作為抗神經退化劑的多官能性喹啉衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明關于一種用于治療神經退化性疾病的化合物或其醫(yī)藥可接受性鹽類、溶劑 化物或水合物、前藥或代謝物。
【背景技術】
[0002] 美國專利第7，439，243號及第7，452，888號揭示一系列的喹啉衍生物，其可用于治 療CNS異常，包括阿茲海默癥。美國專利第7，009，053號記載一系列的喹啉衍生物可用于治 療阿茲海默癥、亨丁頓氏癥、帕金森氏癥、肌萎縮性側索硬化癥、中風、局部缺血、創(chuàng)傷性腦 損傷、脊髓損傷或骨關節(jié)炎。

【發(fā)明內容】

[0003] 于一方面，本發(fā)明關于一種式(I)化合物或其醫(yī)藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合 物、前藥或代謝物：
[0004]
[0005] 其中
[0006] R1為氫、（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)伸烷基(C3_C8)環(huán)烷基、（Ci-Cs)鹵烷基或(CrCs)伸烷 基(C6-C20)芳基；
[0007] R2為氫或鹵素；
[0008] R3為氫、鹵素、（Ci-Cs)烷基或(&-C8)烷氧基；
[0009 ] R4為氫、鹵素、（Ci-Cs)烷基、（&-U)烷氧基或(Ci-Cs)鹵烷基；
[0010] R5 為氫或(CrCso)燒醇；
[0011] R6為氫；且
[0012] R7為氫、（d-Cso)烷醇、（Ci-Cs)伸烷基(c3-c8)雜環(huán)基(Ci-Cso)烷醇、（Ci-Cs)伸烷基 (C3-C8)雜環(huán)基(Cl_C2Q)烷基、（Cl_C8)伸烷基(Cl_C6)烷基胺基(Cl_C6)炔基、（Cl_C8)伸烷基胺 基(&-C20)烷醇或(Ci-Cs)伸烷基胺基(&-C20)烷醇(Ci-Cs)伸烷基取代的(C 3-C2Q)雜芳基。
[0013] 于另一方面，本發(fā)明關于一種制備前述化合物的方法，該方法包括：
[0014] (1)將式(II)化合物
[0015]
[0016] 其中：
[0017] 妒、妒、1?4、妒及1?6各自獨立為氫;或
[0018] R2、R4、R5及R6各自獨立為氫且R 3為CH3;或
[0019] R2、R3、R5及R6各自獨立為氫且R 4為CH3、F、C1或Br;或
[0020] R2、R5、R6各自獨立為氫、R3為0CH 3且R4為Cl;或
[0021] 妒、1?4為(：1且1?3、1?5、1?6各自獨立為氫，
[0022]與溴甲苯、碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷或亞甲基環(huán)丙基溴于一堿性
[0023] 液中于約室溫至約80°C下進行反應，以獲得式（III)化合物，
[0024]
[0025] 其中：
[0026 ] R1 為 CH3、CH2CH3、CH( CH3) 2、CH2CH( CH3) 2 或苯甲基;且
[0027]妒、妒、1?4、妒及1?6各自獨立為氫;或
[0028] R2、R4、R5及R6各自獨立為氫且R 3為CH3;或
[0029] R2、R3、R5及R6各自獨立為氫且R 4為CH3、F、Cl或Br;或
[0030] R2、R5、R6各自獨立為氫、R3為0CH 3且R4為Cl;或
[0031] 妒、1?4為(：1且1?3、1?5、1?6各自獨立為氫 ；
[0032] (2)將式（III)化合物與雙(三甲基硅基)胺基鋰及一溴(C1-C20)烷醇于四氫呋喃 中在〇°C下進行反應，以獲得式(I)化合物
[0033]
[0034] 其中：
[0035] R1 為 CH3、CH2CH3、CH( CH3) 2、CH2CH( CH3) 2 或苯甲基；
[0036] 妒、妒、1?4、妒及1?6各自獨立為氫;或
[0037] R2、R4、R5及R6各自獨立為氫且R 3為CH3;或
[0038] R2、R3、R5及R6各自獨立為氫且R 4為CH3、F、C1或Br;或
[0039 ] R2、R5、R6各自獨立為氫、R3為0CH 3且R4為C1;或R3為C1且R4為0CH3或
[0040] R2、R4為C1且R3、R5、R6各自獨立為氫;且
[0041 ] R7 為（CH2) 9〇H、（ CH2) 1()0H、（ CH2) nOH、（ CH2) 120H、（ CH2) 130H 或（CH2) 150H，
[0042] (3)將其中R1為苯甲基的式（I)化合物，與氫氣于壓力下通過鈀碳在室溫下于甲醇 中進行反應，或與三氯化硼于二氯甲烷中在〇°C下進行反應，以獲得式(I)化合物
[0043]
[0044] R1、R2、R3、R4、R5及R 6各自獨立為氫;或
[0045] R1、R2、R4、R5及R6各自獨立為氫且R 3為CH3;或
[0046 ] R1、R2、R3、R5及R6各自獨立為氫且R 4為CH3、F、C1或Br;或
[0047] R1、R2、R5、R6各自獨立為氫、R 3為OCH3且R4為C1;或
