專利名稱：肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)或由als引起的疾病的新型治療藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(下面，有時也稱作ALS)或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展的藥劑。
背景技術(shù)：
作為運動神經(jīng)元疾病之一的ALS，是從手無力、手指運動障礙和上肢束顫等初期癥狀開始，經(jīng)過肌萎縮、肌力降低、球麻痹和肌肉束顫，導(dǎo)致呼吸衰竭的疑難病。ALS根據(jù)發(fā)病部位可分為上肢型、球型、下肢型以及混合型，無論哪一類型都隨著其癥狀的發(fā)展侵犯全身的肌肉組織。
ALS的病因還不十分明確，其主要病因有以下5種假說(1)自身免疫說(出現(xiàn)對于Ca通道的自身抗體)、(2)興奮性氨基酸過多、中毒說(細胞外谷氨酸的增加和谷氨酸的運輸障礙)、(3)氧化應(yīng)激障礙說(Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)遺傳基因異常和自由基引起的神經(jīng)細胞障礙)、(4)細胞骨架損傷說(神經(jīng)絲在運動神經(jīng)細胞中蓄積和包埋體的出現(xiàn))、(5)神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏說等。
目前，對抑制ALS的病情發(fā)展有效的藥品，只批準(zhǔn)了抑制谷氨酸能性神經(jīng)中的谷氨酸傳遞的利魯唑(riluzole)。然而，對于利魯唑，也有有效性不能確認的報道，目前尚沒有關(guān)于利魯唑的一致性評價。
并且，如上所述，ALS是最終導(dǎo)致呼吸衰竭的嚴(yán)重疾病，而對這種呼吸機能低下有效的藥物，迄今為止還沒有報道。例如，作為可以用來治療ALS的藥物進行研究的BDNF(非專利文獻1)、RhIGF-1(非專利文獻2)、加巴噴丁(非專利文獻3、4)和N-乙酰半胱氨酸(非專利文獻5)，已發(fā)現(xiàn)不能抑制呼吸機能的低下。
然而，下式(I)
(式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個取代基取代的苯基)表示的吡唑啉酮衍生物，作為在醫(yī)藥上的用途，已發(fā)現(xiàn)有如下幾種腦機能的正?；饔?參照專利文獻1)、抑制過氧化脂質(zhì)生成的作用(參照專利文獻1)、抗?jié)冏饔?參照專利文獻2)、抑制血糖上升的作用(參照專利文獻3)、預(yù)防和治療眼疾病的藥劑(參照專利文獻4)和治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的藥劑(參照專利文獻5)等。
然而，在這些各中文獻中，雖然暗示或者教導(dǎo)了上述吡唑啉酮衍生物對治療ALS有用，但對患者的給藥方式、給藥量以及給藥次數(shù)等沒有具體的說明。而且，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮具有抑制ALS患者呼吸機能低下的效果這一點也沒有報道。
一般情況下，在批準(zhǔn)追加醫(yī)藥品的效能時，必須在新的臨床實驗上確認最合適的給藥方法。還必須根據(jù)給藥方法的改變，研究以前沒有發(fā)現(xiàn)的副作用表現(xiàn)等的可能性，本領(lǐng)域的技術(shù)人員難以預(yù)測最適宜的給藥方法。
非專利文獻1The BDNF Study Group(Phase III)，Neurology.，52，1427(1999)非專利文獻2Lai EC，et.al.，Neurology，49，1621(1997)非專利文獻3Miller RG，et.al.，Neurology，47，1383(1996)非專利文獻4Miller RG，et.al.，Neurology，56，843(2001)非專利文獻5Louwerse ES，et.al.，Arch Neurol.，52，559(1995)專利文獻1歐洲專利公開公報第208874號公報專利文獻2特開平3-215425號公報專利文獻3特開平3-215426號公報專利文獻4特開平07-025765號公報專利文獻5國際公開公報WO02/34264號發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的課題，在于提供一種新的治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展的藥劑。還提供一種對于必須接受治療的ALS患者，在控制副作用等的表現(xiàn)在最小限度的同時給予治療上有效量的吡唑啉酮衍生物的方法。
解決課題的手段本發(fā)明者為了解決上述課題進行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2001年6月以來，作為腦保護藥(通用名“依達拉奉”、商品名“Radicut”三菱制藥株式會社制造銷售)上市的醫(yī)藥組合物，通過改變其用法、用量和給藥時間，對于治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展是有用的，直至完成本發(fā)明。


圖1是表示實施例2的1日給藥2安瓿“Radicut 30mg注射液”，第1期給藥前～第6期給藥終了時12名患者的動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)變化的圖表。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及以下藥劑。
1、用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀的治療和/或抑制其發(fā)展的藥劑，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在治療和/或抑制其發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上的停藥期 (式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個取代基取代的苯基。)2、如1中記載的藥劑，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3、如1或2中記載的藥劑，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期間后，設(shè)置停藥期。
4、如1～3任一項中記載的藥劑，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
5、如1～4任一項中記載的藥劑，其中停藥期是約14天～約16天。
6、如1～5任一項中記載的藥劑，其中，給藥期和停藥期均為14天。
7、如1或2中記載的藥劑，其中，在14天的初次給藥期后，在設(shè)置了14天的停藥期之后，重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
