專利名稱：：青霉素類(lèi)抗生素替卡西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種廣譜青霉素類(lèi)抗生素的制備方法，特別涉及替卡西林鈉鹽新的合成方法。
背景技術(shù)：
：替卡西林鈉(英文名稱TicarcillinDisodium化學(xué)名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸二鈉鹽)為廣譜青霉素類(lèi)抗生素，結(jié)構(gòu)式為替卡西林鈉是英國(guó)Beecham公司所創(chuàng)制研發(fā)的半合成青霉素類(lèi)藥物，迄今為止已有很多替卡西林鈉及其改進(jìn)后的合成方法專利，目前未見(jiàn)國(guó)內(nèi)進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)該產(chǎn)品的方法報(bào)道。由于替卡西林鈉的穩(wěn)定性較差，對(duì)環(huán)境的溫度和酸堿度比較敏感，因而對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的要求比較嚴(yán)格，同時(shí)該產(chǎn)品具有較高的吸濕性，中間體結(jié)構(gòu)上具有兩個(gè)羧基，對(duì)ra值和反應(yīng)溫度要求苛刻，兩個(gè)羧基均能成鹽，但成鹽的動(dòng)力學(xué)速度不同，成鹽過(guò)程容易產(chǎn)生單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，形成包含較多溶劑的粘稠物，不易析晶，如操作不當(dāng)導(dǎo)致產(chǎn)品降解，雜質(zhì)增加，穩(wěn)定性差，且產(chǎn)物溶劑殘留過(guò)多，無(wú)法用于藥用生產(chǎn)，所以給替卡西林鈉的制備帶來(lái)較大難度。目前為止有多種合成工藝路線，概括來(lái)說(shuō)多為對(duì)起始原料6-APA(6-氨基青霉烷酸)或噻吩基中間體進(jìn)行羧基或氨基保護(hù)后進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物水解、成鹽得到最終產(chǎn)品，通常以三甲基氯硅烷保護(hù)6-氨基-青霉烷酸的氨基和羧基后與3-噻吩基-丙二酰氯化物縮合，得中間體^三甲基甲硅烷-6--青霉酸三甲基甲硅脂，水解后，與2-乙基己酸鈉成鹽，用乙酸乙酯精制后得終產(chǎn)品，此種方法需要先進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)然后將反應(yīng)產(chǎn)物再水解，步驟繁瑣，水解反應(yīng)不易進(jìn)行且難于控制。有的直接使用對(duì)起始原料6-APA(6-氨基青霉烷酸)或噻吩基中間體羧基或氨基保護(hù)后的半成品化合物進(jìn)行反應(yīng)，然后再水解、成鹽。如專利CN200410037727.3描述的方法，直接以3-噻吩丙二酸酯為原料參與反應(yīng)，以酯的形式形成分子內(nèi)保護(hù)，先生成一鈉鹽然后通過(guò)水解的方法，將羧基上的保護(hù)酯基脫掉，合成替卡西林二鈉，但由于替卡西林結(jié)構(gòu)中P-內(nèi)酰銨基母核對(duì)酸堿、溫度敏感，替卡西林一鈉很容易在酸堿水解條件下被破壞，而加氫水解法工藝太復(fù)雜，操作性較差，且原料依賴進(jìn)口，增加了成本。US5753458中的方法，以青霉素?；笧榇呋瘎?，將帶有P_內(nèi)酰胺核的6-APA(其4羧基通常是保護(hù)的)與一種活性側(cè)鏈衍生物反應(yīng)，然后通過(guò)水解除去保護(hù)基而合成替卡西林二鈉，但活性側(cè)鏈衍生物難與目標(biāo)產(chǎn)物分離，水解會(huì)將目標(biāo)產(chǎn)物降解，從而使最終產(chǎn)物替卡西林二鈉收率和純度降低。US3282926制備替卡西林鈉鹽時(shí)，通過(guò)色譜分離除去雜質(zhì)得到替卡西林酸后，蒸除溶劑得到替卡西林鈉鹽，從6-APA出發(fā)得到鈉鹽的收率僅有10.3%，純度只有60%，產(chǎn)品質(zhì)量差，收率低，專利并沒(méi)說(shuō)明是否得到二鈉鹽。CN1696133A公布了一種成鹽方法，首先生成單鈉鹽，再將單鈉鹽和氫氧化鈉利用凍干法生成二鈉鹽，此方法由于有其它鹽存在難除去，雜質(zhì)及ra值高，穩(wěn)定性差，對(duì)設(shè)備要求高；CN1995043A成鹽方法需加萃取劑、稀釋劑、成鹽劑、沉淀劑，操作復(fù)雜，繁瑣。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、可控性強(qiáng)的替卡西林鈉鹽合成與精制方法。