專利名稱：?；桨费苌锏姆椒ê妥鳛轶w內(nèi)成像劑的苯并噻唑氟化衍生物的制作方法
?；桨费苌锏姆椒?和作為體內(nèi)成像劑的苯并漆唑氟化衍生物本發(fā)明涉及某些芳族化合物的新型氟化方法(尤其是["F]氟化方 法)和用于該方法的新型前體。本發(fā)明尤其適用于一類已作為體內(nèi)成 像劑的苯并噻唑衍生物。芳族化合物的氟化可通過(guò)與分子氟的親電反應(yīng)進(jìn)行，然而，芳族 化合物與氟氣的親電氟化通常為較差和非選擇性的方法。已開(kāi)發(fā)出由 分子氟制備的不同親電氟化試劑，例如CH3COOF "AcOF"，但所述試 劑具有不少缺陷。就["F]放射性氟化而言，親電[18巧氟化法的條件苛 刻且可用性差，以及所得產(chǎn)物比活低意味著其并不是商業(yè)上制備["F]-標(biāo)記產(chǎn)品的優(yōu)選方法。更普遍的是使用利用氟化物的親核氟化法。[18F] 氟化物為較親電試劑使用更廣的試劑，所得產(chǎn)物比活更高，這在體內(nèi) 成像領(lǐng)域是有利的。芳環(huán)尤其是富電子芳環(huán)的親核氟化可能存在問(wèn) 題。例如苯胺(其中氨基增加了芳環(huán)的電子密度)的親核氟化就難以進(jìn) 行。本發(fā)明提供了適用于親核氟化生成氟化苯胺的前體，所述前體具 有包括改善芳環(huán)的活化以有利于氟化、對(duì)氟化反應(yīng)幾乎沒(méi)有空間效應(yīng) 和易轉(zhuǎn)化為氟化苯胺產(chǎn)物在內(nèi)的許多有益效果。本發(fā)明提供了 一種制備式(I)化合物的方法其中苯環(huán)A任選為1-4個(gè)取代基取代； R1選自d-6烷基、C2-6烯基和C2.6炔基; 所述方法包括(i)式(II)對(duì)應(yīng)化合物其中環(huán)A如式(I)化合物所定義任選被取代； R2選自氫、Cwo烷基、Cu鹵代烷基、C6—4芳基、(36_14芳烷基、 -(CH2CH20)q-CH3，其中q為1-10的整數(shù)； W如式(I)化合物所定義；且 113為離去基團(tuán)； 與氟化物反應(yīng)得式(III)化合物其中R^和R"如式(I)化合物所定義；苯環(huán)A如式(I)化合物所定義 被取代；接著為任意順序的步驟(ii)和任選的步驟(iii)(ii) 將基團(tuán)-C(0)W轉(zhuǎn)換為氫，合適的是通過(guò)水解(iii) 去除其他任何保護(hù)基。苯環(huán)A任選為1-4個(gè)有機(jī)取代基取代，所述有機(jī)取代基例如選自 氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-R、 -OR、 -OC(O)R、 -C(O)R、 -SR、 -NR2、 -(3(0)服2及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物，其中每次出現(xiàn)的R選自Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基-d—6烷基、d-6鹵代 烷基、C2—6卣代烯基、(32_6囟代炔基、C!-6鹵代烷氧基-d—6烷基、C5.12 芳基和C5—12雜芳基，其中所述芳基和雜芳基取代基還可進(jìn)一步被對(duì) 苯環(huán)A所列的非芳基和非雜芳基取代基所取代。式(11)化合物中的112選自氫、d-K)烷基(更合適的是d-6烷基，更 合適的是曱基)、Cw。卣代烷基(更合適的是Cw卣代烷基，例如Q.6 氟代烷基，例如三氟甲基)、Cw4芳基(合適的是苯基)、Cw4芳烷基(合適的是苯基-Cw烷基，例如千基)和-(CH2CH20)q-CH3，其中q為1-10 的整數(shù)。其中112為CMo烷基或-(CH2CH20)q-CH3(其中q為1-10的整 數(shù))的式(II)化合物可用于需要提高式(II)化合物溶解性的方法中，這些 化合物和本發(fā)明使用他們的方法構(gòu)成本發(fā)明單獨(dú)的方面。優(yōu)選，式(II)化合物中的RS選自氫和d-6烷基，更優(yōu)選W為氫。式(II)化合物中的R3為能被氟置換的離去基團(tuán)，合適的是選自硝基，<formula>formula see original document page 11</formula>氯，溴，石典，-N^(d-6烷基)2+，其中W為d—6烷基或式(X)基團(tuán)-OS02R5,其中RS選自C"6烷基、d-6鹵代烷基(例如d-6全氟烷基)、芳基(例如苯基或甲苯基(例如對(duì)曱苯基》和如上文所定義的式(X) 基團(tuán)；和其中RS選自氫、Cw烷基、鹵素、硝基和如上文所定義的式(x)基團(tuán)。合適的是式(II)化合物中的R3選自硝基，-N2+，氯，溴，碘，-獵4((31.6烷基)2+，其中R4為Cw烷基；-OS02R5，其中RS選自Cw烷基、d-6鹵代烷基(例如C"全氟烷 基)，芳基(例如苯基或甲苯基(例如對(duì)甲苯基))；和 -R。其中116選自氫、Cw烷基、鹵素和硝基。 在本發(fā)明一個(gè)具體的方面，W為硝基。在本發(fā)明方法中，使用其中R3包含式(X)基團(tuán)的式(II)化合物使得 氟化可在固相進(jìn)行，這樣可筒化氟化產(chǎn)物的純化，因?yàn)槿魏挝捶磻?yīng)的在式(X)基團(tuán)中，所述固體載體可為不溶于任何用于所述方法的體。合適的固體載體的實(shí)例包括聚合物，例如聚苯乙烯(其可嵌段接 枝，例如與聚乙二醇)、聚丙烯酰胺或聚丙烯，或者涂有所述聚合物 的玻璃或硅。固體載體可為細(xì)小的離散的顆粒形式，例如珠子(bead) 或銷釘(pin)，或者柱體(cartridge)內(nèi)表面上或經(jīng)微加工的容器上的涂 層。在式(X)基團(tuán)中，所述連接基團(tuán)可為能將活性位點(diǎn)與固體載體結(jié) 構(gòu)間隔足夠距離以使反應(yīng)性最大的任何合適有機(jī)基團(tuán)。合適的是，所 述連接基團(tuán)包含0-4個(gè)芳基(合適的是苯基)和/或Cw烷基或Cw卣代 烷基(合適的是Cw氟代烷基)以及任選的l-4個(gè)其他官能團(tuán)，例如酰 胺基或磺酰胺基。此類連接基團(tuán)的實(shí)例為固相化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟 知，4旦包括其中每次出現(xiàn)n為0-3的整數(shù)，RL為氫或d—6烷基。 本發(fā)明方法步驟(i)即式(II)化合物與氟化物(合適的是["F]氟化物) 的反應(yīng)可利用例如NaF、 KF、 CsF、氟化四烷基銨或氟化四烷基憐氟 源進(jìn)行，合適的是例如Na，、 K]8F、 Cs18F、[，]氟化四烷基銨(例如 ["F]氟化四丁基銨)或18F氟化四烷基憐["F]氟源。為提高氟化物的反 應(yīng)性，可加入相轉(zhuǎn)移催化劑，例如氨基聚醚或冠醚(例如 4,7,13,16,21,24-六氧雜-l,10-二氮雜雙環(huán)[8,8,8]二十六烷(Kryptofix 2.2.2))，同時(shí)反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行。這些條件產(chǎn)生活性氟離子。任選地，如WO 2005/061415所述，可使用自由基捕獲劑以提高氟化 產(chǎn)率。術(shù)語(yǔ)"自由基捕獲劑"指與自由基相互作用并使其失活的任何試 劑。