8、如1～7任一項中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為約15～約240mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量為與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 9、如1～8任一項中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為約60mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量為與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 10、如1～9任一項中記載的藥劑，其中1天給藥1次。
11、如1～10任一項中記載的藥劑，其中給藥為持續(xù)給藥。
12、如11中記載的藥劑，其中，持續(xù)給藥是通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥。
13、如12中記載的藥劑，其中，通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每1分鐘約0.5～約1mg吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 14、如11中記載的藥劑，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥實質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 15、如1～14任一項中記載的藥劑，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運動障礙。
16、如1～14任一項中記載的藥劑，其中，所述治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機能下降。
17、用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀治療和/或抑制其發(fā)展的給藥方法，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在治療和/或抑制其發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上的停藥期 (式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個取代基取代的苯基。)18、如17中記載的給藥方法，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
19、如17或18中記載的給藥方法，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期后，設(shè)置停藥期。
20、如17～19任一項中記載的給藥方法，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
21、如17～20任一項中記載的給藥方法，其中，停藥期是約14天～約16天。
22、如17～21任一項中記載的給藥方法，其中，給藥期和停藥期均為14天。
23、如17或18中記載的給藥方法，其中，在14天的初次給藥后，在設(shè)置了14天的停藥期之后，重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
24、如17～23任一項中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為約15～約240mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量為與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 25、如17～24任一項中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為約60mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量為與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 26、如17～25任一項中記載的給藥方法，其中，1天給藥1次。
27、如17～26任一項中記載的給藥方法，其中，給藥為持續(xù)給藥。
28、如27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥。
29、如28中記載的給藥方法，其中，通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每1分鐘約0.5～約1mg吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 30、如27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥實質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 31.如17～30任一項中記載的給藥方法，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運動障礙。
32、如17～30任一項中記載的給藥方法，其中，治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機能下降。
本發(fā)明的有效成分為上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物，可以通過符合目的的任何方法合成，優(yōu)選的合成方法例如可能列舉歐洲專利公開公報208874號公報中記載的制造方法。
作為本發(fā)明的有效成分，也可以使用游離形態(tài)的上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或者上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物的任意生理學(xué)上所允許的鹽，或其任意的水合物或溶劑化物。
另外，該吡唑啉酮衍生物如在歐洲專利公開公報第208874號公報中所公開的那樣存在互變異構(gòu)體(下式(I’)或(I”))，不用說，這些異構(gòu)體也可用作本發(fā)明藥劑的有效成分。
在上述式(I)中，作為R1定義中的芳基，例如可以列舉苯基和用甲基、丁基、甲氧基、丁氧基、氯原子和羥基等的取代基取代的苯基等。
作為R1、R2和R3定義中的碳原子數(shù)為1～5的烷基，例如可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
作為R1定義中的總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，例如可以列舉甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、丙氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧羰丙基等。
