專利名稱：：具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相關(guān)化合物的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及昔康及其相關(guān)化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥及其在治療人或動(dòng)物的任何昔康可治療狀態(tài)上的應(yīng)用。具體的說，本發(fā)明是為了克服使用昔康及其相關(guān)化合物所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
背景技術(shù)：
：吡羅昔康、舒多昔康、氯諾昔康、替諾昔康、安吡昔康、氯諾昔康(lomoxicam)、伊索昔康、辛諾昔康、美洛昔康及其相關(guān)化合物屬于4-羥基-l,2-苯并噻嗪-甲酰胺類的烯醇酸類成員，具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用。這類化合物的第一個(gè)成員，吡羅昔康，于1982年以商品名Fddene(輝瑞制藥)在美國上市銷售。昔康是一類很重要的鎮(zhèn)痛和退熱藥。它們可以用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及發(fā)燒的癥狀。其它昔康類的藥物在美國專利號3,787,324，3,822,258，4,180,662以及4,376,768中公開。然而，服用昔康及其相關(guān)化合物會(huì)帶來許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman(Fishman;Robert,美國專利號7,052,715)提出口服用藥會(huì)產(chǎn)生其他問題，即為了能有效治療遠(yuǎn)端位置的疼痛或炎癥，血液循環(huán)中的藥物濃度必須達(dá)到很高。這些濃度往往遠(yuǎn)高于假設(shè)藥物能直接靶向作用于疼痛或受傷部位的實(shí)際所需。Fishman和其他許多人(VanEngelenetal.美國專利號6,416,772;Macridesetal.美國專利號6,346,278;Kirbyetal.美國專利號6,444,234,Pearsonetal.美國專利號6,528,040,以及Botknechtetal.美國專利號5,885，597)都嘗試通過制劑的方法開發(fā)一種透皮給藥系統(tǒng)。然而，由于透皮速度太慢，通過制劑很難將這些藥物遞送入宿主體內(nèi)且達(dá)到治療有效血漿濃度。SusanMilosovich等設(shè)計(jì)并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，該化合物具有一脂溶性的部分和一個(gè)在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度比母藥本身快近60倍[SusanMilosovich,etal.,J.Pharm.Sci.,82,227(1993)]
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題吡羅昔康、舒多昔康、氯諾昔康、替諾昔康、安吡昔康、氯諾昔康(lomoxicam)，伊索昔康、辛諾昔康、美洛昔康及其相關(guān)化合物可以用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，以及治療發(fā)燒。然而，服用昔康及其相關(guān)化合物會(huì)帶來許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。解決方案本發(fā)明涉及新型的帶有正電荷的昔康及其相關(guān)化合物的前藥及其在醫(yī)藥學(xué)上的應(yīng)用。這些昔康及其相關(guān)化合物的前藥具有通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)式1在結(jié)構(gòu)式l中，R代表支鏈或直鏈，-(C恥-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，芳基或雜芳基；Rt代表H，任一1-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的垸氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基，l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一1-12個(gè)碳原子的垸基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基，l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一1-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的垸氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基，l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5;A—代表Cl—，Br—，F(xiàn)—，I—，AcO—，檸檬酸根或其他任何負(fù)離子；n=0，1，2，3,4，5，6，7，8，9,10……；Rs代表芳基或雜芳基系統(tǒng)，它們包括，但不限于其中，Xi禾卩X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、S02CF3、S02CH3、N02，CN，或1-8X2其中,X!和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、S02CF3、S02CH3、N02,或1-8個(gè)碳原子的烷基、1-8個(gè)碳原子的垸氧基、1-8個(gè)碳原子的烯基或1-8個(gè)碳原子的炔基。所有R，-(CH2)n-基團(tuán)可以是支鏈或直鏈，可以包括C、H、O、S或N原子，可以含有單鍵、雙鍵和三鍵。任一CH2可以被0、S或NH取代。藥物無論是經(jīng)過腸胃道吸收還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學(xué)性質(zhì)，它會(huì)通過高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域，跨過細(xì)胞膜進(jìn)入血液或全身循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜都含有脂類作為主要成份。生物膜結(jié)構(gòu)中起主導(dǎo)作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結(jié)構(gòu)，并且，在大多數(shù)情況下，具有兩條高度疏水的碳?xì)湮叉?。生物膜具有雙層結(jié)構(gòu)，親水的頭部結(jié)構(gòu)面向兩側(cè)的水相區(qū)域。非常親水的藥物無法通過穿過生物膜的疏水層而非常疏水性的藥物因相似相容的原因作為生物膜的一部分停留在疏水層中，從而不能有效進(jìn)入內(nèi)部的細(xì)胞質(zhì)。本發(fā)明的目的是通過提高昔康及其相關(guān)化合物在胃液中以及皮膚水分中的溶解度以及提高其對生物膜和皮膚屏障的穿透速度，使其可通過透皮給藥(外用)，從而避免昔康及其相關(guān)化合物的副作用。