專利名稱：：碳青霉素烯抗生素中間體的改良結(jié)晶析出方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氮雜環(huán)丁酮化合物的改良結(jié)晶析出方法、雜質(zhì)含量少的高純度氮雜環(huán)丁酮化合物、以及可控制結(jié)晶粒徑分布并且提高了操作性和穩(wěn)定性的氮雜環(huán)丁酮化合物，所述氮雜環(huán)丁酮化合物作為1-卩曱基碳青霉素烯化合物的共同合成中間體是極為有用的。1-卩曱基碳青霉素烯化合物(l-乂于/P力》A^氺厶)對廣范圍病原菌顯示出良好的抗菌作用，而且由于其在生物體中穩(wěn)定，是最受關(guān)注的抗菌劑之一。作為用于合成上述1-P甲基碳青霉素烯化合物的有用中間體，公知的為通式(l)所示的氮雜環(huán)丁酮化合物(7if于^乂y)(專利文獻(xiàn)1、2、3)。關(guān)于上述式(l)所示化合物(以下，簡稱為化合物(l))，通常如專利文獻(xiàn)4所述，通過僅以下2個步驟即可合成1-|3曱基碳青霉素烯化合物，因此是非常重要且有用的中間體，所述2個步驟為化合物(l)與硫醇化合物的偶合步驟、以及所得中間體的脫保護(hù)步驟。作為化合物(l)的結(jié)晶析出方法，公開了向含有化合物(l)的二氯曱烷溶液中滴加正己烷的結(jié)晶析出方法(專利文獻(xiàn)1)。此外，還公開了向合成反應(yīng)得到的含有化合物(l)的乙酸乙酯、甲基異丁酮等有機(jī)溶劑溶液中添加水形成混合溶劑，再向其中添加不良溶劑的結(jié)晶析出方法(專利文獻(xiàn)2)。此外，還公開了在曱基乙基酮存在下，將合成反應(yīng)得到的含有化合物(l)的乙酸乙酯
背景技術(shù)：
：甲基異丁酮等有機(jī)溶劑溶液進(jìn)行水洗，通過分液操作除去水溶性成分后，經(jīng)過濃縮等后處理操作，添加不良溶劑進(jìn)行結(jié)晶析出的方法(專利文獻(xiàn)3)。但是，本發(fā)明人重復(fù)這些方法時，發(fā)現(xiàn)存在以下問題(A)在所得結(jié)晶中，作為雜質(zhì)的下述通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量為0.4%以上，品質(zhì)不能充分滿足要求，從作為可以以短步驟來合成大量醫(yī)藥品的有用中間體來講，必須將這些雜質(zhì)含量控制為更??；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(4)(B)將結(jié)晶析出的漿液進(jìn)行固液分離得到結(jié)晶時，由于過濾性差，以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)時過濾時間延長，生產(chǎn)性低，而且化合物(l)在溶液狀態(tài)易發(fā)生分解，不穩(wěn)定，因此過濾時間延長則存在雜質(zhì)增加的同時品質(zhì)降低等問題。此外，本發(fā)明人還注意到以下實用方面的問題(C)盡管公開了結(jié)晶形態(tài)的化合物(l)即使在40。C經(jīng)過20天也不會發(fā)生分解，穩(wěn)定性極好(專利文獻(xiàn)4),本發(fā)明人按照與專利文獻(xiàn)4所述的相同方法得到了結(jié)晶形態(tài)的化合物(l),考察該化合物(1)在60。C的保存穩(wěn)定性時，發(fā)現(xiàn)8天分解20%,在60。C的劇烈條件下穩(wěn)定性差，考慮到以工業(yè)規(guī)j莫流通、保管，存在不一定適于長時間保存等問題。專利文獻(xiàn)l:專利3479720號公報專利文獻(xiàn)2:特開平8-311092號公報專利文獻(xiàn)3:特開2000-44587號公報專利文獻(xiàn)4:專利3080417號7>1艮
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題這樣，現(xiàn)有結(jié)晶析出方法存在下述問題(l)品質(zhì)不能充分滿足要求，(2)得到結(jié)晶時的過濾性差，以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時過濾時間延長，生產(chǎn)性低、品質(zhì)差，(3)在劇烈條件下所得結(jié)晶穩(wěn)定性差，在長期保存方面存在問題。因此，作為化合物(l)的結(jié)晶析出方法，不能充分滿足要求，于是期望開發(fā)一種能解決這些問題的結(jié)晶析出方法。解決問題的方法鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明人就能解決上述問題的結(jié)晶析出方法進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及上述式(l)所示化合物的結(jié)晶析出方法，該方法為向溶解有上述式(l)所示化合物的溶液中，在相對于該化合物的重量為200重量％以下的晶種存在下，添加烴類溶劑。