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)起始原料6-APA(6-氨基青霉烷酸)或噻吩基中間體先進(jìn)行羧基或氨基保護(hù)，然后進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)的技術(shù)偏見(jiàn)，及成鹽過(guò)程復(fù)雜、收率和純度低的不足；本發(fā)明提供一種新的合成方法，只需三步，反應(yīng)無(wú)需進(jìn)行氨基、羧基保護(hù)，成鹽精制方法操作簡(jiǎn)便，原料低廉易得，從6-APA出發(fā)得到替卡西林二鈉鹽的收率60%以上，含量達(dá)98.5%。本發(fā)明合成替卡西林鈉的基本原理如下直接以3-噻吩丙二酸為起始原料和二氯亞砜進(jìn)行氯代反應(yīng)，無(wú)需對(duì)羧基進(jìn)行保護(hù)，然后與6-APA(6-氨基青霉烷酸)進(jìn)行縮合反應(yīng)(也無(wú)需對(duì)羧基或氨基保護(hù))，控制反應(yīng)溫度和ra值，反應(yīng)完畢，將產(chǎn)物成鹽精制即得替卡西林鈉鹽。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的a、將3-噻吩丙二酸在催化劑存在下進(jìn)行氯代反應(yīng)生成(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>b、將中間體(II)與6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)氨基青霉烷酸(6-APA)進(jìn)行縮合反應(yīng)得中間體(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>c、將中間體(IV)與成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)得替卡西林鈉(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>步驟a:以3-噻吩丙二酸(I)為起始原料，加入溶劑在催化劑存在下，用氯化劑進(jìn)行氯代反應(yīng)，回流反應(yīng)1.53小時(shí)，控制溫度53°C57t:之間，將其中一個(gè)羧基氯化得化合物(II)，減壓蒸餾至干，加入適量二氯甲烷得(II)的溶液；所用溶劑為酯類(lèi)、醇類(lèi)、氯代烷、醚類(lèi)或其混合物，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、異丙醚、石油醚、四氫呋喃等一種或一種以上溶劑混合液，催化劑為三乙胺、三甲胺、匿F、DMA、吡啶等堿性試劑或正十二烷基三甲基氯化銨(DTMAC)等表面活性劑，氯化劑為二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷等氯活潑的試劑，步驟a的反應(yīng)溫度在20°C-S(TC，優(yōu)選溫度50°C6(TC進(jìn)行。步驟b:將6-氨基青霉烷酸(6-APA)(III)加入適量水溶解，加堿液至全溶，調(diào)ffl值為7.o-7.8，再補(bǔ)加適當(dāng)溶劑，降溫后滴加(ii)的溶液和緩沖劑的溶液，并保持適當(dāng)ra值為6.57.5，保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢分液，水層用乙酸乙酯洗滌，用鹽酸調(diào)ra值至3.04.5，再用乙酸乙酯洗滌，用鹽酸調(diào)ra值至1.52.5，用乙酸乙酯提取，提取液無(wú)水MgS04干燥后待用；此反應(yīng)所用堿液為NaOH、KOH等常用堿的水溶液，溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中一種或一種以上溶劑混合液，此反應(yīng)緩沖劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉等堿性試劑。此步反應(yīng)溫度為_(kāi)5°C_30°C。步驟c:將溶有成鹽劑的溶劑滴入b步料液中，保溫?cái)嚢栉鼍В冒咨腆w，減壓烘干得(V)粗品，收率90%以上；此反應(yīng)的成鹽劑為乙酸鈉、乙醇鈉、異辛酸鈉、異己酸鈉、碳酸氫鈉等弱酸強(qiáng)堿鹽或氫氧化鈉、氫氧化鉀等常用質(zhì)子堿，溶劑為水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙醇中一種或一種以上試劑的混合液，反應(yīng)溫度為_(kāi)15°C-60°C，優(yōu)選溫度15°C35°C。精制將粗品溶入溶劑中加活性碳，抽濾，濾液調(diào)節(jié)ra值后，再用萃取劑提取，將萃取劑純水洗滌，干燥，然后加溶有沉淀劑的乙酸乙酯液，攪拌析晶后抽濾，得白色固體即為替卡西林鈉。