用于該目的的合適自由基捕獲劑可選自2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧 化物(TEMPO)、 1,2-二苯基乙烯(DPE)、抗壞血酸鹽、對(duì)氨基苯甲酸 (PABA)、 a-生育酚、對(duì)苯二酚、二-叔丁基苯酚、(3-胡蘿卜素和龍膽 酸。優(yōu)選用于本發(fā)明方法的自由基捕獲劑為TEMPO和DPE，最優(yōu)選 TEMPO 。步驟(i)中用氟化物(合適的是["F]氟化物)處理可在以下條件進(jìn) 行在合適的有機(jī)溶劑(例如乙腈、二曱基曱酰胺、二曱亞石風(fēng)、二曱 基乙酰胺、四氬吹喃、二氧雜環(huán)己烷、1,2-二曱氧基乙烷、環(huán)丁砜、 N-甲基吡咯烷酮)存在下，或者在離子液體(例如咪唑輸衍生物(例如 1-乙基_3-甲基咪唑鏡六氟磷酸鹽)、吡啶鏡衍生物(例如l-丁基-4-甲基 吡啶鏡四氟硼酸鹽)、轔化合物或者四烷基銨化合物)中，在非極端溫 度，例如15°C-180°C，優(yōu)選在高溫，例如80°C-150°C，例如約120°C。 合適的是有機(jī)溶劑不含水，但在某些情況可包含少量水。在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(I)化合物中的氟基為["F]氟，用于所述 方法步驟(i)的氟化物為[18F]氟化物。特別需要新型的放射性氟化方 法，尤其是用于富電子的芳族體系放射性氟化的方法。合適的是所述方法中的步驟(ii)(即將基團(tuán)-C(O)R2轉(zhuǎn)換為氫)通過(guò) 使用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的酸或堿水解在非極端溫度(例如環(huán)境溫度至回流 溫度)進(jìn)行。所述反應(yīng)可在水溶劑或有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，有機(jī)溶劑 例如Cm醇(例如甲醇或乙醇)或乙精，或在水和有機(jī)溶劑的混合物存 在下進(jìn)行。用于步驟(ii)的合適的酸包括氫溴酸、三氟乙酸、磷酸和鹽酸。 用于步驟(ii)的合適的堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀。 在有機(jī)溶劑(例如乙腈)中和高溫(例如約100。C)下使用氬氧化鈉 可得到較好的放射性化學(xué)產(chǎn)率，并有助于氟化產(chǎn)物的純化?？晒┻x擇的用于步驟(ii)的堿包括非親核的堿，例如氫化鈉。該方 法得到較好的放射性化學(xué)產(chǎn)率，并有助于氟化產(chǎn)物的純化。利用氫化 鈉的處理可在合適的非質(zhì)子溶劑(例如乙腈或丙腈)中和高溫(例如40°C-120°C，通常約IO(TC)下進(jìn)行。硼氬化鈉、硼氫化鋰和氬化鋰鋁 也是合適的用于步驟(ii)的堿。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)而言人員應(yīng)是顯而易見(jiàn)的是，有時(shí)在有機(jī)合成過(guò)程 中需要使用保護(hù)基策略以避免不必要的副反應(yīng)。這種策略的實(shí)例可參 見(jiàn)有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protecting Groups in Organic Synthesis), Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts， John Wiley & Sons Inc出版， 其描述了結(jié)合和去除保護(hù)基的方法。為避免不必要的合成步驟，特別有益的是在步驟(n)的條件下去除任何保留在式(m)化合物中的保護(hù) 基以避免單獨(dú)的去保護(hù)步驟。本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"無(wú)論是單獨(dú)使用或者是作為另 一個(gè)基團(tuán) 的一部分指飽和的直鏈或支化的鏈烴基，例如曱基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"無(wú)論是單獨(dú)使用或者是作為另 一個(gè)基團(tuán) 的一部分指包含至少一個(gè)碳碳雙鍵的不飽和直鏈或支化鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、n-戊烯 基和正己烯基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"無(wú)論是單獨(dú)使用或者是作為另 一個(gè)基團(tuán) 的一部分指包含至少一個(gè)碳碳三鍵的不飽和直鏈或支化鏈經(jīng)基，例如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、叔丁炔基、正戊炔 基和正己炔基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"卣素"無(wú)論是單獨(dú)使用或者是作為另 一個(gè)基團(tuán) 的一部分指氟、氯、溴或碘。本文使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"無(wú)論是單獨(dú)使用或者是作為另 一個(gè)基團(tuán) 的一部分指芳烴單環(huán)或稠環(huán)體系，例如苯基或萘基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"無(wú)論是單獨(dú)使用或者是作為另 一個(gè)基 團(tuán)的一部分指還包含l個(gè)或更多選自硫、氮和氧的雜原子的芳烴單環(huán) 或稠環(huán)體系，例如吡咬基、p塞吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或呋喃基。本發(fā)明方法特別適用于合成其中r1為CL6烷基(特別為甲基)的式(i)化合物，因此其中式(i)、 (n)和(ni)化合物中的r1為d-6烷基(特別 為曱基)的方法構(gòu)成本發(fā)明 一個(gè)單獨(dú)的方面。當(dāng)式(i)化合物中的氟基在基團(tuán)-N^bcccoR2的鄰位或?qū)ξ粫r(shí)本 發(fā)明方法特別有用，因?yàn)樵谑?n)對(duì)應(yīng)化合物中位于R 鄰位或?qū)ξ坏?->^(111)0;0)112可活化R 從而被氟親核置換。優(yōu)選，式(i)化合物中的氟基在基團(tuán)-N(R"C(0)I^的鄰位，式(II)對(duì)應(yīng)化合物中的基團(tuán)R 也在 基團(tuán)-N(R])C(O)R2的鄰位。已知某些式(I)化合物用于診斷和治療方法，例如依據(jù)WO 02/16333和WO 2004/083195所述方法用于淀粉狀蛋白體內(nèi)成像的苯 并傻唑衍生物。前述制備這些苯并p塞唑衍生物的方法雖然適于制備少量化合物，但放射性化學(xué)產(chǎn)率低且再現(xiàn)性差，從而需要更好的制備這 些苯并噻唑衍生物的方法，尤其是用于商業(yè)條件。如上所述，當(dāng)環(huán)為 富電子時(shí)，芳環(huán)的親核氟化可能存在問(wèn)題。在下式(Ia)和(Ib)的化合物 中，取代方式使得芳環(huán)難以氟化。如下文實(shí)施例3所示，為設(shè)計(jì)穩(wěn)定 的、氟化產(chǎn)率高并且可輕易轉(zhuǎn)換為最終產(chǎn)物的合適氟化前體的嘗試存 在問(wèn)題。