此外，本發(fā)明還涉及上述式(l)所示化合物，其中，可將作為雜質(zhì)的下述通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量控制為0.3%以下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(4)此外，本發(fā)明涉及上述式(l)所示化合物，其中，在上述式(l)所示化合物的結(jié)晶中，粒徑為3501im以上的結(jié)晶的重量比例為31%以上。此外，本發(fā)明涉及上述式(l)所示化合物，其中，在上述式(l)所示化合物的結(jié)晶中，粒徑小于177pm的結(jié)晶的重量比例為24%以下。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及上述式(l)所示化合物，其中，在上述式(l)所示化合物的結(jié)晶中，粒徑為500)im以下的結(jié)晶的堆密度(嵩密度，bulkdenisty)為0.39以上。發(fā)明的效果關(guān)于作為1-卩甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中間體極為有用的氮雜環(huán)丁酮化合物，通過本發(fā)明的方法可以得到與以往相比具有高品質(zhì)、高穩(wěn)定性的結(jié)晶，而且得到結(jié)晶時的過濾性良好。此外，這樣所得的化合物，雜質(zhì)含量低，是可控制結(jié)晶粒徑分布并且提高了操作性和穩(wěn)定性的氮雜環(huán)丁酮化合物。具體實施例方式下面對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明是向溶解有下述通式(l)所示化合物(以下，有時簡稱為化合物(l))的溶液中，在相對于該化合物的重量為200重量％以下的晶種存在下，添加烴類溶劑。首先，就溶解有化合物(l)的溶液進(jìn)行說明。所謂溶解有化合物(l)的溶液是指在后述良溶劑中溶解有化合物(l)的溶液(以下，有時簡稱為化合物(l)的良溶劑溶液)。所說的良溶劑是指化合物(l)的溶解度高的溶劑，以下通過列舉具體例進(jìn)行說明。作為良溶劑沒有特別的限制，可以列舉，丙酮、2-丁酮(曱基乙基酮)、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮(曱基異丁基酮)、2-己酮等酮類；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯等酯類；二氯曱烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；正丁醇、正戊醇、2-丁醇等醇類；四氫呋喃、二乙基醚、二魂烷、曱基叔丁基醚等醚類；N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺類；乙腈等腈類。上述溶劑中優(yōu)選酮類、酯類、卣化烴類或其混合溶劑。更優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯曱烷、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或其混合溶劑。得到的含有良溶劑的粗反應(yīng)液，也可以是將分離的化合物(l)溶解于良溶劑中。此外，必要時可將化合物(l)的粗反應(yīng)液通過用水(可含有酸、堿、鹽等)洗滌、用濃縮來調(diào)整濃度，可進(jìn)行不溶物過濾處理、用活性炭吸附處理等后處理，來制備溶液。此外，當(dāng)然在不產(chǎn)生惡性影響的范圍內(nèi)，除了良溶劑外還可存在其它溶劑。例如，向化合物(l)的良溶劑溶液中添加水以除去水溶性成分，結(jié)果可含有成乳層，也可分離為兩層。此外，也可混有后述烴類溶劑?；衔?l)的良溶劑溶液的濃度因使用的良溶劑而異，沒有特別的限制，但從生產(chǎn)性、回收率等角度考慮，通常優(yōu)選為5wt。/。以上，更優(yōu)選為8wt。/。以上。此外，考慮到操作性問題，良溶劑溶液的濃度的上限通常優(yōu)選化合物(l)對于所用良溶劑的飽和溶解度以下，但即使是過飽和溶液也可以。下面，就溶解有化合物(l)的良溶劑溶液中添加的烴類溶劑進(jìn)行說明。作為烴類溶劑沒有特別的限制，可以列舉，碳原子數(shù)520的鏈狀或環(huán)狀脂肪族烴類，碳原子數(shù)620的芳香族烴類、以及混合有烴類的溶劑例如Exxon(工夕乂7)化學(xué)林式會社制IsoperE(74乂川一E)、IsoperG(74:/八一G)等。