專利名稱：：雜環(huán)巰基化合物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有效地生產(chǎn)雜環(huán)巰基化合物的方法。
背景技術(shù)：
：傳統(tǒng)上，巰基化合物廣泛地用作合成各種藥物和殺蟲劑的原料。雜環(huán)巰基化合物可用作藥物，這尤其受到高度重視(專利文獻(xiàn)2),但是在其生產(chǎn)中在產(chǎn)量以及原材料方面也存在產(chǎn)業(yè)上的問題。更具體地說，通過使雜環(huán)化合物與硫代羧酸的堿金屬鹽或者與硫脲反應(yīng)制備雜環(huán)巰基化合物。在反應(yīng)前，將除了取代反應(yīng)中目標(biāo)取代基之外的保留取代基(例如鹵素基團(tuán)、曱磺?；?、甲M?；?保護(hù)，并且在反應(yīng)之后將受保護(hù)的取代基脫保護(hù)(非專利文獻(xiàn)l，專利文獻(xiàn)l-3)。然而，使用硫脲的生產(chǎn)方法得到的目標(biāo)化合物產(chǎn)量低，并且在工業(yè)上不實(shí)用(專利文獻(xiàn)1)。另外，硫代羧酸的堿金屬鹽價(jià)格昂貴，因此用它們生產(chǎn)雜環(huán)巰基化合物在工業(yè)實(shí)用性方面令人不滿意(非專利文獻(xiàn)l,專利文獻(xiàn)l-3)。考慮到工業(yè)實(shí)用性和成本，最好用廉價(jià)的硫化劑，例如金屬硫化物和金屬氬硫化物，代替硫代羧酸的堿金屬鹽所代表的昂貴的硫化劑。然而在
背景技術(shù)：
中，使用氫硫化鈉作為硫化劑會導(dǎo)致低產(chǎn)(非專利文獻(xiàn)l)。美國專利3328415JP-A-2002-543069JP-A-H04-103584GEORGFUCH，"ARKIVFORKEMI"，26(1966)第111至116頁)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)上生產(chǎn)雜環(huán)巰基化合物的方法，該化合物在合成藥物或殺蟲劑中用作原材料或中間物，和用作燙發(fā)劑，所述方法使用易得的原材料，并且具有高產(chǎn)量和高產(chǎn)率。本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的和深入的研究，并開發(fā)出一種方法，通過該方法，可由廉價(jià)的和易得的原材料容易地生產(chǎn)雜環(huán)巰基化合物。由此完成了本發(fā)明。簡而言之，本發(fā)明涉及下述[1]-[16]。一種制備式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物的方法其中X表示-O-、-S-、-1\11-和^111沖的任何結(jié)構(gòu)；W表示各具有1至6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基團(tuán)；Y表示氧原子、硫原子或-NR2-;W表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基；W表示具有至少一個(gè)巰基的二價(jià)有機(jī)殘基，該方法包括在存在溶劑的情況下在7.0至11.0的pH值使金屬石?；锘蚪饘贇辶蚧锱c式(2)所示的化合物反應(yīng)其中X和Y與式(l)中定義相同；乙2表示具有至少一個(gè)鹵素基團(tuán)的二價(jià)有機(jī)殘基。根據(jù)[1]的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中式(1)中的Z1為具有一個(gè)巰基的二價(jià)有機(jī)殘基，并且該巰基直接與在雜環(huán)巰基化合物2位的碳原子相連，式(2)中的乙2是具有一個(gè)囟素基團(tuán)的二價(jià)有機(jī)殘基，并且該卣素基團(tuán)直接與式(2)所示的化合物2位的碳原子相連。根據(jù)[1]的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物選自由下述物質(zhì)組成的組2-巰基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-曱氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-甲基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-曱基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、1>[-(2-乙氧基)乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺和2-巰基-6-己內(nèi)酰胺。根據(jù)[1]-[3]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述金屬硫化物是堿金屬硫化物、堿土金屬硫化物或其混合物。根據(jù)[1]-[3]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述金屬硫化物為至少一種選自由硫化鈉、硫化鉀、硫化鈣和硫化鎂組成的組的化合物。根據(jù)[1]-[3]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述金屬氬硫化物是氪硫化鈉或氫硫化鉀。根據(jù)[1]-[6]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述溶劑為水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中水與有機(jī)溶劑的重量比為1:0.1至10。的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述有機(jī)溶劑是一種或多種選自由曱醇、N-曱基吡咯烷酮、丙酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二曱氧基乙烷和N，N-二甲基曱酰胺組成的組的溶劑。根據(jù)[1]-[8]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中持在上述范圍內(nèi)。根據(jù)[1]-[9]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)在不超過40x:的溫度進(jìn)行。根據(jù)[i]-[io]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)如下進(jìn)行將金屬硫化物或金屬氫硫化物溶解或*在溶劑中，并向所獲溶液或漿液中添加式(2)所示的化合物，同時(shí)將溶液或漿液的溫度控制在-20至40X:的范圍內(nèi)。根據(jù)[1]-[11]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)如下進(jìn)行將金屬硫化物或金屬氬硫化物溶解或^t在溶劑中；將所獲溶液或漿液的pH值調(diào)整在7.5至11.0的范圍內(nèi)；并向溶液或漿液中添加式(2)所示的化合物。根據(jù)[12]的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中通過向溶液或漿液中添加無機(jī)酸而控制金屬硫化物或金屬溶液或漿液的pH值，在此過程中將所述溶液或漿液的溫度控制為不超過40'C。根據(jù)[1]-[13]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中式(2)所示的化合物與所述金屬硫化物或金屬氫硫化物的當(dāng)量比為1:0.8至5.0。根據(jù)[1]-[14]任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，進(jìn)一步包括在反應(yīng)完成后將反應(yīng)溶液的pH值調(diào)整在2.0至6.0的范圍內(nèi)。根據(jù)[15]通過的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)完成后反應(yīng)溶液的pH值是通過在反應(yīng)完成后向其中添加無機(jī)酸來控制的。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以以高產(chǎn)量和高產(chǎn)率得到式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物。另外，由于本發(fā)明的制備方法不包括用保護(hù)基保護(hù)取代基和脫除保護(hù)取代基的步驟，因而與常規(guī)方法相比，可通過減少的步驟數(shù)制得雜環(huán)巰基化合物。此外，本發(fā)明的制備方法適用于具有各種取代基的鹵代雜環(huán)化合物，并且因此極適于作為一種工業(yè)化生產(chǎn)方法。發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案下文對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。<雜環(huán)巰基化合物>8由本發(fā)明的制備方法制得的雜環(huán)巰基化合物式(1)所示:Y其中X表示-O-、-S-、-1\11-和^111-中的任何結(jié)構(gòu)；R'表示各具有1至6個(gè)碳原子的烷基、烷氡基和烷氧基烷基中的任何基團(tuán)；Y表示氧原子、硫原子或-NR2-;W表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基；W表示具有至少一個(gè)巰基的二價(jià)有機(jī)殘基。在式(1)中，X表示-O-、-S-、-NH-或-NR、中的任何結(jié)構(gòu)。W表示各具有1至6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基團(tuán)。其中具有1至4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基是優(yōu)選的，考慮到原材料的工業(yè)可得性和處理，曱基、乙基、甲氡基、乙氧基、曱氧基乙基和乙氡基乙基是更優(yōu)選的。在式(1)中，Y表示氧原子、硫原子或-NR2-。W表示氫原子或具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基。其中，考慮到原材料的工業(yè)可得性和處理，氫原子、甲基和乙基優(yōu)選作為R2。在以上所列出的基團(tuán)中，考慮到原材料的工業(yè)可得性和處理，更優(yōu)選氧原子。在式(1)中，W表示具有至少一個(gè)巰基(-SH)的二價(jià)有機(jī)殘基。