專利名稱：：用于治療脊髓型肌萎縮和其它用途的1-氧代-異吲哚啉化合物的制作方法用于治療脊髓型肌萎縮和其它用途的1-氧代-異吲哚啉化合物
背景技術(shù)：
：脊髓型肌萎縮(SMA)是嬰兒和兒童的一種癱瘓性并且經(jīng)常是致命性的疾病。迄今為止，對(duì)于SMA還沒有有效的治療。該疾病是由突變所引起的，所述突變降低運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白(SMN)的水平，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損失。增加SMN表達(dá)的藥物預(yù)期在SMA的預(yù)防和治療中是有用的。在培養(yǎng)的細(xì)胞中的在先研究己經(jīng)顯示，吲哚洛芬，一種先前市售的非甾類抗炎藥(NSAID)，經(jīng)由未知的機(jī)理增加SMN蛋白質(zhì)的表達(dá)水平(Lunn等，化學(xué)和生物學(xué)(C&m.在價(jià)o/.)，11,1489-1493(2004))。還顯示吲哚洛芬在子宮內(nèi)施用時(shí)增加SMA模型胎鼠的存活率。認(rèn)為SMN表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)理不是與吲哚洛芬的NSAID活性有關(guān)，因?yàn)椴⒎撬袦y(cè)試的NSAID增加SMN表達(dá)。一種可能的作用機(jī)理是增加的蛋白質(zhì)翻譯，因?yàn)橐呀?jīng)顯示SMN蛋白質(zhì)的水平可以通過引起無義終止密碼子的翻譯通讀的藥物來改善(Wolstencroft等，人類分子遺傳學(xué)(Z/wm.Mo/.Ge"")，^，1199-210(2005))。然而，吲哚洛芬對(duì)于SMA不是有效的藥物，因?yàn)樗谠黾覵MN表達(dá)方面僅是弱活性的，不以足夠的水平進(jìn)入腦，并且具有致死的副作用，這至少部分地是由于它的環(huán)加氧酶(Cox)抑制活性。因此，存在對(duì)于可以解決這些問題中的一些的新化合物、組合物、和方法的需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供式i或n的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本發(fā)明還提供相關(guān)化合物，以及用于制備本發(fā)明化合物的方法，和組合物，尤其是藥物組合物，所述組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物和載體。本發(fā)明還提供增加細(xì)胞中的SMN表達(dá)的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物施用到包括編碼SMN2的核酸的細(xì)胞，由此增加SMN的表達(dá)。本發(fā)明另外提供增加興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(EAAT2)在細(xì)胞中表達(dá)的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物施用到包括編碼EAAT2的核酸的細(xì)胞，由此增加EAAT2的表達(dá)。本發(fā)明還提供了在細(xì)胞中增加編碼翻譯終止密碼子的核酸的表達(dá)的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物施用到包括編碼翻譯終止密碼子的核酸的細(xì)胞，由此增加核酸的表達(dá)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I或II的化合物其中，W選自由C(O),C(S)，和CH2組成的組；B是CH2或CH(CnH2n+1),其中n是1至8的整數(shù)；C選自由下列組成的組稠合噻吩環(huán)，稠合吡啶環(huán)，和環(huán)己烷環(huán)，其任何一種可以是飽和的或含有一個(gè)或兩個(gè)非共軛雙鍵；R，和R2獨(dú)立地選自由H和CrC3烷基組成的組，或R！和R2可以與它們連接的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)或羰基；R3選自由下列組成的組H,鹵素，d-C4烷基，d-C4烷氧基，C,-C4卣烷基，CN，N02,雜芳基，和苯基，所述苯基任選用一至五個(gè)鹵素，N02，CN,C「C4烷基,C,-C4鹵烷基，或CrQ烷氧基的任意組合取代；R4，Rs，R6和R7獨(dú)立地選自由下列組成的組H,羥基，卣素，CN，N02,磺酰胺，C「Cs烷基，CrC6環(huán)垸基，Q-(V烷氧基，CrC6鹵垸氧基，C,-Q離烷基，CrQ鏈烯基，氨基，d-C4二垸基氨基，d-Q烷基氨基，d-C6環(huán)烷基氨基，嗎啉，雜芳基(非限制性地包括噻吩基、吡啶基和嘧卩定基)，芳基氨基，芳基烷基氨基，苯基，C(O)R，，NR，(COR"),NR，S02R"和NR，(CONR"R，"),其中R',R"和R，"獨(dú)立地是H,Q-C6烷基，苯基或取代的苯基，并且其中CVCs烷基任選用選6由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代d-C4烷氧基,C,-C4鹵烷基，CrC6二烷基氨基,CKV烷基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉，并且所述苯基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代鹵素,N02,CN,C,-C4烷基，C廠Cj鹵烷基，和C廣C4烷氧基，或R4和R5，Rs和R6，或&和R7與它們連接的碳原子一起形成環(huán)；X選自由下列組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>C(O)ORs，其中Rs是H或d-CV烷基，其中所述Q-C8垸基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C,-C4垸氧基，CrC4鹵烷基CrC6二烷基氨基，C，-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，苯基，和嗎啉；C(0)NR9Rk)或CH2NR9R1Q，其中R9和R1Q獨(dú)立地選自由下列組成的組H和d-C6烷基，或R9和R1()與它們連接的氮一起形成C5-C6環(huán)垸基環(huán)或雜環(huán)，諸如嗎啉；CH20R",其中Rn是H,d-Cs垸基,或C廣Q環(huán)烷基，其中所述Q-Cs烷基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代CrC4烷氧基,Ci-C4鹵烷基,d-C6二垸基氨基,Q-C6垸基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉；CH2Z，其中Z是鹵素；C(O)NHOH;C(O)NHCN;C(0)N(R，)S02Rn,其中R13是C,-C4烷基，苯基，或取代的苯基；CrC8烷基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代CrCV烷氧基，CrC4鹵烷基,d-C6二烷基氨基，和CVC6垸基氮基；和C2-Cs鏈烯基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代CrQ烷氧基，CrC4鹵垸基C,-C6二烷基氨基，和C廠C6烷基氮基；條件是當(dāng)所述化合物是式I的化合物，并且R4,R5,R6和R7的每一個(gè)是H時(shí)，則X不是C(O)OH。