專利名稱：制備多佐胺的方法
制備多佐胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(I)的(4S， 6S)-4-(乙基氨基)-5， 6-二氫-6-曱 基-4H-噻吩并[2， 3-b]噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(下面也稱為多佐 胺)的方法
多佐胺單鹽酸鹽是市售的藥物物質(zhì)，可用于治療患有眼壓過(guò)高或 開(kāi)角型青光眼的患者的升高的眼內(nèi)壓力。
在歐洲專利EP 296879中首次公開(kāi)了多佐胺鹽酸鹽。按照該專利， 多佐胺可以釆用多步法制備，該方法包括將外消旋的反式非對(duì)映異構(gòu) 體(4S， 6S; 4R， 6R) 4-(乙基氨基)-5， 6-二氫-6-曱基-4H-噻吩并[2， 3-b] 噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(多佐胺反式外消旋體)與不想要的外消 旋的順式非對(duì)映異構(gòu)體(多佐胺順式外消旋體)層析分離，通過(guò)與光活 性的(-)二-對(duì)曱苯甲?；?L-酒石酸形成非對(duì)映體鹽拆分多佐胺反式 外消旋體，分離多佐胺二-對(duì)甲苯甲?；?L-酒石酸鹽(多佐胺酒石酸 鹽)，隨后的通過(guò)重結(jié)晶純化所述鹽的階段，用NaHC03水溶液釋放多 佐胺，和最后用乙酸乙酯萃取多佐胺。
眾所周知，通過(guò)形成非對(duì)映體鹽拆分外消旋混合物是最常用的工 業(yè)技術(shù)之一。還已知，除酒石酸和其衍生物如二-甲苯基-酒石酸外， 其它光活性的酸如蘋(píng)果酸，扁桃酸和其衍生物，oc-甲氧基苯基乙酸， a-曱氧基-a-三氟曱基-苯基乙酸，l-樟腦-10-磺酸和其衍生物，也可 以被用于拆分外消旋的在其結(jié)構(gòu)中含有氨基的化合物。因此本領(lǐng)域技 術(shù)人員可以選擇所列出的拆分劑之一，預(yù)期得到與釆用二-對(duì)甲苯甲酰 基-L-酒石酸所取得的結(jié)果類似的結(jié)果?，F(xiàn)已出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，使用(1S)-(+)-10樟腦磺酸代替二-對(duì)曱苯 曱?；?L-酒石酸作為多佐胺反式外消旋體的拆分劑，不僅可以在相應(yīng) 鹽的對(duì)映體純度方面得到更好的結(jié)果，而且還可以顯著降低作為雜質(zhì) 存在在多佐胺反式外消旋體中的、不希望的非對(duì)映體多佐胺順式外消 旋體的量。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是拆分式(II)的反式外消旋的 (±) (4S， 6S; 4R， 6R)-4-(乙基氨基)-5， 6-二氫-6-曱基-4H-噻吩并 -[2, 3-b]噻喃-2-磺酰胺7， 7-二氧化物(多佐胺反式外消旋體)的方 法，
其特征在于
a)使所述外消旋體與下式的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸反應(yīng)
b)通過(guò)選擇性沉淀和回收式(III)的"S， 6S)對(duì)映體的樟腦磺酸 鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)，得到(4S， 6S)對(duì)映體，
和
c)中和式(III)的多佐胺樟腦磺酸鹽，得到式(I)的化合物。 所述拆分劑(1S)-(+)-10-樟腦磺酸是可商購(gòu)得到的，或者可以通 過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。拆分步驟可以通過(guò)使多佐胺反式外消旋體與(IS)-(+)-10-樟腦磺 酸在能夠溶解上述兩種反應(yīng)物和選擇性沉淀相應(yīng)的(4S， 6S)對(duì)映體的 樟腦磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)的溶劑中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。合適溶劑的實(shí) 例包括低級(jí)醇，例如甲醇、乙醇和2-丙醇，和這些醇之一與水的混合 物。優(yōu)選的溶劑是2-丙醇和2-丙醇/水混合物。