這些新型前藥有兩個(gè)相同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)它們有一個(gè)親脂性的部分(油溶性部分)和一個(gè)在生理pH條件下以質(zhì)子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團(tuán)(水溶性部分)。這樣的水溶-油溶的平衡是藥物有效穿過生物膜所必需的[SusanMilosovich,etal.,J.Pharm.Sci.,82,227(1993)]。帶有正電荷的氨基大大提高了藥物的溶解度。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基—2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，1-二氧化物'鹽酸鹽，6-氯-4-]^，^二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-^1-2-吡啶基-2:-噻吩并[2,3《]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽，8-氯-(4長^二甲氨基丁酰氧基4匕啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2\6'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷-8,10-二烯酮-5*鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物]'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，吡羅昔康，舒多昔康，氯諾昔康，替諾昔康，氯諾昔康(lomoxicam)，伊索昔康，美洛昔康在水中的溶解度分別為〉300mg,>300mg，〉300mg，>300mg，〉300mg，〉300mg，>300mg，<0.1mg，O.lmg，O.lmg，O.lmg，<0.1mg，<0.1mg，和<0.1mg。多數(shù)情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢或限制速度的步驟。昔康及其相關(guān)化合物在胃液或皮膚水分中的溶解度很低。當(dāng)這些新型的前藥以諸如片劑、膠囊、溶液或混懸劑的劑型口服時(shí)，它們會(huì)迅速溶解在胃液里。這些前藥分子中氨基上的正電荷會(huì)與生物膜的磷酸鹽端基的負(fù)電荷鍵合。因此，這些前藥在生物膜外側(cè)的局部濃度很高從而有助于這些前藥通過高濃度區(qū)域到低濃度區(qū)域。當(dāng)這些前藥分子進(jìn)入到生物膜以后，親水性部分會(huì)推動(dòng)前藥進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，一種半液態(tài)的濃縮水溶液或懸浮液。胃中的pH值為l-3，胃粘膜生物膜上的磷酸鹽端基負(fù)電荷將和質(zhì)子(H+)鍵合。這些前藥分子中的正電荷不會(huì)和胃粘膜的磷酸鹽端基的負(fù)電荷鍵合。因此，前藥不會(huì)對胃造成損傷。4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2入6，7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷-8,10-二烯酮-5*鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗉-3-甲酰胺-U-二氧化物]'鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽，吡羅昔康，舒多昔康，氯諾昔康，替諾昔康，氯諾昔康(lomoxicam)，伊索昔康，美洛昔康及其相關(guān)化合物在人體皮膚中的穿透速度在體外通過改進(jìn)的Fmnz池測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的人體皮膚組織(360-400/rni厚)。接受溶液由10ml含有2%的牛血清球蛋白的生理鹽水組成并以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。這些前藥和其母藥穿過皮膚的累積總量對時(shí)間的關(guān)系是用特定的高效液相色譜法來測定。以2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20%的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物'鹽酸鹽溶液，2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20"/。的N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽溶液，2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20%的6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物鹽酸鹽溶液，2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20%的4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽溶液，2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20%的8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-卩比啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2入6'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4，3,0]壬垸-8,10-二烯酮-5'鹽酸鹽溶液，2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20%的4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺—l,l-二氧化物]'鹽酸鹽溶液，2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20。/。4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)—2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽溶液，或者2ml懸于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的20%的吡羅昔康混懸液，2ml懸于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的舒多昔康混懸液，2ml懸于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的氯諾昔康混懸液，2ml懸于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的替諾昔康混懸液，2ml懸于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的氯諾昔康(lomoxicam)混懸液，2ml懸于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的伊索昔康混懸液，或2ml懸于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的美洛昔康混懸液作為供體溶液，結(jié)果如圖l所示。