如這里所用，除非另有說明，術(shù)語"烷基"指的是具有指示數(shù)量碳原子的飽和的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴(例如，d-C2Q,d-do,d-C4,等)。典型的飽和直鏈垸基包括-甲基，-乙基，-正-丙基，-正-丁基，-正-戊基，-正-己基，-正-庚基，-正-辛基，-正-壬基和-正-癸基；而典型的飽和支鏈烷基包括-異丙基，-仲-丁基，-異丁基，-叔-丁基，-異戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，2,3-二甲基丁基，2,3-二甲基戊基，2,4-二甲基戊基，2，3-二甲基己基，2,4-二甲基己基，2，5-二甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,2-二甲基己基，3,3-二甲基戊基，3,3-二甲基己基，4,4-二甲基己基，2-乙基戊基，3-乙基戊基，2-乙基己基，3-乙基己基，4-乙基己基，2-甲基-2-乙基戊基，2-甲基-3-乙基戊基，2-甲基-4-乙基戊基，2-甲基-2-乙基己基，2-甲基-3-乙基己基，2-甲基-4-乙基己基，2，2-二乙基戊基，3，3-二乙基己基，2,2-二乙基己基，3，3-二乙基己基等。烷基可以是未取代的或取代的。10010如這里所用，除非另有說明，術(shù)語"環(huán)烷基"指的是單環(huán)的或多環(huán)的飽和環(huán)，其包括碳和氫原子并且沒有碳-碳多鍵。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基，和飽和的環(huán)狀和二環(huán)的萜。環(huán)烷基可以是未取代的或取代的。優(yōu)選地，所述環(huán)垸基是單環(huán)的或二環(huán)的環(huán)。間二氧雜環(huán)戊烯，和2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烯。雜芳基可以是未取代的或取代的。0016如這里所用，除非另有說明，術(shù)語"烷基氨基"指的是-NH(垸基)或-N(烷基)(垸基)，其中烷基如上所限定。如這里所用，除非另有說明，術(shù)語"氨基烷基"指的是-(烷基)-NH2，其中烷基如上所限定。+。00101步驟E:2-"-(6-氯-l-氧代異二氫氮雜茚-2-基)苯基)丙酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage236</formula>+。步驟F:2-(4-(6-氯-l-氧代異二氫氮雜茚-2-基)苯基倆酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage236</formula>[OOlO4]將2-(4-(6-氯-l-氧代異二氫氮雜茚-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(0.157g，0.422mmol)和甲酸(15.7mL)的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將混合物在減壓下濃縮，懸浮在己烷(5mL)中，超聲波處理，并且通過過濾收集固體以提供作為白色固體的2-(4-(6-氯-l-氧代異二氫氮雜茚-2-基)苯基)丙酸(O.l18g,89%):mp235-248。C(dec);!HNMR(500固z,DMSO-^)S12.35(brs，1H),7.83(d，J=8.5Hz,2H),8.44(s，1H)，7.78(m，2H),7.51(m，2H),5.02(s，2H),3.69(q，/=7.0Hz,1H),1.38(d，/=7.0Hz，3H);ESIMSWz348[M+H+CH3OH]+。實(shí)施例2步驟A:作為中間體的2-甲基-5-硝基苯甲酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula>f0100]將乙醇(200ml)中的2-甲基-5-硝基苯甲酸(10.0g，55.2mmol)的混合物用冰浴冷卻到0。C并且經(jīng)過10分鐘逐滴添加亞硫酰氯(16.0mL，220mmo1)。在此以后，將混合物溫?zé)岬绞覝剡_(dá)1h，然后轉(zhuǎn)移到油浴并加熱到回流過夜。然后將混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮。用快速色譜法純化(二氧化硅,9:1己烷/乙酸乙酯)提供作為淺黃色油的2-甲基-5-硝基苯甲酸乙酉旨(12.4g，定量)！HNMR(300MHz，CDC13)58.76(d,/=2.5Hz,1H),8.24(dd,/=8.5，2.5Hz，1H)，7.43(d，■/=8.4Hz，1H)，4.42(q，/=7.2Hz,2H)，2.72(s,3H)，1.44(t,J-7.1Hz,3H)。將乙醇(200mL)中的2-甲基-5-硝基苯甲酸乙酯(11.5g，54mmol)和10。/。Pd/C(1.2g)的混合物在40psi的氫氣氛下振蕩18h。在此以后，將混合物通過硅藻土過濾并在減壓下濃縮以提供作為灰白色固體的5-氮基-2-甲基苯甲酸乙酯(9.77g，98%):NMR(300MHz,CDC13)57.25(d，/=2.6Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz，1H),6.74(d,/=8.1Hz，1H)，4.33(q，/=7.2Hz,2H)，2.46(s,3H),1.38(t，J=7.1Hz，3H)。+。+。;ESIMSw/z378[M+H]+。+。+。實(shí)施例0115]本實(shí)施例說明2-(3-溴-4-(l-氧代異二氫氮雜茚-2-基傳基)丙酸叔丁酯的制備步驟A:作為中間體的2-(4-氨基-3-溴苯基)丙酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage241</formula>0117j在通過水浴所保持的室溫下向DMF(15mL)中的2-(4-氨基苯基)丙酸叔丁酯(5.00g,22.6mmol)溶液添加DMF(15ML)中的7V-溴代琥珀酰亞胺(4.22g，23.7mmol)的溶液。將混合物攪拌過夜，傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，用水、然后鹽水洗滌，經(jīng)過硫酸鈉干燥，并過濾。在濃縮以后，將殘?jiān)每焖偕V法純化(9:1己烷/乙酸乙酯)以提供作為棕色油的2-(4-氨基-3-溴苯基)丙酸叔丁酯(6.00g,85%》^NMR(500MHz，CDC13)57,34(d,J=1.6Hz,1H)，7.04(dd,J-8.1,1.7Hz，1H)，6.71(d,/=8.2Hz，1H),4.01(brs，2H),3.46(q，7.1Hz，1H)，1.39(m,12H)。步驟B:作為中間體的2-((2-溴-4-(l-叔-丁氧基-l-氧代丙-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage242</formula>將2-(4-氨基-3-溴苯基)丙酸叔丁酯(6.50g,21.7mmol)，2-(溴苯基)苯甲酸甲酯(4.97g，21.7mmo1)，二異丙基乙胺(2.80g，21.7mmol)，和乙醇(180mL)的混合物在密封的管瓶中在120。C加熱過夜。