[0048]妒、1?4為(：1且1?1、1?3、1?5、1? 6各自獨立為氫;且
[0049 ] R7 為（CH2) 9〇H、（ CH2) 1()0H、（ CH2) nOH、（ CH2) 120H、（ CH2) 130H 或（CH2) 150H;或
[0050] (4)將其中R1、R2、R3、R 4、R5及R6各自獨立為氫且R7為(CH2) nOH的式（I)化合物，與N- 氯琥珀酰亞胺于氯甲烷中在室溫下進行反應，以提供式（I)化合物，其中R1、!?3、!? 5及R6各自 獨立為氫、R2及R4各自獨立為氯且R7為(CH2) ιιΟΗ;或
[0051 ] (5)將其中R1為甲基、^、^、么妒及妒各自獨立為氫且^為⑴陽…^^仏:^或 (CH2) 130H的式（I)化合物，與濃鹽酸、IC13及冰乙酸進行反應，以提供式(I)化合物，其中R1為 甲基、R2、R3、R5 及 R6 各自獨立為氫、R4 為 C1 且 R7 為（OfehoOKCftOnOMCftOuOHjOfehsOH、 (CH2) 15OH、（ CH2) iqOCOCH3、（ CH2) 11OCOCH3、（ CH2) 12OCOCH3或（CH2) 13OCOCH3;或 [0052] (6)將2-胺基苯酚與甲基乙烯基酮于鹽酸中進行反應，以獲得式（INT-1)化合物
[0053]
[0054] (7)將式（INT-1)化合物與碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷、亞甲基環(huán)丙基溴或溴甲苯于 堿性溶液中進行反應，以提供式(III)化合物
[0055]
[0056] 其中R1Q為甲基、乙基、2-丙基、亞甲基環(huán)丙基或苯甲基；
[0057] (8)將其中R1Q為甲基、乙基、2-丙基、亞甲基環(huán)丙基或苯甲基的式（III)化合物，與 雙(三甲基硅基）胺基鋰及10-溴-1-癸醇或11-溴-1-十一醇于四氫呋喃中在o°c下進行反 應，以獲得式⑴化合物，其中R1為甲基、乙基、2-丙基、亞甲基環(huán)丙基或苯甲基;R2、R 3、R4、R6 及R7各自獨立為氫；且R5為(CH2) n0H或(CH2) 120H;
[0058] (9)將其中R1為苯甲基;R2、R3、R 4、R6及R7各自獨立為氫；且R5為（CH2) nOH或（CH2) 12〇H的式（I)化合物，與氫氣于壓力下通過鈀碳在室溫下于甲醇中進行反應，以獲得式（I)化 合物，其中R 1為氫;R2、R3、R4、R6及R 7各自獨立為氫;且R5為(CH2) nOH或(CH2) 12〇H;或
[0059] (10)將2-三氟甲氧基苯胺與巴豆醛反應，以獲得2-甲基-8-三氟甲氧基喹啉，將其 以雙(三甲基硅基）胺基鋰及一溴（Q-C20)烷醇于四氫呋喃中在0°C下進行處理，以獲得式 (I)化合物，其中R 1為三氟甲基;R2、R3、R4、R5及R 6各自獨立為氫;且R7為(CH2) 1()0H、（ CH2) n〇H、 (CH2) uOH、（ CH2) uOH 或（CH2) κΟΗ;或
[0060] (11)將一式（IV)的8-羥基-2-甲基喹啉化合物，其中R1為氫、甲基、乙基、2-丙基或 亞甲基環(huán)丙基
[0061：
[0062]與二氧化硒于二惡烷中在升溫下進行反應，以提供一式(VI)化合物，R1為氫、甲 基、乙基、2-丙基或亞甲基環(huán)丙基
[0063
[0064] (12)將其中R1為氫、甲基、乙基、2-丙基或亞甲基環(huán)丙基的式(VI)化合物，與N-甲 基丙炔胺進行反應，以獲得一式（I)化合物，其中R1為氫、CH3、CH2CH 3、CH2CH (CH3) 2、CH2CH (CH2) 2 或CH (CH3) 2、R2、R3、R4、R5及R6各自獨立為氫;且 R7 為CH2N (CH3) CH2C 三 CH;或
[0065] (13)將R1為氫、甲基、乙基、2-丙基或亞甲基環(huán)丙基的式(VI)化合物，與2(哌嗪-1-基）乙醇進行反應，以獲得一式（I)化合物，其中R 1為氫、CH3、CH2CH3、CH2CH(CH 3)2、CH2CH (CH2) 2 或CH (CH3) 2、R2、R3、R4、R5及R6各自獨立為氫;且 R7 為CH2 (N (CH2CH2) 2N) CH2CH2OH;或
[0066] (14)將式(VI)化合物與一胺基(&-C20)燒醇進行反應以獲得一式(I)化合物，其中 R1為氫、CH3、CH2CH3、CH2CH( CH3) 2、CH2CH( CH2) 2或CH( CH3) 2; R2、R3、R4、R5 及 R6 各自獨立為氫;且 R7為CH2NH(CH2) sOH或CH2N((CH2) 6〇H) CH2 (8-甲氧基喹啉-2-基）。
[0067] 于另一方面，本發(fā)明關于一種組成物，其包括一治療有效量的前述化合物或其醫(yī) 藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，以及一醫(yī)藥可接受性稀釋劑或載劑。
