專利名稱：制備結(jié)晶3-o-烷基-抗壞血酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備結(jié)晶3-0-烷基-抗壞血酸(3-0-取代的-抗壞血酸)的 方法，特別是通過(guò)使5,6-0-異亞丙基抗壞血酸與鹵化物在吸附有多碘陰 離子的陰離子交換樹脂的存在下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后進(jìn)行脫保護(hù)來(lái) 制備結(jié)晶3-0-垸基-抗壞血酸(3-0-取代的-抗壞血酸)的方法。
背景技術(shù)：
L-抗壞血酸是具有強(qiáng)抗氧化活性的生物活性物，己被用作用于治療 壞血病的藥物，同時(shí)還由于具有廣泛的生理活性(包括抑制已知為黃褐 斑或雀斑的成因的黑色素的積累)而被應(yīng)用于化妝品。另外，由于其增 強(qiáng)膠原的生物合成和刺激纖維原細(xì)胞的生長(zhǎng)的效果，L-抗壞血酸還被用 于防止食品的褐變、保持香味和維持新鮮。
然而，抗壞血酸容易因熱、光和空氣中的氧所致而氧化以致失去其 活性，并且其不溶于油，因而其使用受到限制。
特別是，抗壞血酸在水相中更容易氧化。因此，當(dāng)其包含在藥用化 合物、化妝品和食物中時(shí)，生產(chǎn)過(guò)程中或長(zhǎng)期存儲(chǔ)時(shí)其效價(jià)下降，并且 觀察到變色。
為改善抗壞血酸的穩(wěn)定性，已經(jīng)開發(fā)了許多抗壞血酸的衍生物，特 別是，關(guān)于3-取代的抗壞血酸的研究焦點(diǎn)是3位羥基(OH)被低級(jí)烷基、 低級(jí)垸基羰基或低級(jí)烯基取代的L-抗壞血酸。
在美國(guó)專利第4552888號(hào)、J. Med. Chem., 43, 450 (1965)和Can. J. Chem., 31, 793 (1988)中描述了通過(guò)抗壞血酸的垸基化來(lái)制備抗壞血酸的 衍生物。根據(jù)這些描述，抗壞血酸與甲醇鈉(NaOMe)在例如二甲亞砜 (DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)等溶劑中反應(yīng)以得到抗壞血酸的鈉鹽，其 再與鹵代垸反應(yīng)。然而，根據(jù)該方法，抗壞血酸的3位羥基被烷基取代
4受到限制，而且副產(chǎn)物的生成是另一個(gè)問(wèn)題。
DMSO或DMF在使用中受到限制的原因除了 3-取代的抗壞血酸的 衍生物高度溶解在極性溶劑中，使得純化極為困難(在絕大多數(shù)情況中 必須使用柱色譜)并且產(chǎn)率較低外，還由于其高沸點(diǎn)。
為盡力克服傳統(tǒng)方法的上述問(wèn)題，日本特開昭58-57373號(hào)公報(bào)描述 了以異亞丙基保護(hù)L-抗壞血酸的5位和6位羥基(OH)，其前體5，6-0-異 亞丙基抗壞血酸得以合成(步驟l)。步驟2中，鹵代烷與5，6-0-異亞丙 基抗壞血酸反應(yīng)，從而得到3-0-烷基-5，6-0-異亞丙基抗壞血酸。步驟3 中，為恢復(fù)3-0-烷基-5，6-0-異亞丙基抗壞血酸的5位和6位的原始羥基， 通過(guò)氫化(水解)斷裂所生成的保護(hù)基，得到3-0-烷基-抗壞血酸。然而， 步驟3中，強(qiáng)極性溶劑的使用導(dǎo)致產(chǎn)率下降。
韓國(guó)專利申請(qǐng)第2001-70672號(hào)公報(bào)和第2004-88312號(hào)公報(bào)描述了包 括下列步驟的制備3-0-取代的抗壞血酸的方法。
Ak 、Ak
然而，3-羥基的烷基化的低產(chǎn)率和過(guò)量使用鹵代垸導(dǎo)致的副反應(yīng)被 指出是該方法的不利之處，需要對(duì)制得的3-0-院基-5,6-0-異亞丙基抗壞 血酸進(jìn)行復(fù)雜精細(xì)的純化
發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題
本發(fā)明的一個(gè)目的是解決用于制備抗壞血酸的傳統(tǒng)方法的所述問(wèn) 題，并提供以高產(chǎn)率制備3-0取代的抗壞血酸的方法。 技術(shù)方案
