入乙酸調(diào)節(jié)pH至5.0。通過加入剩余量的水，將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。過濾 溶液，并且使用適宜過量填充入小瓶中，且滅菌。
69
權(quán)利要求
1. 通式I的化合物其中R1 選自環(huán)烷基，所述的環(huán)烷基是未取代的或是被選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥烷基中的基團(tuán)取代的，-CH2-(CR9R10)m-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是未取代的或是被羥基或低級(jí)羥烷基取代的，哌啶基和-CR11R12-COOR13；m是0或1；R9選自氫，低級(jí)烷基和環(huán)烷基；R10選自氫，羥基和低級(jí)烷氧基；R11和R12彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R13是低級(jí)烷基；R2 是氫；R3 是-OR14，其中R14選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)雜環(huán)基烷基，低級(jí)雜芳基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，和低級(jí)羥烷基；或-NR15R16，其中R15是氫或低級(jí)烷基，并且R16選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，和低級(jí)烷氧基烷基；或R15和R16與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶和氮雜環(huán)庚烷中的雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被烷氧基取代的；R4和R8 彼此獨(dú)立地為氫或鹵素；R5和R7 彼此獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基；R6 選自氫，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基；及其藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物，其中W是環(huán)垸基，所述的環(huán)垸基 是未取代的或是被選自羥基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥垸基中的基團(tuán)取代的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1是被羥基取代的環(huán)烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物，其中W是 -012-(019^) 1-環(huán)烷基，并且其中所述的環(huán)垸基是未取代的或是被羥基或 低級(jí)羥烷基取代的，m是0或l， 119選自氫，低級(jí)烷基和環(huán)烷基，并且 R"選自氫，羥基和低級(jí)烷氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4的式I化合物，其中R1是-CHHCI^R'0v環(huán)垸 基，并且其中m是l， W是氫或低級(jí)垸基，且R"是羥基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或4的式I化合物，其中R1是 -CH2-(CRSR,m-環(huán)烷基，并且其中環(huán)垸基是被羥基或低級(jí)羥垸基取代的， 且m是O。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是哌啶基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是 -OR14，其中R"選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代垸基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷 基，低級(jí)雜環(huán)基烷基，低級(jí)雜芳基垸基，低級(jí)烷氧基烷基，和低級(jí)羥垸基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是 -OR14 ，且R14是低級(jí)垸基或環(huán)烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是 -OR14，且R"是低級(jí)垸氧基烷基或低級(jí)羥垸基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是 -OR14，且R"選自低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)環(huán)烷基垸基，低級(jí)雜環(huán)基烷基和低級(jí)雜芳基垸基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是 -NR15R16，其中R"是氫或低級(jí)垸基和R"選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí) 環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基和低級(jí)烷氧基烷基；或R"和R"與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷，吡咯垸，哌啶和氮雜環(huán)庚垸中的雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或是被垸氧基取代的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至7或12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是 -NR15R16，其中R"是氫或低級(jí)烷基和R"選自低級(jí)垸基，環(huán)烷基，低級(jí) 環(huán)烷基垸基，低級(jí)羥烷基和低級(jí)烷氧基烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至7或12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是 -NR15R16并且R15和R16與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷， 吡咯烷，哌啶和氮雜環(huán)庚垸中的雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或是被烷氧 基取代的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中RS選自 鹵素，低級(jí)鹵代垸基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4， R5，R7和R8是氫。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自 6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基 -丙基)-酰胺，5-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1仗,2尺)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-[甲基_(3_甲基-丁基)_氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸 ((1R,2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((10-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，5- (環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧斷(R)-2-環(huán)丙 基-2-羥基-丙基)-酰胺，6- (4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，6_(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，6- (4-氯-苯基)-5-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-H四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基 -2-羥基-丙基)-酰胺，5- 丁氧基-6-(4-氯-苯萄-卩比嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙萄-酰胺，6- (4-氯-苯基)-5-(2,2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯萄-吡嗪-2-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥 基-丙基)-酰胺，5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺5- 環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯萄-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，6- (4-氟-苯基)-5-(吡錠-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，及其全部藥用鹽。
18. 根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物，其選自5- (環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，6- (4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙 基)-酰胺，5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰 胺，5-環(huán)丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺， 及其全部藥用鹽。
19. 制備如權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)定義的式I化合物的方法，該 方法包括a)在活化劑的幫助下，在堿性條件下，將式n化合物，其中W和W如權(quán)利要求1中定義， 并且，如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽，或備選地， b)在活化劑的幫助下，在堿性條件下，將式IV化合物，其中RS至RS如權(quán)利要求1中定義 H-NR!R2與式m的胺偶合，其中R1， W和W至RS如權(quán)利要求1中定義，與式V的胺偶合，其中R"和R"如權(quán)利要求1中定義， 并且，如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽，或備選地， c)在金屬氫化物或金屬碳酸鹽存在下，將式IV化合物，其中R1, W和R"至RS如權(quán)利要求1中定義，與式VI的醇偶合，其中R"如權(quán)利要求1中定義， 并且，如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
20. 通過權(quán)利要求19的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng) 的化合物。
21. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物以 及藥用載體和/或輔劑。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物，其用作用于治療和/ 或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
24. —種治療和/或預(yù)防與CBl受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包 括對(duì)人或動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其用于治療和/或預(yù)防進(jìn)食障礙，肥胖癥，H-NR'〕R<formula>formula see original document page 7</formula>n型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防 與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其用于治療和/或預(yù)防進(jìn)食障礙，肥胖癥， II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，物質(zhì)濫用和/或依賴，包括酒精依賴 和尼古丁依賴。
28. 基本上如上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R¹至R⁸如說明書和權(quán)利要求書中所定義。該化合物用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病，如肥胖癥。
文檔編號(hào)C07D241/24GK101460468SQ200780020810
公開日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日
發(fā)明者烏爾斯·魏斯, 烏爾里克·奧布斯特·森德, 保羅·哈貝森, 斯蒂芬·勒韋爾, 比特·沃斯, 漢斯·艾丁, 馬蒂亞斯·海因里?！?nèi)特科文 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司