[0068] 于又一方面，本發(fā)明關于一種組成物，其包括一前述化合物或其醫(yī)藥可接受性鹽 類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，以及一醫(yī)藥可接受性稀釋劑或載劑，可用于治療一 神經退化性疾病。
[0069] 于再一方面，本發(fā)明關于一種前述化合物用于制備神經退化性疾病治療用藥物的 用途。于一實施例中，該藥物為用于治療阿茲海默癥。
[0070] 這些及其他方面將可通過以下較佳具體實施例的說明配合下列附圖而有所了解， 然而在不背離本發(fā)明的新穎概念的精神與范圍下可進行變化及修改。
[0071 ]附隨的【附圖說明】一或多種本發(fā)明具體實施例，配合發(fā)明說明可闡明本發(fā)明的原 理。若有可能，相同的參考編號為用于全部附圖以表示具體實施例的相同或類似元件。
【附圖說明】
[0072]圖1A-B顯示化合物C12于鋅離子存在或不存在的條件下對于fAi3形成及fAfe分離 的影響的形態(tài)分析。
[0073] 圖2顯示化合物C12在鋅離子不存在下抑制A邱勺聚合作用。
[0074] 圖3A-B顯示化合物C12作為針對fA邱勺神經保護劑。
[0075]圖4顯示喹啉衍生物誘發(fā)的軸突生長。
[0076]圖5顯示喹啉衍生物增加 GAP43(軸突生長的標記物)的表現(xiàn)。
[0077]圖6顯示滾輪試驗的結果。
[0078] 圖7A-D顯示Morris水迷宮試驗的結果。
[0079] 圖8顯示于化合物C12治療后，在記憶障礙??β病變小鼠中GAP43增加及??β減少。
【具體實施方式】
[0080] 除非前后文有清楚指明，否則單數(shù)形式的"一"及"該"包含復數(shù)的情形。
[0081 ]不在兩個字母或符號間的破折號用以表示一部分或取代基的連接點。舉例而 言，-C0NH2部分為通過碳原子連接。
[0082]術語"胺基"表示-NH2。胺基可任意經取代，如本文對于術語"經取代"的定義。術語 "烷基胺基"表示_NR2，其中至少一個R為烷基而第二個R為烷基或氫。術語"?；坊?表示N (R)C(=0)R，其中各R獨立為氫、烷基或芳基。
[0083]術語"烷基"表示含正鏈、二級、三級或環(huán)碳原子(^-(：18烴。實例為甲基、乙基、1-丙 基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基（異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2_丁基（第二丁基，-CH(CH3) CH2CH3)、2_甲基-2-丙基（第二丁基，_C(CH3)3)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基丁基、3 _甲基_ 1_丁基、2_甲基_ 1_丁基、1_己基、2_己基、3_己基、2 _甲基戊基、3_ 甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3- 二甲基-2-丁基。烷基可為單價烴基團，如上所述及例示，或其可為二價烴基團（即伸烷基）。 該烷基可任意經一或多個下列基團取代:烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳 基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、?；坊?、硝基、三氟甲基、 二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基亞橫醜基、烷基橫醜基、氛基、乙醜 胺基、乙酰氧基、乙?；?、苯甲酰胺基、苯亞磺?；⒈交酋０坊?、苯磺酰基、苯磺?；坊?苯甲?；?、苯甲?；坊⒈郊柞Ｑ趸?、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲 ?；芳姿峄?、異氰酸基（isocyannato)、胺磺?；穪喕酋；?、亞磺酸基、磺酸基、磺酸 胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、 環(huán)烷基或羥基。該烷基可任意以一或多個非過氧化氧基(-〇_)、硫基(-S-)、胺基(-N(H)-)、 亞甲基二氧基(-〇CH 2〇-)、羰基(_C( =0)-)、羧基(_C( =0)0-)、羰基二氧基(_0C( =0)0-)、 羧根基(_〇C( =0)-)、亞胺基(C = NH)、亞磺酰基(SO)或磺?；?S02)中斷。此外，該烷基可任 意為至少部分未飽和，因此提供一種烯基。