作為碳原子數(shù)520的鏈狀或環(huán)狀脂肪族烴類，可以列舉，戊烷、2-曱基戊烷、2,2-二曱基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷等鏈狀飽和烴類；環(huán)戊烷、甲基環(huán)戊烷、乙基環(huán)戊烷、丙基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷等環(huán)狀飽和烴類；2-戊烯、l-己烯、環(huán)己烯等不飽和烴類。作為碳原子數(shù)620的芳香族烴類，可以列舉，苯、曱苯、鄰二曱苯、對二曱苯、間二曱苯、乙基苯等。這些溶劑可單獨使用，也可使用2種以上。其中，優(yōu)選鏈狀或環(huán)狀飽和烴，從廉價且易于得到的角度考慮，特別優(yōu)選正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、曱基環(huán)己烷。下面，就晶種及其制備方法進(jìn)行說明。作為晶種，通常是指用于誘發(fā)飽和或過飽和溶液、過冷卻溶液結(jié)晶化的小結(jié)晶，為了誘發(fā)結(jié)晶化，可以從體系外添加，也可以自然產(chǎn)生，或者通過濃度梯度(勾配)、溫度梯度、外部刺激而由過飽和溶液中生成，在結(jié)晶析出時，無論是體系內(nèi)生成的結(jié)晶核還是由體系外添加的結(jié)晶核均可達(dá)到促進(jìn)新的結(jié)晶核產(chǎn)生的目的?？蓮倪^飽和溶液進(jìn)行結(jié)晶的過程可分為下述兩個階段首先產(chǎn)生核，然后是該核的成長，結(jié)晶析出是產(chǎn)生結(jié)晶核并伴有結(jié)晶核成長兩種現(xiàn)象同時發(fā)生的過程。通常，在要進(jìn)行結(jié)晶析出的化合物的過飽和溶液中添加晶種，以促進(jìn)結(jié)晶的析出。本發(fā)明通過使用較通常晶種用量更大的量，與促進(jìn)核的產(chǎn)生相比更促進(jìn)核的成長，這樣可以得到高純度、而且在穩(wěn)定性和操作性等各方面與以往相比更有用的結(jié)晶。關(guān)于晶種，可以在體系外另外制備后添加到化合物(1)的良溶劑溶液中，也可預(yù)先在體系內(nèi)制備。優(yōu)選預(yù)先在體系內(nèi)制備。關(guān)于本發(fā)明體系內(nèi)晶種的制備，可以自然生成，也可以通過濃度梯度、溫度梯度、外部刺激等進(jìn)行。作為在體系內(nèi)的制備方法，可以列舉，通過將化合物(l)的良溶劑溶液和烴類溶劑混合，使化合物(l)析出的方法，也可使用向化合物(l)的良溶劑溶液中添加烴類溶劑，使化合物(l)析出的方法，還可使用向烴類溶劑中一次性添加、連續(xù)添加或分次添加化合物(l)的良溶劑溶液，使化合物(l)析出的方法。此外，還可以是對化合物(l)的良溶劑溶液進(jìn)行濃縮、升溫、冷卻等搡作，使化合物(l)析出的方法。此外，也可將這些方法進(jìn)行組合。與烴類溶劑混合而預(yù)先在體系內(nèi)制備晶種時，對于化合物(l)的濃度沒有特別的限制，在含有良溶劑和烴類溶劑的溶液中，化合物(l)的濃度可以是過飽和濃度。這樣，通常在2小時以內(nèi)晶種開始析出，優(yōu)選l小時以內(nèi)，更優(yōu)選30分鐘以內(nèi)。作為添加和/或制備晶種時的溫度沒有特別的限制，考慮到化合物(1)在良溶劑溶液中的穩(wěn)定性，上限為60。C以下，優(yōu)選50。C以下，更優(yōu)選^。C以下，下限為-30。C以上，優(yōu)選-25。C以上，更優(yōu)選-20。C以上。在添加和/或制備晶種時，通常邊進(jìn)行攪拌邊實施。此時的攪拌強度沒有特別的限制，作為每單位體積所需的攪拌動力，通常為0.01kW/mS以上，優(yōu)選0.05kW/m3以上，更優(yōu)選0.1kW/m3以上，進(jìn)一步優(yōu)選0.3kW/m3以上。在添加和/或制備晶種時，優(yōu)選在添加晶種過程中和/或添加晶種后、以及/或制備晶種過程中和/或結(jié)束后包含陳化步驟，這樣可以促進(jìn)結(jié)晶核的成長。所謂陳化步驟，具體說表示進(jìn)行上述攪拌操作或進(jìn)行靜置的步驟，其是促進(jìn)結(jié)晶核成長的步驟，該步驟不進(jìn)行下述操作添加另外制備的晶種、向化合物(l)的良溶劑溶液中添加烴類溶劑、或者向烴類溶劑中添加化合物(l)的良溶劑溶液等操作。陳化步驟的時間沒有特別的限制，優(yōu)選l分鐘以上，還優(yōu)選10分鐘以上，更優(yōu)選20分鐘以上，進(jìn)一步優(yōu)選30分鐘以上。添加和/或制備的良溶劑溶液中的晶種的量，應(yīng)當(dāng)為在良溶劑中溶解的化合物(l)在結(jié)晶化時會促進(jìn)結(jié)晶核成長的量。在結(jié)晶析出時，對于要進(jìn)行結(jié)晶析出的化合物的過飽和溶液，通常通過盡可能少量添加晶種使其結(jié)晶化，但本發(fā)明是在大量晶種存在下進(jìn)行結(jié)晶化。在本發(fā)明中，作為化合物(l)的良溶劑溶液中晶種的存在量，相對于良溶劑溶液中溶解的化合物(1)的重量為200重量％以下，優(yōu)選150重量％以下，更優(yōu)選100重量％以下。