Z1可具有一個(gè)或多個(gè)巰基，更優(yōu)選具有一個(gè)巰基。有4幾殘基Z優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)巰基與烴勤目連，并可具有支鏈或側(cè)鏈，側(cè)鏈的實(shí)例包括烷基和烯基。該二價(jià)有機(jī)殘基的優(yōu)選實(shí)例包括其上連接至少一個(gè)巰基的亞烷基。巰基可無限制地與亞烷基的任意位置相連。巰基可直接地或通過另一個(gè)亞烷基等與亞烷勤目連(例如巰基乙基可與亞烷基的碳原子相連)。然而，當(dāng)巰基直接與亞烷基相連時(shí)，其沒有通過其它基團(tuán)相連時(shí)移動性高。當(dāng)使用式(1)的化合物作為爽發(fā)劑時(shí)，其巰基與毛發(fā)上的胱氨酸鍵的反應(yīng)性提高。因此，優(yōu)選巰基直接與亞烷勤目連。當(dāng)巰基直接與亞烷1^目連時(shí)，優(yōu)選巰基與式(1)所示雜環(huán)巰基化合物2位的碳原子相連，因?yàn)樵牧匣衔镌撐恢蒙系呢端鼗鶊F(tuán)易于被巰基取代。"2位上的碳原子"是指從與Y相連的碳原子起的、在式(1)中取代基-X-的相反位置的第一個(gè)碳原子。該定義也適用于式(2)中"2位上的碳原子"。在主鏈中，亞烷基最好具有2-8個(gè)碳原子，優(yōu)選3-7個(gè)碳原子?？赡艽嬖谟趤喭榛械膫?cè)鏈實(shí)例包括具有1-3個(gè)碳原子的烷基和烯基。可通過本發(fā)明制備方法制造的式(1)所示化合物的實(shí)例包括2-巰基-3-丙內(nèi)酯、2-巰基-2-曱基-3-丙內(nèi)酯、2-巰基-3-甲基-3-丙內(nèi)酯、2-巰基-3-乙基-3-丙內(nèi)酯、2-巰基-2，3-二曱基-3-丙內(nèi)酯、2-巰基-3-丙內(nèi)酰胺、2-巰基-2-甲基-3-丙內(nèi)酰胺、2-巰基-3-甲基-3-丙內(nèi)酰胺、2-巰基-3-乙基-3-丙內(nèi)酰胺、2-巰基-2，3-二甲基-3-丙內(nèi)酰胺、2-巰基-3-硫代丙內(nèi)酯、2-巰基-2-曱基-3-硫代丙內(nèi)酯、2-巰基-3-甲基-3-石克代丙內(nèi)酯、2-巰基-3-乙基-3-石危代丙內(nèi)酯、2-巰基-2，3-二甲基-3-硫代丙內(nèi)酯；3-巰基-4-丁內(nèi)酯、2，3-二巰基-4-丁內(nèi)酯、2,4-二巰基-4-丁內(nèi)酯、3，4-二巰基-4-丁內(nèi)酯、3-巰基-4-硫代丁內(nèi)酯、3-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2，3-二巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2，4-二巰基-4-丁內(nèi)酰胺、3,4-二巰基-4-丁內(nèi)酰胺；2-巰基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-2-甲基-4,4-二甲基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-3-(2-丙烯基)-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-2-甲基4-丁內(nèi)酯、2-巰基-3-甲基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-3,4-二甲基4-丁內(nèi)酯、2-巰基-2-乙基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-3-乙基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-2-甲基-4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-3國甲基-4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-3，4-二曱基-4-硫代丁內(nèi)酯、2國巰基-2-乙基-4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-3曙乙基-4-硫代丁內(nèi)酯、2畫巰基-4-乙基-4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-2-曱基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-3-甲基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-4-甲基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-3，4-二甲基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-2畫乙基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-3-乙基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酰胺；3-巰基-5-戊內(nèi)酯、4-巰基-5-戊內(nèi)酯、2，3-二巰基-5-戊內(nèi)酯、2，4-二巰基10-5-戊內(nèi)酯、2，5-二巰基-5-戊內(nèi)酯、3，4-二巰基-5-戊內(nèi)酯、3-巰基-5-硫代戊內(nèi)酯、3-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、4-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2，3-二巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2，4-二巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2，5-二巰基-5-戊內(nèi)酰胺；2-巰基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-2-甲基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-3-曱基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-5-甲基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-2-乙基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-3-乙基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-5-乙基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-2-曱基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-3-甲基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-4-甲基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-5-甲基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-2-乙基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-3-乙基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-4-乙基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-5-乙基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-5-硫代戊內(nèi)酯、2-巰基-2-甲基-5-硫代戊內(nèi)酯、2-巰基-3-甲基-5-硫代戊內(nèi)酯、2-巰基-4-曱基-5-硫代戊內(nèi)酯、2-巰基-5-甲基-5-硫代戊內(nèi)酯、2-巰基-2-乙基-5-硫代戊內(nèi)酯、2-巰基-3-乙基-5-疏代戊內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-5-硫代戊內(nèi)酯、2-巰基-5-乙基-5-硫代戊內(nèi)酯；3-巰基-6-己內(nèi)酯、4-巰基-6-己內(nèi)酯、5-巰基-6-己內(nèi)酯、2，3-二巰基-6-己內(nèi)酯、2，4-二巰基-6-己內(nèi)酯、2，5-二巰基-6-己內(nèi)酯、3-巰基-6-己內(nèi)酰胺、4-巰基-6-己內(nèi)酰胺、5-巰基-6-己內(nèi)酰胺、2,3-二巰基-6-己內(nèi)酰胺、2，4-二巰基-6-己內(nèi)酰胺、2，5-二巰基-6-己內(nèi)酰胺；2-巰基-6-己內(nèi)酯、2-巰基-2-甲基-6-己內(nèi)酯、2-巰基-3-甲基-6-己內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-6-己內(nèi)酯、2-巰基-5-曱基-6-己內(nèi)酯、2-巰基-6-甲基-6-己內(nèi)酯、2-巰基-6-己內(nèi)酰胺、2-巰基-2-甲基-6-己內(nèi)酰胺、2-巰基-3-甲基-6-己內(nèi)酰胺、2-巰基-4-甲基-6-己內(nèi)酰胺、2-巰基-5-甲基-6-己內(nèi)酰胺、2-巰基-6-曱基-6-己內(nèi)酰胺、2-巰基-6-硫代己內(nèi)酯、2-巰基-2-甲基-6-硫代己內(nèi)酯、2-巰基-3-曱基-6-石危代己內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-6-疏代己內(nèi)酯、2-巰基-5-甲基-6-硫代己內(nèi)酯、2-巰基-6-甲基-6-石危代己內(nèi)酯；2-巰基-7-庚內(nèi)酯、2-巰基-7-硫代庚內(nèi)酯、2-巰基-7-庚內(nèi)酰胺、2-巰基-8-辛內(nèi)酯、2-巰基-8-疏代辛內(nèi)酯、2-巰基-8-辛內(nèi)酰胺；2-巰基-9-壬內(nèi)酯、2-巰基-9-硫代壬內(nèi)酯、2-巰基-9-壬內(nèi)酰胺，以及這些內(nèi)酰胺的N-烷基衍生物(例如N-曱基或N-乙基衍生物)、N-烷氧基衍生物(例如N-甲氧基或N-乙氧基衍生物)和N-烷氡基烷基衍生物(例如N-(2-甲氧基)乙基或N-(2-乙氧基)乙基衍生物)。