[0084]術語"伸烷基"表示一種1-18個碳原子的飽和、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基團，且具有 由母烷類的相同或不同碳原子上移除兩個氫原子而衍生的兩個單價基團中心。典型伸烷基 基團包括但不限于亞甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH 2CH2_)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH 2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH 2_)等等。該伸烷基可任意經一或多個下列基團取代:烷氧基、鹵基、齒 烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、燒醜基、烷氧基幾基、胺基、亞胺基、烷基 胺基、醜基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基 亞磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亞磺?；⒈交?酰胺基、苯磺?；?、苯磺?；坊?、苯甲?；⒈郊柞；坊⒈郊柞Ｑ趸?、苯甲基、苯甲氧 基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲?；?、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺?；穪喕酋；?磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry獨立為Η、烷基、烯 基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或羥基。此外，該伸烷基可任意以一或多個非過氧化氧基(_ 〇 _)、硫基(-S-)、胺基(-Ν(Η)-)、亞甲基二氧基(-OCH2O-)、幾基(-C( =0)-)、駿基(_C( =0) 〇-)、羰基二氧基(_〇C( =0)0-)、羧根基(_0C( =0)-)、亞胺(C = NH)、亞磺?；?SO)或磺?；?(S02)中斷。此外，該伸烷基可任意為至少部分未飽和，因此提供一種伸烯基。
[0085]術語"炔基"表示一種單基團支鏈或無支鏈的烴鏈，其具有一完全未飽和部分（即 一碳-碳SP三鍵）。于一具體實施例中，炔基可具有2至10個碳原子，或2至6個碳原子。于另一 具體實施例中，炔基可具有2至4個碳原子。此術語可由以下基團例示：乙炔基、1 -丙炔基、2-丙炔基、1 -丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1 -己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-辛炔基等等。炔 基可為經取代或未經取代者。
[0086]術語"烷氧基"表示烷基-0-的基團，其中烷基如本文的定義。較佳的烷氧基包括例 如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正 己氧基、1，2_二甲基丁氧基等。烷氧基可任意經一或多個下列基團取代：鹵基、鹵烷基、羥 基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、燒醜基、烷氧基幾基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醜 基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基亞橫醜 基、烷基磺?；⑶杌?、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亞磺?；⒈交酋０坊?、 苯磺?；?、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧 基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺?；?、胺亞磺?；?、亞磺酸基、磺 酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或COORx，其中各Rx及Ry獨立為Η、烷基、烯基、芳基、雜 芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或羥基。
[0087]術語"烷醇"表示通式R0H的化合物，其中R為烷基，其定義如上。
[0088]術語"芳基"表示具有單環(huán)(例如苯基)或多個縮合(稠合)環(huán)的6至20個碳原子的未 飽和芳族碳環(huán)基團，其中至少一環(huán)為芳族環(huán)(例如萘基、二氫菲基、芴基或蒽基）。較佳的芳 基包括苯基、萘基等。該芳基可任意為二價基團，因而提供一種伸芳基。芳基可任意經一或 多個下列基團取代:烷基、烯基、烷氧基、齒基、齒烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、 環(huán)烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基亞橫醜基、烷基橫醜基、氛基、乙醜胺基、乙 酰氧基、乙?；?、苯甲酰胺基、苯亞磺?；⒈交酋０坊?、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰 基、苯甲?；坊?、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、 胺甲酸基、異氰酸基、胺磺?；穪喕酋；?、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、 NRxRy及/或C00Rx，其中各Rx及R y獨立為Η、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或羥基。