此外，在良溶劑溶液中溶解的化合物(l)在結(jié)晶化時，作為促進(jìn)結(jié)晶核成長的量，下限為1重量％以上，優(yōu)選5重量％以上，更優(yōu)選10重量％以上。此外，在體系內(nèi)制備晶種時，成為基準(zhǔn)的良溶劑溶液中溶解的化合物(l)的重量為制備晶種后溶液中溶解的化合物(l)的量。這樣，在良溶劑溶液中溶解的化合物(l)結(jié)晶化時，通過使結(jié)晶核成長，可以改善過濾性，可縮短過濾時間。進(jìn)一步，可將所得結(jié)晶形態(tài)的化合物(l)控制在高品質(zhì)，進(jìn)而可提高化合物(l)的穩(wěn)定性。下面，就本發(fā)明向化合物(1)的良溶劑溶液中添加烴類溶劑進(jìn)行結(jié)晶析出時的操作條件進(jìn)行說明。關(guān)于添加烴類溶劑的量，根據(jù)烴類溶劑與所使用良溶劑的組合，化合物(l)在良溶劑和烴類溶劑的混和溶劑中的溶解度不同，因此沒有特別的限制，優(yōu)選進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定以便維持高回收率并得到高純度、雜質(zhì)少的結(jié)晶，通常相對于化合物(l)的良溶劑溶液，下限優(yōu)選為0.01v/v倍量以上，更優(yōu)選0.03v/v倍量以上，特別優(yōu)選0.05v/v倍量以上。上限優(yōu)選10v/v倍量以下，更優(yōu)選5v/v倍量以下，特別優(yōu)選3v/v倍量以下。此外，通過添加烴類溶劑而在體系內(nèi)制備晶種時，烴類溶劑的量也包括此時加入的烴類溶劑。對于向化合物(l)的良溶劑溶液中添加烴類溶劑時的溫度，沒有特別的限制，考慮到良溶劑溶液中化合物(l)的穩(wěn)定性，上限為60。C以下，更優(yōu)選50。C以下，下限為-30。C以上，優(yōu)選-25。C以上，更優(yōu)選-20。C以上。烴類溶劑的添加方法沒有特別的限制，可以一次性添加也可以逐次添加。逐次添加可以將烴類溶劑連續(xù)地進(jìn)行添加，也可以將烴類溶劑分為幾份然后將其依次添加。逐次添加所需的時間因添加時的溫度、濃度、攪拌狀態(tài)而不同，沒有特別的限制，從生產(chǎn)性的角度考慮，上限通常為3小時以內(nèi)，也可在2小時以內(nèi)進(jìn)行，在1小時以內(nèi)進(jìn)行也可以。通常邊攪拌邊進(jìn)行烴類溶劑的添加。此時的攪拌強度沒有特別的限制，作為每單位體積攪拌所需的動力，通常為0.01kW/m3以上，優(yōu)選0.05kW/m3以上，更優(yōu)選O.lkW/m;以上，進(jìn)一步優(yōu)選0.3kW/n^以上。添加烴類溶劑后，為了提高結(jié)晶析出回收率，可以進(jìn)行冷卻結(jié)晶析出、濃縮結(jié)晶析出。當(dāng)然，也可將向化合物(l)的良溶劑溶液中添加烴類溶劑的方法與冷卻結(jié)晶析出、濃縮結(jié)晶析出等進(jìn)行適當(dāng)組合。良溶劑的沸點比添加的烴類溶劑的沸點低時，通過組合濃縮結(jié)晶析出可以提高結(jié)晶析出回收率。此外，即使良溶劑的沸點比添加的烴類溶劑的沸點高，也可通過組合冷卻結(jié)晶析出使化合物(l)在良溶劑和烴類溶劑的混合溶劑中的溶解度降低，從而提高結(jié)晶析出回收率。以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法得到的結(jié)晶形態(tài)的化合物(1)可通過通常的固液分離操作進(jìn)行分離。將以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法得到的漿液進(jìn)行固液分離_|喿作時，與通過以往的結(jié)晶析出方法得到的漿液進(jìn)行固液分離操作相比，過濾性非常好，考慮到以工業(yè)規(guī)模制造化合物(l)，可以大幅縮短過濾時間，非常有效。此外，在以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的化合物(l)的結(jié)晶中，作為雜質(zhì)，通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量被控制在0.3°/。以下，品質(zhì)非常高，從作為可以以短步驟合成大量醫(yī)藥品的有用中間體這個方面考慮，可以將這些雜質(zhì)的量控制為很小，是非常有用的。此外，通過本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的化合物(l)結(jié)晶，與用以往的方法所得的化合物(l)的結(jié)晶相比，可提高粒徑大的結(jié)晶的重量比例。