因此，本發(fā)明另一方面提供了一種制備式(Ia)化合物的方法其中R1選自d.6烷基、C2—6烯基和C:炔基;R7、 R8、 R9和R^各自獨(dú)立選自氬、氟、氯、溴、碘、d-6烷基、(32.6烯基、C2—6炔基、(CH2)mOR"(其中m=l、 2或3)、 CF3、 CHrCH2Y、 0-CH2-CH2Y、 CH2-CH2-CH2Y、 0-CH2-CH2-CH2Y(其中Y選自氟、氯、 溴和石典)、CN、 (C=0)-Ru、 N(RU)2、 N02、 (C二0)N(R11)2、 O(CO)R11、 OR11、 SR11、 COOR11、 Rph、 CR!^CR"-Rph、 CR"2-CRH2-Rph(其中Rph 代表未取代的或取代的苯基，苯基取代基選自對(duì)R7-R1Q所定義的任何 非苯基取代基，其中R11為H或Cw烷基)及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍 生物；且苯環(huán)A被選自對(duì)R7-R1D所定義的任何非苯基取代基的1-3個(gè)取代 基取代；所述方法包括①式(IIa)對(duì)應(yīng)化合物<formula>formula see original document page 17</formula>其中R1如式(Ia)化合物所定義，苯環(huán)A如式(Ia)化合物所定義被取代；且R2選自氫、Cwo烷基、Cu鹵代烷基、Cw4芳基、(:6.14芳烷基、 -(CH2CH20)q-CH3，其中q為1-10的整數(shù)； R3為如式(II)化合物所定義的離去基團(tuán)； R7、 R8、 R9和Ro如式(Ia)化合物所定義； 與氟化物反應(yīng)得式(IIIa)化合物(川a)其中R1和R2如式(IIa)化合物所定義，苯環(huán)A如式(Ia)化合物所定 義被取代；R7、 R8、 W和RW如式(Ia)化合物定義；接著為任意順序的步驟(ii) 和任選的步驟(iii)(ii) 將基團(tuán)-C(0)RS轉(zhuǎn)換為氫，合適的是通過(guò)水解(iii) 去除任何其他保護(hù)基團(tuán)。在式(Ia)、 (IIa)和(IIIa)化合物以及本發(fā)明相應(yīng)方法中，合適的是 R7、 R8、 R9和R"選自氫、羥基、-N02、 -CN, -COOR11、 -OCR1,中R"選自氫和C"烷基)、Cw烷基、(32-6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、囟素及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物。取代基R7、 R8、 119和111() 的合適受保護(hù)衍生物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，并為上文 所述Theodora W Greene和Peter G M Wuts所描述。例如，當(dāng)R7、 R8、 119或111()為羥基時(shí)，合適的是將羥基官能團(tuán)保護(hù)為Cw烷氧基甲氧基 (例如乙氧基甲氧基或甲氧基曱氧基)。一類優(yōu)選的用于淀粉狀蛋白體內(nèi)成像的式(Ia)化合物為式(Ib)化合物F\ /H(lb)其中W選自Cw烷基、C2-6烯基和C2—6炔基；且R9選自羥基、-N02、 -CN、 -COOR11、 -OCH20R"(其中R"選自氫和Cw烷基)、Cw烷基、Cw烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、鹵素及 其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物，優(yōu)選選自羥基、Cw烷氧基及其中任 何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物，更優(yōu)選選自羥基、甲氧基及其中任一基團(tuán)受保護(hù)的衍生物。因此，本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面提供了一種制備式(Ib)化合物的方法其中R'選自d-6烷基、(32-6烯基和0:2.6炔基；R9選自羥基、-N02、 -CN、 -COOR、 -OCH2OR、 烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、鹵素及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物， 優(yōu)選選自羥基、Cw烷氧基及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物，更優(yōu)選選自羥基、曱氧基及其中任一基團(tuán)受保護(hù)的衍生物； 所述方法包括 ①式(IIb)對(duì)應(yīng)化合物其中R選自Cw烷基、C2-6烯基和C2—6炔基， 烷基、1()鹵代烷基、Cw4芳基、Cw4芳烷基、其中q為1-10的整數(shù)；R3為如式(II)化合物所定義的離去基團(tuán)；R9如式(Ib)化合物所定義；與氟化物反應(yīng)得式(IIIb)化合物(lib)且R2選自氫、d.Q-(CH2CH20)q-CH3，(川b)其中R^和RS如式(IIb)化合物所定義;W如式(Ib)化合物所定義；接著為任意順序的步驟(ii)和任選的步 驟(iii)(ii) 將基團(tuán)-C(0)I^轉(zhuǎn)換為氫，合適的是通過(guò)水解(iii) 去除取代基W上的任何其他保護(hù)基團(tuán)。 如上所定義的式(IIa)和(IIb)化合物為重要前體，可用于制備體內(nèi)成像劑，因此構(gòu)成本發(fā)明其他方面。優(yōu)選的式(IIa)和(IIb)前體包括其中W為氫或C"烷基(合適的是 甲基)，更合適的是W為氫；W為d-6烷基(合適的是甲基)的前體； 這些前體中，其中113為硝基的前體可能特別有用。其中W為羥基、 Cw烷氧基或其受保護(hù)的衍生物的式(IIa)和(IIb)化合物也可能特別有 用。 一種優(yōu)選的此類前體為2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧 基甲氧基-苯并噻唑。方便的是，式(II)、 (IIa)或(IIb)前體可作為例如用于放射性藥物學(xué) 的試劑盒的一部分。所述試劑盒可包括可插入經(jīng)適當(dāng)改進(jìn)的自動(dòng)合成 器的柱體。除前體外，所述柱體可包括去除不需要的氟離子的柱 (column)和相連的合適容器，從而使得可蒸發(fā)反應(yīng)混合物并按照要求 制備產(chǎn)物。所述試劑盒還可包括試劑、溶劑和其他合成所需的消耗品， 以及刻有軟件的光盤，其中所述軟件使合成器以滿足用戶對(duì)于放射性 濃度、體積和遞送時(shí)間等方面要求的方式工作。方便的是，所述試劑 盒的所有組分為一次性的以最小化操作之間污染的可能性，可為無(wú)菌 的和經(jīng)品質(zhì)i人證的。本發(fā)明還提供了用于制備用于PET的"F-標(biāo)記的示蹤劑的放射性 藥物試劑盒，所述試劑盒包括(i) 包括式(II)、 (IIa)或(IIb)化合物的容器；和(ii) 用于用"F源洗脫所述容器的裝置；(iii) 用于去除過(guò)量"F—的離子交換柱體；和任選的(iv) 用于將所得式(I)、 (Ia)或(Ib)產(chǎn)物去保護(hù)的柱體。本發(fā)明還提供了 一種用于放射性藥物試劑盒的柱體，所述試劑盒用于制備用于PET的"F-標(biāo)記的示蹤劑，所述試劑盒包括(i) 包含式(II)、 (IIa)或(IIb)化合物的容器；和(ii) 用于用"r源洗脫所述容器的裝置。