計(jì)算得到4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物-鹽酸鹽，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物'鹽酸鹽，8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-卩比啶-2-基氨基-亞甲基)3-甲基-2,2-二氧-2入6'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬垸-8,10-二烯酮-5'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物]'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽，吡羅昔康，舒多昔康，氯諾昔康，替諾昔康，氯諾昔康(lomcmcam)，伊索昔康，和美洛昔康的表觀穿透值為1.7mg,1.5mg,1.6mg,1.8mg,1.7mg,1.8mg，1.9mg,0.001mg,0.001mg,0.001mg，0.001mg,0.001mg,0.001mg,和0.001mg/cm2/h。結(jié)果說明二烷基氨基乙基上的正電荷對藥物穿過生物膜或皮膚屏障非常重要。通式(i)"結(jié)構(gòu)式r中的其它前藥透皮速度很高，且與4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽相近。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)比較了4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物'鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽，8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2入6'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4，3,0]壬垸-8,10-二烯酮-5'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物]'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，吡羅昔康，舒多昔康，氯諾昔康，替諾昔康，氯諾昔康(lomoxicam)，伊索昔康，和美洛昔康穿透活的無毛無傷小鼠的皮膚的速率。供體由lml溶于異丙醇的20y。的這些化合物的溶液組成，將其涂于無毛小鼠背部10cn^面積。血漿中藥物濃度通過特定的高效液相色譜方法來測定。結(jié)果(圖2)顯示，在使用供體系統(tǒng)約50分鐘后，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，6-氯陽4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物.鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物-鹽酸鹽，8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-批啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2入6，7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬垸-8,10-二烯酮-5'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基—3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物]'鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽的濃度達(dá)到峰值?？诜艨导捌湎嚓P(guān)化合物后1-2小時(shí)其血漿濃度達(dá)到峰值。吡羅昔康，舒多昔康的血漿濃度峰值約0.005mg/ml，而4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物.鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2^'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷-8,10-二烯酮-5-鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物]'鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物.鹽酸鹽的血漿濃度峰值約0.5mg/ml(相差約100倍)。0.5mg/ml的)(寸乙酰氨基酚和醋氨沙洛血漿藥物濃度是能起到有效鎮(zhèn)痛和有效抗炎作用所需濃度的50多倍。這是令人振奮的結(jié)果。通過透皮給藥這些前藥可以很容易，快速地將治療有效血漿濃度的昔康給入宿主中。這些結(jié)果表明這些前藥不僅可以口服給藥，而且可以透皮給藥用于各種藥^l治療中。通式"結(jié)構(gòu)式l"中的其它前藥在體內(nèi)的穿透速度與4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l，2-苯并噻嗪-3-曱酰胺-l，1-二氧化物'鹽酸鹽相近。我們對甜藥的急性毒性也進(jìn)行了研究。4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物-鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物鹽酸鹽，6-氯-4-N，N-二甲氨基」—酰氧基-2-甲基^-2-吡啶基-2^噻吩并[2，3《]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物-鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，8-氯—(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-批啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2XW-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷-8,10-二烯酮-5*鹽酸鹽，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物]'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物老酸鹽和吡羅昔康在小鼠中的口服LD50為550mg/kg，670mg/kg，580mg/kg，500mg/kg，610mg/kg，570mg/kg，590mg/kg禾口360mg/kg。這說明前藥的毒性比母藥低。一個(gè)好的前藥在血漿中應(yīng)該能回到母藥。本發(fā)明中的前藥在體外可以被人血漿中的酶類迅速剪切。超過90%的前藥可以在幾分鐘內(nèi)回到母藥結(jié)構(gòu)。由于前藥的吸收速度比母藥更好，所以在相同劑量下前藥的療效要比母藥更強(qiáng)。昔康具有鎮(zhèn)痛和退熱的作用。我們對這些前藥的鎮(zhèn)痛和退熱作用進(jìn)行了測試，并用吡羅昔康作比較。鎮(zhèn)痛作用根據(jù)D'Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.,72,74(1941)).測定小鼠尾痛閾的延長時(shí)間。