[0089] 術語"芳氧基"及"芳基烷氧基"各表示鍵結至氧原子的芳基以及在烷基部分鍵結 至氧原子的芳烷基。實例包括但不限于苯氧基、萘氧基及苯甲氧基。
[0090] 術語"碳環(huán)"表示飽和、未飽和或芳族環(huán)，其具有3至8個碳原子為單環(huán)，7至12個碳 原子為雙環(huán)，而至多約30個碳原子為多環(huán)。單環(huán)碳環(huán)一般具有3至6個環(huán)原子，更典型為5或6 個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7至12個環(huán)原子，例如排列為雙環(huán)[4,5]、[5，5]、[5，6]或[6,6]體 系，或9或10個環(huán)原子排列為雙環(huán)[5,6]或[6,6]體系。碳環(huán)的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2 -烯基、I-環(huán)戊烯基、環(huán)己基、I-環(huán)己烯基、I-環(huán)己稀 基、1 -環(huán)己-3-烯基、苯基、螺環(huán)基及萘基。該碳環(huán)可任意經上述可取代烷基的基團取代。 [0091 ]若一取代基被指定為所指定者的一或多個原子，"或一鍵"時，在該取代基為"一 鍵"所代表的組態(tài)中，緊鄰所指定取代基的基團為通過化學上合理的鍵結組態(tài)彼此直接連 接。
[0092]術語"環(huán)烷基"表示3至20個碳原子的環(huán)狀烷基，其具有單環(huán)或多環(huán)縮合環(huán)。此環(huán)烷 基包括，舉例而言，單環(huán)結構例如為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結構例如為 金剛烷基等。環(huán)烷基可任意經一或多個下列基團取代:烷基、烯基、烷氧基、齒基、齒烷基、輕 基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、燒醜基、烷氧基幾基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醜 基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基亞橫醜 基、烷基磺?；?、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙?；?、苯甲酰胺基、苯亞磺?；?、苯磺酰胺基、 苯磺酰基、苯磺?；坊⒈郊柞；⒈郊柞；坊⒈郊柞Ｑ趸?、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧 基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺?；穪喕酋；喕撬峄?、磺 酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry獨立為Η、烷基、烯基、芳基、雜 芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或羥基。環(huán)烷基可任意為至少部分未飽和，因而提供一種環(huán)烯基。此外， 環(huán)烷基可任意為二價基團，因而提供一種伸環(huán)烷基。
[0093] 術語"有效量"表示足以產生有利或所欲結果的數(shù)量。特定投藥的有效量為熟悉醫(yī) 藥技術者所能確定。
[0094] 術語"鹵基"表示氟基、氯基、溴基及碘基。相同地，術語"鹵素"表示氟、氯、溴及碘。
[0095] 術語"鹵烷基"表示經1-4個鹵基取代的烷基，各鹵基可相同或相異。代表性的鹵烷 基包括二氣甲基、3-氣十二烷基、12，12，12-二氣十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