此步所用溶劑為酯類(lèi)、鹵代烷、芳烴具體為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷等的一種或一種以上的溶劑，ra值為i.52.5間，萃取劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯中一種，沉淀劑為乙醇鈉、甲酸鈉、異辛酸鈉、異己酸鈉中的一種或一種以上，溫度為ot:6(rc。在上述制備反應(yīng)中步驟a中3-噻吩丙二酸溶劑催化劑氯化劑=iog:50ioomi:o1.0ml:3.64.5ml步驟b中化合物(II):6-氨基青霉烷酸(6-APA)=lmol:1.01.5mol，6-氨基青霉烷酸(6-APA):水溶劑=lg:100130ml:5070ml，反應(yīng)PH值為6.57.5。步驟c中減壓干燥溫度15°C85。C，優(yōu)選20°C60°C。精制中粗品溶劑沉淀劑=ig:2040ml:o.5o.8g，粗品活性碳萃取劑純水乙酸乙酯=lg:0.050.08g:1015ml:1015ml:58ml。本發(fā)明有益效果在于反應(yīng)路線簡(jiǎn)捷，不需要基團(tuán)保護(hù)，沒(méi)有復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，可操作性強(qiáng)，降低生產(chǎn)成本，收率有較大提高，符合質(zhì)量要求。按照美國(guó)藥典第二十六版下的各項(xiàng)要求，對(duì)供試品進(jìn)行全面檢驗(yàn)。本發(fā)明所制備替卡西林鈉檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>**檢測(cè)結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明制備的替卡西林鈉質(zhì)量符合美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例13-噻吩丙二酸進(jìn)行氯代反應(yīng)制備化合物(II)將9.3克3-噻吩丙二酸、60ml異丙醚、0.2mlDMF、3.8mlS0Cl2依次加入圓口瓶中，攪拌升溫，控制溫度54°C56°C回流2小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，30°C減壓蒸餾至干，得化合物(n)9.45g，加入100ml二氯甲烷，得溶液A用于下步反應(yīng)，收率92.5%。實(shí)施例23-噻吩丙二酸進(jìn)行氯代反應(yīng)制備化合物(II)將12克3-噻吩丙二酸、80ml四氫呋喃、0.5mlDMF、4mlS0Cl2依次加入圓口瓶中，攪拌升溫，控制溫度65°C68t:回流2.5小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，3(TC減壓蒸餾至干，得化合物(11)12.26g，加入100ml二氯甲烷，得溶液A用于下步反應(yīng)，收率93%。實(shí)施例33-噻吩丙二酸進(jìn)行氯代反應(yīng)制備化合物(II)將11克3-噻吩丙二酸、75ml異丙醚、0.6ml三乙胺、3.9ml三氯氧磷依次加入圓口瓶中，攪拌升溫，控制溫度54°C57°C回流2.5小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，3(TC減壓蒸餾至干，得化合物(11)10.88g，加入100ml二氯甲烷，得溶液A用于下步反應(yīng)，收率90%。實(shí)施例4中間體(II)與(6-APA)進(jìn)行縮合反應(yīng)制備中間體(IV)將6-APA10.8g、水100ml加入1L反應(yīng)瓶攪拌，加入NaOH溶液至全溶，Kl調(diào)到7.0，加入50ml丙酮，降溫至-5°C，然后同時(shí)滴加溶液A和NaHC03溶液，保持ffl值6.5_7.5之間，滴定完畢，攪拌保溫反應(yīng)2小時(shí)，倒入分液漏斗中靜置分液，水層用乙酸乙酯100mlX3洗滌三次，用鹽酸調(diào)節(jié)ra值至3.5，再用100mlX3乙酸乙酯洗滌三次，用鹽酸調(diào)節(jié)ffl值至2.0，用乙酸乙酯100mlX3提取三次，合并提取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例5中間體(II)與(6-APA)進(jìn)行縮合反應(yīng)制備中間體(IV)將6-APA12g，水120ml加入1L反應(yīng)瓶攪拌，加入NaOH溶液至全溶，調(diào)到7.0，加入60ml乙酸乙酯，降溫至-5t:，然后同時(shí)滴加溶液A和Na2C03溶液，保持ra值6.5_7.5之間，滴定完畢，攪拌保溫反應(yīng)2小時(shí)，倒入分液漏斗中靜置分液，水層用乙酸乙酯100mlX3洗滌三次，用鹽酸調(diào)節(jié)HI值至3.5，再用100mlX3乙酸乙酯洗滌三次，用鹽酸調(diào)節(jié)ffl值至2.0，用乙酸乙酯100mlX3提取三次，合并提取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例6將中間體(IV)與成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)得替卡西林鈉(V)將干燥的乙酸乙酯液抽濾，將溶有16.6g異辛酸鈉的乙酸乙酯150ml溶液滴入濾液，25t:攪拌析晶，3(rC減壓烘干得粗品，得白色晶體19.9g，收率93X，熔點(diǎn)196°C198.5°C。