具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性酮洛芬及相關(guān)化合物的前藥的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2-(3-苯甲酰苯基）丙酸（酮洛芬）及2-(3-苯氧基苯基）丙酸（菲 諾洛芬）的帶有正電荷的水溶性前藥及其在治療人或動物的任何酮洛芬和菲諾洛芬可治 療狀態(tài)上的應(yīng)用。具體的說，本發(fā)明是為了克服使用酮洛芬和菲諾洛芬所帶來的副作用。這 些前藥可以口服或透皮給藥。 技術(shù)背景
[0002] 酮洛芬和菲諾洛芬是丙酸類非留體抗炎藥。1986年酮洛芬被人工合成，之后廣 泛用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，以及治療痛經(jīng)。酮洛芬可以單獨(dú)或 作為輔助藥治療急性膽絞痛、腎絞痛、口腔手術(shù)引起的疼痛、嚴(yán)重產(chǎn)后疼痛以及發(fā)燒（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 1812) 〇 酮洛芬還可用于骨頭再生（Alfano, M. C. ;Troullos，E. S.，US Patent No. 5, 902, 110)。菲 諾洛芬可以用于治療急性或長期輕中度疼痛的癥狀，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。菲諾 洛芬可以單獨(dú)或作為輔助藥用于治療急性痛風(fēng)、會陰切開術(shù)引起的疼痛，以及偏頭痛（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 1290) 〇 菲諾洛芬還可以用于治療休克（Toth，P. D.，美國專利號4, 472, 431)。
[0003] 但是，服用酮洛芬和菲諾洛芬會產(chǎn)生很多副作用，最主要的有腸胃不適，例如 消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert，美國專利號 7, 052, 715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是，為了能有效治療遠(yuǎn)端位置產(chǎn)生的疼痛 或炎癥，藥物在血液循環(huán)中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠(yuǎn)高于假設(shè)藥物能直接靶 向疼痛或受傷部位的實(shí)際所需。Fishman等人（Van Engelen等，美國專利號6, 416, 772; Macrides等，美國專利號6, 346, 278 ;Kirby等，美國專利號6, 444, 234, Roentsch等，美國 專利號5, 654, 337, Park等，美國專利號6, 190, 690, Pearson等，美國專利號6, 528, 040， 以及Botknech等，美國專利號5, 885, 597)嘗試過通過制劑的方式開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)用于 透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通過制劑的方式很難使其血漿濃度 達(dá)到有效的治療水平。Susan Milosovich等設(shè)計(jì)并合成了 4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽 (TSBH)，其具有一個(gè)親脂部分和一個(gè)在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā) 現(xiàn)這個(gè)前藥（TSBH)透過皮膚的速度是母藥（TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich，et al.，J. Pharm. Sci.，82, 227 (1993)]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 技術(shù)問題
[0005] 酮洛芬和菲諾洛芬已經(jīng)在臨床上使用30多年。其被廣泛用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎和骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，治療痛經(jīng)，以及防止手術(shù)中瞳孔收縮。但是，服用酮洛芬和菲 諾洛芬會產(chǎn)生很多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和 胃炎等。酮洛芬和菲諾洛芬不溶于水和胃液。
[0006] 解決方案
[0007] 本發(fā)明涉及帶有正電荷的新型的酮洛芬和菲諾洛芬的前藥的合成及其在醫(yī)藥領(lǐng) 域的應(yīng)用。這些前藥具有通式（1) "結(jié)構(gòu)式1"的結(jié)構(gòu)。
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. "結(jié)構(gòu)式1 "表示的化合物：
其中， 札代表H、任何1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷基、2-12個(gè)碳原子的烯基或 2-12個(gè)碳原子的炔基，或者芳基； R2代表H、任何1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、2-12個(gè)碳原子的烯基 或2-12個(gè)碳原子的炔基，或者芳基； R3代表H、任何1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、2-12個(gè)碳原子的烯基 或2-12個(gè)碳原子的炔基，或者芳基； R4代表以下結(jié)構(gòu)：