式(II)、 (IIa)或(IIb)化合物可由市售原料或利用WO 02/16333和 WO 2004/083195所述的原料通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如下文和實(shí) 施例所述方法)制備。其中R 為硝基的式(II)、(IIa)和(IIb)化合物可通過(guò)類似于實(shí)施例1 所述的方法制備。其中113為氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或碘鏡鹽的式(II)、 (IIa)和(IIb) 化合物可分別通過(guò)類似于方案1-4所示的方法制備。在方案1-6中，W如上文式(I)化合物所定義，方案1中的R為烷 基或芳基取代基，Ac為?；?，Ts為曱苯磺?；?，NaHDMS為六甲基 二硅基胺基鈉(sodium hexamethyldisilazide), TFA為三氟乙酸，方案 6中的Pd2dba3為三(二亞千基丙酮)二鈀(O)，其他縮寫如實(shí)施例所定 義。方案l<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>方案4<formula>formula see original document page 24</formula>甲笨璜酸酯前體其中R 為-N2+的式(H)、 (IIa)和(IIb)化合物可由其中W為硝基的 相應(yīng)化合物通過(guò)以下方法制備將硝基還原為氨基(例如利用氫氣和 Pd/C催化劑)，然后利用NaN02重氮化。其中RS為-NR、Cw烷基)2+的式(n)、 (IIa)和(IIb)化合物可依椐方 案6制備。方案6<formula>formula see original document page 25</formula>
現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例闡述本發(fā)明，其中使用以下縮寫 DMF: N,N-二甲基甲酰胺DCM: 二氯甲烷E0MC1:乙氧基甲氧基氯(ethoxymethoxychloride)DMAP: 二甲基氨基吡啶RT:室溫THF:四氫呋喃I(xiàn)MS:工業(yè)曱基化的酒精M.p.:熔點(diǎn)eq: 當(dāng)量EtOAc:乙酸乙酯 QMA:季銨 HPLC:高效液相色譜 mL或ml: 毫升 TLC:薄層色鐠 v/v:體積/體積 NMR:核磁共振 MS:質(zhì)譜實(shí)施例1: 2-[3-硝基-4-(甲基曱酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基苯并 p塞唑的合成HO、 》O草酰， DMF,40CSHP比吱，DMAP,RTNaH, EOMC1, THFHBr,回流乙酸酐甲酸 DCM，回流實(shí)施例1 (i)4-乙酰胺基-3-硝基苯曱酰氯(2)在40。C攪拌4-乙酰胺基-3-硝基苯甲酸l(Alfa Aesar， 5.6 g， 25 mmol)、草酰氯(4.76g， 38 mmol)、氯仿(50 ml)和DMF(幾滴)3小時(shí)。 真空去除溶劑得黃色固體，不進(jìn)一步純化所述固體即用于下一步驟。實(shí)施例l(ia), 5-甲氧基-2-氨基苯硫酚(3)將2-氨基-6-曱氧基-苯并噻唑10 g(55.6 mmol)懸浮在25%的氫氧 化鉀水溶液中，回流加熱混合物24h。冷卻淺黃色溶液，依次用6N HC1水溶液和醋酸酸化至pH 6。過(guò)濾沉淀的固體，用水洗滌(3 x 100 ml)，干燥(高真空)得所需原料的淺黃粉末8.18g, 95%。實(shí)施例l(ii) 2-(4-乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(4)室溫?cái)嚢?-甲氧基-2-氨基苯硫酚3(3.88 g，25 mmol)、吡啶(100 ml) 和DMAP(少量晶體)。低于3CTC的溫度下一次性加入4-乙酰胺基-3-硝基苯甲酰氯(25 mmol，如上制備)。繼續(xù)攪拌混合物1小時(shí)。加熱 混合物至80。C，攪拌過(guò)周末。冷卻混合物。過(guò)濾晶體，用IMS洗滌 得2.2 g(26。/。產(chǎn)率)2-(4-乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑。實(shí)施例l(iii) 2-(4-N-甲基乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(5)室溫?cái)嚢铓浠c(6.33 g， 157mmol)和DMF(400ml)。 一次性加入 2-(4-乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-曱氧基苯并噻唑4(45 g, 131 mmol)。攪 拌混合物1小時(shí)。水浴冷卻混合物， 一次性加入; 輿甲烷(23.1 g， 164 mmol)，溫度保持在20。C以下。攪拌混合物3小時(shí)，加入水(900ml)， 過(guò)濾混合物并用水洗滌。從IMS重結(jié)晶固體得43.7 g(93。/。產(chǎn)率)2-(4-N-曱基乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-曱氧基苯并噻唑。M.p 168-172°C。實(shí)施例l(iv) 2-(4-甲基氨基-3-硝基苯基)-6-羥基苯并噻唑(6)在135。C攪拌2-(4-N-曱基乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻 唑(58g， 162mmo1)、氫溴酸(500 ml， 48%水溶液)和氫溴酸(500 ml, 45%的醋酸溶液)的混合物5小時(shí)。冷卻混合物至室溫，過(guò)濾固體并用 少量水洗滌。用水將所述固體制成漿，用濃氨水溶液將pH調(diào)節(jié)至約 pH10。過(guò)濾固體并用水洗滌。用IMS(200ml)研磨所述固體，過(guò)濾， 將混合物用IMS(500 ml)煮沸，冷卻至室溫，然后過(guò)濾。再次用IMS(500 ml)煮沸混合物，冷卻至室溫，然后過(guò)濾。將固體溶解在熱的DMF(200 ml)中，過(guò)濾并加入水(IOO ml)。過(guò)濾固體并用IMS洗滌。用水(300 ml) 煮沸固體5分鐘，冷卻，過(guò)濾，依次用水和IMS洗滌得45.9 g(94% 產(chǎn)率)2-(4-甲基氨基-3-硝基苯基)-6-羥基苯并噻唑。M.p 269-272。C 。實(shí)施例l(v) 2-[3-硝基-4-(甲基氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基苯并噻哇(7)三頸250 ml圓底燒瓶在80。C爐子中干燥過(guò)夜。將6(16.6 mmol， 5 g)的無(wú)水THF(180 ml)懸浮液滴入60。/。 NaH的礦物油分散體(33.2mmol， 1.26 g， 2 eq)在無(wú)水THF(20 ml)中的懸浮液中。 一旦加完，力口 入純的(neat)乙氧基曱基氯(16.6mmo1, 1.54 ml， 1 eq)，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。 真空過(guò)濾深褐色混合物，高真空濃縮濾液。將粗產(chǎn)物載在硅膠上，并通過(guò)快速層析(DCM/EtOAc: 3%EtOAc) 純化。分離得所需部分，高真空濃縮得60%純度為95%的淺紅色固體。