將以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的化合物(1)的結(jié)晶和用以往的方法所得的化合物(l)的結(jié)晶進(jìn)行粒徑分布測定，與用以往的方法所得的結(jié)晶相比，以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的結(jié)晶，粒徑大的結(jié)晶的重量比例更多。認(rèn)為這是由于在大量晶種存在下使其結(jié)晶化，特別是在添加晶種和/或在體系內(nèi)制備晶種的步驟中通過進(jìn)行陳化步驟，不產(chǎn)生新的結(jié)晶核，可以促進(jìn)結(jié)晶核的成長。按照本發(fā)明的結(jié)晶析出方法，可以提高粒徑大的結(jié)晶的重量比例，可以得到在化合物(l)的結(jié)晶中粒徑350jim以上的結(jié)晶的重量比例為31%以上的化合物(1)。此外，從過濾等操作性的角度考慮，優(yōu)選粒徑350jim以上的結(jié)晶的重量比例為35%以上，更優(yōu)選40%以上，特別優(yōu)選45°/。以上。此外，按照本發(fā)明的結(jié)晶析出方法，可以得到在化合物(l)的結(jié)晶中粒徑小于177jim的結(jié)晶的重量比例為24%以下的化合物(1)。此外，從過濾等操作性的角度考慮，優(yōu)選粒徑小于177|mi的結(jié)晶的重量比例為20%以下，更優(yōu)選18%以下。對于以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的化合物(1)的結(jié)晶和用以往的方法所得的化合物(l)的結(jié)晶，用光學(xué)顯微鏡確認(rèn)結(jié)晶的大小，發(fā)現(xiàn)與用以往的方法所得的結(jié)晶相比，以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的結(jié)晶更大。這樣通過增大結(jié)晶和/或如上所述控制粒徑分布，可以改善得到結(jié)晶時的過濾性，在以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)化合物(l)時，可以避免生產(chǎn)性低、因過濾時間延長而導(dǎo)致的雜質(zhì)增加以及隨之而產(chǎn)生的品質(zhì)低等問題。此外，通過本發(fā)明的結(jié)晶析出方法，與用以往的結(jié)晶析出方法所得的結(jié)晶相比，粒徑大的結(jié)晶相對增多，同時堆密度增大。按照本發(fā)明的結(jié)晶析出方法，例如可以得到在化合物(l)的結(jié)晶中粒徑500pm以下的結(jié)晶的堆密度為0.39以上的化合物(l)。從以下方面考慮，更優(yōu)選結(jié)晶的堆密度為0,40以上。與用以往的結(jié)晶析出方法所得的結(jié)晶相比，由于可以以更小體積處理，考慮到市場流通，對于減少容器數(shù)、搬運費是非常有效的。進(jìn)一步，對于本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的化合物(l)的結(jié)晶和用以往的方法所得的化合物(l)的結(jié)晶，考察其在60。C的保存穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)與用以往的方法所得的結(jié)晶相比，以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的結(jié)晶更穩(wěn)定。由于以工業(yè)規(guī)模制造時有時必須進(jìn)行長期保管，保存穩(wěn)定性更高的結(jié)晶是更有用的。如上所述，通過本發(fā)明的結(jié)晶析出方法，可以得到與以往相比具有高品質(zhì)、高穩(wěn)定性，而且得到結(jié)晶時過濾性好、堆密度大的有用的化合物(l)的結(jié)實施例以下，通過實施例、比較例、參考例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不限于此。(參考例1)制備(4R,5R,6S)-l-氮雜-3-二苯氧基磷?；趸?6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基千酯(l)的良溶劑溶液在氮氣氛下，向溶解有21.6g(3S，4R)-3-[(R)-l-羥乙基]-4-[(R)-l-曱基-3-重氮基-3-(對硝基千氧基羰基)-2-氧代丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮的500mL二氯曱烷溶液中，添加溶解有135mg辛酸銠的20mL二氯曱烷液，于40。C反應(yīng)6小時。然后將該反應(yīng)液冷卻至-15。C，在同溫度下添加16.4g氯磷酸二苯酯(diphenylchlorophosphate，^7工二/k夕口口爾77工一卜)。然后，在-15。C，向該反應(yīng)液中用30分鐘滴加溶解有9.5gN,N-二異丙基乙基胺、140mgN,N-二曱基-4-氨基吡啶的llOmL二氯甲烷溶液，反應(yīng)30分鐘。