[0096] 術語"雜芳基"為含一、二或三個芳族環(huán)且在芳族環(huán)中含至少一氮、氧或硫原子的 單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，且其可為未經取代或經取代者。雜芳基可任意為二價基團，因而提 供一伸雜芳基。雜芳基的實例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4H-咔唑基、 吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、色烯基、噌啉基(cinnaolinyl)、二 苯并[b，d]呋喃基、呋吖基、呋喃基、咪唑基（imidazolyl)、咪唑基（imidizolyl)、吲唑基、吲 嗪基（indolisiny 1)、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、萘 啶基、萘[2，3-b]、惡唑基、呸啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩惡噻 基、吩惡嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基及咕噸基。在 一具體實施例中，術語"雜芳基"表示含有五或六個環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，并含碳及1、2、3或 4個獨立選自非過氧化氧、硫及N( Z)的雜原子，其中Z不存在或為H、0、烷基、苯基或苯甲基。 在另一具體實施例中，雜芳基表示約八至十個由其衍生的環(huán)原子的鄰-稠合雙環(huán)雜環(huán)，特別 是苯-衍生物或由稠合伸丙基或伸丁基雙基團所衍生者。
[0097] 雜芳基可任意經一或多個下列基團取代:烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、 羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、?；?胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基亞橫醜基、 烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亞磺?；?、苯磺酰胺基、苯 磺?；?、苯磺?；坊?、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基 羰基、苯甲基硫基、胺甲?；芳姿峄?、異氰酸基、胺磺?；?、胺亞磺?；喕撬峄?、磺酸 基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳 基、雜環(huán)、環(huán)烷基或羥基。
[0098] 術語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"表示一飽和或部分未飽和的環(huán)體系，其含有至少一個選自 氧、氮及硫的雜原子，且任意經烷基或C(=0)0R b取代，其中Rb為氫或烷基。典型的雜環(huán)為含 有一或多個選自氧、氮及硫的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團。雜環(huán)基亦可含有連接至該環(huán) 的酮基（=0)。雜環(huán)基的非限制性實例包括1，3_二氫苯并呋喃、1，3_二氧戊環(huán)、1，4_二惡烷、 1，4_二噻烷、2H-哌喃、2-吡唑啉、4H-哌喃、苯并二氫吡喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、剛噪啉 基、異苯并二氫吡喃基、異吲哚啉基、嗎啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑啶、吡唑啶基、吡唑啉 基、吡咯啶、吡咯啉、奎寧環(huán)及硫代嗎啉。該雜環(huán)基可任意為二價基團，因而提供一伸雜環(huán) 基。雜環(huán)可任意經一或多個下列基團取代:烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷 基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、?；坊?、硝 基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基亞橫醜基、烷基橫醜 基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亞磺?；⒈交酋０坊?、苯磺酰基、苯 磺?；坊?、苯甲?；?、苯甲?；坊?、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲 基硫基、胺甲?；?、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺?；穪喕酋；喕撬峄?、磺酸基、磺酸胺 基、硫代磺酸基、NRxRy及/或COORx，其中各Rx及R y獨立為Η、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán) 烷基或羥基。
[0099] 氮雜環(huán)及雜芳基的實例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲 嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋 啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異惡唑、吩惡嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、 哌啶、哌嗪、吲哚啉、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基等及含雜環(huán)的Ν-烷氧基-氮。