實(shí)施例l(vi): 2-[3-硝基-4-(曱基曱酰氨基)苯基]-6-乙氧基曱氧基-苯并噻唑(8)所有玻璃器具在80。C爐子中干燥過(guò)夜。在1 L裝有冷凝器和溫度 計(jì)的三頸圓底燒，f瓦中，在0。C將乙酸酐(15ml， 160mmo1, 22 eq)滴入 甲酸溶液(160 mmol， 6 ml, 22eq)中。在60。C攪拌混合物15分鐘。 在0。C將7(7.2 mmo1，2.6 g)的無(wú)水DCM(310 ml)溶液滴入混合酸酐中。 在該溫度繼續(xù)攪拌1小時(shí)，在40。C攪拌透明的橙色溶液5天。反應(yīng) 用HPLC跟蹤5天后，觀察到所需產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為60%。HPLC條件柱子Phenomenex Luna 150 x 4.6腿 流速1 ml/分鐘 溶劑乙腈(B)和水(A) 檢測(cè)波長(zhǎng)254-214 梯度8分鐘內(nèi)B為5-95% 保留時(shí)間9.5分鐘透明的橙色溶液依次用1 N NaOH水溶液(3 x 100 ml)和水(3 x 100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，高真空濃縮。將亮橙色粗產(chǎn)物載在硅膠上，并通過(guò)快速層析(DCM/EtOAc: 3-10。/。EtOAc)純化。分離得所需部分，高真空濃縮得54.2%純度為98% 的淺黃色固體。實(shí)施例l(vii) 2-[3-[，]氟-4-(曱基氨基)苯基]-6-羥基-苯并噻唑(11) 的制備-見(jiàn)下方案(方法1)<formula>formula see original document page 30</formula>將[，]氟化物(在200 pL富集的95% 180的水中)、2.5 mg Kryptofix 2.2.2(在0.5 mL乙腈中)和50 pl 0.1 M的&(303加入玻碳反應(yīng)容器中。然后利用氮?dú)饬鲗⑷芤赫舾?，加熱反?yīng)容器至iocrc 15分鐘。分別在5分鐘和10分鐘向反應(yīng)容器加入2 x 1 mL乙腈以有助 于共沸干燥。冷卻反應(yīng)容器至室溫，加入2-[3-硝基-4-(曱基甲酰氨基) 苯基]-6-乙氧基曱氧基-苯并噻唑(8)(5.0 mg)/1 mL無(wú)水二曱基亞砜。密 封反應(yīng)，并在130。C加熱10分鐘。利用HPLC和TLC分析粗混合物。向2-[3-[18F]氟-4-(甲基曱酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑 (9)的粗反應(yīng)溶液加入0.25 mL 6 M HC1和0.5 mL DMSO，并在125 。C 加熱IO分鐘。然后冷卻反應(yīng)至室溫，利用2 M乙酸鈉中和從而合成 2-[3-[，]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羥基-苯并噻唑(11)。利用HPLC和 TLC分析粗產(chǎn)物混合物。HPLC純化和配制。通過(guò)使用Phenomenex Prodigy ODS制備柱的HPLC純化2-[3-[18F] 氟-4-(曱基氨基)苯基]-6-羥基-苯并噻唑(11)。 10 |Lim 250 mm x 10 mm(零件號(hào)碼00G-4088-N0)制備柱(利用40/60乙腈/三乙胺磷酸鹽緩 沖溶液pH 7(v/v)洗脫柱子)?？刂品椒?-15分鐘5 ml/分鐘，15.5-39.9分鐘8 ml/分鐘，40分鐘5 ml/分鐘。產(chǎn)物的保留時(shí)間為22-23分鐘(8 mL體積)。通過(guò)加入蒸餾水將經(jīng)HPLC純化的"截取部分(cut)"稀釋至50 mL。然后將產(chǎn)物"俘獲，，在C8-sep-pak柱體上，接著用1 mL乙醇洗脫 柱體。然后真空去除乙醇，并將最終產(chǎn)物配制在10%乙醇/90°/^岸酸鹽 緩沖液中。實(shí)施例2 2-[3-[，]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羥基-苯并噻唑(ll)的 制備-見(jiàn)以上方案(方法2)實(shí)施例2(i) [K/K2.2.2]"8r的制備(利用富集的95% 180的水)。照射后，使目標(biāo)內(nèi)容物通過(guò)填充有QMA樹(shù)脂的柱子。利用氦氣 吹掃柱子5分鐘。用包含19.1 mg Kryptofix 2.2.2和2.9 mg K2C03的4 mL 96:4(體積)乙腈-水混合物將吸附在樹(shù)脂上的「F]氟化物洗脫至反 應(yīng)瓶中；然后在110。C和氮?dú)饬髦姓舭l(fā)溶液，并與無(wú)水乙腈(2xl ml) 共蒸發(fā)至完全干燥。實(shí)施例2(ii) 2-[3-[，]氟-4-(甲基曱酰氨基)苯基]-6-乙氧基曱氧基畫 苯并噻唑(9)和2-[3-[18F]氟-4-(曱基氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并p塞唑(io)的制備。將2-[3-硝基-4-(甲基曱酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑 (8)(3.0 mg)的無(wú)水乙腈(O.l ml)溶液加入[K/K2.2.2廣8F7無(wú)水乙腈(0.25 ml)中。在150。C加熱反應(yīng)混合物15分鐘。利用分析HPLC分析粗混 合物。實(shí)施例2(iii)將2-[3-[，]氟-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基曱 氧基-苯并噻唑(9)轉(zhuǎn)換為2-[3-[18F]氟-4-(曱基氨基)苯基]-6-乙氧基曱 氧基-苯并噻唑(10)。在室溫將約0.2 ml先前的反應(yīng)混合物加入NaH(3.2 mg)的無(wú)水乙 腈(0.2 ml)溶液中。在100。C加熱所得混合物5分鐘。利用分析HPLC 分析粗混合物。2-[3-[18巧氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羥基-苯并噻唑(11)的制備。 濃HC1的MeOH(l:2)(0.25 ml)溶液加入先前的反應(yīng)混合物中，并 在IO(TC加熱5分鐘。利用分析HPLC分析粗混合物。實(shí)施例3:不同前體的["F]氟化對(duì)比。利用類似于實(shí)施例l(vii)所述方法放射性氟化各種苯并p塞唑前體 化合物的結(jié)果見(jiàn)表1。由HPLC測(cè)得的放射性化學(xué)純度計(jì)算粗產(chǎn)率， 并對(duì)于通過(guò)保留在HPLC上和反應(yīng)容器中所引起的產(chǎn)物損失進(jìn)行校 正。 Cv0^^s /==( ,R*前體；R*=H<5%粗產(chǎn)率<5%粗產(chǎn)率o<5%粗產(chǎn)率o 人<5%粗產(chǎn)率0當(dāng)前的牙示i己(Current labeling) 25-30%結(jié)合實(shí)施例4: 2-[3-[化F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羥基-苯并噻唑(11) 的自動(dòng)合成在TRACERlab FX (GE Healthcare Ltd)自動(dòng)合成器裝置的試劑 位置加入以下溶液i. 0.1 M-友酸鉀的水(0.5 mL)溶液ii. 0.13 M Kryptofix 2.2.2的乙腈(0.5 mL)溶液iii. 