反應(yīng)溫度可以在約室溫至約82°C的范圍內(nèi)。然后可以使用常規(guī)的 技術(shù)如真空過(guò)濾以固體狀態(tài)收集作為結(jié)晶物質(zhì)的多佐胺樟腦磺酸鹽。 如果需要，多佐胺樟腦磺酸鹽可以經(jīng)歷進(jìn)一步的純化，以促進(jìn)所得到 的對(duì)映體的對(duì)映體富集和改善其總純度特征。在一個(gè)實(shí)例中，多佐胺 樟腦磺酸鹽可以被從合適的有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，所述有機(jī)溶劑包括醇 溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇和這些醇與水的混合物。優(yōu)選的溶劑是2-丙醇和2-丙醇/水混合物。
中和多佐胺樟腦磺酸鹽，以回收(4S， 6S)對(duì)映體即多佐胺的游離
與合適的堿性試劑反應(yīng)來(lái)完成。例如，可以用堿如氫氧化鈉或氫氧化 鉀或碳酸鉀的水溶液處理多佐胺樟腦磺酸鹽。通過(guò)用合適的與水不混 溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取含多佐胺的所述堿性介質(zhì)，可以直接得 到多佐胺。
如果需要，可以按照常規(guī)的技術(shù)，例如按照EP 2968"中描述的 程序，將多佐胺進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。
可以通過(guò)按照本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行的層析分離或通過(guò)選擇性 結(jié)晶從多佐胺反式和順式外消旋體的粗非對(duì)映體混合物得到式(II)的
多佐胺反式外消旋體。通過(guò)選擇性結(jié)晶進(jìn)行的分離例如可以通過(guò)如下 步驟進(jìn)行使多佐胺反式和順式外消旋體的粗非對(duì)映體混合物與下式 的馬來(lái)酸反應(yīng)，
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這樣通過(guò)分離式(iv)的多佐胺反式外消旋體馬來(lái)酸鹽和中和所述式(IV)的鹽以得到式(II)的多佐胺反式外消旋體，得
到反式外消旋體。
所述分離步驟可以通過(guò)在合適的有機(jī)溶劑如丙離同或丙酮/乙酸乙 酯混合物中混合前述多佐胺反式和順式外消旋體的粗非對(duì)映體混合物 與馬來(lái)酸來(lái)進(jìn)行。丙酮是優(yōu)選的。所述馬來(lái)酸鹽然后可以通過(guò)過(guò)濾來(lái) 分離。
前述多佐胺反式和順式外消旋體的粗非對(duì)映體混合物的制備例
如可以按照EP 296879中^S開(kāi)的程序進(jìn)行。
馬來(lái)酸是可商購(gòu)得到的，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式(III)的(4S， 6S)4-(乙基氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2， 3-6]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物的樟腦 磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)和其在制備多佐胺單鹽酸鹽中的用途。
按照本發(fā)明，所述(R)和(S)標(biāo)示指明了立體構(gòu)型，并且(+)和(-) 標(biāo)示指明了本發(fā)明化合物的光活性。
以下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1
式(IV)的(士)-反式-(4S， 6S; 4R， 6R)-4-(乙基氨基)-5， 6-二氫-6-甲基 -4H-瘞吩并[2， 3-6]噻喃-2-磺酰胺7， 7-二氧化物馬來(lái)酸鹽(多佐胺反
式外消旋體馬來(lái)酸鹽)的制備
在50。C，將粗的外消旋的4-(乙基氨基)-5，6-二氫-6-甲基-411-瘞吩并[2,3-6]瘞喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(18.9g;相當(dāng)于 34. 37mmo1 80/20的反式/順式非對(duì)映體混合物)溶解在丙酮(70毫升)中。然后用約20分鐘時(shí)間添加馬來(lái)酸(4. 03g)在丙酮(18毫升)中的溶 液。將如此得到的懸浮液在50。C攪拌1小時(shí)，然后用3小時(shí)時(shí)間冷卻 到20°C。通過(guò)真空過(guò)濾分離產(chǎn)生的固體，用丙酮(20毫升)洗滌，然后 在50°C真空烘箱中干燥，給出標(biāo)題化合物(12.4g;反式/順式比2 95/5)，為白色固體。
實(shí)施例2
式(III)的(4S，6S)-4-(乙基氨基)-5，6-二氬-6-曱基-4H-噻吩并 [2， 3-6]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(多