實(shí)施例7將中間體(IV)與成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)得替卡西林鈉(V)將干燥的乙酸乙酯液抽濾，將溶有6g乙醇鈉的乙酸丁酯150ml溶液滴入濾液，25t:攪拌析晶，3(TC減壓烘干得粗品，得白色晶體18.7g，收率89.5X，熔點(diǎn)195.5°C199°C。實(shí)施例8替卡西林鈉的精制將粗品lOg溶于300ml乙酸乙酯，加入O.5g活性碳脫色，抽濾，濾液用100mlX2水提取二次，水層調(diào)節(jié)HI值至2.0，用乙酸乙酯100mlX2提取二次，提取液用100mlX3純水洗滌三次，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，將溶有5g異辛酸鈉的50ml乙酸乙酯滴加到濾液中，攪拌析晶5小時(shí)后，抽濾，將濾餅用乙酸乙酯溶液洗滌兩次，3(TC減壓烘干，得白色固體9.45g，即為替卡西林鈉，收率94.5%，HPLC純度98.5%，最大雜質(zhì)0.46%。實(shí)施例9替卡西林鈉的精制將粗品12g溶于350ml二氯甲烷，加入O.6g活性碳脫色，抽濾，濾液用120mlX2水提取二次，水層調(diào)節(jié)HI值至2.0，用乙酸丁酯120mlX2提取二次，提取液用150mlX3純水洗滌三次，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，將溶有6g異己酸鈉的60ml乙酸乙酯滴加到濾液中，攪拌析晶5小時(shí)后，抽濾，將濾餅用乙酸乙酯溶液洗滌兩次，3(TC減壓烘干，得白色固體10.8g，即為替卡西林鈉，收率90%，HPLC純度97.4%，最大雜質(zhì)0.49%。權(quán)利要求一種制備替卡西林二鈉鹽的方法，其特征在于包括以下步驟a、將3-噻吩丙二酸在催化劑存在下進(jìn)行氯代反應(yīng)生成(II)b、將中間體(II)與6-氨基青霉烷酸(6-APA)進(jìn)行縮合反應(yīng)得中間體(IV)c、將中間體(IV)與成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)得替卡西林鈉(V)F2008101723002C0000011.tif,F2008101723002C0000012.tif,F2008101723002C0000013.tif2.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟a中3-噻吩丙二酸溶劑催化劑氯化劑=10g:50lOOml:01.0ml:3.64.5ml。3.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟a中催化劑為三乙胺、三甲胺、DMF、DMA、吡啶和正十二烷基三甲基氯化銨(DTMAC)試劑中的一種或一種以上的混合物。4.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟a氯化劑為二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷中的一種或一種以上的混合物。5.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a所述的反應(yīng)溫度在20°C7(TC進(jìn)行。6.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟a所用溶劑為酯類(lèi)、醇類(lèi)、氯代烷、醚類(lèi)的一種或多種。7.權(quán)利要求6所述的溶劑，其特征在于步驟a所用的溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、異丙醚、石油醚、四氫呋喃一種或一種以上溶劑混合液。8.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟b化合物(II):6-氨基青霉烷酸(6-APA)=lmol:1.01.5mol，6-氨基青霉烷酸(6-APA):水溶劑=lg:100130ml:5070ml。9.權(quán)利要求1中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟b反應(yīng)K1值為6.57.5，所用堿為Na0H、K0H。10.