[0100] 術語"水合物"表示溶劑分子為水的復合物。
[0101] 術語"個體"、"主體"、"受試者"及"病患"可交替使用，且代表一哺乳動物，包括但 不限于靈長動物，包括猿猴及人類。
[0102] 術語"代謝物"表示自母藥或其前藥于活體內或活體外所制造的任何式（I)化合 物。
[0103] 本文所述的化合物的醫(yī)藥可接受性鹽類可由母化合物通過傳統(tǒng)化學方法合成而 得，其中母化合物含有一堿性或酸性部分。一般而言，可將此等化合物的自由酸或堿形態(tài)， 與化學計量的適當堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中進行反應而制備此種鹽;一般 而言，較佳者為非水性媒介，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。許多適合鹽類的列表 可見于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,Lippincott, ffilliams&ffilkins,(2005)〇
[0104] 醫(yī)藥可接受性前藥表示一化合物在主體內經例如水解或氧化等代謝后形成式(I) 化合物者。前藥的典型實例包括在活性化合物的官能性部分具有生物不安定性保護基團的 化合物。前藥包括可被氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、脫水、烷基化、去 烷基化、酰基化、去酰基化、磷酸化、去磷酸化以產生活性化合物的化合物。
[0105] 前藥可使用本領域已知方法由式（I)化合物輕易制備。舉例而言，請參見以下文 南犬：Notar i，R · E ·，"Theory and Practice of Prodrug Kinetics,，! Methods in Enzymology,112:309 323(1985);Bodor,N.,"Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future,6(3):165 182(1981)；and Bundgaard,H.,uDesign of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entitiesin Design of Prodrugs(H.Bundgaard,ed.),Elsevier,N.Y. (1985) burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,Fifth Ed.,Vol.1,pp.172 178,949 982 (1995)。
[0106] 術語"溶劑化物"表示由一溶質（于本發(fā)明中為式（I)化合物或其鹽類或生理上具 有功能性的衍生物)及一溶劑所形成的各種化學計量的復合物。就本發(fā)明的目的而言，該溶 劑并不會影響該溶質的生物活性。適當溶劑的非限制性實例包括但不限于水、甲醇、乙醇及 乙酸。該溶劑較佳為醫(yī)藥可接受性溶劑。醫(yī)藥可接受性溶劑的非限制性實例包括水、乙醇及 乙酸。
[0107] 術語"室溫"表示約20°C至約30°C范圍內的溫度。
[0108] 術語"經取代"欲指在所指定的原子上的一或多個氫以選自所指定的基團置換，前 提為所指定的原子并未超過正常價數(shù)，且該取代產生一穩(wěn)定化合物。適當?shù)乃付ǖ幕鶊F 包括，例如烷基、烯基、亞烷基、亞烯基、烷氧基、齒基、齒烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳 基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；?、酰氧基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、?；坊?、硝基、三 氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫基、烷基亞橫醜基、烷基橫醜基、氛 基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙?；?、苯甲酰胺基、苯亞磺?；?、苯磺酰胺基、苯磺?；?、苯磺酰 基胺基、苯甲酰基、苯甲?；坊?、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫 基、胺甲酰基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺?；?、胺亞磺酰基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫 代磺酸基、NR xRy及/或COORx，