本發(fā)明提供用于制備由下式1表示的3-0-取代的抗壞血酸的方法， 該方法的特征在于以下步驟a)通過(guò)在吸附有多碘陰離子的陰離子交換 樹脂的存在下，在有機(jī)溶劑中使由下式2表示的5,6-0-異亞丙基抗壞血 酸與由下式3表示的鹵化物反應(yīng)而制備由下式4表示的3-0-取代的
5-5,6-0-異亞丙基抗壞血酸;和。對(duì)所述由下式4表示的3-0取代的-5,6-0-
異亞丙基抗壞血酸脫保護(hù)。 [式l]
0、 OH 、R
在式l、式3和式4中，R是C1 C7垸基或烯基，X是鹵素原子。 吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂的優(yōu)選含量為5，6-0-異亞丙基 抗壞血酸的0.5重量％ 5重量％。可以接受的反應(yīng)溫度為室溫至70'C。 但是，在室溫時(shí)反應(yīng)在一個(gè)小時(shí)內(nèi)完成，因此避免副反應(yīng)的優(yōu)選反應(yīng)溫 度是室溫。
反應(yīng)完成后，使用過(guò)濾器將吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂從 反應(yīng)物中除去。鹵代烷隨后通過(guò)真空蒸餾除去，然后在相應(yīng)溶劑中引發(fā) 重結(jié)晶以得到高純度的3-0-取代的-5,6-0-異亞丙基抗壞血酸。通過(guò)傳統(tǒng) 方法對(duì)3-0-取代的-5，6-0-異亞丙基抗壞血酸脫保護(hù)，從而得到3-0-取代 的抗壞血酸。
本發(fā)明的吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂可以通過(guò)韓國(guó)專利第
6600435號(hào)公報(bào)中描述的方法制備，其中堿性碘化物和碘(12)以1:1 5的摩 爾比混合以制備碘陰離子溶液，并將包含聚合物顆粒的陰離子交換樹脂 浸沒(méi)在該溶液中。
多碘陰離子溶液優(yōu)選如下制備以1:1 5，更優(yōu)選為1:1 3的摩爾
比混合一種或多種選自由碘化鉀和碘化鈉組成的組的碘化物鹽(r)與碘
(12)。例如，將0.6 kg作為碘化物鹽的碘化鉀(KI)和0.9 kg碘(12)在300 mL 水中混合，得到三碘化物(V)。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，由吸附在陰離子交換樹脂上的多碘陰離子 (13—、 15—、 I/等)促進(jìn)烷基化，因此即使在室溫時(shí)在較短的時(shí)間內(nèi)也能夠 以高產(chǎn)率引發(fā)取代反應(yīng)從而得到目標(biāo)物。
本發(fā)明的陰離子交換樹脂為圓形或顆粒型，并通過(guò)下述過(guò)程制取 將二氯甲烷原子團(tuán)添加到二乙烯基苯和聚苯乙烯的共聚物中，然后使該 混合物與胺反應(yīng)。此時(shí)，通過(guò)二乙烯基苯的量調(diào)節(jié)孔隙率。Amberite系 列(IRA-410、 IRA-411、 IRA-400、 IRA-402、 IRA900、 IRA畫938、 IRA-910、 IRA-900C、 IRA-93、 IRA-94)， Dowex系列(2x 8(SAR)、 lx 8(SBR)、 21 K(SBRP) 、 MS A-1 、 21 K(SBR-P) 、 KWA畫1 )和Diaion系列(S A20 A 、 S A10 A 、 SA12A、 SA11A、 PA312、 PA418、 PA312L、 WA30)是所述陰離子交換 樹脂的實(shí)例。
步驟a)中使用的有機(jī)溶劑可以是任何溶劑，只要是非質(zhì)子性的即可， 其優(yōu)選例有二甲亞砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和 乙腈。
3-0-取代的抗壞血酸通過(guò)對(duì)在步驟a)中得到的3-0-取代的-5，6-0-異亞丙基抗壞血酸進(jìn)行常規(guī)的脫保護(hù)而制得。在甲醇或乙醇的存在下在 鹽酸溶液中引發(fā)所述脫保護(hù)。此處，優(yōu)選使用由四氟乙烯和磺酰氯乙烯 基醚的共聚物構(gòu)成的、以NafionH(Dupon)表示的全氟磺酸樹脂?？稍诔?過(guò)200。C時(shí)維持耐熱性的Nafion H通過(guò)反應(yīng)后的過(guò)濾過(guò)程由反應(yīng)混合物