其中本發(fā)明的制備方法適用于以下物質(zhì)的工業(yè)生產(chǎn)3-巰基-4-丁內(nèi)酯、2，3-二巰基-4-丁內(nèi)酯、2,4-二巰基-4-丁內(nèi)酯、3-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2，3-二巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2，4-二巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-甲氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-曱基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-曱HiO乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺；2，3-二巰基-5-戊內(nèi)酯、2，4-二巰基-5-戊內(nèi)酯、2,5-二巰基-5-戊內(nèi)酯、3-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、4-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2,3-二巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2，4-二巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2，5-二巰基-5-戊內(nèi)酰胺、2-巰基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-曱基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-(2-曱氧基)乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺以及2-巰基-6-己內(nèi)酰胺。此外，本發(fā)明的制備方法適用于其中以下物質(zhì)的工業(yè)生產(chǎn)2-巰基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-甲基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基4-硫代丁內(nèi)酯、2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-甲氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙氧基-2國巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-甲基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-甲基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺以及2-巰基-6-己內(nèi)酰胺。<面代雜環(huán)化合物>在本發(fā)明的制備方法中，用作制備雜環(huán)巰基化合物的原材料的鹵代雜環(huán)化合物是由式(2)代表的其中X和Y與式(l)中定義相同；乙2表示具有至少一個(gè)鹵素基團(tuán)的二價(jià)有機(jī)殘基。使式(2)所示的囟代雜環(huán)化合物與金屬疏化物或金屬氬硫化物反應(yīng)，生成式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物。因此式(2)中的X和Y分別與式(1)的目標(biāo)化合物中的X和Y相同。在式(2)中，Z'與式(1)中的zi不同，并表示具有至少一個(gè)卣素基團(tuán)(本發(fā)明中為-F、-Cl、-Br、-I和-At中的任何基團(tuán))的二價(jià)有機(jī)殘基。Z2的鹵素基團(tuán)在鹵代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氫硫化物的反應(yīng)中被取代，因此巰基被引入式(1)所示的雜環(huán)化合物中。因此，離素基團(tuán)的數(shù)和位置與式(1)中Z1的巰基的數(shù)和位置相對應(yīng)，并且Z^和Z"彼此之間的不同之處僅在于是具有卣素基團(tuán)還是巰基。換言之，除卣素基團(tuán)之外的Z2與除巰基之外的Z1是相同的。因此可適當(dāng)?shù)剡x擇式(2)所示的化合物，以利用巰基取代囟素基團(tuán)，從而制備出式(1)所示的目標(biāo)化合物。例如，當(dāng)要制備2-巰基-4-丁內(nèi)酯時(shí)，式(2)所示的化合物可選自2-氯-4-丁內(nèi)酯、2-溴-4-丁內(nèi)酯和2-碘-4-丁內(nèi)酯中的任何化合物。同樣，當(dāng)要制備2，3-二巰基-5-戊內(nèi)酰胺時(shí)，式(2)所示的化合物可選自2，3-二氯-5-戊內(nèi)酰胺、2，3-二溴-5-戊內(nèi)酰胺和2，3-二碘-5-戊內(nèi)酰胺中的任何化合物。在鹵素基團(tuán)中，考慮到反應(yīng)性和可得性，-Br是優(yōu)選的。式(2)所示的卣代雜環(huán)化合物可從市場上購得，或可利用已知方法制備。例如，式(2)所示的卣代雜環(huán)化合物可通過美國專利US4247468、"J.Med.Chem.1987.30.1995-1998"、"TetrahedronAsymmetry2003.14.2587-2594"、"TetrahedronLetters2005.46.3041-3044"等描述得任何方法，由市售的內(nèi)酯衍生物、硫代內(nèi)酯衍生物或環(huán)酮衍生物合成。<金屬-充化物或金屬氬-充化物>根據(jù)本發(fā)明的制備方法，式(1)所示的目標(biāo)雜環(huán)巰基化合物可通過使相應(yīng)的式(2)所示卣代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氫硫化物反應(yīng)制得。金屬硫化物的實(shí)例包括堿金屬疏化物和堿土金屬硫化物，優(yōu)選的實(shí)例包括硫化鈉、硫化鉀、硫化鎂和硫化鉤。其中硫化鈉和疏化鉀由于價(jià)廉并且工業(yè)上容易得到是更優(yōu)選的。金屬氬硫化物的實(shí)例包括堿金屬氬硫化物。氫硫化鈉和氬硫化鉀由于價(jià)廉并且工業(yè)上容易得到是優(yōu)選的。<溶劑>用于式(2)化合物與金屬硫化物或金屬氬硫化物反應(yīng)的溶劑的實(shí)例包括水；一元醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；多元醇，例如丙二醇；酮，例如丙酮和曱乙酮；醚，例如1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)和二乙醚；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；N，N-二甲基甲酰胺(DMF);和N-甲基吡咯烷酮。這些溶劑單獨(dú)使用，或兩種或更多種結(jié)合使用。其中考慮到反應(yīng)產(chǎn)率和溶劑副產(chǎn)品的分離，更優(yōu)選使用一種或多種選自由水、甲醇、丙酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1,2-二甲氧基乙烷、MTBE、THF、二乙醚、DMF和N-甲基吡咯烷酮組成的組的溶劑。所用溶劑量越小，副反應(yīng)越容易發(fā)生，可能導(dǎo)致式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物的產(chǎn)率降低。雖然提高溶劑的量抑制了副反應(yīng)并增加了式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物的產(chǎn)率，但是這也稀釋了反應(yīng)溶液的濃度并且生產(chǎn)率會下降。因此，優(yōu)選平衡產(chǎn)率和生產(chǎn)率而確定溶劑的量。具體地，相對于100質(zhì)量份式(2)所示的卣代雜環(huán)化合物，溶劑的用量可以為100至2000質(zhì)量份。當(dāng)結(jié)合使用兩種或更多種上述溶劑時(shí)，優(yōu)選水和有機(jī)溶劑的混合溶劑。為了提高目標(biāo)化合物的產(chǎn)率，優(yōu)選將水與一種或多種選自由甲醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷、THF和N，N-二曱基甲酰胺組成的組的有機(jī)溶劑結(jié)合使用，并且更優(yōu)選將水與1，2-二甲氧基乙烷結(jié)合使用。水與有機(jī)溶劑的混合比(水與有機(jī)溶劑的重量比)優(yōu)選為i:o.i-io，更優(yōu)選i:0.1-7.0，最優(yōu)選i:o.i-5.o。<反應(yīng)期間的pH值>式(2)所示的卣代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氫硫化物的反應(yīng)宜通過在溶劑的存在下使面代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氬疏化物接觸而進(jìn)行。優(yōu)選地，將金屬硫化物或金屬氫硫化物溶解或介軟于溶劑中，并使卣代雜環(huán)化合物與所獲溶液或漿液接觸。在不調(diào)整pH值的情況下，金屬硫化物或金屬氫硫化物的溶液或漿液的pH值為約14。然而，重要的是在囟代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或氬硫化物反應(yīng)期間，反應(yīng)溶液的pH值保持在7.0至11.0,并且反應(yīng)在此pH范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)溶液的pH值優(yōu)選為7.0至10.0,更優(yōu)選為7.0至9.5。當(dāng)pH值小于7.0時(shí)，原材料的轉(zhuǎn)化率沒有提高并且產(chǎn)率較低。當(dāng)pH值超過11.0時(shí)，制得的目標(biāo)化合物由于副反應(yīng)而分解，并且產(chǎn)率可能降低。反應(yīng)溶液的pH值可用市場上購得的pH計(jì)測得。pH值的測量可在反應(yīng)溶液原本的溫度下進(jìn)行，而無需改變反應(yīng)溶液的溫度。換言之，在本發(fā)明中，在其原本溫度下測量反應(yīng)溶液的pH值。反應(yīng)溶液的pH值可通過以下任意方式調(diào)節(jié)(i)預(yù)計(jì)在卣代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氫硫化物的反應(yīng)中反應(yīng)溶液pH值的變化，預(yù)先向金屬硫化物或金屬氬硫化物的溶液或漿液加入酸，以此在反應(yīng)前調(diào)整溶液或漿液的pH值。(ii)在反應(yīng)進(jìn)行的同時(shí)向反應(yīng)溶液中加入酸或堿。