.2Hz, 2H) ,1.47-1.58(m,7H), 1.31 (br,9H)；MS.m/z 365.2,[M+H]+〇
[0433] 8-((5-氯-8-異丙氧基喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇(03)
[0434] YD:31% 匪R(400MHz，d4-Me0D)S8.55(d，J = 8.8Hz，lH)，7.66(d，J = 8.8Hz, 1H) ,7.56(d ,J = 8.4Hz,lH) ,7.19(d ,J = 8.4Hz , 1H) ,4.89(m, 1H) ,4.15(s , 2H), 3.52(t ,J = 6.4Hz,2H), 2.71( t,J = 7.2Hz,2H),l. 59(quin,J = 6.8Hz, 2H) 1.46-1.50(m,8H),1.33(br, 9H);MS·m/z 379.2,[M+H]+。
[0435] 8-( (5-氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇(04)
[0436] YD:29% 匪R(400MHz，d4-Me0D)S8.54((1, J = 8.4Hz，lH)，7.67((1, J = 8.8Hz， 1H) ,7.54(d ,J = 8.4Hz,lH) ,7.15(d ,J = 8.4Hz,lH) ,4.09(s+d ,J = 6.8Hz ,4H), 3.51 (t ,J = 6.8Hz,2H),2.67(t,J = 7.2Hz,2H),1.59(quinJ = 7.2Hz,2H),1.43-1.51(m,3H),1.29-1.42(br,10H),0.66-0.89(m,2H),0.44(dd,J=10.4,4.8Hz,2H)；MS.m/z 391.2,[M+H]+〇
[0437] 8-( (5，7-二氯-8-甲氧基喹啉-2-基）甲基胺基)辛-丨-醇( 05)
[0438] YD:37% .? NMR(400MHz,d4-Me0D)58.54(d,J = 8.8Hz,lH),7.71(s,lH) ,7.65(d, J = 8.8Hz,lH) ,4.14(s,3H),4.12(s,2H) ,3.52(t,J = 6.8Hz,2H) ,2.70(t,J = 7.2Hz,2H), 1.60(quin ,J = 6.8Hz,2H),1.50(m,2H),1.33(br,9H)；MS.m/z 385.1, [M+H] + 〇
[0439] 8-((5,7-二氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉- 2-基）甲基胺基)辛-丨-醇(06)
[0440] YD:56% .? NMR(400MHz,d4-Me0D)58.51(d,J = 8.4Hz,lH),7.69(s,lH) ,7.61(d, J = 8.8Hz,lH) ,4.22(d,J = 7.2Hz, 2H) ,4.10( s,2H) ,3.52( t,J = 6.8Hz,2H) ,2.68( t,J = 7.2Hz, 2H),1.59(quin, J = 7.2Hz,2H), 1.51 (quin, J = 6.8Hz,2H), 1.28-1.42(br,llH), 0.55-0.60(m,2H),0.3〇-〇.33(m,2H)；MS.m/z 425.2,[M+H]+〇
[0441 ] 6-(雙（（8-甲氧基喹啉-2-基）甲基)胺基)己-1-醇(PI)
[0442] 咕匪1?(40010^，(14-]\^00)38.18((1，了 = 8.4取，2!1)，7.80((1，了 = 8.4泡，2!1)，7.44 (t ,J = 8.0Hz,2H) ,7.38(d,J = 8.0Hz,2H) ,7.13(d ,J = 7.2Hz,2H) ,4.02(s,6H) ,3.99(s, 4H),3.40(t,J = 6.8Hz,2H),2.59(t,J = 6.8Hz,2H),1.56(quin,J = 6.8Hz,2H) ,1.41(quin, J = 6.8Hz,2H) ,1.27(quin,J = 7.6Hz,2H) ,1.18(quin,J = 6.8Hz,2H) ；MS.m/z 482.3, [M+ Na] + 〇
[0443] 圖1A顯示利用剛果紅染色后，C12于鋅離子存在或不存在條件下抑制Αβ凝集的顯 微分析。圖1Β及圖2顯示C12溶解已進(jìn)行的Αβ凝集。圖3Α-Β顯示化合物Cl 2、CQ及C12中間體保 護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受鋅誘發(fā)的fAi3。只有化合物C12對(duì)不含鋅的凝集有效（圖3Β)。圖4顯示化合 物C12于未分化PC12細(xì)胞上引發(fā)的軸突生長(zhǎng)誘發(fā)現(xiàn)象。圖5顯示喹啉衍生物增加 GAP43的表 現(xiàn)。圖6顯示化合物C12與B3對(duì)于??β誘發(fā)的記憶障礙小鼠可改善學(xué)習(xí)表現(xiàn)。C12與B3(10mg/ kg)增加 f Αβ病變小鼠于滾輪試驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)時(shí)間。圖7A-D顯示化合物Cl2于Morr is水迷宮試 驗(yàn)中改善記憶障礙的fAi3病變小鼠的學(xué)習(xí)。針對(duì)小鼠，評(píng)估其爬上隱藏平臺(tái)的總移動(dòng)期間 (圖7A)及總移動(dòng)距離（圖7B);并量化其出現(xiàn)在目標(biāo)區(qū)域的百分比（圖7C)，表示其進(jìn)入隱藏 平臺(tái)周圍的區(qū)域的相對(duì)時(shí)間（相較于游泳的總時(shí)間）；并評(píng)估平均游泳速度(圖7D)以鑒別由 運(yùn)動(dòng)元活性改善所造成的記憶改善。圖8顯示于化合物C12在記憶障礙fAi3病變小鼠中造成 GAP43增加及??β減少。