透皮給藥20mg/kg的這些前藥后，將小鼠的尾巴暴露在熱刺激中，測定痛閾延長時(shí)間。結(jié)果如圖3所示。這些昔康的前藥經(jīng)透皮給藥后表現(xiàn)出很好的鎮(zhèn)痛作用。對小鼠腹腔給藥醋酸溶液后出現(xiàn)的扭體次數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，并基于對照組計(jì)算扭體的抑制率。在給藥醋酸溶液60分鐘前，分別對小鼠透皮給藥4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽(50mg/kg，B組)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽(50mg/kg，C組)，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l墨二氧化物'鹽酸鹽(50mg/kg，D組)，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物'鹽酸鹽(50mg/kg，E組)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2入6'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3，0]壬垸-8，10-二烯酮-5，鹽酸鹽(50mg/kg,F組)，4-^>^-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-^[5-甲基-3-異惡唑-211-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物]'鹽酸鹽(50mg/kg，G組)，以及4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽(50mg/kg，H組)。A組為空白組。結(jié)果見下表l。表l.昔康的前藥對小鼠扭體的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)果顯示，前藥具有很好的鎮(zhèn)痛作用。通式"結(jié)構(gòu)式l"中的其它化合物具有相似的鎮(zhèn)痛作用。退熱作用大鼠接受滅活大腸桿菌懸浮液作為致熱原。A組為對照組。2個(gè)小時(shí)后，透皮給藥4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物-鹽酸鹽(25mg/kg，B組)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽(25mg/kg，C組)，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,1-二氧化物'鹽酸鹽(25mg/kg，D組)，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物-鹽酸鹽(25mg/kg，E組)，8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2\6'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3，0]壬烷-8,10-二烯酮-5'鹽酸鹽(25mg/kg，F(xiàn)組)，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物P鹽酸鹽(25mg/kg，G組)，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物'鹽酸鹽(25mg/kg，H組)。測試化合物給藥前后每隔90分鐘給大鼠測體溫。結(jié)果見下表2。表2:昔康的前藥的退熱作用化合物t=0分鐘t,分鐘t二180分鐘t=270分鐘A(對照組)37,54±0.0537.66±0.0737.67±0.0537.64±0.08B(25mg/kg)37.57±0.0636.51±0.0536.40±0.0636.45±0.07C(25mg/kg)37.50±0.0736.6U0.0436.50±0.0736.60±0.05D(25mg/kg)37.55±0.0536.66±0.0636.60±0.0636.61±0.07E(25m由)37.54±0.0636.6U0.0636.58±0.0836.55±0.05F(25mg/kg)37.53±0.0536.57±0.0536.52±0.0736.51±0.06G(25mg/kg)37.52±0.0636.62±0.0736.53±0.0636.60±0.05H(25mg/kg)37.57±0.0736.53±0.0836.52±0.0836.50±0.07結(jié)果顯示前藥在25mg/kg的劑量時(shí)，表現(xiàn)出很好的退熱作用。通式"結(jié)構(gòu)式l"中的其它化合物具有相似的退熱作用。當(dāng)口服高劑量的非甾體類抗炎藥時(shí)，其能通過抑制環(huán)氧化酶的活性表現(xiàn)出抗反應(yīng)性-抗哮喘的作用。由于這些前藥生物膜滲透率快，因而可以通過噴入嘴或鼻腔的方式來治療哮喘。由于這些前藥有高透皮速率以及可以抑制環(huán)氧化酶的活性，所以可以用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其它皮膚疾病。它們還可以用于治療皮膚癌、肺癌、乳腺癌及其它癌癥。本發(fā)明涉及含有通式"結(jié)構(gòu)式l"所表示的前藥與其常用添加劑、輔助劑的藥物制品，例如，用于口服的片劑、膠囊或溶液等，或用于透皮給藥的溶液、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等。通式"結(jié)構(gòu)式1"的新型活性化合物可以與維生素如維生素A、B、C、E、)3-胡蘿卜素、或其他藥物，如)3-胡蘿卜素、咖啡因、偽麻黃堿、阿扎哌隆、葉酸等聯(lián)合使用，用于治療人或動(dòng)物的任何昔康可治療的狀態(tài)。透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，含通式"結(jié)構(gòu)式l"所示的化合物或至少含有一種通式"結(jié)構(gòu)式l"所示化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動(dòng)物的任何昔康可以治療的狀態(tài)。這些系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一種包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護(hù)層。最優(yōu)選的系統(tǒng)是一種活性物質(zhì)儲(chǔ)庫，其具有面向皮膚的可滲透的底部。通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可以使藥物穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度，從而提高療效，并減少副作用。這些系統(tǒng)可以戴在手腕、踝關(guān)節(jié)、胳膊、腿或身體的任何部位。上述通式(i)"結(jié)構(gòu)式r所表示的化合物，可以由昔康及其相關(guān)化合物，在偶合劑的作用下，與通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"中的化合物反應(yīng)制得，偶合劑例如N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N，-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸鹽(BOP)等。