(iii)方式(i)和(ii)一同進(jìn)行。當(dāng)預(yù)先調(diào)整金屬硫化物或金屬氫硫化物溶液或漿液的pH時(shí)，優(yōu)選將pH調(diào)整為在添加鹵代雜環(huán)化合物的過程之中和之后反應(yīng)溶液的pH值處于上述范圍之內(nèi)。換言之，預(yù)計(jì)反應(yīng)溶液的pH值在反應(yīng)期間下降而合適地調(diào)節(jié)pH值。更具體地，宜將金屬石?；锘蚪饘贇淞蚧锶芤夯驖{液的pH值調(diào)整至7.5至ll.O，優(yōu)選8.0至10.0。該初步的pH值調(diào)整可使得反應(yīng)溶液在反應(yīng)期間的pH值在7.0至11.0的范圍之內(nèi)，從而以高產(chǎn)率制得式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物。用以調(diào)整pH值的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，由于不產(chǎn)生有機(jī)副產(chǎn)物，無機(jī)酸是優(yōu)選的。在無機(jī)酸中，更優(yōu)選工業(yè)上易于得到的鹽酸、硫酸和硝酸。在這種情況下，鹽酸、硫酸和硝酸可單獨(dú)使用，或兩種或多種結(jié)合使用。如果在反應(yīng)前調(diào)節(jié)pH值，在pH調(diào)整期間，金屬硫化物或金屬氫硫化物溶液或漿液的溫度優(yōu)選保持在40。C或更低，更優(yōu)選25C或更低，最優(yōu)選15。C或更低。溫度的下[^^決于所4吏用溶劑的種類，并且無特別限制。通常，溫度宜保持在不低于-20X:。在這種情況下，可在該溫度下測量pH值。如果在反應(yīng)期間將反應(yīng)溶液的pH值調(diào)至7.0至11.0時(shí)，使用pH計(jì)測得反應(yīng)溶液中pH值的變化，適當(dāng)?shù)丶尤胨峄驂A，以將pH值保持在上述范圍內(nèi)。無機(jī)酸和有機(jī)酸可用作上述的酸，由于沒有有機(jī)副產(chǎn)品產(chǎn)生，無機(jī)酸是優(yōu)逸的。在無機(jī)酸中，更優(yōu)選工業(yè)上易于得到的鹽酸、硫酸和硝酸。在這種情況下，鹽酸、疏酸和硝酸可單獨(dú)使用，或兩種或多種結(jié)合使用。適宜的用于pH值調(diào)整的堿包括工業(yè)上常用的無機(jī)堿。優(yōu)選的堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氳硫化鈉、硫化鈉、硫化鉀和氫疏化鉀的水溶液。在pH值調(diào)整期間，由于中和作用產(chǎn)生了硫化氫氣體。為了阻止疏化氫氣體從反應(yīng)體系中釋放出來，為了減少調(diào)整pH值所需的酸的總量，為了提高主反應(yīng)的產(chǎn)率，優(yōu)選使用封閉的反應(yīng)器。<反應(yīng)操作>以下說明式(2)所示的囟代雜環(huán)化合物向金屬硫化物或金屬氬硫化物溶液或漿液中添加的方法。當(dāng)卣代雜環(huán)化合物在常溫下為液態(tài)時(shí)，例如2-鹵代-4-丁內(nèi)酯、2-鹵代-4-硫代內(nèi)酯、2-鹵代-4-乙基-4-丁內(nèi)酯或2-卣代-4-曱基-4-丁內(nèi)酯，卣代雜環(huán)化合物可在用溶劑稀釋之后添加或不經(jīng)稀釋而添加。為了抑制由局部濃度梯度引起的副反應(yīng)，卣代雜環(huán)化合物優(yōu)選在用溶劑稀釋之后加入?；谙嗨频脑颍诔叵聻楣腆w的囟代雜環(huán)化合物優(yōu)選在用溶劑稀釋之后添加。優(yōu)選的用于稀釋的溶劑的實(shí)例包括上述用于反應(yīng)的有機(jī)溶劑，并且可使用一種或多種有機(jī)溶劑。最好將卣代雜環(huán)化合物溶于有機(jī)溶劑中，并且將所獲溶液添加到金屬硫化物或金屬溶液或漿液中。式(2)所示的卣代雜環(huán)化合物向金屬硫化物或金屬氫硫化物溶液或漿液中添加時(shí)的溫度很大程度上影響目標(biāo)雜環(huán)巰基化合物的產(chǎn)率。因此，優(yōu)選預(yù)先將金屬硫化物或金屬氫硫化物的溶液或漿液冷卻，并將式(2)所示的鹵代雜環(huán)化合物加入其中，同時(shí)在反應(yīng)期間將反應(yīng)溶液冷卻。這里，反應(yīng)溶液的溫度通常為40'C或更低，優(yōu)逸25匸或更低，更優(yōu)選15X:或更低，最優(yōu)選5X:或更低。盡管對于溫度的下限沒有特別限制，但是考慮到目標(biāo)化合物的生產(chǎn)率，溫度宜不低于-2ox:。理想的是，在從上述添加原材料到式(2)所示的鹵代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氫硫化物的反應(yīng)完成的整個(gè)操作過程中，使反應(yīng)體系保持不超過40X:。式(2)所示的卣代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氫硫化物溶液或漿液的反應(yīng)優(yōu)選在0.09至0.50MPa的壓力下進(jìn)行，更優(yōu)選0.10至0.30MPa。當(dāng)壓力小于0.09MPa時(shí)，目標(biāo)化合物的選擇性可能較低。反之，當(dāng)壓力超過0.50MPa時(shí)，需要特殊的反應(yīng)器，這不適于工業(yè)生產(chǎn)。在上述反應(yīng)中，式(2)所示的卣代雜環(huán)化合物與金屬硫化物或金屬氫疏化物的當(dāng)量比(卣代雜環(huán)化合物金屬硫化物或金屬氫硫化物)優(yōu)選為i:0.8至5.0,更優(yōu)選i:i.o至5.0。當(dāng)金屬硫化物或金屬氫硫化物與鹵代雜環(huán)化合物的當(dāng)量比小于上述值的下限時(shí)，式(1)所示目標(biāo)雜環(huán)巰基化合物的產(chǎn)率會降低。盡管金屬硫化物或金屬氬硫化物與卣代雜環(huán)化合物的當(dāng)量比大于5.0時(shí)會導(dǎo)致高反應(yīng)產(chǎn)量，但是過量金屬硫化物或金屬氬疏化物17的處理成本增加，并且反應(yīng)溶液的pH值調(diào)整需要大量的酸以降^A應(yīng)溶液的濃度，通常會導(dǎo)致生產(chǎn)率降低，并且制備方法工業(yè)價(jià)值低。反應(yīng)后的反應(yīng)溶液包含式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物及其硫醇鹽陰離子。反應(yīng)后的反應(yīng)溶液為中性或堿性，在此，目標(biāo)雜環(huán)巰基化合物易于氧化。在式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物中，那些具有內(nèi)酯骨架的化合物更易于水解。為了抑制由于氧化導(dǎo)致的產(chǎn)紡降低，優(yōu)選在反應(yīng)之后向反應(yīng)溶液中加入酸，以將pH值調(diào)整為更呈酸性，然后進(jìn)行回收和提純操作。在此，優(yōu)選的pH值范圍為2.0至6.0。在反應(yīng)后加入反應(yīng)溶液中調(diào)整pH值的酸包括通用的無機(jī)酸和有機(jī)酸，由于沒有有機(jī)副產(chǎn)物產(chǎn)生，無機(jī)酸是優(yōu)選的。在無機(jī)酸中，更優(yōu)選工業(yè)上易于得到的鹽酸、硫酸和硝酸。在這種情況下，鹽酸、硫酸和硝酸可單獨(dú)使用，或兩種或多種結(jié)合使用。在pH值調(diào)整過程中，最好在加入酸的同時(shí)將反應(yīng)溶液的溫度保持不超過25C，從而避免局部低pH值區(qū)域中的水解。優(yōu)選將溫度保持不超過15°C，更優(yōu)選不超過5"C。當(dāng)溫度超過25X:時(shí)，水解可能發(fā)生。對于溫度下限無特別限制，只要pH值調(diào)整時(shí)反應(yīng)溶液不凍結(jié)即可。下面描述目標(biāo)雜環(huán)巰基化合物的回收和提純操作。在如上所迷的在反應(yīng)后調(diào)整反應(yīng)溶液的pH值之后，將與反應(yīng)溶液不相容的有機(jī)溶劑加入反應(yīng)溶液中，從而將包括式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物的有才M目萃取出來。用于萃取的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括二乙醚、MTBE、異丙醚、甲笨、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、己醇和辛醇。可適當(dāng)?shù)厥褂眠@些溶劑的一種或多種。考慮到安全和工業(yè)操作的簡易性，可適當(dāng)?shù)?吏用選自由MTBE、氯仿、乙酸乙酯和乙酸丁酯組成的組中的一種或多種。取決于反應(yīng)中所用溶劑的種類和量、所用金屬硫化物或金屬氬硫化物的量等，反應(yīng)之后的反應(yīng)溶液中可能沉淀出無機(jī)鹽。在這種情況下，最好在萃取操作之前通過離心分離或吸濾將該無機(jī)鹽移除。最好使用用于萃取的溶劑洗滌離心分離器內(nèi)或吸濾漏斗上的濾餅。然后將萃取的有^f目中的有機(jī)溶劑蒸餾掉。優(yōu)選地，在蒸餾萃取的有樹目中的有機(jī)溶劑期間，蒸餾溶液的溫度為IOO"C或更低，優(yōu)選701C或更低。取決于用于萃取的有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)，可以在減壓下將溶劑蒸餾。蒸發(fā)用于萃取的有機(jī)溶劑產(chǎn)生了包含式(1)所示雜環(huán)巰基化合物的溶液?？衫弥玦普法直接分離并提純雜環(huán)巰基化合物。當(dāng)式(l)的化合物為液態(tài)時(shí)，其可通過蒸餾來提純。當(dāng)利用蒸餾提純該化合物時(shí)，優(yōu)選地，蒸餾在降低的壓力下進(jìn)行，控制該降低的壓力從而將液體溫度保持不超過200匸，從而防止目標(biāo)雜環(huán)巰基化合物的熱分解。特別優(yōu)選地，控制該降低的壓力使得液體溫度保持不超過150'C。當(dāng)目標(biāo)化合物為可結(jié)晶的化合物時(shí)，可通過重結(jié)晶進(jìn)行提純。實(shí)施例下文將參考實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為對本發(fā)明范圍的限制。在下述實(shí)施例中，除非另有說明，"％"指"質(zhì)量％"。在下述實(shí)施例中，在下述條件下進(jìn)行高效液相色譜法分析(下文中縮寫為HPLC):柱ShodexNN陽814，SHOWADENKOK.K.生產(chǎn)；長度為20cm，內(nèi)徑為0.5cm柱溫40'C洗脫劑0.1%H3P04，8mM-KH2P04流速1.5mLymin檢測RI，UV(檢測波長210nm)。