在冷卻到室溫以后，將混合物濃縮并用快速色譜法純化(92:8己垸/乙酸乙酯)以提供作為稠油的2-((2-溴-4-(l-叔-丁氧基-l-氧代丙-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(4.72g，48%):&庭R(500MHz，CDC13)57.98(m,1H),7.47(m，2H)，7.37—7.31(m，2H)，7.01(dd，J=8.4,2.0Hz，1H)，6.50(d,/=8,4Hz,1H),5.03(brt，J=6.1Hz,1H),4.75(d,J=6.2Hz,2H)，3.92(s,3H)，3.43(q，/=7,2Hz，1H),1.38(s，9H)，1.37(d,J=7.2Hz,3H);ESIMSm/z450[(M+2)+H]十。+。10124按照實(shí)施例1的步驟(步驟F)，但是替代適合的叔丁酯，制備了表2的化合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table>+。0128]步驟B:6-甲氧基-2-(4-(1-甲氧基丙-2-基)苯基)異二氫吲哚-1-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage245</formula>+。實(shí)施例5本實(shí)施例說明^E-2-(4-異丙基苯基)異二氫吲哚-l-酮的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage246</formula>0131將乙醇(40mL)中的2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸乙酯(0.553g，1.99mmol),4-異丙基苯胺(0.269g，1.99mmol)和乙醇鈉(0.406g,5.97mmol)的混合物回流加熱過夜。在此以后，將混合物冷卻到室溫并在真空下濃縮。將混合物在1NHC1和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離，用1NHC1洗滌，然后用1:1水/鹽水溶液洗滌，經(jīng)過硫酸鈉干燥并過濾。在真空濃縮并從乙酸乙酯重結(jié)晶得到作為灰白色固體的6-氯-2-(4-異丙基苯基)異二氫吲哚-1-酮(0.302g，53%):m,p.206—209。C;!H麗R(500MHz,CDC13)57.891.9Hz，1H)，7.738.6,2.7Hz,2H)，7.55(dd,/=8.1，1.9Hz,1H),7.45(d，/=8.0Hz，1H)，7.30(dt,/=8.5,2.5Hz,2H),4.83(s，2H)，2.96—2.90(m，1H),1.26(d，6H);ESIMSw/z286[M+H]+。實(shí)施例6本實(shí)施例說明2-(4-異丙基苯基)-6-硝基異二氫吲哚-l-酮的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage246</formula>01"1將乙醇(75mL)中的2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸乙酯(1.88g,6.52mmol),4-異丙基苯胺(1.11mL，7.83mmol)和iV^V-二異丙基乙胺(1.36mL，7.83mmol)在密封管中在110。C加熱過夜。在此以后，將混合物冷卻至室溫并用過濾收集固體異提供作為黃色固體的2-(4-異丙基苯基)-6-硝基異二氫吲哚-1-酮(1.45g，75%):mp225—227。C;&NMR(300MHz,CDC13)S8.77(d,/=2.0Hz,1H)8.48(dd，/=8.3,2.1Hz，1H)，7.76—7.69(m，3H)，7.32(d,8.6Hz,2H)，2.94(分裂(sept),6.9Hz，1H),1.28(d，6.9Hz,6H);ESIMSm/z297[M+H]+。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table>將5%硫酸水溶液(300mL)中的5-氨基-2-甲基苯甲酸乙酯(14.4g:80.3mmol)的混合物用冰浴冷卻15min。然后逐滴添加作為水(50mL)中溶液的亞硝酸鈉(6.09g,88.3mmo1)，將得到的混合物在0。C攪拌30min。在此以后，將得到混合物加熱到60。C達(dá)18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯(150mL)稀釋。將有機(jī)層分離，經(jīng)過硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。用快速色譜法純化(二氧化硅，梯度0-40%，己烷/乙酸乙酯)提供12.48g(86y。)的作為紅棕色固體的5-羥基-2-甲基苯甲酸乙酯'HNMR(300MHz,CDC13)57.44(d，《/=2.8Hz,1H),7.10(d，/=8.3Hz，1H)，6.91(dd，J=8.3,2.8Hz,1H)，5.44(s,1H),4.35(q，《/=7.1Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.38(t，^7-lHz，3H);ESIMSm/z181[M+H]+。實(shí)施例8+。實(shí)施例9[l，4]二噁烯-6-羧酸乙酯的制備。將丙酮(300mL)中的4-甲基苯-1，2-二醇(10.0g，80.5mmol)和碳酸鉀(111.3g,805.0mmol)的混合物在室溫加熱1h。在此以后，添加1,2-二溴乙烷(27.7mL,322.0mmol)并將反應(yīng)回流攪拌5天。在此以后，將溶劑在減壓下除去并將固體再溶解在水(500mL)中。然后將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。然后將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用快速色譜法純化(二氧化硅，1:20乙酸乙酯/己垸)提供作為綠色油的6-甲基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二噁烯(6.4g，54%):1HNMR(500MHz,CDC13)56.74(d，J=8.5Hz，1H),6.67(d，J=2.0Hz,1H)，6.63(dd，J=2.0,8.0Hz,1H),4.22(m,4H),2.24(s,3H)。[l，4]二噁烯(6.4g，42.8mmol)和1，2-二氯乙垸(250mL)的混合物冷卻到0。C然后攪拌1h。在此以后，然后添加二氯甲基甲基醚(U.5mL，128.5mmol)并然后將所述反應(yīng)攪拌1h,將氯化錫(IV)(7.52mL，64.3mmol)經(jīng)過3h分份添加到反應(yīng)，并然后使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝剡^夜。在此以后，將反應(yīng)傾入3N鹽酸(150mL)中并且將有機(jī)層用二氯甲烷(IOOmL)萃取三次。然后將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮以提供作為灰白色固體的7-甲基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二噁烯-6-甲醛(4.8g，79%);1H畫R(500MHz,CDC13)S10.07(s，1H)，7.33(s，1H)，6.72(s，1H)，4.28(m，4H)，2.55(s，3H)。[l，4]二噁烯-6-甲醛(2.0g,11.2mmol)的混合物加熱到70。C并攪拌1h。然后經(jīng)過4h分份添加水(50mL)中的高錳酸鉀(2.3g,l4.6mmol)。在此以后，將混合物冷卻到室溫然后添加10。/。的氫氧化鉀(50mL)。通過過濾除去固體，并用水(100mL)洗滌，并且然后用2N鹽酸酸化。