中回收，并直接使用或再生后使用。
用于脫保護(hù)的NafionH的優(yōu)選含量為3-0-取代的-5，6-0-異亞丙基抗 壞血酸的0.5重量％ 20重量％。此時(shí)，優(yōu)選水和乙醇(1:10 20)的混
7合溶劑，優(yōu)選的反應(yīng)溫度的范圍為從室溫至7(TC。
與在鹽酸溶液中進(jìn)行脫保護(hù)的情況相比，使用NafionH進(jìn)行脫保護(hù) 的有利之處在于反應(yīng)物3-0-取代的抗壞血酸具有高純度。
具體實(shí)施例方式
下面，將參考附圖
對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述。 [實(shí)施例]
將0.6 kg的碘化鉀和1.8 kg的碘(12)溶解在300 ml水中以制備碘化 物(15—)的溶液。將20g陰離子交換樹脂(Amberite，IRA-402)在制得的碘 化物溶液中浸沒(méi)24小時(shí)，通過(guò)在淡水中浸泡24小時(shí)除去附著的碘代化 合物。
將混合物過(guò)濾并用蒸餾水洗滌，直至混合物變?yōu)橹行?。將上述過(guò)程 重復(fù)4次，然后于8(TC 90"C在減壓(10 mmHg)下干燥所述產(chǎn)物，從而 得至ljNafionH。 5,6-0-異亞丙基抗壞血酸的合成
在由100 mL 二甲亞砜和40 ml丙酮構(gòu)成的混合溶劑中加入17.6 g的 L-抗壞血酸、15.6 g的1,2-二甲氧基丙烷和1.2 g的對(duì)甲苯磺酸，隨后于 5(TC攪拌5小時(shí)。將制得的反應(yīng)混合物在2(TC真空蒸餾以除去剩余的丙 酮和未反應(yīng)的1，2-二甲氧基丙烷，從而得到20.5 g目標(biāo)化合物(產(chǎn)率 95%)。 L-3-0-乙基-異亞丙基抗壞血酸的合成
在100 mL的DMF中加入20.5 g (0.095摩爾)實(shí)施例1中制備的5，6-0-異亞丙基抗壞血酸和l.Og吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂，并于室 溫在攪拌的條件下向其中緩慢加入12.3 g (0.11摩爾)的乙基溴。添加完成 時(shí)，于室溫?cái)嚢璩掷m(xù)3小時(shí)，然后將吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹 脂從反應(yīng)混合物中濾出。通過(guò)真空蒸餾除去DMF和乙基溴。然后，添加 180 ml水和乙酸乙酯(120 ml x 2)以分離有機(jī)層，隨后收集有機(jī)層。將所 述有機(jī)層在減壓下濃縮，殘留物在乙酸乙酯/己烷(1:1)中重結(jié)晶，以得 到22.0 g的3-0-乙基-異亞丙基抗壞血酸(產(chǎn)率95%)。mp: 105。C 106。C; 'H畫R (MeOH-d4) ppm, 51.28 (6H, S), 1.34 (3H， t), 4.12 (3H, m), 4.51 (2H， q), 4.65 (1H， d, 3Hz)。 [實(shí)施例3] L-3-0-乙基-抗壞血酸的制備
將12.4 g實(shí)施例1中得到的3-0-乙基-異亞丙基抗壞血酸溶解在 100ml蒸餾水中，并向其中添加10ml2N的鹽酸溶液。該混合物在60°C 反應(yīng)2小時(shí)并在減壓下濃縮以得到粘性液體產(chǎn)物。在制得的液體產(chǎn)物中 加入乙醇，然后使其濃縮以得到粗結(jié)晶3-乙基-抗壞血酸。將該粗結(jié)晶3-乙基-抗壞血酸在乙酸乙酯/乙醇(8:2)中重結(jié)晶以得到8.6 g白色結(jié)晶3-0-乙基-抗壞血酸(產(chǎn)率84.3%)。
mp: U3 114。C; NMR (MeOH-d4) ppm， 5 1.36 (3H, t)， 3.58 3.67 (2H, m), 3.77 3.85 (1H, m)， 4.54 (2H, q), 4.75 (1H, d, 1.3 Hz)。 L-3-0-乙基-抗壞血酸的制備