14\結(jié)構(gòu)式2在結(jié)構(gòu)式2中，R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，芳基或雜芳基；^代表H，或任一1-12個(gè)碳原子的烷基、l-12個(gè)碳原子的垸氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，或任一1-12個(gè)碳原子的烷基、l-12個(gè)碳原子的烷氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基，n=0，1，2,3，4，5，6,7，8，9，10......上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物可以由昔康及其相關(guān)化合物，與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物反應(yīng)制得。在結(jié)構(gòu)式3中，R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......，芳基或雜芳基；R,代表H，或任一1-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的垸氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的塊基，芳基或雜芳基；R2代表H，或任一1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基、1-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，或任一1-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的垸氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基、1-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；X代表鹵素，或?qū)妆交酋；籄—代表Cr，Br—，F(xiàn)，r，AcO管，檸檬酸根，或其它任何負(fù)離子；n=0,1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……這些昔康及其相關(guān)化合物的前藥結(jié)構(gòu)中都有一個(gè)脂溶性部分和一個(gè)水溶性部分(生理pH值下以質(zhì)子化形式存在的胺基)。這些前藥帶正電的氨基有兩大優(yōu)點(diǎn)。首先，它極大地提高了藥物的溶解度；當(dāng)這些新型前藥以片劑、膠囊、溶液或混懸液口服時(shí)，其能迅速溶解在胃液中。第二，這些前藥氨基上的正電荷能與生物膜的磷酸鹽頭部結(jié)構(gòu)中的負(fù)電荷鍵合。因此，生物膜外的局部濃度會(huì)很高，從而促進(jìn)這些前藥通過高濃度區(qū)域至低濃度區(qū)域。當(dāng)這些前藥分子進(jìn)入到生物膜后，親水性部分將推動(dòng)藥物進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，一種濃縮的半液態(tài)水溶液或懸浮液中。實(shí)驗(yàn)證明超過90%的前藥能在幾分鐘內(nèi)回到母藥。因前藥的吸收率比母藥更高，在相A結(jié)構(gòu)式等劑量時(shí)前藥的療效也比昔康及其相關(guān)化合物更好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示昔康的前藥的透過人體皮膚的速度比昔康快了近100倍?？诜艨导捌湎嚓P(guān)化合物約1-2小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)到峰值，而前藥只需要50分鐘左右血漿藥物濃度就能達(dá)到峰值。最令人激動(dòng)的是，前藥不僅可以口服，而且可以以透皮方式用于任何治療，避免了昔康及其相關(guān)化合物的大多數(shù)副作用，最主要的有腸胃不適比如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。這些前藥透皮給藥的另一大好處是給藥方便，特別是給兒童用藥。圖1:通過Franz池(11=5)中分離的人體皮膚組織的4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物'鹽酸鹽(A，20%溶液)，N-(2-噻唑基)-4-^!^-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽(B，20%溶液)，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基—2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽(C，20%溶液)，4-N,N-—甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽(D，20%溶液)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2^'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4，3，0]工垸-8，10-二烯酮-5'鹽酸鹽(E，20%溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物]'鹽酸鹽(F，20%溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽(G,20%溶液)，吡羅昔康(H，20%混懸液)，舒多昔康(I，20%混懸液)，氯諾昔康(J，20%混懸液)，替諾昔康(K，20%混懸液)，氯諾昔康(lomoxicam)(L，20%混懸液)，伊索昔康(M，20%混懸液)，美洛昔康(N，20%混懸液)的累積總量。在每個(gè)例子中，載體溶液是pH7.4的磷酸緩沖溶液(0.2M)。圖2:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽，N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物.鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽，8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2入W-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷-8,10-二烯酮-5'鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基—3-異惡唑—2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物]-鹽酸鹽，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽，吡羅昔康，舒多昔康的溶液后，血漿中藥物的總量。圖3:在透皮給藥20mg/kg4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物'鹽酸鹽(B)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物'鹽酸鹽(C)，6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物'鹽酸鹽(D)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物-鹽酸鹽(E)，8-氯16-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亞甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2入6'7-二硫雜-3-氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬垸-8,10-二烯酮-5.