將形成的沉淀用過濾收集，用水洗滌，并在真空爐中過夜干燥以提供作為白色固體的7-甲基-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-6-羧酸(1.7g，78%):1H畫R(500顧z，DMS0-d6)512.49(s,1H),7.33(s,1H),6.76(s，1H),4.25(m，4H)，2.40(s,3H)。步驟D:7-甲基-2,3-二氫苯并「blfl,41二噁烯-6-羧酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage250</formula>0147將乙醇(IOOmL)中的7-甲基-2，3-二氫苯并[b][l,4]二噁烯-6-羧酸(1.72g，8.8mmol)的混合物冷卻到0°C并攪拌1h，之后經(jīng)過1h逐滴添加亞硫酰氯(3.9mL,53.2mmol)。在此以后，將混合物溫?zé)岬绞覝剡_(dá)1h,然后轉(zhuǎn)移到油浴，并加熱到70°C過夜。然后將混合物冷卻到室溫并緩慢添加2N鹽酸(50mL)，接著添加二乙醚(50mL)。將水層用二乙醚(50mL)萃取兩次，將合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮以提供作為白色固體的7-甲基-2，3-二氫苯并[b][l,4]二噁烯-6-羧酸乙酯(1.7g,89%):1HNMR(500MHz，CDC13)57.51(s，1H),6.70(s,1H)，4.30(q，J=7.0,7.5Hz,2H)，4.26(m,4H),2.49(s，3H),1.36(t,J=7.0,7.5Hz:3H)。實(shí)施例10本實(shí)施例證明本發(fā)明化合物在宮頸癌細(xì)胞系中增加SMN表達(dá)的能力。如上所述，SMN1是SMA患者中缺失的基因；SMN2基因在SMA和正?；颊咧斜３滞旰?。因此，SMN2提供在SMA患者中增加SMN生成的潛在方法并且因而是用于發(fā)展SMA治療的靶標(biāo)。SMN2和SMN1一致，不同在于導(dǎo)致所述基因減少的表達(dá)的單一堿基對(duì)改變。所述減少基于可變剪接的RNA的產(chǎn)生，其產(chǎn)生攜帶外顯子7缺失的不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)。全長的SMN和外顯子7缺失的SMN都是由SMN2基因經(jīng)由可變RNA剪接而產(chǎn)生的，但是主要產(chǎn)物是不穩(wěn)定的缺失形式。101501將宮頸癌細(xì)胞系用SMN2-連接的熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)建體轉(zhuǎn)化。將所述報(bào)告子設(shè)計(jì)成檢測(cè)在SMN2序列的可變剪接中的移碼。特別是，所述報(bào)告子構(gòu)建為SMN2基因的可變剪接序列和熒光素酶基因的融合體。僅當(dāng)SMN2序列按照正常SMN1機(jī)理剪接時(shí)(例如，剪接以包括外顯子7)(其允許穩(wěn)定的SMN蛋白質(zhì)的翻譯)，熒光素酶序列是在正確的翻譯閱讀框中。通過將所述化合物施用到細(xì)胞系并且檢測(cè)熒光素酶活性的增加而在測(cè)定中測(cè)試化合物。所述測(cè)定更詳細(xì)地描述在Zhang等，基因治療(Ge"e77ze廣)，&1532-8(2001)中。如Lunn等，化學(xué)和生物學(xué)(C7zew.cfe歷o/),7/,W杪-7邦3POO"所描述施用化合物。吲哚洛芬增加該測(cè)定中的熒光素酶活性。雖然該測(cè)定設(shè)計(jì)用來檢測(cè)SMN2剪接缺陷的糾正，但是眾所周知的是剛哚洛芬在該測(cè)定中不經(jīng)由對(duì)剪接的影響來增加熒光素酶表達(dá)。雖然如此，該測(cè)定中檢測(cè)的吲哚洛芬的作用已經(jīng)在SMA患者成纖維細(xì)胞中顯示延伸至從內(nèi)源SMN2基因的SMN生成的增加。f01531許多測(cè)試的化合物在所述測(cè)定中增加熒光素酶活性，顯示本發(fā)明化合物可用于增加SMN從內(nèi)源SMN2基因的表達(dá)。實(shí)施例11星形神經(jīng)膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLT-l/EAAT-2，負(fù)責(zé)腦和脊髓中的大部分谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)。為了確定能誘導(dǎo)EAAT-2表達(dá)的化合物，本發(fā)明人使用一種基于細(xì)胞的報(bào)告測(cè)定，所述測(cè)定包括用含有人GLT-l/EAAT-2啟動(dòng)子2.7Kb片段的質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的COS-7細(xì)胞，所述啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)熒光素酶報(bào)告分子的表達(dá)(Rothstein等，自然(A^we)433:73-77(2005)。使用的細(xì)胞株(isolate)稱為Cos7pE2P-GL3(克隆4)。將細(xì)胞與指定濃度的化合物溫育48h，之后利用Bright-Glo熒光素酶測(cè)定系統(tǒng)(Promega)測(cè)量熒光素酶報(bào)告分子的活性。利用WallacTrilux微板發(fā)光計(jì)測(cè)量發(fā)光。將來自各板的結(jié)果相對(duì)DMSO處理的對(duì)照孔歸一化并且表示為倍數(shù)誘導(dǎo)。利用GraphPadPrism軟件計(jì)算EC5o值。結(jié)果提供在表5中。該測(cè)定詳細(xì)地描述在WO01/44516A2中。這是一種基于細(xì)胞的熒光素酶報(bào)告測(cè)定，其通過將翻譯終止密碼子插入在熒光素酶編碼序列內(nèi)而設(shè)計(jì)成檢測(cè)翻譯通讀。在促進(jìn)翻譯終止密碼子的通讀的化合物存在下，產(chǎn)生活性的熒光素酶并且通過化學(xué)發(fā)光檢測(cè)。本發(fā)明人已經(jīng)顯示吲哚洛芬類似物在該測(cè)定的兩種形式中是有活性的，所述兩種形式-一種含有UGA終止密碼子和一種含有UAG終止密碼子。表中的數(shù)據(jù)來自含有UAG終止密碼子的熒光素酶報(bào)告分子。這是在人SMN2轉(zhuǎn)錄物的外顯子6和8之間的不適當(dāng)剪接接點(diǎn)處下游的第一個(gè)終止密碼子。結(jié)果報(bào)道在表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table>實(shí)施例10163本實(shí)施例表明本發(fā)明化合物的血漿和腦藥代動(dòng)力學(xué)。利用如Lee等，國際制藥學(xué)雜志(/"A/戶k^mace^'cs)，253:111-119(2003)描述的共溶性方法，在溶液中配制化合物。FVB或CD-1小鼠，大約5周齡，以指示的濃度供給單一劑量的化合物。經(jīng)口施用化合物，不同之處是IV施用ALB-116638和ALB-117573。在劑量給藥以后15分鐘和24小時(shí)之間的不同時(shí)間使三至五只小鼠安樂死，并且采集腦和血漿。將組織在乙腈中勻化并且在偶聯(lián)有安捷倫(Agilent)1100系列液體色譜的API4000LC/MS/MS系統(tǒng)上分析。利用WinNonlin(4.01版；Pharsight,PaloAlto，CA)進(jìn)行全部藥代動(dòng)力學(xué)分析，而腦/血漿比率是利用微軟Excel2000計(jì)算的。AUC值是從零時(shí)刻至最后測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的濃度-時(shí)間曲線下面積。