隨后，將該反應(yīng)液保持在10。C以下，并同時依次加入0.3當(dāng)量濃度的鹽酸水溶液216mL、5%碳酸氫鈉水溶液216mL，洗滌.分液。濃縮所得有機(jī)層，得到150mL含有所述化合物(l)30.5g的二氯甲烷溶液。(實施例1)在15。C向參考例1所得的含有15.3g化合物(l)的二氯曱烷溶液中，用3分鐘添加10mL正己烷。添加后5分鐘，結(jié)晶析出，隨后在相同溫度陳化30分鐘。陳化后結(jié)晶的析出量為相對于良溶劑中溶解的化合物(l)量的25重量%。隨后，在15。C向該良溶劑溶液中用30分鐘滴加正己烷100mL，在相同溫度陳化1小時。陳化后，用直徑60mm的濾紙(濾紙孔徑(:7</P夕一)4(im)過濾所得漿液。過濾所需時間為50秒，比下述比較例1以更短的時間結(jié)束過濾。依次用二氯曱烷15mL和正己烷60mL的混合溶液、以及正己烷75mL洗滌所得結(jié)晶餅，然后在減壓下使其干燥，得到所述化合物(l)的結(jié)晶15.2g(純度99。/Q)。任取所得結(jié)晶用光學(xué)顯微鏡確認(rèn)結(jié)晶大小，發(fā)現(xiàn)比比較例1所得結(jié)晶大。(比專交例1)在15。C向參考例1所得的含有15.2g化合物(l)的二氯曱烷溶液中，用30分鐘添加110mL正己烷，隨后在相同溫度陳化1小時。陳化后，用直徑60mm的濾紙(濾紙孔徑4(^m)過濾所得漿液。過濾所需時間為130秒。依次用二氯曱烷15mL和正己烷60mL的混合溶液、以及正己烷75mL洗滌所得結(jié)晶餅，然后在減壓下使其干燥，得到所述化合物(l)的結(jié)晶15.1g(純度99。/。)。任取所得結(jié)晶用光學(xué)顯微鏡確認(rèn)結(jié)晶大小。(參考例2)制備基(411，511，68)-1-氮雜-3-二苯氧基磷?；趸?6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基芐酉旨(l)的良溶劑溶液在氮氣氛下，將21.7g(3S,4R)-3-[(R)-l-羥乙基]-4-[(R)-l-曱基-3-重氮基-3-(對硝基爺氧基羰基)-2-氧代丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮加入200mL4-曱基-2-戊酮中，依次添加甲磺酸41mg、辛酸銠132mg,于52。C反應(yīng)1小時。然后將該反應(yīng)液冷卻至-10。C，在同溫度下依次添加16.4g氯磷酸二苯酯、120mL2-丁酮。然后，在-10。C,向該反應(yīng)液中用30分鐘滴加溶解有9.5gN，N-二異丙基乙基胺、140mgN,N-二曱基-4-氨基吡啶的120mL2-丁酮溶液，反應(yīng)30分鐘。隨后，在30。C以下，依次用0.3當(dāng)量濃度的鹽酸水溶液200mL、5%碳酸氳鈉水溶液200mL將該反應(yīng)液洗滌.分液，得到含有所述化合物(l)27.8g的4-曱基-2-戊酮/2-丁酮的混合溶液。(實施例2)將參考例2所得的含有13.9g化合物(l)的4-甲基-2-戊酮/2-丁酮溶液保持在30°C,同時將其濃縮至170mL。在30°C，向該溶液中用3分鐘添加5mL己烷。添加后馬上析出結(jié)晶，在同溫度陳化30分鐘。陳化后結(jié)晶的析出量為相對于良溶劑中溶解的化合物(l)量的194重量％。隨后，在30'C，向該良溶劑溶液中用40分鐘滴加正己烷140mL,在同溫度陳化1小時。陳化后，用直徑60mm的濾紙(濾紙孔徑4pm)過濾所得漿液。過濾所需時間為60秒，比下述比較例2以更短的時間結(jié)束過濾。依次用4-曱基-2-戊酮36mL和正己烷36mL的混合溶液、以及正己烷72mL洗滌所得結(jié)晶餅，然后在減壓下使其干燥，得到所述化合物(l)的結(jié)晶12.2g(純度99。/。)。(比4交例2)將參考例2所得的含有13.9g化合物(l)的4-甲基-2-戊酮/2-丁酮溶液保持在30°C，同時將其濃縮至170mL。在30°C，向該溶液中用40分鐘滴加145mL正己烷，在同溫度陳化l小時。陳化后，用直徑60mm的濾紙(濾紙孔徑4^im)過濾所得漿液。過濾所需時間為190秒。依次用4-曱基-2-戊酮36mL和正己烷36mL的混合溶液、以及正己烷72mL洗滌所得結(jié)晶餅，然后在減壓下使其干燥，得到所述化合物(l)的結(jié)晶12.4g(純度98%)。(參考例3)制備(4R，5R,6S)-l-氮雜-3-二苯氧基磷酰基氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基千酯(l)的良溶劑溶液(!)在氮氣氛下，將25.0g(3S，4R)-3-[(R)-l-羥乙基]-4-[(R)-l-甲基-3-重氮基-3-(對硝基千氧基羰基)-2-氧代丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮溶解于215mL乙酸乙酯中，依次添加曱磺酸45mg、辛酸銠152mg，于52。