前體溶液0.1 M2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基 甲氧基-苯并噻唑(8)的DMSO(l.O mL)溶液iv. 4M鹽酸(0.25mL)v. 乙醇(1.0mL)vi. O.OIM磷酸鹽緩沖液，pH7.4(13.1 mL) 當(dāng)將[18巧氟化物的富[180]水(121 MBq)溶液加入合成器的開(kāi)始位置后，操作員啟動(dòng)導(dǎo)致以下順序事件發(fā)生的程序。使氟化物溶液通過(guò)QMA柱體(用10 mL 0.5 M,友酸鉀水溶液和20 mL水預(yù)處理)，從而俘獲氟化物并使富集水變成廢物流出。然后用0.1 M碳酸鉀溶液洗脫QMA柱體以回收氟化物，并將洗脫液導(dǎo)入反應(yīng)容 器。將Kryptofix 2.2.2溶液加入反應(yīng)器中，在60。C、緩慢的氮?dú)鈿饬?中和低壓加熱混合物5分鐘。然后升溫至120。C，并在真空保持該溫 度7分鐘以干燥反應(yīng)器內(nèi)的物質(zhì)。冷卻至50。C后，將前體溶液加入 反應(yīng)器中，升溫至135°C IO分鐘。該步驟使得「F]氟結(jié)合到有機(jī)分子 中。冷卻溶液至50。C，加入4M鹽酸。加熱混合物至125°C 5分鐘以 使中間體化合物去保護(hù)，冷卻至40。C后，將粗產(chǎn)物溶液注入 Phenomenex Gemini C18 HPLC柱(250 x 21.2 mm， 5 jim)。用6 mM鹽 酸-乙腈混合物(53:47, v:v)以10 mL/分鐘流速洗脫柱子。利用》欠射性 檢測(cè)鑒別所需產(chǎn)物，并通過(guò)截取(cutting)收集。用水(150 mL)稀釋所 得溶液，并使其通過(guò)Sep-Pak Plus C8柱體(用10 mL乙醇和10 mL 水預(yù)處理)從而使產(chǎn)物保留在柱體上。用乙醇洗脫柱體，進(jìn)入包含丙 二醇(0.9 mL)的產(chǎn)物瓶中。還使磷酸鹽緩沖液通過(guò)柱體，進(jìn)入產(chǎn)物瓶 中，得到配制的產(chǎn)物。產(chǎn)物的產(chǎn)率為10.8%(沒(méi)有校正，基于["F]起始 活性)，放射性化學(xué)純度〉99%。實(shí)施例5: 2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯 并噻唑(8)的其他合成方法實(shí)施例5(1): 4-氯-N-(4-羥基苯基)-3-硝基-苯曱酰胺的合成在攪拌下和惰性氣氛中將4-氨基苯酚(12g， 0.11摩爾，Acros和 Aldrich)溶解在無(wú)水DMF(50ml)中，水浴冷卻。加入三乙胺(TEA, 11 g, 0.11摩爾)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。緩慢加入4-氯-3-硝基-苯曱酰氯(22.2 g， 0.1摩爾，Acros和Aldrich),攪拌過(guò)夜。過(guò)濾掉沉淀析出的三乙 胺鹽酸鹽，減壓去除DMF。用EtOAc(3 x 100 ml)和檸檬酸(l M， 3 x 100 ml)提取殘留物。硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓蒸干。從曱醇/水(1:1, 250ml)中重結(jié)晶得標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為85%,利用NMR和MS分析。實(shí)施例5(ii): 4-氯-N-(4-乙氧基曱氧基-苯基)-3-硝基-苯曱酰胺的合成將4-氯-N-(4-羥基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺(14.6 g， 0.05摩爾)置于 在爐子中干燥過(guò)的500 ml兩頸圓底燒并瓦中，充入N2。加入足夠的二 甲氧基乙烷(DME， 100 ml)以溶解所述酰胺。冰浴冷卻混合物，劇烈 攪拌下分小份加入氫化鈉(NaH， 50%/油，共3.6 g， 0.075摩爾)。力口 完后1小時(shí),通過(guò)恒壓(pressure-equalising)滴液漏斗滴力口氯代甲氧基-乙烷(7.13 g, 0.075摩爾，市售的)。以TLC跟蹤反應(yīng)(二氯甲烷，DCM,: 甲醇，MeOH, 95:5)。將反應(yīng)混合物倒入水水中，并用EtOAc(3 x 50 ml)提取。干燥(MgS04)有機(jī)相，減壓蒸發(fā)。從己烷/乙酸乙酯(l:4)重 結(jié)晶粗產(chǎn)物得81%標(biāo)題化合物。實(shí)施例5(iii): 4-氯-N-(4-乙氧基甲氧基-苯基)-3-硝基-硫代苯甲酰 胺的合成<formula>formula see original document page 35</formula>將4-氯-N-(4-乙氧基曱氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺(3.5 g， 10 mmol)、五硫化二磷P4S化(0.81 g， 1.83 mmol，市售的)、六甲基二硅 氧烷(2.7 g, 16.7 mmol,市售的)和甲苯(IO ml)加入100 ml圓底燒瓶 中，同時(shí)充入N2 。回流加熱混合物，以TLC跟蹤反應(yīng)。繼續(xù)加熱直 至沒(méi)有起始的苯曱酰胺留下。也可使用微波加熱。冷卻反應(yīng)混合物至 室溫。加入碳酸鉀溶液(4 ml 5.3 M溶液)。加入丙酮(10ml),水浴攪 拌混合物l小時(shí)，用甲苯和水提取。干燥(MgS04)有機(jī)相，減壓去除 曱苯，使用乙酸乙酯/己烷洗脫液快速層析純化。實(shí)施例5(iiia)硫代酰胺化的其他方法N-(4-節(jié)氧基-苯基)-4-氯 一3-硝基-硫代苯甲酰胺的合成<formula>formula see original document page 35</formula>攪拌N-(4-千氧基-苯基)-4-氯-3-硝基-苯曱酰胺(19.15 g, 50 mmol)、 Lawesson試劑(ll g, 27 mmol,市售的)和二氧六環(huán)(150 ml)， 回流加熱4 h。當(dāng)如TLC所示沒(méi)有起始酰胺存在時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物， 減壓去除溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在最少的沸騰的甲苯中以重結(jié)晶。過(guò)濾 純化產(chǎn)物，用冷甲苯和冷己烷洗滌得硫代酰胺，產(chǎn)率為77%。實(shí)施例5(iva): 6-千氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并噻唑的合成<formula>formula see original document page 35</formula>將N-(4-千氧基-苯基)-4-氯-3-硝基-硫代苯甲酰胺(2 g， 5 mmol)溶 解在甲醇(100ml)中。依次加入氫氧化鈉(1.6g， 5 ml水溶液)和Triton B(2.1ml， 5mmo1，市售的)。冰浴冷卻混合物。劇烈攪拌下滴加氰化 鐵(III)鉀(13.2g/50ml水)。使反應(yīng)混合物升溫，過(guò)夜，進(jìn)一步升溫至 130。C1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯/水提取。干燥有機(jī)相， 減壓去除溶劑。