從劑量給藥以后小于4小時(shí)取的3-4個(gè)時(shí)間點(diǎn)外推半衰期值。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table>實(shí)施例1510165利用Mattis等，人類遺傳學(xué)(HumGenet)120:589-601(2006))進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡。將SMAI型成纖維細(xì)胞(3813個(gè)細(xì)胞；Coriell細(xì)胞庫(CoriellCellRepositories))用化合物處理48小時(shí)。將單克隆抗-SMN抗體4B7(Wolstencroft等，人類分子遺傳學(xué)(HumMolGenet)14:1199-1210(2005))用于識(shí)別SMN。將肌動(dòng)蛋白用作內(nèi)部歸一化標(biāo)準(zhǔn)物并且用抗-肌動(dòng)蛋白多克隆兔抗體(Sigma-aldrich)檢測(cè)。將妥布霉素用于陽性對(duì)照化合物處理。DMSO是未處理的陰性對(duì)照。結(jié)果提供在表8中。將值作為對(duì)于SMN和肌動(dòng)蛋白獲得的信號(hào)的比率提供。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table>將全部參考文獻(xiàn)，包括在本文中引用的出版物，專利申請(qǐng)，和專利，通過參考結(jié)合于此以達(dá)到這樣的程度，好像每個(gè)參考文獻(xiàn)獨(dú)立并且具體地指示為通過參考結(jié)合的并且全部陳述在本文中。在描述本發(fā)明的上下文中(特別是在下列權(quán)利要求的上下文中)的術(shù)語"一個(gè)，，和"一種，，和"所述"和類似的指示物的使用應(yīng)當(dāng)被理解為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非在本文中另有陳述或顯然被上下文所抵觸。術(shù)語"包含，""具有，""包括，"和"含有"將被解釋為開放式術(shù)語(即，意思是"包括，但不限于，")，除非另外注明。本文中數(shù)值范圍的列舉僅旨在作為單獨(dú)涉及落在所述范圍之內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)值的簡寫方法，除非在本文中另有陳述，并且將每個(gè)單獨(dú)的值結(jié)合到說明書中，好像它在本文中是獨(dú)立敘述的。這里所描述的全部方法可以以任何適合的次序進(jìn)行，除非在本文中另有陳述或另外被上下文明顯抵觸。本文中提供的任何和全部實(shí)施例，或例舉性術(shù)語(例如，"諸如")僅旨在更好說明本發(fā)明并且不對(duì)本發(fā)明的范圍形成限制，除非另外要求。說明書中的術(shù)語不應(yīng)當(dāng)被解釋為指示任何非要求保護(hù)的要素是本發(fā)明實(shí)施所必需的。在這里描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，包括發(fā)明人已知的用于實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。在閱讀上述說明書后，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，那些優(yōu)選實(shí)施方案的變化可以變得顯而易見。發(fā)明人預(yù)計(jì)本領(lǐng)域技術(shù)人員酌情采用這樣的變化，并且發(fā)明人意欲本發(fā)明以不同于這里所具體描述的方式被實(shí)施。因此，本發(fā)明包括附加于此的權(quán)利要求中敘述的主題的全部變體和等價(jià)物，如通過適用的法律所準(zhǔn)許。而且，其全部可能的變化中的上述要素的任何組合是由本發(fā)明所包括的，除非在本文中另有陳述或否則被上下文明顯抵觸。權(quán)利要求1.式I或式II的化合物其中，W選自由C(O)，C(S)，和CH2組成的組；B是CH2或CH(CnH2n+1)，其中n是1至8的整數(shù)；C選自由下列組成的組稠合噻吩環(huán)，稠合吡啶環(huán)，和環(huán)己烷環(huán)，它們中的任何一種可以是飽和的或含有一個(gè)或兩個(gè)非共軛雙鍵；R1和R2獨(dú)立地選自由H和C1-C3烷基組成的組，或R1和R2可以與它們連接的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)或羰基；R3選自由下列組成的組H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷基，CN，NO2，雜芳基，和苯基，所述苯基任選用一至五個(gè)鹵素，NO2，CN，C1-C4烷基，C1-C4鹵烷基，或C1-C4烷氧基的任意組合取代；R4，R5，R6和R7獨(dú)立地選自由下列組成的組H，羥基，鹵素，CN，NO2，磺酰胺，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，C1-C4鹵烷基，C2-C8鏈烯基，氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C6環(huán)烷基氨基，嗎啉，雜芳基，芳基氨基，芳基烷基氨基，苯基，和C(O)R’，NR’(COR”)，NR’SO2R”和NR’(CONR”R”’)，其中R’，R”和R”’獨(dú)立地是H，C1-C6烷基，苯基或取代的苯基，并且其中所述C1-C8烷基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷基，C1-C6二烷基氨基，C1-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，和嗎啉，并且所述苯基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代鹵素，NO2，CN，C1-C4烷基，C1-C4鹵烷基，和C1-C4烷氧基，或R4和R5，R5和R6，或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成環(huán)；X選自由下列組成的組H；CN；C(O)OR8，其中R8是H或C1-C6烷基，其中所述C1-C8烷基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷基，C1-C6二烷基氨基，C1-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，苯基，和嗎啉；C(O)NR9R10或CH2NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立地選自由下列組成的組H和C1-C6烷基，或R9和R10與它們連接的氮一起形成C5-C6環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)，諸如嗎啉；CH2OR11，其中R11是H，C1-C8烷基，或C1-C6環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷基，C1-C6二烷基氨基，C1-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉；CH2Z，其中Z是鹵素；C(O)NHOH；C(O)NHCN；C(O)N(R1)SO2R13，其中R13是C1-C4烷基，苯基，或取代的苯基；C1-C8烷基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷基，C1-C6二烷基氨基，和C1-C6烷基氨基；和C2-C8鏈烯基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷基，C1-C6二烷基氨基，和C1-C6烷基氨基；條件是當(dāng)所述化合物是式I的化合物，并且R4，R5，R6和R7的每一個(gè)是H時(shí)，則X不是C(O)OH。