C反應(yīng)2小時30分鐘。然后將該反應(yīng)液冷卻至-7。C,在同溫度下依次添加18.9g氯磷酸二苯酯、117mgN，N-二曱基-4-氨基吡啶，用2小時添加N，N-二異丙基乙基胺9.3g。在-7。C反應(yīng)30分鐘后，將5.0g磷酸二氫鈉和0.6g碳酸氫鈉溶解于96mL水中形成水溶液，在l(TC以下，將該溶液用IO分鐘添加到上述反應(yīng)混合物中。添加后升溫至45°C，得到含有所述化合物(l)29.8g的乙酸乙酯和水的混合溶液。(實施例3)將參考例3所得的含有14.9g化合物(l)的乙酸乙酯和水的混合溶液冷卻至20。C，在相同溫度用10分鐘添加正庚烷10mL。添加后馬上析出結(jié)晶，陳化30分鐘。陳化后結(jié)晶的析出量為相對于良溶劑中溶解的化合物(l)的量為150重量。/。。隨后，在2(TC,向該良溶劑溶液中用30分鐘滴加正庚烷30mL，然后冷卻至5°C，陳化1小時。陳化后，用直徑60mm的濾紙(濾紙孔徑4pm)過濾所得漿液。過濾所需時間為5分鐘，比下述比較例3以更短的時間結(jié)束過濾。依次用乙酸乙酯llmL和正庚烷9mL的混合溶液、以及水50mL洗滌所得結(jié)晶餅，然后在減壓下使其干燥，得到所述化合物(l)的結(jié)晶13.3g(純度98%)。(比較例3)將參考例3所得的含有14.9g化合物(l)的乙酸乙酯和水的混合溶液冷卻至20。C,在相同溫度用30分鐘添加庚烷40mL。添加中析出結(jié)晶，添加完成后冷卻至5°C,陳化1小時。陳化后，用直徑60mm的濾紙(濾紙孔徑4pm)過濾所得漿液。過濾所需時間為8分鐘。依次用乙酸乙酯11mL和正庚烷9mL的混合溶液、以及水50mL洗滌所得結(jié)晶餅，然后在減壓下使其干燥，得到所述化合物(l)的結(jié)晶13.3g(純度98。/0)。C實施例4)雜質(zhì)量的測定在以下2種分析條件下分析實施例1、實施例2、實施例3、比較例l、比較例2、比較例3所得到的結(jié)晶形態(tài)的化合物(1)。各自所得結(jié)晶中的化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)的總計雜質(zhì)量如表1所示。發(fā)現(xiàn)通過本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的化合物(l)中的雜質(zhì)量比用以往方法所得化合物(l)中的雜質(zhì)量少。機(jī)種(抹)島津制作所制LC-10A系列色譜柱(林)GLSCIENCES制ODS柱InertsilODS-2(4.6mmx150mm)洗脫液乙腈/乙酸緩沖液(pH6.0)二l/l(v/v)流速1.0mL/min檢測254nm(UV檢測器)溫度25。C機(jī)種0朱)島津制作所制LC-10A系列色譜柱YMC制正相柱YMC-PackSILA-003(4.6mmx250mm)洗脫液乙酸乙酯/正己烷=2/1(v/v)流速0.5mL/min檢測270nm(UV檢測器)溫度25。C表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(實施例5)結(jié)晶穩(wěn)定性的分析分別在玻璃瓶中稱量實施例1以及比較例1所得到的結(jié)晶形態(tài)的化合物(1)約500mg，密封，于6(TC恒溫室中放置8天。以第一天的活性為100%，用HPLC測定殘存活性，結(jié)果如表2所示。發(fā)現(xiàn)實施例1所得到的結(jié)晶的穩(wěn)定性比比較例1所得到的結(jié)晶的穩(wěn)定性好。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(實施例6)結(jié)晶粒徑分布測定任取3.0g實施例2、比較例2、實施例3以及比較例3所得結(jié)晶形態(tài)的化合物(l)，用日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(JISZ8801)規(guī)定的目徑的試驗用篩(500(im、420(im、350(_im、250pm、177jxm、149pm、125(im、74pm、44(im目徑的錄[內(nèi)徑8cm])，按照J(rèn)ISZ8901規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)篩法的測定順序進(jìn)行手動振動。對于"實施例2的結(jié)晶，，與"比較例2的結(jié)晶"、"實施例3的結(jié)晶"和"比較例3的結(jié)晶，，的粒徑分布比較結(jié)果如表3所示。發(fā)現(xiàn)"實施例2的結(jié)晶"較"比較例2的結(jié)晶"、"實施例3的結(jié)晶"較"比較例3的結(jié)晶"在網(wǎng)孔大的篩中殘留的重量比例更大，以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的結(jié)晶與用以往的方法所得的結(jié)晶相比，相對粒徑大的結(jié)晶的比例更多。