權(quán)利要求1中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟b溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷一種或一種以上溶劑混合液。11.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟b此反應(yīng)緩沖劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉一種或一種以上。12.權(quán)利要求1中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟b反應(yīng)溫度為-5°C40°C。13.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟c此反應(yīng)的成鹽劑為乙酸鈉、乙醇鈉、異辛酸鈉、異己酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種。14.權(quán)利要求l中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟c所用溶劑為水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙醇等一種或一種以上試劑的混合液。15.權(quán)利要求1中所述的替卡西林鈉的制備方法，其特征在于步驟c反應(yīng)溫度為-15°C60。C，減壓干燥溫度20°C60°C。16.—種精制權(quán)利要求1所述終產(chǎn)物替卡西林鈉的方法，其特征在于將粗品溶入溶劑中加活性碳，攪拌抽濾，濾液用水提取，將水層調(diào)ra值后，再用萃取劑提取，將萃取劑用純水洗滌，將洗滌后的提取劑干燥，然后滴加溶有沉淀劑的乙酸乙酯液，攪拌析晶后抽濾，得白色固體。17.權(quán)利要求16中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于粗品溶劑沉淀劑=lg:2040ml:0.50.8g。18.權(quán)利要求16中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于粗品活性碳萃取劑純水乙酸乙酯=ig:o.05o.08g:io15mi:io15mi:58mi。19.權(quán)利要求16中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于所用溶劑為酯類(lèi)、鹵代烷、芳烴中的一種或一種以上的混合液。20.權(quán)利要求19中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于所用溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷的一種或一種以上的溶劑混合液。21.權(quán)利要求16中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于萃取劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯。22.權(quán)利要求16中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于沉淀劑為乙醇鈉、甲酸鈉、異辛酸鈉、異己酸鈉中的一種或一種以上。23.權(quán)利要求16中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于ra值為1.52.5。24.權(quán)利要求16中所述的精制替卡西林鈉的方法，其特征在于溫度為15°C35°C。全文摘要本發(fā)明涉及一種廣譜青霉素類(lèi)抗生素替卡西林鈉制備的新方法。其特征在于包括以下步驟(1)直接以3-噻吩丙二酸為起始原料和二氯亞砜在催化劑存在下進(jìn)行氯代反應(yīng)，無(wú)需對(duì)羧基進(jìn)行保護(hù)，將其中一個(gè)羧基氯化得化合物(II)。(2)然后與6-氨基青霉烷酸(6-APA)進(jìn)行縮合反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度和pH值，滴加化合物(II)和碳酸氫鈉溶液，反應(yīng)完畢后分液，調(diào)pH值洗滌，再調(diào)pH值至2.0，提取反應(yīng)液，干燥得化合物(IV)，然后用異辛酸鈉成鹽，將粗品精制即得替卡西林鈉鹽。文檔編號(hào)A61P31/00GK101735244SQ200810172300公開(kāi)日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年11月5日優(yōu)先權(quán)日2008年11月5日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司