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W選自由C(O),C(S)，和CH2組成的組；B是CH2;C選自由下列組成的組稠合噻吩環(huán)，稠合吡啶環(huán)，和環(huán)己垸環(huán)，它們中的任何一種可以是飽和的或含有一個(gè)或兩個(gè)非共軛雙鍵；和112獨(dú)立地選自由H和d-C3烷基組成的組，或和K^可以與它們連接的碳原子一起形成C3-C5環(huán)烷基環(huán)或羰基；R3選自由下列組成的組H,鹵氣C-C4烷基d-C4烷氧基，Q-Q鹵烷基,CN，N02,雜芳基和苯基，所述苯基任選用一至五個(gè)鹵素，N02，CN,C,-C4烷基，C，-C4鹵烷基，或C,-CV烷氧基的任意組合取代；R4，R5，R6和R7獨(dú)立地選自由下列組成的組H,鹵素，CN,N02，磺酰胺，C,-CV烷基，CVC6環(huán)垸基，d-CV烷氧基，CrC4鹵烷基，氨基，C,-Q二烷基氨基，CrC4垸基氨基,d-C6環(huán)垸基氨基，嗎啉，雜芳基，和苯基，其中所述CVC8烷基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代d-C4烷氧基，C-C4鹵垸基，CrQ二垸基氨基，d-C6垸基氨基，環(huán)烷基氮基，和嗎啉，并且所述苯基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代鹵素，N02,CN，C,-C4烷基，d-C4鹵烷基，和d-C4烷氧基；X選自由下列組成的組CN;C(0)OR8,其中Rs是H或d-C6烷基，其中所述C廣C8烷基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代d-C4烷氧基，CrC4鹵烷基,Q-C6二垸基氨基,CVC6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，苯基，和嗎啉；C(0)NR9R,o或CH2NR9R1(),其中R9和R1()獨(dú)立地選自由下列組成的組H和C,-CV烷基，或119和RK)與它們連接的氮一起形成CVC6環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)，諸如嗎啉；CH2ORlh其中Ru是H,d-C8烷基，或d-Ce環(huán)烷基,其中所述CrCs烷基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代d-Q垸氧基，CVC4鹵烷基,d-C6二烷基氨基,C,-C6垸基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉；CH2Z,其中Z是鹵素；C(O)NHOH;C(O)麗CN;C(0)N(R,)SOA3，其中R,3是CVCV烷基苯基或取代的苯基；Q-C8烷基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C廣C4烷氧基,C廣C4鹵垸基,C廣C6二烷基氨基，和C廣C6垸基氨基；和CVC8鏈烯基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代CrC4A完氧基,CrC4卣綜基，Ci-C6二綜基氣基,禾口C廣C6院基氛基；條件是當(dāng)所述化合物是式I的化合物，并且R4，R5,&和R7的每一個(gè)是H時(shí)，則X不是C(O)OH。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4,R5,R6和R7中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自由下列組成的組:CN,N02，磺酰胺,CrC6環(huán)烷基，C,-Q垸氧基，氨基，CrC4二烷基氨基，CrC4烷基氨基，d-C6環(huán)烷基氨基，嗎啉，雜芳基,芳基氨基，芳基烷基氨基，和C(O)R，，NR，(COR"),NR，S02R"和NR，(CONR"R"，)，其中R，，R"和R，"獨(dú)立地是H，d-C6烷基，苯基或取代的苯基，并且其中所述d-C8烷基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代CrCV烷氧基，d-C4鹵烷基，CrC6二垸基氨基，C,-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，和嗎啉，并且所述苯基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代鹵素，N02,CN,C,-Q烷基,C,-C4鹵烷基，和C廣C4烷氧基,或R4和Rs，R5和R6，或R6和R7與它們連接的碳原子^一起形成環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自由下列組成的組CN;C(0)NR9R,o或CH2NR9R1(),其中R9和R1()獨(dú)立地選自由下列組成的組H和d-Q烷基，或R9和Rw與它們連接的氮一起形成CrC6環(huán)垸基環(huán)或雜環(huán)，諸如嗎啉；CH2OR,其中Ru是H,C,-Q垸基,或C廣Q環(huán)烷基，其中所述C,-Cs烷基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C,-Q垸氧基，C,-Q鹵烷基,CVC6二烷基氨基,d-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉；CH2Z,其中Z是鹵素；C(O)NHOH;C(O)NHCN;C(O)N(R0SO2R13,其中Ru是CrC4垸基，苯基，或取代的苯基；d-Cs烷基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代Ci-C4烷氧基，C,-C4鹵垸基，d-C6二烷基氨基，和C,-C6烷基氨基；和C2-C8鏈烯基，其任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代d-Q烷氧基CVC4鹵烷基CrC6二烷基氨基和C廣C6烷基氨基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式I的化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任何一項(xiàng)的化合物，其中W是C(O)。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)的化合物，其中B是CH2。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任何一項(xiàng)的化合物，其中R,和R2獨(dú)立地選自由H和CrCV烷基組成的組。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的化合物，其中R,是H并且R2是CH3。10.