[0444] 前述關(guān)于本發(fā)明例示性實(shí)施例的描述僅是為了說(shuō)明及描述目的，且并不欲用于完 整列舉或?qū)⒈景l(fā)明限制于所清楚揭示的態(tài)樣。參照前述教示后，將可有各種變化及修飾。
[0445] 前述實(shí)施例及實(shí)例的選擇及描述是為了解釋本發(fā)明的原理及其實(shí)際應(yīng)用，以使本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員能利用本發(fā)明及各種實(shí)施例，并加以進(jìn)行各種修飾以符合特定的用途。 在不脫離本發(fā)明的精神與范圍的前提下，本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員可輕易思及其 他實(shí)施例。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)由隨附權(quán)利要求書(shū)所決定，而非由本文所述的例示性實(shí)施 例及前述說(shuō)明所決定。
[0446] 可包括專利、專利申請(qǐng)案及其他公開(kāi)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)乃于本發(fā)明的說(shuō)明中予以引 用及討論。參考文獻(xiàn)的此等引用及討論僅僅是為了闡明本發(fā)明的描述，且并不代表申請(qǐng)人 承認(rèn)此等參考文獻(xiàn)為本發(fā)明的先前技術(shù)。于本說(shuō)明書(shū)中所引用及討論的所有參考文獻(xiàn)均就 其所有內(nèi)容并入本文作為參考，且并入?yún)⒖嫉姆秶韧诖说葏⒖嘉墨I(xiàn)各別并入本文作為 參考。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(I)化合物或其醫(yī)藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物：其中 R1為氫、（C1-C8)烷基、（C1-C 8)伸烷基(C3-C8)環(huán)烷基、（C1-C8)鹵烷基或(C 1-C8)伸烷基 (C6-C2Q)芳基； R2為氫或鹵素； R3為氫、素、（Ci-C8)烷基或(Ci-C8)烷氧基； R4為氫、鹵素、（C1-C8)烷基、（C1-C 8)烷氧基或(C1-C8)鹵烷基； R5為氫或(Ci-C2Q)烷醇； R6為氫;且 R7 為氫、（C1-C2q )烷醇、（C1-C8)伸烷基(C3-C8)雜環(huán)基(C 1-C2q )烷醇、（C1-C8)伸烷基(C3-C8)雜環(huán)基(C 1-C2O)烷基、（C1-C8)伸烷基(C1-C 6)烷基胺基(C1-C6)炔基、（C1-C8)伸烷基胺基 (C1-C2O)烷醇或(C1-C8)伸烷基胺基(C 1-C2O)烷醇(C1-C8)伸烷基取代的(C3-C 2O)雜芳基。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1 為氫、CH3、CH2CH3、CH( CH3) 2、CH2QK CH3) 2、CF3 或苯甲基； R2為氫、F或Cl; R3 為氫、F、CIXH3SoCH3; R4 為氫、F、Cl、Br、CH3、OCH3 或 CF3; R5為氫、（CH2) nOH或(CH2) 120H; R6為氫;且 R7 為氫、（CH2) 9〇H、（ CH2) 10OH、（ CH2) nOH、（ CH2) 120H、（ CH2) 130H、（ CH2) wOH、（ CH2) 150H、CH2 (N (CH2CH2) 2N) CH2CH2OH、CH2 (N (CH2CH2) 2N) CH2CH3、CH2N( CH3) CH2C 三 CH、CH2NH (CH2) sOH 或 CH2N ((CH2) 6〇H) CH2 (8-甲氧基喹啉-2-基）。3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為氫、CH3、CH2CH3、OKCH3) 2、CH2QKCH3) 2、CH2QKCH2) 2、CF3 或苯甲基； R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫;且 R7為（CH2) 9〇H、（CH2) iqOH、（CH2) iiOH、（CH2) i2〇H、（CH2) I3OH、（CH2) i4〇H、（CH2) i5〇H、CH2 (N (CH2CH2) 2N) CH2CH2OH 或 CH2N( CH3) CH2C 三 CH 〇4. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為氫、CH3、CH2CH3、CH2QK CH3) 2、CH2QK CH2) 2 或CH( CH3) 2; R2、R3、R5及R6各自獨(dú)立為氫； R4 為 〇13、卩、(：1、8廣〇卩3或0〇13;且 R7 為（CH2) 9〇H、（ CH2) ioOH、（ CH2) ιιΟΗ、（ CH2) i2〇H、（ CH2) I3OH、（ CH2) i5〇H、（ CH2) IqOCOCH3、 (CH2) 11OCOCH3、（ CH2) 12OCOCH3、（ CH2) 13OCOCH3、CH2NH(CH2) sOH、CH2 (N(CH2CH2) 2N) CH2CH2OH、CH2 (N( CH2CH2) 2N) CH2CH3 或 CH2N( CH3) CH2C 三 CH 〇5. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為氫、CH3、CH2CH3、CH( CH2) 2或CH2QK CH2) 2; R2、R4各自獨(dú)立為Cl; R3、R5及R6各自獨(dú)立為氫;且 R7 為（CH2) iiOH、CH2MK CH2) sOH 或 CH2N( CH3) CH2C 三 CH06. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為氫、CH3、CH2CH3、CH2QK CH3) 2、CH2QK CH2) 2、CH( CH3) 2 或苯甲基； 妒、妒、1?4、1?6及1?7各自獨(dú)立為氫;且 R5 為（CH2)11OHS(CH2)12OiL7. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為 CH3; R2、R5及R6各自獨(dú)立為氫； R3及R4各自獨(dú)立為OCH3或Cl;且 R7 為（CH2)11OH08. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其選自下列所組成的群組： 9- (8-(苯甲氧基)喹啉-2-基)壬-1-醇、 10- (8-(苯甲氧基)喹啉-2-基)癸-1-醇、 11- (8-(苯甲氧基)喹啉-2-基)^ -1-醇、 12- (8-(苯甲氧基)喹啉-2-基)十二-1 -醇、 13- (8-(苯甲氧基)喹啉-2-基)十三-1 -醇、 14- ((8-(苯甲氧基)喹啉-2-基)十四-1-醇、 15- (8-(苯甲氧基)喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(8-(苯甲氧基)-5-甲基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-(8-(苯甲氧基)-6-甲基喹啉-2-基)十一-1-醇、 11-(8-(苯甲氧基)-5_氟喹啉-2-基)^ -1-醇、 11-(8-(苯甲氧基)-5_氯喹啉-2-基)^ -1-醇、 2-(9-羥壬基)喹啉-8-醇、 2-(10-羥癸基)喹啉-8-醇、 2-(11-羥^^一基)喹啉-8-醇、 2-(12-羥十二基)喹啉-8-醇、 2-(13-羥十三基)喹啉-8-醇、 2-(14-羥十四基)喹啉-8-醇、 2-(15-輕十五基)喹啉-8-醇、 2-(11-羥^^一基)-5-甲基喹啉-8-醇、 2-(11-羥^^一基)-6-甲基喹啉-8-醇、 5-氯-2-(11-羥^^一基)喹啉-8-醇、 9- (8-甲氧基喹啉-2-基)壬-1-醇、 10- (8-甲氧基喹啉-2-基)癸-1-醇、 11- (8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 12- (8-甲氧基喹啉-2-基)十二-1-醇、 13- (8-甲氧基喹啉-2-基)十三-1 -醇、 14- ((8-甲氧基喹啉-2-基)十四-1-醇、 15- (8-甲氧基喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(8-甲氧基-5-甲基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11- (5-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 12- (5-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)十二-1-醇、 9-( 5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)壬-1-醇、 11-( 5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 15_( 5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(5-溴-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-(8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-(5，8_二甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-(8-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11_(6_氟-8-甲氧基喹啉-2-基)^ -1-醇、 11-(6-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11_( 7-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-( 7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11_( 5-氯-6，8-二甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-(6-氯-5，8-二甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-(5，7_二氯-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 9- (8-乙氧基喹啉-2-基）壬-1-醇、 10- (8-乙氧基喹啉-2-基)癸-1-醇、 11- (8-乙氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 12- (8-乙氧基喹啉-2-基)十二-1-醇、 13- (8-乙氧基喹啉-2-基)十三-1-醇、 