佐胺樟腦磺酸鹽)的制備
將式(II)的多佐胺反式外消旋體(9.2g)和(lS)-(+)-10-樟腦磺 酸(2.9g)溶解在2-丙醇/水混合物(約88/12w/w) (711g)中。將所得到 的溶液在常壓下蒸餾至最終體積為550毫升，并冷卻到2t)。C。將得到 的懸浮液在20。C攪拌7小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體，用2-丙醇(2x10 毫升)洗滌，并然后在50。C真空烘箱中干燥，給出多佐胺樟腦磺酸鹽 (第一次產(chǎn)物)(5g)。通過(guò)加熱回流，將該化合物(Sg)溶解在2-丙醇 (247g)和水(75g)的混合物中。將所得到的溶液在常壓下蒸餾，收集約 225g 2-丙醇/水的共沸混合物。將另外量的2-丙醇(210g)加入到所述 反應(yīng)器中，并且所述溶液在常壓下蒸餾至最終體積為110-120毫升。
將所得到的懸浮液在回流條件下再攪拌2小時(shí)，然后用7小時(shí)冷卻到 20。C。通過(guò)真空過(guò)濾分離產(chǎn)生的固體，用2-丙醇(2x20毫升)洗滌，并 然后在50。C真空烘箱中干燥，給出標(biāo)題化合物".9g; >99%e.e.)， 為白色固體。
實(shí)施例3
(4S， 6S) -4-(乙基氨基)-5， 6-二氫-6-曱基-4H-噻吩并[2， 3-6]噻喃 -2-磺酰胺-7， 7-二氧化物的(-)-二-對(duì)甲苯甲?；?L-酒石酸鹽(多佐 胺酒石酸鹽)的制備
將式(II)的多佐胺反式外消旋體(0. 8g)和(-)-二-對(duì)曱苯曱?；?L-酒石酸(0. 2&)溶解在回流的2-丙醇(45毫升)中。將如此得到的溶 液在常壓下蒸餾至最終體積為2 0毫升。將所得到的懸浮液在回流溫度 下再攪拌2小時(shí)，然后用7小時(shí)冷卻到20。C。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體， 用2-丙醇(4毫升)洗滌，并然后在40。C真空烘箱中干燥，給出多佐胺 酒石酸鹽(第一次產(chǎn)物)(0. 626g)。將該化合物(O. 601g)溶解在回流的 2-丙醇中，并且所述溶液在常壓下蒸餾至最終體積為18毫升。將所得 到的懸浮液用7小時(shí)冷卻到20°C。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體，用2-丙醇 (4毫升)洗滌，并然后在40。C真空烘箱中干燥，給出多佐胺酒石酸鹽 (第二次產(chǎn)物)(0. 49g)。將該化合物按照后一程序再次進(jìn)行重結(jié)晶處理 (所述溶液在常壓下蒸餾至最終體積為15毫升)。通過(guò)真空過(guò)濾分離產(chǎn) 生的固體，并然后在50°C真空烘箱中干燥，給出標(biāo)題化合物 (0. 379g; 85-87°/。e. e.)，為白色固體。
實(shí)施例4
進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試以比較通過(guò)使多佐胺反式外消旋體分別與(-)二-對(duì) 甲苯甲?；?L-酒石酸和(1S) - (+) -10-樟腦磺酸反應(yīng)得到的多佐胺酒 石酸鹽和多佐胺樟腦磺酸鹽的、由對(duì)映體過(guò)量(％e. e.)度量的對(duì)映體純 度。
所有結(jié)晶試驗(yàn)已經(jīng)按照實(shí)施例2和實(shí)施例3中所述的程序使用2-丙醇或2-丙醇/水混合物作為溶劑進(jìn)行。得到的結(jié)果報(bào)告在下表1中。
表1
化合物%e. e. 0
多佐胺反式外消旋體0
多佐胺酒石酸鹽56.7 (第一次結(jié)晶) 72.2 (第二次結(jié)晶) 85.7-87.4 (第三次結(jié)晶)
多佐胺樟腦磺酸鹽99. 2 (第一次結(jié)晶) >99.9 (第二次結(jié)晶)
(*): % e.e.- ( (AS，S-AR,R) / (AS,S + AR,R) ) x 100(A-通過(guò)HPLC分析測(cè)定的面積)
上述表格中的數(shù)據(jù)清楚顯示了當(dāng)使用(1S)-(+)-10-樟腦磺酸代 替(-)二-對(duì)甲苯甲酰基-L-酒石酸作為拆分劑時(shí)所實(shí)現(xiàn)的令人驚訝的、 優(yōu)異的對(duì)映體純度。
實(shí)施例5
進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試以測(cè)定以。/。HPLC面積比表示的、作為殘余雜質(zhì)仍存 在在多佐胺反式外消旋體、通過(guò)使多佐胺反式外消旋體分別與(-)-二-對(duì)曱苯曱酰基-L-酒石酸和(1S) - (+) -10-樟腦磺酸反應(yīng)得到的多佐胺 酒石酸鹽和多佐胺樟腦磺酸鹽中的順式非對(duì)映體的量。