此外在下述實(shí)施例中，使用下述pH計(jì)測定pH值。pH計(jì)數(shù)字pH控制器，商品名FD-02;TGK生產(chǎn)pH計(jì)電極用于pH控制器的電極，商品名CE-108C;TGK生產(chǎn)。[實(shí)施例1]制備2-巰基-4-丁內(nèi)酯在室溫下將49克(0.6摩爾)的70%氬硫化鈉(JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))溶于34克1，2-二甲氧基乙烷(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCO.，Ltd.生產(chǎn))和34克純水(經(jīng)過蒸餾并通過離子交換過濾器)的混合物。用水在常壓(約0.10MPa)將所獲溶液冷卻(至IO匸或更低)，同時(shí)在攪拌下將18克鹽酸(優(yōu)級純試劑，35%-37%;JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))加入溶液中，將溶液的pH值調(diào)整為8.9。將溶液保持在10X:或更低的溫度，同時(shí)將34克(0.2摩爾)2-溴-4-丁內(nèi)酯(TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.生產(chǎn))經(jīng)約20分鐘滴加到溶液中。將滴加完成后的反應(yīng)溶液攪拌2分鐘。從開始滴加2-溴-4-丁內(nèi)酯到滴加完后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.5至8.9的范圍內(nèi)。然后，在將溶液在10X:或更低的溫度下冷卻的同時(shí)，將24克鹽酸經(jīng)約5分鐘加入溶液中，將溶液的pH值調(diào)整為4.0。通過吸濾移除溶液中沉淀的無^f幾鹽，將20克乙酸乙酯(優(yōu)級純試刑；JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))加入所獲濾液中萃W糸l^目。用34克乙酸乙酯將所獲水相再萃取。將這些萃取的有機(jī)相相結(jié)合。將有機(jī)相濃縮并通過在降低的壓力下蒸餾提純，得到19克2-巰基誦4誦丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)94CkPa;產(chǎn)率78%)。制備2-巰基-4-曱基-4-丁內(nèi)酯重復(fù)實(shí)施例1的步驟，不同的是用36克(0.2摩爾)2-溴-4-甲基-4-丁內(nèi)酯(SIGMA-ALDRICHCorporation生產(chǎn))代替2-溴-4-丁內(nèi)酯。從而合成了20克2-巰基-4-曱基-4-丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)為73kPa;產(chǎn)率77%)。從開始滴加2-溴-4-甲基-4-丁內(nèi)酯到滴加完后的攪拌完成的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.4至8.9的范圍內(nèi)。20制備2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯(1)制備2-溴-4-乙基-4-丁內(nèi)酯在室溫下向46克(0.4摩爾)4-乙基-4-丁內(nèi)酯(SIGMA-ALDRICHCorporation生產(chǎn))中加入2克(0.07摩爾)的90%三溴化磷(WakoPureChemicalIndustriesCo.,Ltd.生產(chǎn))，并且攪拌所獲混合物10分鐘。將反應(yīng)溶液加熱最高達(dá)100"C,經(jīng)1小時(shí)通過滴液漏斗將64克(0.4摩爾)溴(JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))滴加于其中。滴加完成之后，在ioot:下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)后的反應(yīng)溶液冷卻至室溫，逐漸向其中加入100克水，并將所獲混合物攪拌10分鐘。另外，向其中加入200克乙酸乙酯以萃取混合物。用90克乙酸乙酯將通過分離有樹目獲得的7jC相再萃取。將這些萃取的有機(jī)相結(jié)合，并用無水硫酸鈉(JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))將所獲有樹目干燥。從有樹目中將硫酸鈉濾出，并將有機(jī)相濃縮并在降低的壓力下蒸餾，得到50克2-溴-4-乙基-4-丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)為104C/0.4kPa;產(chǎn)率65%)。(2)制備2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯以與實(shí)施例l基本相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，不同的是使用39克(0.2摩爾)的上述2-溴-4-乙基-4-丁內(nèi)酯代替2-溴-4-丁內(nèi)酯，并且以與實(shí)施例1中相同的方式對反應(yīng)后的反應(yīng)溶液進(jìn)行pH值調(diào)整、吸濾和萃取操作，然后對目標(biāo)化合物進(jìn)行蒸餾-提純，從而獲得22克2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)為9ir/0,4kPa;產(chǎn)率75%)。從開始滴加2-溴-4國乙基-4-丁內(nèi)酯到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.6至8.9的范圍內(nèi)。制備2-巰基-4-硫代丁內(nèi)酯(1)制備2-溴-4-硫代丁內(nèi)酯100克(0.98摩爾)4國硫代丁內(nèi)酯(SIGMA-ALDRICHCorporation生產(chǎn))溶于90克乙酸乙酯(JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))，并且將所獲溶液加熱至63'C。經(jīng)15分鐘用滴液漏斗向溶液中滴加180克(1.1摩爾)溴(JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))。在滴加完成后，在63'C下將反應(yīng)溶液攪拌24小時(shí)。在將反應(yīng)完成后的反應(yīng)溶液冷卻至室溫之后，逐漸向其中加入500克水，并將所獲混合物攪拌10分鐘。向其中加入1000克乙酸乙酯進(jìn)一步萃取混合物。將通過分離有積4目獲得的水相用900克乙酸乙酯再萃取。將這些萃取的有才;i4目結(jié)合，并通過無7jc硫酸鈉(JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))干燥所獲有才;i4目。從有W目中將硫酸鈉濾出，并將有W目濃縮并在降低的壓力下蒸餾，得到66克2-溴-4-硫代丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)為62'C/0.2kPa;產(chǎn)率37%)。(2)制備2-巰基-4-硫代丁內(nèi)酯使用36.2克(0.2摩爾)上述2-溴-4-疏代丁內(nèi)酯以與實(shí)施例l基本相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，并且以與實(shí)施例1中相同的方式對反應(yīng)后的反應(yīng)溶液進(jìn)行pH值調(diào)整、吸濾和萃取操作，然后對目標(biāo)化合物進(jìn)行蒸餾-提純，從而獲得21.4克2-巰基-4-硫代丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)為62匸/0.2kPa;產(chǎn)率80%)。從開始滴加2-溴-4-硫代丁內(nèi)酯到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.5至8.9的范圍內(nèi)。制備2-巰基-6-己內(nèi)酰胺(1)制備2-溴-6-己內(nèi)酰胺用水將其中'絲240克(1.5摩爾)溴(JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))的苯(50克；JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))溶液冷卻至0"C。向冷卻的溶液中加入450克(1.6摩爾)90%三溴化磷(WakoPureChemicalIndustriesLtd.生產(chǎn))，同時(shí)將反應(yīng)溶液的溫度保持在IO"C或更低，并將所M應(yīng)溶液攪拌60分鐘。通過滴液漏斗經(jīng)30分鐘向該反應(yīng)溶液中滴加其中溶解了85克(0.75摩爾)市售6-己內(nèi)酰胺(商標(biāo)s-caprolactam;TokyoChemicalIndustryCo',Ltd.生產(chǎn))的苯(220克)溶液，此過程中將反應(yīng)溶液的溫度保持在IO'C或更低。滴加完成后，將反應(yīng)溶液加熱最高達(dá)45X:并攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)后的反應(yīng)溶液倒入1000克冰中，通過分離相回收所獲勤目。在降低的壓力下將回收的目濃縮，得到53.5克2-溴-6-己內(nèi)酰胺的粗制晶體。(2)制備2-巰基-6-己內(nèi)酰胺使用39克上述2-溴-6-己內(nèi)酰胺的粗制晶體，以與實(shí)施例1基本相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，并且以與實(shí)施例1中相同的方式對反應(yīng)后的反應(yīng)溶液進(jìn)行pH值調(diào)整、吸濾和萃取操作，然后在降低的壓力下進(jìn)行濃縮，使反應(yīng)溶液的體積減少約一半。向濃縮的反應(yīng)溶液中加入330克乙酸乙酯(優(yōu)級純試劑，JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))以萃取反應(yīng)溶液。用330克的乙酸乙酯將所獲液相再萃取。將這些萃取的有^M目結(jié)合，并在降低的壓力下濃縮，得到2-巰基-6-己內(nèi)酰胺的粗制晶體。用硅膠柱色讒法對獲得的2-巰基-6-己內(nèi)酰胺粗制晶體進(jìn)行分離-提純，其中流動相為己烷和乙酸乙酉旨(己烷和乙酸乙酯的體積比為2:1)的混合媒介物。從而得到26.1克(0.18摩爾)的2-巰基-6-己內(nèi)酰胺晶體(由6-己內(nèi)酰胺起的產(chǎn)率為24%)。