14- ((8-乙氧基喹啉-2-基)十四-1-醇、 15- (8-乙氧基喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(8-乙氧基-5-甲基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-(8-乙氧基-5-氟喹啉-2-基)^^一-1-醇、 9-( 5-氯-8-乙氧基喹啉-2-基)壬-1-醇、 11-(5-氯-8-乙氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 15-(5-氯-8-乙氧基喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(5-溴-8-乙氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-( 5，7-二氯-8-乙氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 9- ( 8-異丙氧基喹啉-2-基)壬-1-醇、 10- (8-異丙氧基喹啉-2-基)癸-1-醇、 11- (8-異丙氧基喹啉-2-基)^ -1-醇、 12- (8-異丙氧基喹啉-2-基)十二-1-醇、 13- (8-異丙氧基喹啉-2-基)十三-1-醇、 14- ((8-異丙氧基喹啉-2-基)十四-1-醇、 15- (8-異丙氧基喹啉-2-基)十五-1_醇、 11-(8-異丙氧基-5-甲基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11_(5_氟-8-異丙氧基喹啉-2-基)^ -1-醇、 9-( 5-氯-8-異丙氧基喹啉-2-基)壬-1-醇、 11_(5_氯-8-異丙氧基喹啉-2-基)^ -1-醇、 15_( 5-氯-8-異丙氧基喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(5-溴-8-異丙氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 15_( 5-氯-8-異丙氧基喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(5-溴-8-異丙氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 11-( 5，7-二氯-8-異丙氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 9- (8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)壬-1-醇、 10- (8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)癸-1-醇、 11- (8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十一-1-醇、 12- (8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十二-1-醇、 13- (8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十三-1-醇、 14- ((8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十四-1-醇、 15- (8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(8-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基喹啉-2-基)十一-1-醇、 11-(8-(環(huán)丙基甲氧基)-5-氟喹啉-2-基)十一-1-醇、 9- ( 5-氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)壬-1-醇、 11-(5-氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十一-1-醇、 15-(5-氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十五-1-醇、 11-(5-溴-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十一-1-醇、 11-(5,7_二氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基)十一-1-醇、 5，7_ 二氯-2-( 11-羥 ^^一基)喹啉-8-醇、 10- (5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)癸-1-醇、 乙酸I 〇- (5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)癸酯、 11- ( 5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一-1-醇、 乙酸11 - (5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)^^一酯、 12- (5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)十二-1-醇、 乙酸12-(5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)十二酯、 13- (5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)十三-1 -醇、 乙酸13-(5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)十三酯、 11-(8-甲氧基喹啉-4-(-基)^^一-1-醇、 11-(8-乙氧基喹啉-4-(-基)^^一-1-醇、 11-(8-異丙氧基喹啉-4-(-基)^ -1-醇、 11-(8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-4-(-基)十一-1-醇、 11- (8-(苯甲氧基)喹啉-4-(-基)^ -1-醇、 12- (8-(苯甲氧基)喹啉-4-(-基)十二-1-醇、 4-((11-羥^^一基)喹啉-8-醇、 4-((12-羥十二基)喹啉-8-醇、 9_ (8-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)壬-1 -醇、 11-(8-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)十一-1-醇、 14- ((8-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)十四-1-醇、 15- (8-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)十五-1-醇、 2- ((4- ((2-羥乙基)哌嗪-1 -基）甲基)喹啉-8-醇、 2_ (4- (((5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基）甲基)哌嗪-1 -基）乙醇、 2-(4-( ((5-氯-8-乙氧基喹啉-2-基）甲基)哌嗪-1-基）乙醇、 2-(4-( ((5-氯-8-異丙氧基喹啉-2-基）甲基)哌嗪-1-基）乙醇、 2_ (4- (((5-氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基）甲基)哌嗪-1 -基）乙烷、 2- (4- (((5，7-二氯-8-甲氧基喹啉-2-基）甲基)哌嗪-1 -基）乙醇、 2-(4-(((5,7_二氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基）甲基)哌嗪-1-基）乙醇、 2_ ((甲基(丙-2-炔基)胺基）甲基)喹啉-8-醇、 5_氯-2-((甲基(丙-2-炔基)胺基）甲基)喹啉-8-醇、 N( (5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基）甲基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺、 N( (5-氯-8-乙氧基喹啉-2-基）甲基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺、 N( (5-氯-8-異丙氧基喹啉-2-基）甲基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺、 N( (5-氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基）甲基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺、 N( (5，7-二氯-8-甲氧基喹啉-2-基）甲基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺、 N( (5，7-二氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基）甲基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺、 8_ ((5-氯-8-甲氧基喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇、 8_( (5-氯-8-乙氧基喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇、 8_ ((5-氯-8-異丙氧基喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇、 8-((5-氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇、 8- ((5，7-二氯-8-甲氧基喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇、 8-((5,7_二氯-8-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-2-基）甲基胺基)辛-1-醇以及 6_(雙（（8-甲氧基喹啉-2-基）甲基)胺基）己-1-醇。9. 