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(實施例7)結(jié)晶堆密度的測定任取3.0g實施例1、比較例1、實施例2以及比較例2所得結(jié)晶形態(tài)的化合物(l),用日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(JISZ8801)規(guī)定的目徑500|im的試-瞼用篩(直徑8cm)進(jìn)行篩分，測定通過了的結(jié)晶的堆密度。堆密度的測定實施如下用量筒量取上述通過了篩子的結(jié)晶10mL，輕輕敲打直至體積不再變化。作為堆密度的計算方法，通過"結(jié)晶重量"/"結(jié)晶容積"算出。其結(jié)果如表4所示。將"實施例1的結(jié)晶"與"比較例1的結(jié)晶"、"實施例2的結(jié)晶"和"比較例2的結(jié)晶"進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)"實施例l的結(jié)晶"、"實施例2的結(jié)晶"分別較"比較例1的結(jié)晶"、"比較例2的結(jié)晶"的堆密度大，以本發(fā)明的結(jié)晶析出方法所得的結(jié)晶與用以往的方法所得的結(jié)晶相比，堆密度更大。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(1)所示化合物的結(jié)晶析出方法，該方法為向溶解有式(1)所示化合物的溶液中，在相對于該化合物重量為200重量％以下的晶種的存在下，添加烴類溶劑2.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶析出方法，其中，相對于上述式(l)所示化合物的重量，晶種的量為1重量％以上。3.權(quán)利要求12任一項所述的結(jié)晶析出方法，其中，晶種是在體系外制備的，或者晶種是將溶解有上述式(l)所示化合物的溶液與烴類溶劑混合從而在體系內(nèi)制備的，或者晶種是將上述兩種方法組合使用而制備的。4.權(quán)利要求3所述的結(jié)晶析出方法，其中，晶種是將溶解有上述式(l)所示化合物的溶液與烴類溶劑混合從而在體系內(nèi)制備的。5.權(quán)利要求14任一項所述的結(jié)晶析出方法，其中，添加晶種和/或在體系內(nèi)制備晶種的步驟包括陳化步驟。6.權(quán)利要求1~5任一項所述的結(jié)晶析出方法，其中，烴類溶劑是連續(xù)添力口或分次添力口的。7.權(quán)利要求16任一項所述的結(jié)晶析出方法，其中，在溶解有上述式(1)所示化合物的溶液中，溶解上述式(l)所示化合物的溶劑為選自酮類、酯類、囟化烴類中的1種或2種以上溶劑。8.上述式(l)所示化合物，其中將作為雜質(zhì)的通式(2)所示化合物、通式(3)所示化合物和/或通式(4)所示化合物的含量控制在0.3%以下9.上述式(l)所示化合物，其中，在上述式(l)所示化合物的結(jié)晶中，粒徑為35(Vm以上的結(jié)晶的重量比例為31%以上。10.上述式(l)所示化合物，其中，在上述式(l)所示化合物的結(jié)晶中，粒徑小于177pm的結(jié)晶的重量比例為24%以下。11.上述式(l)所示化合物，其中，在上述式(l)所示化合物的結(jié)晶中，粒徑為500jim以下的結(jié)晶的堆密度為0.39以上。全文摘要本發(fā)明提供作為1-β甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中間體極為有用的氮雜環(huán)丁酮化合物的結(jié)晶析出方法、雜質(zhì)含量少的高純度氮雜環(huán)丁酮化合物、以及可控制結(jié)晶粒徑分布并且提高了操作性和穩(wěn)定性的氮雜環(huán)丁酮化合物，所述氮雜環(huán)丁酮化合物的結(jié)晶析出方法與以往相比，可得到具有高品質(zhì)且具有高穩(wěn)定性并且在獲得結(jié)晶時過濾性良好的結(jié)晶。向溶解有作為1-β甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中間體極為有用的氮雜環(huán)丁酮化合物的溶液中，在相對于該化合物為200重量％以下的晶種存在下，添加烴類溶劑使之結(jié)晶析出。這樣，可以得到具有高品質(zhì)且具有高穩(wěn)定性并且在獲得結(jié)晶時過濾性良好的結(jié)晶。文檔編號C07F9/09GK101432289SQ20078001547公開日2009年5月13日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日發(fā)明者上田恭義,古賀照義,深江正文,西野敬太申請人:株式會社鐘化