一種兒童型阿莫西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種兒童型阿莫西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫西林鈉，化學(xué)名為（2S，5R，6R) -3, 3-二甲基-6- [ (R) - (-) -2-氨基-2- (4-羥 基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4硫雜-1-氮雜雙環(huán)（3.2.0)庚烷-2-甲酸鈉。分子式： C16H18N3Na05S，分子量：387. 40。阿莫西林鈉是一種半合成青霉素類(lèi)抗生素，適用于以下疾 病的治療：1.溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽 炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。2.大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道 感染。3.溶血鏈球菌、葡萄球菌或大腸埃希菌所致的皮膚軟組織感染。4.溶血鏈球菌、肺 炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。
[0003] 中國(guó)專(zhuān)利200410043624. 8公開(kāi)了阿莫西林鈉的溶媒結(jié)晶制備方法，其步驟如 下：（1)異辛酸鈉無(wú)水乙醇溶液的制備，在無(wú)水乙醇中加入異辛酸鈉，使之完全溶解，保 持15°C-20°C，加入活性炭，經(jīng)除炭過(guò)濾和除菌過(guò)濾，并用無(wú)水乙醇沖洗過(guò)濾時(shí)反應(yīng)液 經(jīng)過(guò)的管路，合并濾液和洗液，具體重量份數(shù)配比為：異辛酸鈉0.38-0. 49份、無(wú)水乙醇 1. 96-2. 48份；（2)阿莫西林溶液的制備，在無(wú)水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二異丙 胺，保持l〇_15°C，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，經(jīng)除炭過(guò)濾和除菌過(guò)濾，并用無(wú) 水乙醇沖洗過(guò)濾時(shí)反應(yīng)液經(jīng)過(guò)的管路，合并濾液和洗液，具體重量份數(shù)配比為：阿莫西林 1份、無(wú)水乙醇2. 3-3. 5份、二異丙胺0. 68-5. 4份；（3)阿莫西林溶液與異辛酸鈉溶液反應(yīng) 結(jié)晶，結(jié)晶溫度為15-20°C，攪拌為50-80轉(zhuǎn)/分鐘，反應(yīng)全過(guò)程為100-150分鐘。然而 制備的阿莫西林鈉仍表現(xiàn)穩(wěn)定性較差，對(duì)熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不穩(wěn)定，表現(xiàn)在外觀易 變色、含量降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問(wèn)題，出現(xiàn)的原因可能是阿莫西林鈉成品中的無(wú)法通過(guò)結(jié) 晶去除的部分雜質(zhì)影響。因此，制備高純度且穩(wěn)定的阿莫西林鈉一直是本領(lǐng)域人員所努力 的。
[0004] 常規(guī)制備的阿莫西林鈉存在穩(wěn)定性差、雜質(zhì)高等缺點(diǎn)，兒童臨床用藥會(huì)產(chǎn)生很大 的風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 針對(duì)兒童的生理特點(diǎn)，減少阿莫西林舒巴坦鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)明了 一種能符合兒童階段生理特點(diǎn)的兒童型阿莫西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉 的載體輸液與阿莫西林舒巴坦鈉組合應(yīng)用包裝。
[0006] 臨床使用中需要分別購(gòu)買(mǎi)聯(lián)合應(yīng)用，并沒(méi)有阿莫西林舒巴坦鈉和低鈉的載體輸液 藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場(chǎng)上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種兒童型阿莫西林舒巴坦鈉藥物組合物即阿莫西林舒巴 坦鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種阿莫西林舒巴坦鈉制 備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點(diǎn)。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0009] 一種兒童型阿莫西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物，為阿莫西林舒巴坦鈉葡萄 糖氯化鈉鉀注射液或阿莫西林舒巴坦鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0010] 優(yōu)選地，該阿莫西林舒巴坦鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0011] 阿莫西林舒巴坦鈉0. 25g-l. 0g ;
[0012] 葡萄糖 5-9g;
[0013] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0014] 氯化鉀 0.1-0. 2g;
[0015] 加水至 100mL。
[0016] 該阿莫西林舒巴坦鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0017] 阿莫西林舒巴坦鈉0. 25g_l. 0g ;
[0018] 葡萄糖 5_9g ;
[0019] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0020] 加水至 100mL。
[0021] 優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0022] 優(yōu)選地，該阿莫西林舒巴坦鈉通過(guò)以下步驟制備得到：
[0023] (1)在反應(yīng)器中加入無(wú)水乙醇和三乙胺，攪拌均勾，降溫到0°C，加入阿莫西林，攪 拌至完全溶解，溶液經(jīng)膜濾除菌，在勻速攪拌下加入含有異辛酸鈉的乙酸甲酯溶液，降溫到 0~5°C，加入阿莫西林鈉晶種，保溫0~5°C，攪拌30分鐘，有晶體析出后，滴加碳酸鈉水溶 液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅用乙酸甲酯洗滌，真空干燥得到阿莫西林鈉粗品；
[0024] (2)將阿莫西林鈉粗品溶于純化水，加活性炭，攪拌脫色，過(guò)濾；
[0025] (3)在攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿(mǎn)耐壓容器中，去除氣泡后密封振 蕩，控溫冷凍后取出；