作為R1和R2定義中的碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，例如可以列舉亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、甲基亞丙基、乙基亞丙基、二甲基亞丙基、甲基亞丁基等。
作為R2定義中的芳氧基，例如可以列舉苯氧基、對甲基苯氧基、對甲氧基苯氧基、對氯苯氧基、對羥基苯氧基等，作為芳硫基例如可以列舉苯硫基、對甲基苯硫基、對甲氧基苯硫基、對氯苯硫基、對羥基苯硫基等。
作為R1和R2的碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，例如可以列舉亞丙基、亞丁基、亞戊基、甲基亞丙基、乙基亞丙基、二甲基亞丙基和甲基亞丁基等。
作為R2和R3定義中的碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，例如可以列舉羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基等。作為R3定義中的碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基例如可以列舉環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
在R3定義中，作為苯基取代基中的碳原子數(shù)為1～5的烷氧基，例如可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基等，作為總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基，例如可以列舉甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等，作為碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基，例如可以列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基等，作為碳原子數(shù)為1～4的烷氨基，例如可以列舉甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等，作為總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基，例如可以列舉二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等。
作為在本發(fā)明中使用的式(I)所示的化合物的具體例子，例如可以列舉以下所示的化合物，作為優(yōu)選例可以列舉3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(2-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(4-丙基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-丙氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-溴苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-甲硫基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲硫基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮4-(3-甲基-5-氧代-2-吡唑啉-1-基)安息香酸1-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-硝基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮3-乙基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-苯基-3-丙基-2-吡唑啉-5-酮1，3-二苯基-2-吡唑啉-5-酮3-苯基-1-(對甲苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮3，4-二甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
4-異丁基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮4-(2-羥乙基)-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-4-苯氧基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-4-苯硫基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2，3a，4，5，6，7-六氫-2-苯基吲唑-3-酮3-(乙氧羰甲基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1，3-二甲基-2-吡唑啉-5-酮1-乙基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-丁基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-羥乙基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-環(huán)己基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-苯甲基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(α-萘基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-甲基-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥基苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-二甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(乙酰胺基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮作為上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物的鹽，可以使用酸加成鹽或堿加成鹽。例如可以使用鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽或富馬酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽；或乙醇胺或者2-氨基-2-甲基-1-丙醇等有機胺鹽等，只要是在生理學(xué)上允許的物質(zhì)，鹽的種類沒有特別的限定。
作為本發(fā)明藥劑的有效成分，上述式(I)的化合物或其鹽的1種或者2種以上可以直接給患者施用，但優(yōu)選應(yīng)提供加入有效成分和藥理學(xué)上和制劑學(xué)上允許的添加物，制成本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的形態(tài)的制劑。