鹽酸鹽(F)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物]-鹽酸鹽(G)，4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基—N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物'鹽酸鹽(H)后，小鼠尾痛閾的延長時(shí)間。A是空白組。圖4:在結(jié)構(gòu)式1中，R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中n-0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基；Ri代表H，任一l-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的垸氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一l-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基,1-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一1-12個(gè)碳原子的烷基、l-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基，1-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5;R5代表如權(quán)利要求1所述的芳基或雜芳環(huán)基系統(tǒng)。Ar代表如權(quán)利要求1中所述的芳族環(huán)及雜芳族環(huán)。X代表鹵素，或?qū)妆交酋；?；A—代表C1—，Br—，F(xiàn)—，I—,AcO—，檸檬酸根或其他任何負(fù)離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......最佳實(shí)施方式4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽的制備將33.1g(0.1mol)4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物溶解在200ml丙酮和250ml10%碳酸氫鈉溶液中。攪拌加入22.3g(0.12mol)N,N-二甲氨基丁酰氯鹽酸鹽。室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸干溶劑。反應(yīng)混合物中加入500ml乙酸乙酯，用200ml5%碳酸氫鈉溶液洗l次，以及用100ml水洗3次。有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。溶液中通入4g鹽酸氣。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得40g易吸濕產(chǎn)品，產(chǎn)率為83.2%。水中溶解度250mg/ml，元素分析C21H25C1N405S;分子量480,96。計(jì)算值。/。C:52.44，H:5.24，Cl:7.37，N:11.65，0:16.63,S:6.67;測定值。/。C:52.40，H:5.27，Cl:7.42，N:11.60，0:16.70，S:6.61。i;H畫麗R(400MHz，D20):5:2.00(m，2H)，2.23(m，2H)，2.46(s，3H)，2.85(s，6H)，3.18(m，2H)，6.60-6.70(m，2H)，7.20(m,1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，7.80(m，1H),8.10(m，1H)。實(shí)施方案N-(2—噻唑基)—4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物-鹽酸鹽的制備將32.5g(0.1mol)N-(2-噻唑基)-4-羥基-2-甲基-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物和16g(0.1mo1)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲垸中。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0°C。反應(yīng)混合物中加入20.6g(0.1mol)N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺?；旌衔镌?°C攪拌1小時(shí)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去固體。二氯甲烷溶液用5%碳酸氫鈉溶液洗2次，每次100ml，用水洗3次，每次100ml。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。溶液中通入4g鹽酸氣。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得到37g易吸濕的產(chǎn)品，產(chǎn)率為76%。水中溶解度250mg/ml;元素分析C19H23C1N405S2;分子量486.99。計(jì)算值%C:46.86，H:4.76，CI:7.28，N:11.50，0:16.43，S:13.17;測定值%C:46.83，H:4.78，CI:7.31，N:11.52,O:16.41，S:13.15。^-NMR(400MHz，D20):5:2.01(m，2H)，2.22(m，2H),2.44(s，3H)，2.85(s，6H)，3.18(m，2H)，6.50(m，1H),7.20(m，IH)，7.40(m，IH)，7.50(m,IH)，7.58(m，IH)，7.85(m，IH)。6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物I酸鹽的制備將36g(0.1mol)6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物鹽酸鹽溶解在200ml丙酮和200ml10%碳酸氫鈉溶液中?；旌弦褐袛嚢杓尤?2.3g(0.12mol)二甲氨基丁酰氯鹽酸鹽，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸干溶劑。反應(yīng)混合物中加入500ml乙酸乙酯，用500mll0。/。碳酸氫鈉溶液洗l次，并用水洗3次，每次100ml。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體。溶液中通入鹽酸氣。過濾收集固體產(chǎn)物。千燥后得42g易吸濕的產(chǎn)品，產(chǎn)率為80.5%。水中溶解度250mg/ml，元素分析C19H22C12N405S2;分子量521.44。計(jì)算值%C:43.76，H:4.25，Cl:13.60，N:10.74,0:15.34,S:12.30;測定值。/oC:43.72，H:4.27，Cl:13.67，N:10,70;0:15.37，S:12.27。'