從開始滴加2-溴-6-己內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.6至8.9的范圍內(nèi)。制備N-曱基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(1)制備2，4-二溴丁酰溴通過下述與A.Kamal等的方法(TetrahedronAsymmetry2003，14，2587-2594)相似的方法，由4-丁內(nèi)酯合成2，4-二溴丁酰溴。向100克(1.15摩爾)的4-丁內(nèi)酯(TokyoChemicalIndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))中加入12.5克(0.046摩爾)的三溴化磷(TokyoChemicalIndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))，得到溶液。經(jīng)約2小時(shí)向上述得到的溶液中滴加200克(1.25摩爾)溴(WakoPureChemicalIndustriesLtd.生產(chǎn))，同時(shí)將溶液溫度保持為約IO'C或更低，并攪拌溶液。滴加完成后，將所H^應(yīng)溶液的溫度升至701C，并經(jīng)約30分鐘向其中滴加200克(1.25摩爾)溴(WakoPureChemicalIndustriesLtd.生產(chǎn))。將滴加完成后的反應(yīng)溶液的溫度升至8ox:，并在8ox:下攪拌反應(yīng)溶液3小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)溶液中插入玻璃管，通過玻璃管向反應(yīng)溶液中吹入氮?dú)?，從而去除未反?yīng)的溴和反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫。在降低的壓力下蒸餾所IL^應(yīng)溶液，得到190克(0.61摩爾)2，4-二溴丁酰溴(沸點(diǎn)為87至88X:/0.7摩爾；產(chǎn)率53%)。(2)合成N-曱基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺通過下述與A.Kamal等的方法(TetrahedronAsymmetry2003，14，2587-2594)相似的方法，由2，4-二溴丁酰溴合成N-甲基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺。將31.6克(0.4摩爾)的40%甲胺水溶液(JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))和13.2克水的溶液混合物冷卻至iox:或更低。在溶液混合物的溫度保持在IO'C或更低的同時(shí)，經(jīng)15分鐘向溶液混合物中滴加148克(0.48摩爾)2，4-二溴丁酰溴。滴加完成后，將所獲反應(yīng)溶液的溫度升至30X:，并將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入200克氯仿以萃取有樹目。通過向其中添加硫酸鎂分離并干燥有樹目。從有;M目中將硫酸鎂濾出，并進(jìn)行濃縮，得到粗制晶體。用二乙醚與己烷的1:1溶液混合物洗滌粗制晶體，得到85.6克(0.33摩爾)N-甲基-2，4-二溴丁酰胺(熔點(diǎn)為54X:，產(chǎn)率69%)。將得到的晶體溶于720克THF(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))中。用冰將所獲溶液冷卻至IOX:或更低，經(jīng)約15分鐘向其中逐漸加入26.4克(0.66摩爾)溶于礦物油的60%NaH(JUNSEICHEMICALCo.，Ud.生產(chǎn))。添加完成后，將所IL^應(yīng)溶液溫度升至室溫，并將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)后的反應(yīng)溶液濃縮至約原重的三分之一，將濃縮液加入400克的水-水混合物中。用400克氯仿萃取所獲溶液混合物。將所獲氯仿相濃縮，通過硅膠柱色譜法提純濃縮液，得到45.6克(0.25摩爾)的N-甲基；溴-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率77%)。(3)合成N-甲基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺在室溫下將19.1克(0.24摩爾)70%氫硫化鈉(JUNSEICHEMICALCo丄td.生產(chǎn))溶于13.1克1，2-二甲氧基乙烷(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))與13.1克純水(已蒸餾過，并通過離子交換過濾器)的溶劑混合物中。在常壓(約O.lOMPa)下用冰冷卻所獲溶液(至IO'C或更低)，同時(shí)在攪拌下向該溶液中加入8.8克鹽酸(優(yōu)級純試劑，35%-37%;JUNSEICHEMICALCo丄td.生產(chǎn))，將溶液的pH值調(diào)整至8.9，用水將溶液冷卻至iox:或更低。在將溶液冷卻并將溶液溫度保持在IO'C或更低的同時(shí)，經(jīng)約30分鐘將35.6克(0.2摩爾)N-甲基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺和156克DMF的溶液混合物滴加到溶液中。將滴加完成后的反應(yīng)溶液攪拌5分鐘。從開始滴加N-甲基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.6至8.9的范圍內(nèi)。此后，在將溶液冷卻至10X:或更低的同時(shí)，經(jīng)約2分鐘將8.8克鹽酸添加到溶液中，將溶液的pH值調(diào)整至6.0。通過吸濾移除溶液中的無機(jī)鹽沉淀，并向得到的濾液中加入310克乙酸乙酯(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))以萃財(cái)機(jī)相。用550克乙酸乙酯再萃取所獲有^M目。將這些萃取的有才M目結(jié)合，并在降低的壓力下濃縮所獲有樹目。通過硅膠柱色譜法將濃縮液提純，得到20.6克(0.157摩爾)N-甲基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率78%)。合成2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(1)合成2-溴-4-丁內(nèi)酰胺與實(shí)施例6的方式基本相同，不同的是使用由實(shí)施例6所述方法得到的2，4-二溴丁酰溴，并且用氨水代替40%甲胺水溶液，得到晶體形式的73.5克(0.30摩爾)2，4-溴丁酰胺(熔點(diǎn)為產(chǎn)率63%)。將所獲晶體溶于650克THF(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))。用冰將所獲溶液冷卻至IO'C或更低，經(jīng)約15分鐘向其中逐漸加入24克(0.60摩爾)溶于礦物油的60。/。NaH(JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))。添加完成后，將所lt^應(yīng)溶液溫度升至室溫，并將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)后的反應(yīng)溶液蒸發(fā)并濃縮至約原重的三分之一，將濃縮液加入360克的冰-水混合物中。用360克氯仿萃取所獲溶液混合物。將所獲氯仿相蒸發(fā)并濃縮，通過硅膠柱色諳法提純濃縮液，得到37.9克(0.23摩爾)2-溴-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率27%)。(2)合成2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺與實(shí)施例6的方式基^f目同，不同的是4吏用32.8克(0.2摩爾)2-溴-4-丁內(nèi)酰胺代替^甲基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺，合成了18.1克(0.15摩爾)2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率77%)。從開始滴加2-溴-4-丁內(nèi)自到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7,6至8,9的范圍內(nèi)。合成N-乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(1)合成N-乙基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺與實(shí)施例6的方式基本相同，不同的是使用由實(shí)施例6所述方法得到的2，4-二溴丁酰溴，并且用70%乙胺水溶液代替40%曱胺水溶液，得到91.7克(0.336摩爾)N-乙基-2，4-二溴丁酰胺(產(chǎn)率70%)。與實(shí)施例7的方式基本相同，使用81.9克(0.30摩爾)如上獲得的N-乙基-2，4-二溴丁酰胺進(jìn)行反應(yīng)。從而得到40.9克(0.21摩爾)N-乙基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率71%)。(2)合成N-乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺與實(shí)施例6的方式基W目同，不同的是使用38.4克(0.2摩爾)N-乙基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺代替N-甲基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺，合成了23.8克(0.16摩爾)N-乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率82%)。從開始滴加N-乙基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.5至8.9的范圍內(nèi)。[實(shí)施例9]合成N-甲氣基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(1)合成N-甲氧基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺通過與Ikuta等的方法(JournalofMedicinalChemistry1987，30.，1995-1998)類似的下述方法，使用2，4-二溴丁酰溴合成N-甲氧基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺。在用冰冷卻的條件下，通過攪拌將52克(0.62摩爾)O-甲基羥基鹽酸鹽(JUNSEICHEMICALCo.，Ud.生產(chǎn))、100克純水(已蒸餾過，并通過離子交換過濾器)和500mL氯仿(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))混合。向得到的混合物中加入169克(0.55摩爾)2，4-二溴丁酰溴和100mL氯仿的溶液混合物。在冷卻反應(yīng)溶液的同時(shí)向得到的混合物中滴加100mL溶解有50克NaOH的水溶液，4t^應(yīng)溫度為iox:或更低。滴加完成后，分離反應(yīng)溶液的所獲氯仿相，并用0.5N的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水并依此順序洗滌，然后用石充酸鎂干燥該相。在降低的壓力下將所獲溶液濃縮，得到130克含油N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺。油進(jìn)行下一步的反應(yīng)而無需特別的提純。將130克如上所獲的含油N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺溶于500mL苯中。在將溶液冷卻至15t:-20'C的同時(shí)，向所獲溶液逐漸加入12克氫化鈉。添加完成后，向得到的反應(yīng)溶液中加入冰以分解過量氬化鈉。使用飽和食鹽水洗滌所獲溶液，然后用硫酸鎂干燥溶液。在降低的壓力下將溶液濃縮，并用硅膠-丙酮/苯柱色i普法進(jìn)行提純。從而得到39克(0.2摩爾)N-甲氧基一2-溴-4-丁內(nèi)酰胺(由2，4-二溴丁酰溴開始的產(chǎn)率為36%)。(2)合成N-曱氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺與實(shí)施例6的方式基本相同，不同的是使用39克(0.2摩爾)N-甲氧基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺代替N-甲基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺，合成了23.8克(0.16摩爾)N-甲絲-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率81。/c)。從開始滴加N-甲氧基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.5至8.9的范圍內(nèi)。合成N-乙氣基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(1)合成N-乙氧基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺與實(shí)施例9的方式基本相同，不同的是使用169克(0.55摩爾)由實(shí)施例6所述方法得到的2，4-二溴丁酰溴，并且用61克(0.62摩爾)O-乙基羥基鹽酸鹽(WakoPureChemicalIndustriesLtd.生產(chǎn))代替O畫曱基羥基鹽酸鹽，得到137克含油N-乙氡基-2，4-二溴丁酰胺。油進(jìn)行下一步的反應(yīng)而無需特別的提純。將137克如上所獲的含油N-乙氧基-2，4-二溴丁酰胺溶于500mL苯中。在將溶液冷卻至15'C-20X:的同時(shí)，向所獲溶液逐漸加入12克氫化鈉。添加完成后，向得到的反應(yīng)溶液中加入水以分解過量氬化鈉。使用飽和食鹽水洗滌所獲溶液，然后用石充酸鎂干燥溶液。在降^f氐的壓力下將溶液濃縮，并用硅膠-丙酮/苯柱色譜法進(jìn)行提純。從而得到42克(0.20摩爾)N-乙氧基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺(由2，4-二溴丁酰溴開始的產(chǎn)率為37%)。(2)合成N-乙M-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺與實(shí)施例6的方式基本相同，不同的是使用42克(0.2摩爾)N-乙氧基一2-溴-4-丁內(nèi)酰胺代替N-甲基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺，合成了24.8克(0.15摩爾)N-乙緣-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺(產(chǎn)率77。/。)。從開始滴加N-乙氧基-2-溴-4-丁內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7,6至8.9的范圍內(nèi)。與實(shí)施例1中的方法基本相同，不同的是如表1所述預(yù)先調(diào)整氫硫化鈉溶液pH值而進(jìn)行反應(yīng)，合成了2-巰基-4-丁內(nèi)酯。結(jié)果示于表l。表l中的轉(zhuǎn)化率、SH選擇性、MS選擇性和DS選擇性是由HPLC分析結(jié)果計(jì)算出的。28[對比例l和2]與實(shí)施例1中的方法基本相同，不同的是預(yù)先將調(diào)整氬硫化鈉溶液pH值調(diào)整至6.5或13.0而進(jìn)行反應(yīng)，合成了2-巰基-4-丁內(nèi)酯。結(jié)果示于表l。表1中的轉(zhuǎn)化率、SH選擇性、MS選擇性和DS選擇性是由HPLC分析結(jié)果計(jì)算出的。根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法制備氫硫化鈉溶液，而不使用鹽酸調(diào)整pH值。溶液的pH值為14.0。使用該溶液，以與實(shí)施例1基本相同的方法合成了2-巰基-4-丁內(nèi)酯。結(jié)果示于表l。表l中的轉(zhuǎn)化率、SH選擇性、MS選擇性和DS選擇性是由HPLC分析結(jié)果計(jì)算出的。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>縮寫SH二2-巰基-4-丁內(nèi)酯MS=下述式(A)所述的一硫化物(n=l)DS=下述式(A)所示的二石充化物(n=2)(A)與實(shí)施例1中的方法基本相同，不同的是在反應(yīng)前將氬硫化鈉溶液的pH值調(diào)整至8.5，并且如表2所示改變金屬硫化物或金屬氫硫化物與2-溴-4-丁內(nèi)酯的當(dāng)量比，進(jìn)行反應(yīng)以合成2-巰基-4-丁內(nèi)酯。結(jié)果示于表2。表2中的轉(zhuǎn)化率、SH選擇性、MS選擇性和DS選擇性是由HPLC分析結(jié)果計(jì)算出的。從開始滴加2-溴-4-丁內(nèi)酯到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.0至1l，O的范圍內(nèi)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>縮寫SH-2-巰基-4-丁內(nèi)酯MS=上述式(A)所述的一減/f匕物(n=l)DS=上述式(A)所示的二減/f匕物(n=2)為了篩選溶劑，進(jìn)行實(shí)施例22-32。在這些實(shí)施例中，氫石充化鈉與2-溴_4-丁內(nèi)酯的摩爾比、剛剛在反應(yīng)前的氫石?；c溶液的pH值分別固定在1:l和ll.O，以區(qū)分溶劑效果間的差異。具體地，按照下述步驟進(jìn)行實(shí)施例。將18克(0.22摩爾)的70%氳硫化鈉(JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))加入如表3所示的68克有機(jī)溶劑(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.,Ud.生產(chǎn))中，或68克純水(已蒸餾過，并通過離子交換過濾器)中，或上述34克有機(jī)溶劑(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))和34克純水(已蒸餾過，并通過離子交換過濾器)的混合溶劑中?；衔镌谑覝叵氯芙?。在常壓下用冰將所獲溶液冷卻(至10。C或更低)，同時(shí)向溶液中加入鹽酸并攪拌，將溶液的pH值調(diào)整至11.0，并且用冰將溶液的溫度冷卻至10。C或更低。然后，將溶液冷卻以將溶液溫度保持在IOX:或更低，同時(shí)經(jīng)約20分鐘向溶液中滴加34克(0.2摩爾)2-溴-4-丁內(nèi)酯(TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.生產(chǎn))。在每個(gè)實(shí)施例中，從開始滴加2-溴-4-丁內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.0至11.0的范圍內(nèi)。使用不同溶劑所得到的結(jié)果示于表3。表3中的SH選擇性和MS選擇性是由HPLC分析結(jié)果計(jì)算出的。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>縮寫SH二2-巰基-4-丁內(nèi)酯MS=上述式(A)所示的一石?；?n=l)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>縮寫SH=2-巰基-4-丁內(nèi)酯以與實(shí)施例l基^目同的方式合成2-巰基-4-丁內(nèi)酯。反應(yīng)后，如表5所示對反應(yīng)溶液pH值進(jìn)行調(diào)整。將所獲溶液在25"C或50"C下儲存3小時(shí)，評估SH(2-巰基-4-丁內(nèi)酯)的儲存穩(wěn)定性。SH儲存穩(wěn)定性以儲存后測得的SH濃度相對于pH值調(diào)整后即刻的濃度(100%)的百分比(％)來表示。利用HPLC測定SH濃度。結(jié)果示于表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>縮寫SH-2-巰基-4-丁內(nèi)酯表5顯示，在反應(yīng)后將溶液pH值調(diào)整至2.0至6.0，溶液中SH的分解被抑制。[實(shí)施例42]制備2-巰基-4-丁內(nèi)酯(使用Na2S)在室溫下將144克(0.6摩爾)的九水合硫化鈉(JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))溶入34克1，2-二甲氧基乙烷(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))和34克純水(已蒸餾過，并通過離子交換過濾器)的混合溶劑中。在常壓(約O.lOMPa)下用水將所獲溶液冷卻(至IO'C或更低)，同時(shí)向溶液中加入79克鹽酸(優(yōu)級純試劑，35%-37%;JUNSEICHEMICALCo，，Ltd.