具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的芳基和雜芳基乙酸類前藥的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開了一種如結(jié)構(gòu)式1所示的前藥化合物，及其藥物組合物和制備方法，以及所述化合物或其組合物用于制備治療人或動(dòng)物中非甾體類抗炎藥可治療的狀態(tài)的藥物的用途。本申請(qǐng)還公開了包含所述化合物或其藥物組合物的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)。
【專利說(shuō)明】具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的芳基和雜芳基乙酸類前藥
[0001]分案聲明
[0002]本申請(qǐng)是2006年8月8日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00680055559.8、發(fā)明名稱為“具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的芳基和雜芳基乙酸類前藥”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及芳基和雜芳基乙酸類的帶有正電荷和水溶性前藥及其在治療人或動(dòng)物的任何非留體類抗炎藥(NSAIAs)可治療狀態(tài)上的應(yīng)用。具體地說(shuō)，本發(fā)明是為了克服非甾體類抗炎藥所帶來(lái)的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
技術(shù)背景
[0004]1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸(托美汀)，5_ (4_氯苯甲酰)_1，
4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸(佐美酸)，1，8_ 二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃-[3，4_b]叼丨哚-1-乙酸(依托度酸)，2-氨基-3-苯甲?；揭宜?氨芬酸)，2-氨基-3- (4-溴-苯甲酰)苯乙酸(溴芬酸)，3_氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸(阿氯芬酸)，2-(2，4_ 二氯苯氧基)-苯乙酸(芬氯酸)，1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯(阿西美辛)，4- (4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸(芬替酸)，1-(對(duì)-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(茚甲新)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸(舒林酸)，3-(4_氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸(氯那唑酸)，[(1-芐基-1H-吲達(dá)唑-3-基)氧]乙酸(芐達(dá)酸)，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)，對(duì)-異丁基苯基乙酸(異丁芬酸)及其相關(guān)化合物，是屬于芳基和雜芳基乙酸類的非甾體類抗炎藥。它們可以`用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，治療痛經(jīng)。它們還可用于治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。它們還可用于治療癡呆癥。(McGeer ；Patrick L.et al.，美國(guó)專利號(hào) 5，192，753)
[0005]然而，托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達(dá)酸、6MNA^_甲氧基-2-萘-2-乙酸)、異丁芬酸及其相關(guān)化合物的使用也帶來(lái)很多副作用，最主要的有腸胃不適，例如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert，美國(guó)專利號(hào)7，052，715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問(wèn)題是，為了能有效治療遠(yuǎn)端位置產(chǎn)生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環(huán)中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠(yuǎn)高于假設(shè)藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的實(shí)際所需。Fishman等人(Van Engelen等，美國(guó)專利號(hào)6，416，772 ;Macrides等，美國(guó)專利號(hào)6，346，278 ；Kirby 等，美國(guó)專利號(hào) 6，444，234，Rosentsch 等，美國(guó)專利號(hào) 5，654，337 ；Park等，美國(guó)專利號(hào)6, 190, 690 ；Pearson等，美國(guó)專利號(hào)6, 528, 040,以及Botknech等，美國(guó)專利號(hào)5，885，597)嘗試過(guò)通過(guò)制劑的方式開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速率很慢，通過(guò)制劑的方式很難使其血漿濃度達(dá)到有效的治療水平。Susan Milosovich等設(shè)計(jì)并合成了 4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH),其具有一個(gè)親脂部分和一個(gè)在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的三級(jí)胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)前藥(TSBH)透過(guò)皮膚的速度是母藥(TS)本身的近 60 倍[Susan Milosovich, et al., J.Pharm.Sc1.,82,227(1993)]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]技術(shù)問(wèn)題
[0007]托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達(dá)酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸^MNA)、異丁芬酸及其相關(guān)化合物在醫(yī)學(xué)上已經(jīng)使用多年。其可用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，以及治療痛經(jīng)。
[0008]然而，服用托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達(dá)酸、6MNA、異丁芬酸及其相關(guān)化合物會(huì)產(chǎn)生許多副作用，最主要的是腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。它們不溶于水溶液或胃液，會(huì)長(zhǎng)時(shí)間停留在胃腸道中，所以可能損傷胃粘膜細(xì)胞。
[0009]解決方案
[0010]本發(fā)明涉及帶有正電荷的新型的托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達(dá)酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關(guān)化合物的前藥合成及它們?cè)卺t(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。這些前藥具有通式⑴“結(jié)構(gòu)式I”的結(jié)構(gòu)。
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種如結(jié)構(gòu)式I所示的化合物，
2.如權(quán)利要求1所述化合物，X為Cl_，Br_，F(xiàn)_，I,AcO_，或檸檬酸根。
3.如權(quán)利要求1或2所述化合物的制備方法，其包括將托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達(dá)酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸^MNA)、異丁芬酸及其相關(guān)化合物的官能化衍生物，與結(jié)構(gòu)式3中的化合物通過(guò)偶合劑進(jìn)行反應(yīng)，
4.如權(quán)利要求1或2所述化合物的制備方法，其包括將托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、卻甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達(dá)酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸^MNA)、異丁芬酸及其相關(guān)化合物的金屬鹽、有機(jī)堿鹽或固定化堿鹽，與結(jié)構(gòu)式4所表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
5.一種藥物組合物，含如權(quán)利要求1或2所述的化合物。
6.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備用于治療人或動(dòng)物中非留體類抗炎藥可治療的狀態(tài)的藥物中的用途。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述非留體類抗炎藥可治療的狀態(tài)選自:疼痛、發(fā)燒、癌癥、放療引起的嘔吐、糖尿病性神經(jīng)病、眼部炎癥、青光眼、耳部炎癥、血友病性關(guān)節(jié)炎、骨流失和皮膚病。
8.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述藥物是溶液、混懸液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠劑型。
9.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的疼痛包括頭痛、牙痛、角膜手術(shù)后的眼部疼痛、耳部疼痛、肌肉疼痛、痛經(jīng)、關(guān)節(jié)炎性和其它炎癥性疼痛。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中所述的頭痛是急性偏頭痛。
11.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的皮膚病包括痤瘡、或曬傷。
12.如權(quán)利要求9至11中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物通過(guò)透皮給藥進(jìn)行治療。
13.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述藥物通過(guò)對(duì)嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式進(jìn)行治療。
15.一種透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其包含如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，并可用于治療人或動(dòng)物中的非留體抗炎藥物可治療的狀態(tài)。
16.如權(quán)利要求15所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，所述應(yīng)用系統(tǒng)是繃帶或貼片，其包括一包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護(hù)層。
17.如權(quán)利要求15所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其包括一活性物質(zhì)儲(chǔ)庫(kù)，其包括一可滲透的面向皮膚的底部。
18.如權(quán)利要 求15至17中的任一項(xiàng)所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其特征在于其通過(guò)控制釋放速度使非留體抗炎藥物穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少非留體抗炎藥物的副作用。
【文檔編號(hào)】A61K31/40GK103772258SQ201310648057
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2006年8月8日
【發(fā)明者】于崇曦, 徐麗娜 申請(qǐng)人:于崇曦, 上海泰飛爾生化技術(shù)有限公司