X代表0,S或NH; A-代表負(fù)離子； n= 1，2,3,4,5,6,7,8,9，或者10。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3代表H。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中a，表c廠，，r，r，Acer，或者檸檬酸根。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物的制備方法，包括： 由結(jié)構(gòu)式2所表示的酸性鹵化物或混合酸酐，與結(jié)構(gòu)式3所表示的化合物反應(yīng)制得結(jié) 構(gòu)式1化合物； 結(jié)構(gòu)式2中，R4代表：
Y代表齒素、燒氧幾基、或取代的芳氧幾基氧基。
結(jié)構(gòu)式3中，&代表H，任何1-12個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、2-12個(gè)碳 原子的烯基或2-12個(gè)碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12個(gè)碳原子的烷基，1-12 個(gè)碳原子的烷氧基、2-12個(gè)碳原子的烯基或2-12個(gè)碳原子的炔基，或者芳基；X代表0,S或 順；11=1，2,3,4,5,6,7,8,9，或者10。
5. 透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其至少含有一活性物質(zhì)，其中所述活性物質(zhì)是如權(quán)利要求1至3 中的任一項(xiàng)所述的化合物。
6. 如權(quán)利要求5所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是繃帶或貼片，其含有一包 含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護(hù)層。
7. 如權(quán)利要求5所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其特征在于含有一活性物質(zhì)儲庫，其含有 一可滲透的面向皮膚的底部。
8. 如權(quán)利要求5所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其特征在于可通過控制釋放速度，該系統(tǒng) 可使所述活性物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少副作用。
9. 如權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療人或動物中哮喘的藥物 中的用途，其中所述藥物可通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式進(jìn)行治療。
10. 如權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療人或動物中酮洛 芬和菲諾洛芬可治療的狀態(tài)的藥物中的用途。
11. 如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述酮洛芬和菲諾洛芬可治療的狀態(tài)選自：疼痛、 發(fā)燒、癌癥、化療引起的嘔吐、糖尿病性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、骨流失、青光眼、皮膚病。
12. 如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述疼痛選自頭痛、牙痛、肌肉疼痛、痛經(jīng)、偏頭 痛、角膜手術(shù)后的眼部疼痛、耳部疼痛，和炎癥性疼痛。
13. 如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述的皮膚病選自曬傷和痤瘡。
14. 如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述的關(guān)節(jié)炎包括血友病性關(guān)節(jié)炎。
15. 如權(quán)利要求10至14中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物可通過口服或透皮給藥 的方式進(jìn)行治療。
16. 如權(quán)利要求10至14中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物可通過溶液、噴劑、乳 液、軟膏、乳膠或凝膠劑型在身體的部位透皮給藥以達(dá)到治療有效血漿濃度來治療。
17. 如權(quán)利要求10至14中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物是口服劑型或透皮給藥 劑型。
18.如權(quán)利要求10至14中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物是透皮給藥劑型。
【專利摘要】一種具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性酮洛芬及相關(guān)化合物的前藥。本申請公開了一種如結(jié)構(gòu)式l所示的化合物及其制備方法，以及該化合物在制備用于治療人或動物的酮洛芬或菲諾洛芬可治療的狀態(tài)的藥物中的用途。本申請還公開了包含該化合物的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)。
【IPC分類】A61P27-06, A61P1-08, A61K9-70, C07C235-78, A61P35-00, C07C213-06, A61P29-00, A61P25-06, A61P11-06, C07C219-10, C07C327-12, A61P3-10, A61P17-10, C07C231-02, A61P25-00, A61P19-02, A61P17-00, A61P27-16, A61P19-08
【公開號】CN104610077
【申請?zhí)枴緾N201410820198
【發(fā)明人】于崇曦, 徐麗娜
【申請人】于崇曦, 上海泰飛爾生化技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2006年7月27日