生產(chǎn))并攪拌溶液，將溶液的pH值調(diào)整至8.9。在將溶液冷卻以將溶液溫度保持在lOt:或更低的同時(shí)，經(jīng)約20分鐘向溶液中滴加34克(0.2摩爾)2-溴-4-丁內(nèi)酯(TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.生產(chǎn))。將滴加完成后的反應(yīng)溶液攪拌2分鐘。從開始滴加2-溴-4-丁內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.5至8.9的范圍內(nèi)。然后，將溶液冷卻至IO'C或更低，同時(shí)經(jīng)約5分鐘將24克鹽酸加入溶液中，將溶液的pH值調(diào)整至4.0。通過吸濾移除在溶液中沉淀的無機(jī)鹽，將20克乙酸乙酯(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.，Ltd.生產(chǎn))加入所獲濾液中以萃W機(jī)相。用34克乙酸乙酯將所獲液相再萃取。將這些萃取的有才A4目結(jié)合，并在降低的壓力下通過蒸餾所獲有機(jī)相濃縮并提純，得到17克2-巰基-4-丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)94t70.3kPa;產(chǎn)率72%)。制備2-巰基-4-丁內(nèi)酯(使用CaS)在室溫下將43.3克(0.6摩爾)的硫化鉤(SIGMA-ALDRICHCorporation生產(chǎn))溶入34克1，2-二曱氧基乙烷(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))和34克純水(已蒸餾過，并通過離子交換過濾器)的混合溶劑中。在常壓(約0.10MPa)下用冰將所獲溶液冷卻(至10X:或更低)，同時(shí)向溶液中加入78克鹽酸(優(yōu)級純試劑，35%-37%;JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))并攪拌溶液，將溶液的pH值調(diào)整至8.9。將溶液冷卻以將溶液溫度保持在10'C或更低，同時(shí)經(jīng)約20分鐘向溶液中滴加34克(0.2摩爾)2-溴畫4-丁內(nèi)酉旨(TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.生產(chǎn))。將滴加完成后的反應(yīng)溶液攪拌2分鐘。從開始滴加2-溴-4-丁內(nèi)酰胺到滴加后的攪拌結(jié)束的過程中，反應(yīng)溶液的pH值在7.5至8.9的范圍內(nèi)。然后，將溶液冷卻至10'C或更低，同時(shí)將24克鹽酸經(jīng)約5分鐘加入溶液中，將溶液的pH值調(diào)整至4.0。通過吸濾移除在溶液中沉淀的無機(jī)鹽，將20克乙酸乙酯(優(yōu)級純試劑；JUNSEICHEMICALCo.,Ltd.生產(chǎn))加入所獲濾液中以萃M機(jī)相。用34克乙酸乙酯對所獲液相再萃取。將這些萃取的有機(jī)相結(jié)合，并在降低的壓力下通過蒸餾將所獲有機(jī)相濃縮并提純，得到15克2-巰基-4-丁內(nèi)酯(沸點(diǎn)94"C/0.3kPa;產(chǎn)率63%)。權(quán)利要求1.一種制備式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物的方法其中X表示-O-、-S-、-NH-和-NR1-中的任何結(jié)構(gòu)；R1表示各具有1至6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基團(tuán)；Y表示氧原子、硫原子或-NR2-；R2表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基；Z1表示具有至少一個(gè)巰基的二價(jià)有機(jī)殘基，該方法包括在存在溶劑的情況下在7.0至11.0的pH值使金屬硫化物或金屬氫硫化物與式(2)所示的化合物反應(yīng)其中X和Y與式(1)中定義相同；Z2表示具有至少一個(gè)鹵素基團(tuán)的二價(jià)有機(jī)殘基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中式(1)中的Z1為具有一個(gè)巰基的二價(jià)有機(jī)殘基，并且該巰基直接與在雜環(huán)巰基化合物2位的碳原子相連，式(2)中的zz是具有一個(gè)卣素基團(tuán)的二價(jià)有機(jī)殘基，并且該面素基團(tuán)直接與式(2)所示的化合物2位的碳原子相連。3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物選自由下述物質(zhì)組成的組2-巰基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-曱基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-乙基-4-丁內(nèi)酯、2-巰基-4-石危代丁內(nèi)酯、2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-甲氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙氧基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-甲基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-甲IU0乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巰基-4-丁內(nèi)酰胺、2-巰基-5-戊內(nèi)酯、2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-甲基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巰基-5-戊內(nèi)酰胺、N-(2-乙氧基)乙基國2-巰基國5國戊內(nèi)酰胺和2-巰基-6-己內(nèi)酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述金屬硫化物是堿金屬硫化物、堿土金屬硫化物或其混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述金屬硫化物為至少一種選自由硫化鈉、硫化鉀、硫化鈣和硫化鎂組成的組的化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述金屬氫硫化物是氬硫化鈉或氬硫化鉀。7.根據(jù)權(quán)利要求l的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述溶劑為水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中水與有機(jī)溶劑的重量比為1:0.1至10。8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中所述有機(jī)溶劑是一種或多種選自由曱醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺組成的組的溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中持在所述范圍內(nèi)。10.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)在不超過40'C的溫度進(jìn)行。11.根據(jù)權(quán)利要求1的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)如下進(jìn)行將金屬硫化物或金屬氫硫化物溶解或*在溶劑中，并向所獲溶液或漿液中添加式(2)所示的化合物，同時(shí)將溶液或漿液的溫度控制在-20至40。C的范圍內(nèi)。12.根據(jù)權(quán)利要求1的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)如下進(jìn)行將金屬硫化物或金屬氫硫化物溶解或*在溶劑中；將所獲溶液或漿液的pH值調(diào)整在7.5至11.0的范圍內(nèi)；并向溶液或漿液中添加式(2)所示的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中通過向溶液或漿液中添加無機(jī)酸而控制金屬硫化物或金屬溶液或漿液的pH值，在此過程中將所述溶液或漿液的溫度控制為不超過40"C。14.根據(jù)權(quán)利要求1的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中式(2)所示的化合物與所述金屬硫化物或金屬氫硫化物的當(dāng)量比為1:0.8至5.0。15.根據(jù)權(quán)利要求1的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，進(jìn)一步包括在反應(yīng)完成后將反應(yīng)溶液的pH值調(diào)整在2.0至6.0的范圍內(nèi)。16.根據(jù)權(quán)利要求15的制備雜環(huán)巰基化合物的方法，其中反應(yīng)完成后反應(yīng)溶液的pH值是通過在反應(yīng)完成后向其中添加無機(jī)酸來控制的。全文摘要本發(fā)明的方法使用易得的原材料，高產(chǎn)量和高產(chǎn)率地在工業(yè)上生產(chǎn)用作藥物或殺蟲劑合成中的原材料或中間物、或用作燙發(fā)劑的雜環(huán)巰基化合物。如下制備式(1)所示的雜環(huán)巰基化合物(其中X表示-O-、-S-、-NH-和-NR¹-中的任何結(jié)構(gòu)；R¹表示各具有1至6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基團(tuán)；Y表示氧原子、硫原子或-NR²-；R²表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基；Z¹表示具有至少一個(gè)巰基的二價(jià)有機(jī)殘基)在存在溶劑的情況下在7.0至11.0的pH值使金屬硫化物或金屬氫硫化物與式(2)所示的化合物(其中X和Y與式(1)中定義相同；Z²表示具有至少一個(gè)鹵素基團(tuán)的二價(jià)有機(jī)殘基)反應(yīng)。文檔編號C07D207/26GK101454282SQ20078001982公開日2009年6月10日申請日期2007年5月28日優(yōu)先權(quán)日2006年5月29日發(fā)明者萬谷慎一,青木英雅申請人:昭和電工株式會社