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-9的任何一項(xiàng)的化合物，其中X選自由下列組成的組CN;C(O)ORs,其中R8是H或C廣Q垸基；CH2OR，其中Rn是H,d-C8烷基，或C,-C6環(huán)烷基，其中所述d-Cs垸基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代Q-Q垸氧基,CVC4鹵垸基,d-C6二垸基氨基，C,-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉；CH2NR9R1(),其中R9和R,。獨(dú)立地選自由H和C,-C6垸基組成的組，或者&和Ru)與它們連接的氮一起形成C5-C6環(huán)垸基環(huán)或雜環(huán),諸如嗎啉；和CH2Z,其中Z是鹵素。-11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的化合物，其中X是C(O)OH。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3，R4,和R7是H。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Rs和&獨(dú)立地選自由下列組成的組H,鹵素，d-CV烷基，C3-C6環(huán)烷基，d-Q烷氧基，d-Q鹵烷基，氨基，C,-C4二烷基氨基，C,-CV烷基氨基，CrQ環(huán)垸基氨基，和嗎啉，其中所述d-Q烷基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代C,-C4烷氧基，CrQ鹵院基，CrC6二烷基氨基，CVC6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是H。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中&選自由下列組成的組鹵素,CrC8垸基，C3-C6環(huán)烷基,CrC6垸氧基，CrQ鹵烷基，氨基，d-C4二烷基氨基，d-Q垸基氨基，d-C6環(huán)垸基氨基，和嗎啉，其中所述CrCs烷基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代CrC4烷氧基，C-C4鹵烷基，C,-C6二烷基氨基，C廠CV烷基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中&選自由下列組成的組鹵素，C廣C3烷基，C廣C6烷氧基，Q-C4二垸基氨基，和C廣C4鹵垸基。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R6選自由下列組成的組氯、溴、甲基、乙基、丙基、異-丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異-丙氧基、環(huán)己氧基、二甲基氨基、和C&。18.根據(jù)權(quán)利要求l-U的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3,R4，R5，和R6是H。19.根據(jù)權(quán)利要求1-11和18的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中&選自由下列組成的組鹵素,d-CV烷基,CVC6環(huán)烷基，CrQ烷氧基,CrC4鹵垸基，氨基，C,-C4二烷基氨基，d-Q烷基氨基,d-C6環(huán)烷基氨基，和嗎啉，其中所述CrCs烷基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代C,-C4烷氧基,d-C4鹵垸基(VC6二烷基氨基，d-C6垸基氨基，環(huán)垸基氨基,和嗎啉。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R7是d-C8垸基，氨基，或CVQ烷基氨基。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R7是甲基、乙基、丙基、或氨基。22.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3,R4，R6,和R7是H。23.根據(jù)權(quán)利要求1-11和22的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Rs選自由下列組成的組CN，鹵素，CrQ垸基，CrC6環(huán)烷基，CrC6烷氧基，d-Q鹵烷基，氨基，d-C4二垸基氨基，(VC4烷基氨基，CrC6環(huán)烷基氨基，和嗎啉，其中所述CrC8烷基任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代d-C4垸氧基，CrC4囪烷基,d-C6二垸基氨基，C-C6烷基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Rs是甲基、乙基、丙基、或CN。25.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3,R4,R5,R6,或R7中的至少一個(gè)是羥基，CrC6鹵垸氧基，C廣Q鏈烯基，C(O)R',NR，(COR，，)，NR，S02R"和NR，(CONR"R"，)，其中R，，R"和R"，獨(dú)立地是H，d-C6烷基，苯基或取代的苯基，或用芳基氨基或芳基烷基氨基取代的Ci-C8焼基o26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R3，R4,R5,R6，或R7中的至少一個(gè)是Q-C6鹵烷氧基。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中鹵烷氧基是-OCHF2。28.根據(jù)權(quán)利要求l-U的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5,R5和R6,或R6和R7中的至少一種與它們連接的碳一起形成環(huán)。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中所述環(huán)是5或6元雜環(huán)。30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述環(huán)是二噁烷或二氧戊環(huán)環(huán)。31.根據(jù)權(quán)利要求1-3,5-9,和12-30的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自由下列組成的組-CN;C(O)ORs,其中R8是CrQ垸基，其任選是用苯基取代的；C(0)NR9R1C),其中119和R^獨(dú)立地選自由下列組成的組H和CrC6烷基，或R9和Ri。與它們連接的氮一起形成CVC6環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)，諸如嗎啉；CH諷,,其中R!,是H，CKV烷基，或CrQ環(huán)垸基，其中所述Ci-C8垸基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代d-C4烷氧基,C,-C4鹵烷基,CrC6二垸基氨基，d-Q垸基氨基，環(huán)垸基氨基，和嗎啉；CH2NR9R1(),其中R9和RK)如上所定義，CH2Z,其中Z是鹵素；C(O)NHOH;C(O)NHCN;禾口C(0)N(R,)S02R,3,其中R,3是Q-C4垸基，苯基，或取代的苯基。