H-麗R(400MHz，D20):S:2.02(m，2H)，2.21(m，2H),2.47(s，3H)，2.86(s，6H)，3.18(m,2H),6.60-6.70(m，2H)，7.10(s，1H)，7.44(m，1H)'8.10(m，1H)。4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物，鹽酸鹽的制備32.5g(0.1mol)4-羥基-2-甲基-N-2-口比啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-U-二氧化物和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷屮。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0。C。反應(yīng)混合物中加入20.6g(0.1mol)N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺。混合物在0°C攪拌1小時(shí)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去固體。二氯甲垸溶液用5%碳酸氫鈉溶液洗2次，每次100ml，用水洗3次，每次100ml。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。溶液中通入4g鹽酸氣。過濾收集固體產(chǎn)品。干燥后，得到39g易吸濕的產(chǎn)物，產(chǎn)率為80.1%。水中溶解度250mg/ml，元素分析C19H23C1N405S2;分子量486.99。計(jì)算值%C:46.86，H:4.76，CI:7.28，N:11.50，O:16.43，S:13.17;測定值。/。C:46.82，H:4.77，CI:7.30，N:11.47;0:16.47，S:13.15。力-NMR(400MHz，D20):S:2.02(m，2H)，2.21(m，2H)，2.47(s，3H),2.86(s，6H)，3.18(m，2H)，6.61-6.70(m，2H)，7.30(d，1H)，7.45(m，1H)，7.60(d，1H)，8.11(m，1H)。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，1-二氧化物P鹽酸鹽的制備32.5g(0.1mol)4-羥基-2-甲基-N-[5-甲基-3-異惡唑-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物].鹽酸鹽和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反應(yīng)用冰浴冷卻至0°C。反應(yīng)混合物中加入20.6g(0.1mol)N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺。混合物在0。C攪拌1小時(shí)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去固體。二氯甲烷溶液用5%碳酸氫鈉溶液洗2次，每次100ml)，用水洗3次，每次100ml。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。溶液中通入4g鹽酸氣。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得到37g易吸濕的產(chǎn)品，產(chǎn)率為78.7%。水中溶解度250mg/ml，元素分析C19H23C1N406S;分子量470.93。計(jì)算值%C:48.46，H:4.92，CI:7.53，N:11.90，0:20.38，S:6.81;測定值%C:48.43，H:4.94，CI:7.57，N:11.86，O:20.41，S:6.79。iH-NMR(400MHz,D20):S:2.01(m，2H)，2.22(m，2H)，2.44(s，3H)，2,85(s，6H)，3.18(m，2H)，6,40(m，IH)，7.20(m，IH)，7.40(m，IH)，7.52(m，IH)，7.58(m，IH)，7.85(m，IH)。工業(yè)實(shí)用性通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"中的這些前藥優(yōu)于昔康及其相關(guān)化合物。它們可以用于治療人或動(dòng)物的任何昔康及其相關(guān)化合物可以治療的狀態(tài)。它們可以用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀、可以治療發(fā)燒以及治療月經(jīng)疼痛。由于這些前藥透過生物膜的速度很快，因而可以通過吸入的方式來治療哮喘。它們還可以用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、皮膚癌和其它任何癌癥，由于具有抗炎活性，它們還可以用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其它皮膚病。權(quán)利要求1.由通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”所表示的化合物，結(jié)構(gòu)式1在結(jié)構(gòu)式1中，R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基，；R1代表H，任一1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基，1-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基，1-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基，1-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5；A-代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，檸檬酸根或其他任何負(fù)離子；R5代表芳基或雜芳基系統(tǒng)，它們包括，但不限于其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，1-8個(gè)碳原子的烷基、1-8個(gè)碳原子的烷氧基、1-8個(gè)碳原子的烯基或1-8個(gè)碳原子的炔基；代表的芳基及雜芳基，包括但不限于其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，1-8個(gè)碳原子的烷基、1-8個(gè)碳原子的烷氧基、1-8個(gè)碳原子的烯基或1-8個(gè)碳原子的炔基；所有R，-(CH2)n-基團(tuán)可以是支鏈或直鏈，可以包括O、S、Cl、F、Br、I或N原子，可以含有單鍵、雙鍵和三鍵，任一CH2可以被O、S或NH取代。2.權(quán)利要求1所述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由昔康及其相關(guān)化合物與通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"中的化合物通過偶合劑進(jìn)行反應(yīng)，偶合劑包括N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N，-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N，,N，-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基氧基三(二甲基氨基)磷鎰六氟磷酸鹽(BOP)等，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>結(jié)構(gòu)式2在結(jié)構(gòu)式2中，R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中n二O,1，2，3，4，5，6，7，8,9，10，芳基或雜芳基；R!