將12.4 g實(shí)施例1中得到的3-0-乙基-異亞丙基抗壞血酸與l.lg Nafion H —同溶解在蒸餾水(10 ml)/乙醇(90 ml)的混合溶劑中，隨后于60°C 攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去NafionH，將混合物濃縮成粗結(jié)晶3-乙基-抗 壞血酸。將該粗結(jié)晶3-乙基-抗壞血酸在乙酸乙酯/乙醇(8:2)中重結(jié)晶 以得到7.6 g白色結(jié)晶3-0-乙基-抗壞血酸。
mp: U3 114。C;H畫R (MeOH-d4) ppm， S 1.36 (3H， t), 3.58 3.67 (2H, m), 3.77 3.85 (1H, m)， 4.54 (2H, q)， 4.75 (1H， d， 1.3 Hz)。
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明的制備方法具有的有利之處在于，通過(guò)于室溫在較短的時(shí)間 內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)提供高產(chǎn)率和高純度的目標(biāo)化合物，所述方法是經(jīng)濟(jì)、有效 的大批量生產(chǎn)方法。
9
權(quán)利要求
1.一種制備由下式1表示的3-O-取代的抗壞血酸的方法，所述方法包括以下步驟a)通過(guò)在吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂的存在下，在有機(jī)溶劑中使由下式2表示的5，6-O-異亞丙基抗壞血酸與由下式3表示的鹵化物反應(yīng)而制備由下式4表示的3-O-取代的-5，6-O-異亞丙基抗壞血酸；和b)對(duì)所述由下式4表示的3-O-取代的-5，6-O-異亞丙基抗壞血酸脫保護(hù)；[式1][式2][式3]R-X[式4]在式1、式3和式4中，R是C1～C7烷基或烯基，X是鹵素原子。
2.如權(quán)利要求l所述的制備3-0-取代的抗壞血酸的方法，其中，所 述吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂通過(guò)將含有聚合物的陰離子交換 樹脂浸沒(méi)在多碘陰離子溶液中而制備，所述多碘陰離子溶液由摩爾比為1:1 5的堿性碘化物和碘(12)組成。
3. 如權(quán)利要求l所述的制備3-0-取代的抗壞血酸的方法，其中，所 述吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂的含量為3-0-取代的-5,6-0-異亞 丙基抗壞血酸的0.5重量°/。 5重量％。
4. 如權(quán)利要求l所述的制備3-0-取代的抗壞血酸的方法，其中，所 述步驟a)的反應(yīng)溫度的范圍是從室溫至7(TC。
5. 如權(quán)利要求l所述的制備3-0-取代的抗壞血酸的方法，其中，所 述步驟a)中的有機(jī)溶劑是選自由二甲亞砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷 酮、二甲基乙酰胺和乙腈組成的組的一種或多種化合物。
6. 如權(quán)利要求l所述的制備3-0-取代的抗壞血酸的方法，其中，所 述步驟b)的脫保護(hù)在全氟磺酸樹脂的存在下在乙醇和水的混合溶劑中進(jìn) 行。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備由式1表示的3-O-取代的抗壞血酸衍生物的方法，其中5，6-O-異亞丙基抗壞血酸與鹵化物在吸附有多碘陰離子的陰離子交換樹脂的存在下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后進(jìn)行脫保護(hù)。本發(fā)明的方法具有通過(guò)于室溫在較短的時(shí)間內(nèi)結(jié)束所述反應(yīng)而以高純度和高產(chǎn)率提供目標(biāo)化合物的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/62GK101528722SQ200680056075
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2006年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月12日
發(fā)明者樸成龍, 李建民 申請(qǐng)人:克斯莫爾株式會(huì)社