[0026] (4)將液固分離，棄去萃取劑，固體融化后，5°C下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過(guò)濾， 洗滌，真空干燥，得到阿莫西林鈉成品；
[0027] (5)將所述阿莫西林鈉與高純度舒巴坦鈉按重量比2:1混合均勻。
[0028] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中阿莫西林與無(wú)水乙醇的重量比為1:2,三乙胺的重量為 阿莫西林的45%，乙酸甲酯與異辛酸鈉的重量比為4:1，攪拌溶解溫度為18°C，異辛酸鈉的 重量為阿莫西林的70%。
[0029] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中阿莫西林鈉晶種加入量為阿莫西林重量的0. 1~ 0. 3 %，碳酸鈉水溶液濃度為22 %，真空干燥溫度為45°C，真空干燥壓力為-0. 09MPa，真空 干燥時(shí)間為5~6小時(shí)。
[0030] 作為優(yōu)選，所述步驟（2)中阿莫西林鈉溶液濃度為0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量為 阿莫西林鈉粗品的3~10%。
[0031] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合物。
[0032] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中萃取劑與步驟（2)中純化水的體積比為1:100~200。
[0033]作為優(yōu)選，所述步驟（3)中控溫冷凍溫度為-20~-10°C，冷凍時(shí)間為2~8小時(shí)。
[0034] 作為優(yōu)選，所述步驟（4)中丙酮的滴加量為純化水用量的3~5倍，慢速攪拌時(shí)間 為30分鐘，養(yǎng)晶時(shí)間為1小時(shí)。
[0035] 本發(fā)明的一種小兒用阿莫西林舒巴坦鈉化合物實(shí)體及其藥物制劑的有益效果 是：
[0036] (1)通過(guò)在無(wú)水乙醇、三乙胺、乙酸甲酯溶劑中，使阿莫西林和異辛酸鈉反應(yīng)來(lái)制 取阿莫西林鈉粗品，得到的阿莫西林鈉雜質(zhì)較少，純度較高。
[0037] (2)阿莫西林鈉粗品溶于純化水，用活性炭脫色，可以除去部分雜質(zhì)。
[0038] (3)阿莫西林鈉溶液在攪拌下用與其不相溶且與水也不相溶的萃取劑進(jìn)行萃取， 可以將有機(jī)雜質(zhì)溶解在萃取劑中除去，提高阿莫西林鈉的純度。
[0039] (4)將混合溶液轉(zhuǎn)移至并充滿(mǎn)耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，進(jìn)行控溫冷凍， 冷凍過(guò)程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從 而提高了阿莫西林鈉中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了阿莫西林鈉成品中的雜質(zhì) 含量。
[0040] (5)溶劑水凝固成冰的過(guò)程中，有機(jī)雜質(zhì)從冰中被擠出，進(jìn)一步提高了萃取效率， 降低雜質(zhì)含量。
[0041] (6)本發(fā)明提供的小兒用阿莫西林鈉化合物實(shí)體制備的粉針劑，具有溶解性好，澄 清度好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)低，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
[0042] (7)采用了阿莫西林舒巴坦鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對(duì)于二者的配 伍混合使用，簡(jiǎn)化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒(méi)有發(fā)育成熟， 沒(méi)有能力代謝血液中過(guò)多的鈉所帶來(lái)的臨床風(fēng)險(xiǎn)，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0043] 下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】：
[0044] 實(shí)施例1
[0045]在反應(yīng)器中加入507ml無(wú)水乙醇和123ml三乙胺，攪拌均勻，降溫到0°C，加入阿莫 西林200克，攪拌至完全溶解。溶液經(jīng)膜濾除菌后，并用260ml無(wú)水乙醇和16ml三乙胺的 混和液沖洗過(guò)濾時(shí)阿莫西林經(jīng)過(guò)的管道，合并濾液和洗液。
[0046] 在609ml乙酸甲酯中加入140克異辛酸鈉，在溫度18°C下攪拌至完全溶解。溶液 經(jīng)膜濾除菌后，并用200ml乙酸甲酯沖洗過(guò)濾時(shí)異辛酸鈉經(jīng)過(guò)的管道，合并濾液和洗液。
[0047]在勻速攪拌下將異辛酸鈉溶液加入到阿莫西林溶液中，將結(jié)晶液降溫到0_5°C，加 入阿莫西林鈉晶種0. 2克，保溫0-5°C，攪拌30分鐘，此時(shí)有大量晶體析出，滴加22%的碳 酸鈉水溶液16ml，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅用500ml乙酸甲酯（經(jīng)過(guò)濾除菌，并預(yù)冷到 0-5°C )分3次洗滌，濕料在真空烘箱內(nèi)于45°C、-0. 09MPa干燥5小時(shí)，得到阿莫西林鈉粗 品170. 5克。
[0048] 稱(chēng)取阿莫西林鈉粗品100g，加純化水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入10g活 性炭，攪拌脫色，過(guò)濾得到濾液。
[0049] 在攪拌下向上述濾液中加入5ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000ml耐壓容器中，確保充滿(mǎn) 且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-20°C冷凍2h后取出。
[0050] 將液固分離，棄去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約1小時(shí)滴加 5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，真空干燥后得到阿莫西林鈉 成品，純度為99. 93%。
[0051] 將所述阿莫西林鈉與高純度舒巴坦鈉按重量比2:1混合均勻。
[0052] 實(shí)施例2
[0053]在反應(yīng)器中加入507ml無(wú)水乙醇和123ml三乙胺，攪拌均勻，降溫到0°C，加入阿莫 西林200克，攪拌至完全溶解。溶液經(jīng)膜濾除菌后，并用260ml無(wú)水乙醇和16ml三乙胺的 混和液沖洗過(guò)濾時(shí)阿莫西林經(jīng)過(guò)的管道，合并濾液和洗液。
[0054] 在609ml乙酸甲醋中加入140克異辛酸鈉，在溫度18°C下攪拌至完全溶解。溶液 經(jīng)膜濾除菌后，并用200ml乙酸甲酯沖洗過(guò)濾時(shí)異辛酸鈉經(jīng)過(guò)的管道，合并濾液和洗液。
[0055]在勻速攪拌下將異辛酸鈉溶液加入到阿莫西林溶液中，將結(jié)晶液降溫到0_5