作為在藥理學(xué)上和制劑學(xué)上所允許的添加物，例如可以使用賦形劑、崩解劑或者崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、增溶劑或者增溶助劑、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、噴射劑、和粘接劑等。適合口服的制劑的實例，例如可以列舉片劑、膠囊劑、粉劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、或糖漿劑等，適合非口服的制劑，例如可以列舉注射劑、點滴劑、貼劑或栓劑等。
在適合口服的制劑中，作為添加劑，例如可以使用葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉、或結(jié)晶纖維素之類的賦形劑；羧甲基纖維素、淀粉、或羧甲基纖維素鈣之類崩解劑或崩解助劑；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡唑烷酮、或明膠之類粘合劑；硬脂酸鎂或滑石之類的潤滑劑；羥丙基甲基纖維素、蔗糖、聚乙二醇或二氧化鈦之類的包衣劑；凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高嶺土、甘油、純化水、或硬脂之類的基劑。
適合注射或點滴用的制劑，例如可以使用注射用蒸餾水、生理鹽水、丙二醇之類的水性或者能制成用時溶解型注射劑的增溶劑或增溶助劑；葡萄糖、氯化鈉、D-甘露醇、甘油之類的等滲劑；無機酸、有機酸、無機堿或有機堿之類的pH調(diào)節(jié)劑等制劑用添加劑。
需要說明的是，將上述式(I)所示的化合物作為有效成分的腦保護劑(注射液)，由于已經(jīng)在臨床上使用(通用名“依達拉奉”、商品名“Radicut”，三菱制藥株式會社制造銷售)，作為在本發(fā)明的藥劑和給藥方法中所使用的吡唑啉酮衍生物，可以直接使用上述市售的制劑。
一般情況下，在發(fā)現(xiàn)人體某些疾病時，都請醫(yī)生進行適當(dāng)?shù)闹委?。藥物治療是治療的一種，可是，對于藥物治療，在疾病治愈之前通常是連續(xù)給用藥物。對于這種情況，本發(fā)明的藥劑和給藥方法的特征在于，在藥物治療期間，設(shè)置了1次或2次以上的1天以上的停藥期，即將給藥期和停藥期作為1個單位，將其重復(fù)2次以上。在此，當(dāng)將給藥期和停藥期重復(fù)2次以上時，其最后一定是停藥期，所以不一定必須設(shè)置最后的停藥期。即例如給藥期和停藥期重復(fù)2次時，是“給藥期、停藥期、給藥期、停藥期”，而不設(shè)置最后的停藥期，在本發(fā)明中也包含“給藥期、停藥期、給藥期”。另外，在本發(fā)明中，所謂的停藥期是不進行給藥的時期。
給藥期和停藥期只要分別是1天以上，則沒有特別限制，可以邊觀察患者的狀態(tài)邊選擇最好的期間。并且，各自的期間可以相同，也可以不同。而且，第1次的給藥期和停藥期與第2次或以后的給藥期和停藥期可以分別相同也可以不同。例如，可以是1天給藥、1天停藥、1天給藥、1天停藥，也可以是1天給藥、2天停藥、3天給藥、4天停藥。
在此，作為初次給藥期的優(yōu)選天數(shù)，例如可以列舉例如1天～約14天，具體的是1天、2天、5天、7天、10天和14天，優(yōu)選1天、2天、5天、7天和14天，更優(yōu)選7天和14天，進一步優(yōu)選14天。第二次或以后的給藥期的優(yōu)選天數(shù)，例如為1天～約14天，具體是1天、2天、5天、7天、10天和14天，優(yōu)選1天、2天、5天、7天和14天，更優(yōu)選5天和14天，進一步優(yōu)選14天。停藥期的優(yōu)選天數(shù)，例如是1天～約16天，具體的是1天、2天、7天、9天、14天及16天，優(yōu)選2天、14天和16天，更優(yōu)選14天和16天，進一步優(yōu)選14天。作為給藥期和停藥期的組合特別是優(yōu)選的組合，例如是在14天的初次給藥期后設(shè)置14天的停藥期，之后重復(fù)以下的給藥期間和停藥期的組合給藥期2周，每周5天；接著，停藥14天。
有效成分的每日給藥量，可根據(jù)患者的年齡和狀態(tài)等條件適當(dāng)選擇。一般情況下，對成人來說，游離狀態(tài)的吡唑啉酮衍生物的量(有效成分是吡唑啉酮衍生物時，該量是指吡唑啉酮衍生物的量；有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或其生理學(xué)上允許的鹽的水合物或者溶劑化物時，該量是指與吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧?優(yōu)選約15～約240mg，更優(yōu)選約30～約60mg，進一步優(yōu)選約60mg。
在給藥期，每1天的給藥次數(shù)沒有限制，可以在觀察患者狀態(tài)的同時選擇優(yōu)選的次數(shù)。然而，考慮患者的負擔(dān)等問題，優(yōu)選每日3次、2次和1次，更優(yōu)選每日1次。
當(dāng)給藥有效成分時，其給藥途徑?jīng)]有特別的限定，口服和非口服給藥均可。而且，可以推注給藥和持續(xù)給藥，優(yōu)選持續(xù)給藥。持續(xù)給藥時，例如有點滴靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥，使用舌下含片的口服給藥和使用緩釋制劑的口服和直腸給藥等，優(yōu)選通過點滴靜脈內(nèi)給藥。通過推注給藥和通過點滴靜脈內(nèi)給藥時，例如適合使用在特開昭63-132833號公報中記載的注射劑。
通過點滴靜脈內(nèi)給藥時，優(yōu)選的給藥速度是給藥游離形態(tài)的吡唑啉酮衍生物的量為約0.5～約1mg/分，換算成時間為約15～約480分，優(yōu)選約30～約120分，更優(yōu)選約30～約60分，進一步優(yōu)選約60分。
所謂“與通過點滴進行的靜脈內(nèi)每1分鐘給予約0.5～約1mg的游離形式的吡唑啉酮衍生物這一給藥方式實質(zhì)上等同的給藥方式”，只要在藥代動力學(xué)上實質(zhì)上等同就可以了。具體的例子有吡唑啉酮衍生物(包含在生理學(xué)上允許的鹽和其水合物以及溶劑化物)在血漿中的未變化的游離形態(tài)的吡唑啉酮衍生物體濃度隨時間的變化被認為實質(zhì)上等同的給藥形式。作為這樣的給藥形式，例如可以列舉經(jīng)皮給藥、用舌下含片口服給藥和使用緩釋制劑的口服和直腸給藥等。
作為由ALS引起的癥狀，例如可以列舉呼吸機能下降、聲音語言障礙、吞咽困難、或手足的運動障礙等的臨床癥狀，在本發(fā)明中可以將呼吸機能下降作為優(yōu)選的例子舉出。這種用語只要和上述的定義一致，應(yīng)是最廣義的解釋，不應(yīng)該拘束于疾患名的異同進行解釋。
需要說明的是，是否是相當(dāng)于ALS的疾病，若是有經(jīng)驗的醫(yī)師可以較容易地診斷。
另外，作為治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展的合適的例子，可以例舉抑制在肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機能下降。