代表H，或任一1-12個(gè)碳原子的烷基、l-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一1-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的垸氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基。3.權(quán)利要求1所述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由昔康及其相關(guān)化合物的金屬鹽、有機(jī)堿鹽、或固定化堿鹽，與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物反應(yīng)制得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>結(jié)構(gòu)式3在結(jié)構(gòu)式3中，R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基；^代表H，任一1-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的烷氧基、1-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一l-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一1-12個(gè)碳原子的垸基、l-12個(gè)碳原子的烷氧基、l-12個(gè)碳原子的烯基、l-12個(gè)碳原子的炔基，芳基或雜芳基；X代表鹵素，或?qū)妆交酋；?；A—代表Cr，Br—，F(xiàn)—，1—，Ac0—，檸檬酸根，或其它任何負(fù)離子。4.如權(quán)利要求1所述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物或至少含有一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過口服或透皮給藥的方式用于治療人或動(dòng)物的任何可用昔康治療的狀態(tài)，昔康可治療的狀態(tài)包括但不限于牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性疼痛、發(fā)燒、癌癥、月經(jīng)疼痛、放射性治療引起的惡心、糖尿病性神經(jīng)病、急性偏頭痛、血友病性關(guān)節(jié)炎、骨流失和曬傷。5.治療人或動(dòng)物的任何昔康可治療的狀態(tài)的方法，該方法通過在身體的任意部位以透皮給藥方式給予權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物或至少含有一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為活性成分的組合物，并達(dá)到治療有效的血漿濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。6.外用治療人或動(dòng)物的疼痛的方法，通過在炎癥區(qū)域給藥治療有效劑量的如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物，或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其中疼痛包括頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性疼痛。7.如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等劑型透皮給藥，用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其他皮膚病。8.如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式治療哮喘。9.如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可治療人或動(dòng)物的任何眼部炎癥，治療角膜手術(shù)后的眼部疼痛、治療青光眼或治療耳部炎癥和/或疼痛狀態(tài)(耳炎)。10.如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可治療乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、皮膚癌或其它任何癌癥。11.透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，含如權(quán)利要求1所述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，可用于治療人或動(dòng)物的任何非甾體抗炎藥可治療的狀態(tài)；以上所述系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護(hù)層，最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質(zhì)儲(chǔ)庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部；通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使昔康穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少昔康的副作用。全文摘要通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”中新型的帶有正電荷的昔康及其相關(guān)化合物的前藥已被設(shè)計(jì)并合成。這些前藥分子中帶正電荷的氨基不僅大大提高了藥物的溶解度，而且可以與生物膜的磷酸鹽端基負(fù)電荷鍵合，推動(dòng)前藥分子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。結(jié)果表明前藥透過人類皮膚的速度比昔康及其相關(guān)化合物快近100倍。口服昔康及其相關(guān)化合物后1-2小時(shí)血漿藥物濃度達(dá)到峰值，而這些前藥透皮給藥時(shí)只需要50分鐘左右血漿藥物濃度即可達(dá)到峰值。在血漿中，超過90％的前藥能在幾分鐘內(nèi)回到母藥結(jié)構(gòu)。這些前藥可用于治療人或動(dòng)物的任何昔康可治療的狀態(tài)。第二，在治療中，該前藥不僅可以口服還可以通過透皮給藥，避免了昔康的大多數(shù)副作用。通過這些前藥的控釋透皮給藥系統(tǒng)可以使血液中昔康及其相關(guān)化合物的濃度穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度，提升療效并減少昔康及其相關(guān)化合物產(chǎn)生的副作用。這些前藥透皮給藥的另一大好處是給藥更加方便，特別是對兒童給藥。文檔編號C07D279/16GK101522692SQ200680056073公開日2009年9月2日申請日期2006年10月11日優(yōu)先權(quán)日2006年10月11日發(fā)明者于崇曦,徐麗娜申請人:于崇曦;上海泰飛爾生化技術(shù)有限公司