通過(guò)使用己烷/乙酸乙酯洗脫液的快速層析純化產(chǎn)物 化合物。實(shí)施例5(iv): 6-乙氧基甲氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并噻唑的合成利用類似于實(shí)施例5(iva)所述方法，實(shí)施例5(iii)制備的硫代苯曱 酰胺可環(huán)化形成標(biāo)題化合物。實(shí)施例5(v): 6-千氧基-2-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基)-苯并噻唑和 6-乙氧基曱氧基-2-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基)-苯并噻唑(7)的合成實(shí)施例5(iva)和5(iv)的化合物分別在水溶液中，加熱至130。C(例 如在微波爐中)，與甲胺反應(yīng)。用乙酸乙酯/水提取反應(yīng)混合物，干燥 有機(jī)相，再減壓去除溶劑。通過(guò)使用己烷/乙酸乙酯的快速層析純化 標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例5(vi): 2-[3-硝基-4-(曱基曱酰M)苯基]-6-芐氧基-苯并噻 唑和2-[3-硝基-4-(曱基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基曱氧基-苯并噻唑(8) 的合成標(biāo)題化合物分別由實(shí)施例5(v)化合物利用類似于實(shí)施例l(vi)所 述曱酰化法制備。實(shí)施例6: 2-[3-硝基-4-(曱基曱酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯 并爆唑(8)的其他合成方法類似于實(shí)施例5進(jìn)行合成，但從4-氨基-3-氯-苯酚開(kāi)始經(jīng)由4-氯 一N-(4-羥基-2-氯-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺、4-氯-]^-(4-乙氧基甲氧基-2-氯-苯基)-3-硝基-苯曱酰胺和4-氯-N-(肛乙氧基甲氧基-2-氯-苯基)-3-硝基-硫代苯甲酰胺制備6-乙氧基甲氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并噻唑。4-氯-:^-(4-乙氧基甲氧基-2-氯-苯基)-3-硝基-硫代苯曱酰胺的環(huán)化 利用文獻(xiàn)方法進(jìn)行以形成6-乙氧基曱氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并 p塞唑,例如Bowman等Tetrahedron, 47(48)， 10119-10128(1991); Couture和Glandclaudon， Heterocycles， 22(6) 1984; Hutchinson等, Tetrahedron Lett. 2000, 41(3), 425-8。然后如實(shí)施例5所述進(jìn)行甲基 化和甲?；?。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法id="icf0001" file="S2006800371397C00011.gif" wi="48" he="19" top= "56" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中苯環(huán)A任選被1-4個(gè)取代基取代；R1選自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；所述方法包括(i)式(II)對(duì)應(yīng)化合物id="icf0002" file="S2006800371397C00012.gif" wi="50" he="20" top= "121" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中環(huán)A如式(I)化合物所定義任選被取代；R2選自氫、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C6-14芳基、C6-14芳烷基、-(CH2CH2O)q-CH3，其中q為1-10的整數(shù)；R1如式(I)化合物所定義；且R3為離去基團(tuán)；與氟化物反應(yīng)得式(III)化合物id="icf0003" file="S2006800371397C00013.gif" wi="51" he="20" top= "206" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1和R2如式(I)化合物所定義，苯環(huán)A如式(I)化合物所定義被取代；接著為任意順序的步驟(ii)和任選的步驟(iii)(ii)將基團(tuán)-C(O)R2轉(zhuǎn)換為氫，合適的是通過(guò)水解(iii)去除其他任何保護(hù)基。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中苯環(huán)A任選被1-4個(gè)有機(jī)取代基取 代，所述有機(jī)取代基選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-R、 -OR、 -OC(O)R、 -C(O)R、 -SR、 -NR2、 -C(0)NR2及其中任何基團(tuán)的受保護(hù) 的衍生物，其中每次出現(xiàn)的R選自Cw烷基、Cw烯基、(:2-6炔基、6烷氧基-Ci—6烷基、Cw鹵代烷基、C2—6鹵代烯基、C2-6鹵代炔基、 6鹵代烷氧基-Cw烷基、Cw2芳基和Cw2雜芳基，其中所述芳基和雜芳基取代基還可進(jìn)一步被對(duì)苯環(huán)A所列的非芳基和非雜芳基取代基所取代。
3. —種制備式(Ia)化合物的方法(la)其中W選自6烷基、(^2-6烯基和(32.6炔基；R7、 R8、 R9和R"各自獨(dú)立選自氬、氟、氯、溴、碘、Q-6烷基、 (32.6烯基、C2—6炔基、(CH2)mOR"(其中m=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2Y、 0-CH2-CH2Y、 CH2-CHrCH2Y、 OCH2-CHrCH2Y(^中Y選自氟、氯、 溴和碘)、CN、 (C:O)-R11、 N(R11)2、 N02、 (C=0)N(Ru)2、 O(CO)R11、 OR11、 SR11、 COOR11、 RPh、 CR^^CRH-Rph、 CR"2-CR"2-Rph(其中Rph 代表未取代的或取代的苯基，苯基取代基選自對(duì)R7-R1Q所定義的任何 非苯基取代基，其中R11為H或d—6烷基)及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍 生物；且苯環(huán)A被選自對(duì)R:R"所定義的任何非苯基取代基的1-3個(gè)取代 基所取代；所述方法包括(i)式(IIa)對(duì)應(yīng)化合物R30、R9、R7一N 、R1(lla)其中R1如式(Ia)化合物所定義，苯環(huán)A如式(Ia)化合物所定義^皮取代；且R2選自氫、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C6-4芳基、Cw4芳烷基、-(CH2CH20)q-CH3，其中q為1-10的整數(shù)； R 為離去基團(tuán)；R7、 R8、 R9和R"如式(Ia)化合物所定義； 與氟化物反應(yīng)得式(IIIa)化合物其中R1和RS如式(IIa)化合物所定義，苯環(huán)A如式(Ia)化合物所定 義4皮取代；R7、 R8、 R9和R1Q如式(Ia)化合物所定義；接著為任意順序的步 驟(ii)和任選的步驟(iii)(ii) 將基團(tuán)-C(0)R"轉(zhuǎn)換為氫，合適的是通過(guò)水解(iii) 去除其他任何保護(hù)基。