所有結(jié)晶試驗(yàn)已經(jīng)按照實(shí)施例2和實(shí)施例3中所述的程序使用2-丙醇或2-丙醇/水混合物作為溶劑進(jìn)行。得到的結(jié)果報(bào)告在下表2中。
表2
化合物%順式非對(duì)映體雜質(zhì)(")
多佐胺反式外消旋體4. 6-4. 9
多佐胺酒石酸鹽4.3 (第一次結(jié)晶) 未測(cè)定(第二次結(jié)晶) 3.0 (笫三次結(jié)晶)
多佐胺樟腦磺酸鹽1.03 (第一次結(jié)晶) 0.26 (第二次結(jié)晶)
(' ): %順式=(A 順式/ (A順式 + A反式))x 100
(A-通過(guò)HPLC分析測(cè)定的面積)
上述表格中的數(shù)據(jù)清楚顯示了當(dāng)使用(1S)-(+)-10-樟腦磺酸代 替(-)二-對(duì)甲苯曱?；?L-酒石酸作為拆分劑時(shí)所實(shí)現(xiàn)的順式雜質(zhì)存 在量的出乎預(yù)料的降低。
權(quán)利要求
1. 一種拆分式(II)的反式外消旋的(±)(4S，6S；4R，6R)-4-(乙基氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(多佐胺反式外消旋體)的方法，其特征在于a)使所述外消旋體與下式的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸反應(yīng)b)通過(guò)選擇性沉淀和回收式(III)的(4S，6S)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)，得到(4S，6S)對(duì)映體，和c)中和式(III)的多佐胺樟腦磺酸鹽，得到式(I)的多佐胺
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述外消旋體與所述樟腦磺酸的反應(yīng)在能夠溶解包含所述外消旋體和所述樟腦磺酸的所述方法反應(yīng)物和選 擇性沉淀相應(yīng)的(4S, 6S)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)的溶劑中進(jìn)行。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑是2-丙醇/水混合物。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中在所述沉淀分離后，通過(guò)重結(jié)晶對(duì)多 佐胺樟腦磺酸鹽進(jìn)行進(jìn)一步純化，以促進(jìn)所得到的對(duì)映體的對(duì)映體富集 和改善其總純度特征。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)使多佐胺反式和順式外消旋體的 非對(duì)映體混合物與下式的馬來(lái)酸反應(yīng)，〔這樣通過(guò)分離式(IV)的多佐胺反式外消旋體馬來(lái)酸鹽和中和所述鹽以得到反式外消旋體，來(lái)得到多佐胺反式外消旋體。
6.式(III)的(4S, 6S) 4-(乙基氨基)-5， 6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并 [2, 3-b]噻喃-2-磺酰胺-7， 7-二氧化物樟腦磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)
7.權(quán)利要求3中所定義的式(III)的化合物在制備多佐胺中的用途。
全文摘要
一種拆分多佐胺反式外消旋體的方法，該方法包括使所述外消旋體與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸反應(yīng)，這樣通過(guò)選擇性沉淀和回收(4S，6S)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)而得到(4S，6S)對(duì)映體，和中和多佐胺樟腦磺酸鹽以得到多佐胺。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101426795SQ200780014395
公開(kāi)日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2007年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者I·密歇爾托, L·科塔爾卡, P·馬拉格尼 申請(qǐng)人:Zach系統(tǒng)股份公司