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中X選自由下列組成的組CN;C(0)OR8,其中Rs是d-C6烷基，其任選是用苯基取代的；CH2ORu,其中Ru是H,d-C8烷基,或Q-C6環(huán)烷基,其中所述d-Cs烷基任選用一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的成員取代C,-C4烷氧基,d-Q鹵垸基,Ci-C6二烷基氨基，CVC6垸基氨基，環(huán)烷基氨基，和嗎啉；CH2NR9Rk),其中119和Rk)獨(dú)立地逸自由H和d-C6烷基組成的組，R9和R,G與它們連接的氮一起形成C5-C6環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)，諸如嗎啉；和CH2Z，其中Z是鹵素。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中X是C(O)ORs，其中R8是CVQ垸基，其任選用苯基取代，或X是CH2Z，其中Z是鹵素。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中X是C(O)ORs,并且R8是甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、或芐基。35.根據(jù)權(quán)利要求1-3,5-9，和12-30的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自由下列組成的組C,-Q烷基，其任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代CrC4垸氧基,CrC4鹵烷基,d-C6二垸基氨基，和CrCV烷基氨基；和d-Q鏈烯基，其任選用選自由下列組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員取代Ci-CV院氧基，CrC4齒焼基,C廠C6二院基氣基，禾口C廣C6院基氣基。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中X是d-C6烷基。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中X是甲基。38.根據(jù)權(quán)利要求1-3,5-9,和12-30的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X是H。39.根據(jù)權(quán)利要求1,2，4-9,和31-38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3,R4,R5,R6,和R7是H。40.表1的化合物。41.根據(jù)權(quán)利要求1-40的任何一項(xiàng)所述的化合物的對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。42.組合物，該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-40的任何一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求41的外消旋混合物，和載體。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述載體是藥用載體。44.在細(xì)胞中增加SMN表達(dá)的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-40的任何一項(xiàng)所述的化合物施用于包含編碼SMN2的核酸的細(xì)胞，其中所述細(xì)胞任選地在宿主中，由此增加SMN表達(dá)。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述宿主是哺乳動(dòng)物。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是被與SMN的表達(dá)不足有關(guān)的疾病折磨的人。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述疾病是SMA。48.在細(xì)胞中增加編碼翻譯終止密碼子的核酸的表達(dá)的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-40的任何一項(xiàng)所述的化合物施用于包含編碼翻譯終止密碼子的核酸的細(xì)胞，其中所述細(xì)胞任選地在宿主中，由此增加核酸的表達(dá)。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中已經(jīng)通過突變或移碼引入所述終止密碼子。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述宿主是哺乳動(dòng)物。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是被疾病折磨的人，所述疾病與通過突變或移碼引入的翻譯終止密碼子有關(guān)。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述疾病是癌癥、糖尿病、囊性纖維化，肌肉營養(yǎng)不良。53.增加細(xì)胞中興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(EAAT2)的表達(dá)的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-40的任何一項(xiàng)所述的化合物施用于包含編碼EAAT2的核酸的細(xì)胞，其中所述細(xì)胞任選地在宿主中，由此增加EAAT2的表達(dá)。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述宿主是哺乳動(dòng)物。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有升高的谷氨酸水平的人。56.權(quán)利要求54所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是己經(jīng)遭受中風(fēng)或?qū)τ谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)區(qū)域的創(chuàng)傷的人。57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是被疾病折磨的人，所述疾病任選地是神經(jīng)變性疾病。58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述疾病是帕金森病，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，多發(fā)性硬化(MS),亨廷頓舞蹈病，或癲癇。全文摘要可用于治療脊髓型肌萎縮或其它用途的式(I)或(II)的化合物，以及使用這樣的化合物增加SMN表達(dá)、增加EAAT2表達(dá)或增加核酸表達(dá)的方法，所述核酸編碼通過突變或移碼引入的翻譯終止密碼子。文檔編號(hào)C07D403/04GK101500995SQ200780015589公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年3月16日優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日發(fā)明者吉爾·海姆斯凱克,基思·D·巴爾內(nèi)思,大衛(wèi)·費(fèi)爾法克斯,格雷厄姆·約翰遜,約翰·M·麥考爾,馬修斯·羅伯特·約翰遜申請(qǐng)人:美國政府衛(wèi)生與公共服務(wù)部;奧爾巴尼分子研究有限公司;科學(xué)應(yīng)用國際公司