實施例下面，通過實施例更具體的說明本發(fā)明，而本發(fā)明的范圍不限定于下面的實施例。
實施例1按照ALSFRS-R(Revised ALS Functional Rating Scale，參考文獻腦神經(jīng)，53(4)346-355，2001)給藥半年后的有效性評價。
(30mg組)對ALS患者5名，將“Radicut 30mg注射液”(含有依達拉奉30mg，三菱制藥(株)制造銷售)1安瓿以1天1次、每次30分鐘進行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
(60mg組)對ALS患者14名，將上述的“Radicut 30mg注射液”2安瓿以1天1次、每次60分鐘進行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
〈ALSFRS-R〉
a)根據(jù)累積差的評價方法關(guān)于ALSFRS-R根據(jù)“給藥前”和“給藥期”推移的比較，將“第1期給藥前”(☆)作為基點，對每位患者進行以下評價。
ALSFRS-R的評價進度表 1)求各差給藥前的差＝(☆第1期給藥前)-(各給藥開始前)給藥期的差＝(各期給藥前)-(☆第1期給藥前)2)求在1)中所求的各差的總和給藥前差的總和(記作A)A＝(☆-1))+(☆-2))+(☆-3))+(☆-4))+(☆-5))+(☆-6))
給藥期差的總和(記作B)B＝(i-☆)+(ii-☆)+(iii-☆)+(iv-☆)+(v-☆)+(vi-☆)3)求各差的平均值算出在2)中所求出的各差總和的平均值，作為各自的累積差(由于給藥前是1)～6)、給藥期是i～vi，都是“6個時點”，所以除于6)。
給藥前差的累積＝A/6給藥期差的累積＝B/64)求各累積差的比例基于3)中求得的各平均值，用下式算出給藥前差的累積差(A/6)和給藥期的累積差(B/6)的比。
(式)給藥期的累積差/給藥前的累積差×100即、算出〔累積差的比例(％)＝(B/6)/(A/6)×100〕5)判定標(biāo)準(zhǔn)將4)中求得的“累積差比率”，根據(jù)以下的判定標(biāo)準(zhǔn)進行有效性評價。
將比率為50％以下判斷為“抑制”、比率大于50％且小于100％判定為“稍微抑制”、比率為100％以上判定為“不變”。
b)根據(jù)累積差判定將根據(jù)每病例的ALSFRS-R的累積差的判定總結(jié)到每個給藥組中，結(jié)果表示在表2中。抑制率(“抑制”的比例)在30mg組中是20％(1例/5例中)、60mg組中是50％(7例/14例)。
表2

由這些結(jié)果可知，在本發(fā)明的藥劑和給藥方法中，確認了抑制表示肌萎縮性側(cè)索硬化癥的進展的評價尺度的ALSFRS-R下降的效果。
實施例2通過％FVC和PaCO2進行給藥半年后的有效性評價所謂“％FVC”(percent-predicted forced vital capacity)是以％表示的用力肺活量，是作為ALS患者的客觀的呼吸機能評價方法通常使用的指標(biāo)(ALS治療指南2002)。另外，根據(jù)The BDNF StudyGroup(Phase III)，Neurology，52，1427(1999)，ALS患者的％FVC下降率在6個月中是13.8％(安慰劑組)。
(30mg組)對ALS患者4名，將上述的“Radicut 30mg注射液”1安瓿以1天1次、每次30分鐘進行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
使用Chestac-11(チェスト株式會社)，對各患者逐一進行測定第1期給藥前和第6期給藥終了時的％FVC的下降率，平均為9.3％。
(60mg組)對ALS患者12名，將“Radicut 30mg注射液”(含有依達拉奉30mg)2安瓿以1天1次、每次60分鐘進行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
和30mg組同樣使用Chestac-11(チェスト株式會社)，對各患者逐一進行測定第1期給藥前和第6期給藥終了時的％FVC的下降率，平均為4.5％。另外，測定二氧化碳分壓(PaCO2)。PaCO2的測定，使用血液氣體分析裝置( バィェルメディカル製バィェル850)對各患者逐一進行測定。
第1期給藥前和第6期給藥終了后的PaCO2，其值基本相同。此期間的12名患者的PaCO2的變化如圖1所示。
從上述結(jié)果可知，通過“Radicut 30mg注射液”的給藥，ALS患者的％FVC的下降和PaCO2的上升均明顯地受到抑制，呼吸機能得以維持。
實施例3 給藥半年后的安全性評價測定在實施例2的患者中的臨床檢查項目。
(測定方法)使用大型多項目自動分析裝置(日立制Automatic Analizer7600-020s)，測定給藥前后下述各檢查項目。從以下所表示的給藥前后的值(平均值)，明確看出在本發(fā)明藥劑的給藥方法中，在依達拉奉給藥后，臨床檢查值沒有出現(xiàn)異常上升，安全性上也沒有問題。
表3

產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明的藥劑和給藥方法，在治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展上是有用的。根據(jù)本發(fā)明的藥劑和給藥方法，可減少給藥次數(shù)和到醫(yī)院的次數(shù)，可以減輕由于住院而造成的對患者的束縛和患者的負擔(dān)。
需要說明的是，本申請根據(jù)2004年2月9日申請的日本專利申請2004-032420號和2004-032421號，其全部通過引用并入本申請。
權(quán)利要求
1.用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀治療和/或抑制其發(fā)展的藥劑，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在所述治療和/或抑制發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上的停藥期 式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個取代基取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1中記載的藥劑，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3.如權(quán)利要求1或2中記載的藥劑，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期后，設(shè)置停藥期。
4.如權(quán)利要求1～3任一項中記載的藥劑，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
5.如權(quán)利要求1～4任一項中記載的藥劑，其中，停藥期是約14天～約16天。
6.如權(quán)利要求1～5任一項中記載的藥劑，其中，給藥期和停藥期均為14天。
7.如權(quán)利要求1或2中記載的藥劑，其中，在14天的初次給藥期后，設(shè)置14天的停藥期，然后重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