一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，包括： (15)將式(II)化合物其中： R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫;或 R2、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 3為CH3;或 R2、R3、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 4為CH3、F、Cl或Br;或 R2、R5、R6各自獨(dú)立為氫、R3為OCH 3且R4為Cl;或 R2、R4為Cl且R3、R5、R6各自獨(dú)立為氫， 與溴甲苯、碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷或亞甲基環(huán)丙基溴于一堿性溶液中于約室溫至約 80°C下進(jìn)行反應(yīng)，以獲得式（I II)化合物其中： R1為CH3、CH2CH3、CH (CH3) 2、CH2CH (CH3) 2或苯甲基；且 R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫;或 R2、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 3為CH3;或 R2、R3、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 4為CH3、F、Cl或Br;或 R2、R5、R6各自獨(dú)立為氫、R3為OCH 3且R4為Cl;或 R2、R4為Cl且R3、R5、R6各自獨(dú)立為氫； (16)將式（III)化合物與雙(三甲基硅基)胺基鋰及一溴(C1-C2q)烷醇于四氫呋喃中在0 °C下進(jìn)行反應(yīng)，以獲得式(I)化合物其中： R1為CH3、CH2CH3、CH (CH3) 2、CH2CH (CH3) 2或苯甲基； R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫;或 R2、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 3為CH3;或 R2、R3、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 4為CH3、F、Cl或Br;或 R2、R5、R6各自獨(dú)立為氫、R3為OCH 3且R4為Cl;或R3為Cl且R4為OCH3或 R2、R4為Cl且R3、R5、R6各自獨(dú)立為氫;且 R7為（CH2) 9〇H、（ CH2) 1()0H、（ CH2) nOH、（ CH2) 120H、（ CH2) 130H或（CH2) 150H， (17) 將其中R1為苯甲基的式(I)化合物，與氫氣于壓力下通過(guò)鈀碳在室溫下于甲醇中進(jìn) 行反應(yīng)，或與三氯化硼于二氯甲烷中在〇°C下進(jìn)行反應(yīng)，以獲得式(I)化合物R1、R2、R3、R4、R5及R 6各自獨(dú)立為氫;或 R1、R2、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 3為CH3;或 R1、R2、R3、R5及R6各自獨(dú)立為氫且R 4為CH3、F、Cl或Br;或 R1、R2、R5、R6各自獨(dú)立為氫、R 3為OCH3且R4為Cl; R3為Cl且R4為OCH3;或 R2、R4為Cl且R1、R3、R5、R 6各自獨(dú)立為氫;且 R7為（CH2) 9〇H、（ CH2) 1()0H、（ CH2) nOH、（ CH2) 120H、（ CH2) 130H或（CH2) 150H;或 (18) 將其中R1、R2、R3、R4、R5及R 6各自獨(dú)立為氫且R7為(CH2) nOH的式（I)化合物，與N-氯琥 珀酰亞胺于氯甲烷中在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，以提供式⑴化合物，其中Μ?及R6各自獨(dú)立 為氫、R 2及R4各自獨(dú)立為氯且R7為(CH2) nOH;或 (19) 將其中1?1為甲基、1?2、1?3、1?4、1? 5及1?6各自獨(dú)立為氫且1?7為（012)11011、（01 2)120!1或 (CH2) 130Η的式（I)化合物，與濃鹽酸、ICl 3及冰乙酸進(jìn)行反應(yīng)，以提供式(I)化合物，其中R1為 甲基、R2、R 3、R5 及 R6 各自獨(dú)立為氫、R4 為 Cl 且 R7 為（OfehoOKCftOnOMCftOuOHjOfehsOH、 (CH2) i5〇H、（ CH2) IqOCOCH3、（ CH2) 11OCOCH3、（ CH2) 12OCOCH3 或（CH2) 13OCOCH3;或 (20) 將2-胺基苯酚與甲基乙烯基酮于鹽酸中進(jìn)行反應(yīng)，以獲得式(INT-I)化合物(21) 將式（INT-I)化合物與碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷、亞甲基環(huán)丙基溴或溴甲苯于堿 性溶液中進(jìn)行反應(yīng)，以提供式(I II)化合物，其中Riq為甲基、乙基、2-丙基、亞甲基環(huán)丙基或苯甲基； (22) 將其中R1t3為甲基、乙基、2-丙基、亞甲基環(huán)丙基或苯甲基的式（III)化合物，與雙 (三甲基硅基)胺基鋰及11-溴-十一醇或12-溴十二醇于四氫呋喃中在0°C下進(jìn)行反應(yīng)，以獲 得式⑴化合物，其中R 1為甲基、乙基、2-丙基、亞甲基環(huán)丙基或苯甲基;R2、R3、R4、R*lSR^g 獨(dú)立為氫;且 R5 為(CH2) ιιΟΗ 或(CH2) 12OH; (23) 將其中R1為苯甲基;R2、R3、R4、R 6及R7各自獨(dú)立為氫;且R5為(CH2) nOH或(CH2) 120H的 式(I)化合物，與氫氣于壓力下通過(guò)鈀碳在室溫下于甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，以獲得式(I)化合物， 其中R 1為氫;R2、R3、R4、R6及R 7各自獨(dú)立為氫;且R5為(CH2) nOH或(CH2) 12〇H;或 (24) 將2-三氟甲氧基苯胺與巴豆醛反應(yīng)，以獲得2-甲基-8-三氟甲氧基喹啉，將其以雙 (三甲基硅基)胺基鋰及一溴(C1-C 2q)烷醇于四氫呋喃中在0°C下進(jìn)行處理，以獲得式（I)化 