8.如權(quán)利要求1～7任一項中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為吡唑啉酮衍生物約15～約240mg，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量是與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 9.如權(quán)利要求1～8任一項中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為吡唑啉酮衍生物約60mg，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量是與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 10.如權(quán)利要求1～9任一項中記載的藥劑，其中每1天給藥1次。
11.如權(quán)利要求1～10任一項中記載的藥劑，其中，給藥為持續(xù)給藥。
12.如權(quán)利要求11中記載的藥劑，其中，所述持續(xù)給藥是通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥。
13.如權(quán)利要求12中記載的藥劑，其中，通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每分鐘約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 14.如權(quán)利要求11中記載的藥劑，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥實質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 15.如權(quán)利要求1～14任一項中記載的藥劑，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運動障礙。
16.如權(quán)利要求1～14任一項中記載的藥劑，其中，所述治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機能下降。
17.用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀的治療和/或抑制其發(fā)展的給藥方法，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在治療和/或抑制其發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上停藥期 式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個取代基取代的苯基。
18.如權(quán)利要求17中記載的給藥方法，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
19.如權(quán)利要求17或18中記載的給藥方法，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期后，設(shè)置停藥期。
20.如權(quán)利要求17～19任一項中記載的給藥方法，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
21.如權(quán)利要求17～20任一項中記載的給藥方法，其中，停藥期是約14天～約16天。
22.如權(quán)利要求17～21任一項中記載的給藥方法，其中，給藥期和停藥期均為14天。
23.如權(quán)利要求17或18中記載的給藥方法，其中，在14天的初次給藥后，設(shè)置14天的停藥期，然后重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
24.如權(quán)利要求17～23任一項中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為約15～約240mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量是與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 25.如權(quán)利要求17～24任一項中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時，每1天的給藥量為約60mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時，每1天的給藥量為與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 26.如權(quán)利要求17～25任一項中記載的給藥方法，其中，1天給藥1次。
27.如權(quán)利要求17～26任一項中記載的給藥方法，其中，給藥為持續(xù)給藥。
28.如權(quán)利要求27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥。
29.如權(quán)利要求28中記載的給藥方法，其中，通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每分鐘約0.5～約1mg吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 30.如權(quán)利要求27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥實質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點滴進行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 31.如權(quán)利要求17～30任一項中記載的給藥方法，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運動障礙。
32.如權(quán)利要求17～30任一項中記載的給藥方法，其中，治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機能下降。
全文摘要
提供在用右式(式中各符號和說明書中記載的意義相同)表示的吡唑啉酮衍生物的用法、用量和給藥期間方面具有特征的、治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或由ALS引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展的藥劑。
文檔編號A61P21/00GK1926115SQ20058000446
公開日2007年3月7日 申請日期2005年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月9日
發(fā)明者吉野英, 米岡孝友 申請人:三菱制藥株式會社