合物，其中R1為三氟甲基；R 2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立為氫；且R 7為（CH2)1()OH、（CH2)nOH、 (CH 2) uOH、（ CH2) uOH 或（CH2) κΟΗ;或 (25) 將一式（IV)的8-羥基-2-甲基喹啉化合物，其中R1為氫、甲基、乙基、2-丙基或亞甲 基環(huán)丙基，與二氧化硒于二惡烷中在升溫下進(jìn)行反應(yīng)，以提供一式(VI)化合物，R1為氫、甲基、乙 基、2-丙基或亞甲基環(huán)丙基(26) 將其中R1為氫、甲基、乙基、2-丙基或亞甲基環(huán)丙基的式(VI)化合物，與N-甲基丙炔 胺進(jìn)行反應(yīng)，以獲得式（I)化合物，其中R1為氫、CH3、CH2CH 3、CH2CH( CH3) 2、CH2CH( CH2) 2或CH (CH3) 2、R2、R3、R4、R5 及 R6 各自獨(dú)立為氫；且 R7 為 CH2N( CH3) CH2C 三 CH;或 (27) 將R1為氫、甲基、乙基、2-丙基或亞甲基環(huán)丙基的式(VI)化合物，與2(哌嗪-1-基）乙 醇進(jìn)行反應(yīng)，以獲得一式（I)化合物，其中R 1為氫、CH3、CH2CH3、CH2QK CH3) 2、CH2QK CH2) 2或CH (CH3) 2、R2、R3、R4、R5 及 R6 各自獨(dú)立為氫;且 R7 為 CH2 (N( CH2CH2) 2N) CH2CH2OH;或 (28) 將式(VI)化合物與一胺基(C1-C2q)烷醇進(jìn)行反應(yīng)以獲得一式（I)化合物，其中R 1為 氫、CH3、CH2CH3、CH2CH( CH3) 2、CH2QK CH2) 2或CH( CH3) 2; R2、R3、R4、R5及 R6 各自獨(dú)立為氫;且 R7 為 CH2MKCH2)sOH或CH2N( (CH2)6〇H) CH2 (8-甲氧基喹啉-2-基）。10. -種組成物，包括一治療有效量的權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥 可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，以及一醫(yī)藥可接受性稀釋劑或載劑。11. 一種用于治療神經(jīng)退化性疾病的組成物，包括一治療有效量的權(quán)利要求1至8中任 一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，以及一醫(yī)藥 可接受性稀釋劑或載劑。12. 如權(quán)利要求11所述的用于治療神經(jīng)退化性疾病的組成物，其中該神經(jīng)退化性疾病 選自由以下疾病所組成的群組:阿茲海默癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、認(rèn)知失調(diào)、缺血性腦中 風(fēng)、腦性麻痹、中風(fēng)、出血性中風(fēng)、庫(kù)賈氏癥、海綿樣腦病變、狂牛癥、癡呆癥、憂郁癥、唐氏 癥、癲癇、額顳葉癡呆癥、妥瑞氏癥、哈斯氏癥、亨丁頓氏癥、路易氏體疾病、帕金森氏癥、認(rèn) 知障礙、學(xué)習(xí)障礙、黃斑部病變、記憶障礙、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性系統(tǒng)萎縮、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾 病、匹克氏癥、漸進(jìn)性核上麻痹、假性癡呆癥、視網(wǎng)膜病變、老年癡呆癥、精神分裂癥暫時(shí)性 缺氧誘發(fā)的神經(jīng)退化、創(chuàng)傷性腦損傷及脊髓損傷。13. 如權(quán)利要求11所述的用于治療神經(jīng)退化性疾病的組成物，其中該神經(jīng)退化性疾病 為阿茲海默癥。14. 一種權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備一神經(jīng)退化性疾病治療用藥物 的用途。15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中該藥物為用于治療阿茲海默癥。
【專利摘要】本發(fā)明揭示新穎的喹啉衍生物。本發(fā)明也揭示其合成及其用于治療神經(jīng)退化性疾病的用途。一方面，本發(fā)明涉及一種組成物，其含有治療有效量的前述化合物，或其醫(yī)藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，以及一醫(yī)藥可接受性稀釋劑或載劑。另一方面，本發(fā)明涉及一種組成物，其包含前述化合物，或其醫(yī)藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，以及一醫(yī)藥可接受性稀釋劑或載劑，以用于治療神經(jīng)退化性疾病。再一方面，本發(fā)明涉及一種將前述化合物用于制備一神經(jīng)退化性疾病治療用藥物的用途。在一實(shí)施例中，該藥物用于治療阿茲海默癥。
【IPC分類】C07D215/26
【公開(kāi)號(hào)】CN105452224
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380075030
【發(fā)明人】陳基旺, 黃振瑋, 張佩德, 塔立卡·R·S
【申請(qǐng)人】安基生技制藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2013年4月2日
【公告號(hào)】EP2981525A1, WO2014163622A1, WO2014163622A8