4. 一種制備式(Ib)化合物的方法(lb)其中R1選自d.6烷基、C2.6烯基和C2-6炔基；R9選自羥基、-N02、 -CN、 -COOR、 -OCH2OR、 d-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C"烷氧基、卣素及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物，優(yōu)選選自羥基、Cw烷氧基及其中任何基團(tuán)受保護(hù)的衍生物，更優(yōu)選 選自羥基、甲氧基及其中任一基團(tuán)受保護(hù)的衍生物；所述方法包括(i)式(IIb)對(duì)應(yīng)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>RVvA /^\卜R2其中W選自Cw烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，R2選自氫，Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Q.m芳基、Cw4芳烷基，-(CH2CH20)q-CH3， 其中q為1-10的整數(shù)；R"為離去基團(tuán)；RS如式(Ib)化合物所定義；與氟化物反應(yīng)得式(IIIb)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1和W如式(IIb)化合物所定義；R9如式(Ib)化合物所定義；接著為任意順序的步驟(ii)和任選的步 驟(iii)(ii) 將基團(tuán)-C(0)W轉(zhuǎn)換為氫，合適的是通過(guò)水解(iii) 去除取代基R9上的其他任何保護(hù)基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中式(I)、 (Ia)或(Ib)化合物中 的氟基團(tuán)為[18F]氟，用于所述方法步驟(i)的氟化物為[18F]氟化物。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中式(II)、 (IIa)或(IIb)化合物 中的R3選自-OS02R5，其中RS選自C—6烷基、例如C!-6全氟烷基的C!-6面代烷基、例如苯基或甲苯基(例如對(duì)甲苯基)的芳基和如上文所定義的式 (X)基團(tuán)；和^""7 其中W選自氫、C"烷基、面素、硝基和如上 文所定義的式PQ基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中113選自硝基，-N2+，氯，溴，碘，-NR4(d-6烷基)2+，其中R4為d-6烷基；-OS02R5,其中RS選自Cw烷基、例如Cw全氟烷基的Cw卣代烷基、例如苯基或甲苯基(例如對(duì)曱苯基)的芳基；和硝基,-N2、氯， 溴， 碘，-服4((:1.6烷基)2+，其中W為d—6烷基或式(X)基團(tuán):其中W選自氫、Cw烷基、鹵素和硝基。
8. 權(quán)利要求6或7的方法，其中R 為硝基。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中W為Cw烷基，特別為 曱基。
10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中式(II)、 (IIa)或(IIb)化合物中的W選自氫和d-6烷基，更優(yōu)選氫。
11. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)通過(guò)在例如乙腈 或丙腈的非質(zhì)子溶劑中和例如4(TC-12(TC，通常為約IO(TC的高溫下 與例如氫化鈉的非親核》威反應(yīng)而進(jìn)行。
12. —種化合物，所述化合物為如權(quán)利要求3-10中任一項(xiàng)所定義 的式(IIa)或(IIb)化合物。
13. —種化合物，所述化合物為式(IIb)化合物-服4((^-6烷基)2+，其中R4為d-6烷基；-OS02R5，其中RS選自C"烷基、例如Cw全氟烷基的Cw卣代 烷基、例如苯基或甲苯基(例如對(duì)曱苯基)的芳基；和其中R"為氫或Cw烷基(合適的是甲基); W為Cw烷基(合適的是甲基)； R3選自硝基，氯, 澳， 石爽,<formula>formula see original document page 8</formula>其中RS選自氫、Cw烷基、卣素和硝基；且W為羥基、CL6烷氧基或其受保護(hù)的衍生物。
14. 權(quán)利要求12或13的式(IIb)化合物，其中W為氫，且W為硝基。
15. 2-[3-硝基-4-(曱基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基曱氧基-苯并噻唑。
16. —種用于制備用于PET的"F-標(biāo)記示蹤劑的放射性藥物試劑 盒，所述試劑盒包括(i) 包括如權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)所定義的式(II)、 (IIa)或(IIb) 化合物的容器；和(ii) 用于用"F源洗脫所述容器的裝置；Ciii)用于去除過(guò)量"F—的離子交換柱體；和任選的 (iv)用于將如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中所定義的式(I)、 (Ia)或(Ib) 的所得產(chǎn)物去保護(hù)的柱體。
17. —種用于放射性藥物試劑盒的柱體，所述試劑盒用于制備用 于PET的"F標(biāo)記示蹤劑，所述試劑盒包括(i) 包括如權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)所定義的式(II)、 (IIa)或(IIb) 化合物的容器；和(ii) 用于用化F—源洗脫所述容器的裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法R¹選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基；所述方法包括(i)式(II)對(duì)應(yīng)化合物與氟化物反應(yīng)，合適的是[¹⁸F]氟化物，其中R²選自氫、C_1-10烷基、C_1-10鹵代烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-(CH₂CH₂O)_q-CH₃，其中q為1-10的整數(shù)；R¹如式(I)化合物所定義；R³為離去基團(tuán)。同時(shí)還要求保護(hù)某些式(II)的新型前體和包括該前體的放射性藥物試劑盒。
文檔編號(hào)C07C17/093GK101282920SQ200680037139
公開(kāi)日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2006年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者A·E·斯托里, A·M·吉布森, B·朗斯特倫, C·L·瓊斯, D·R·C·布維, F·卡里米, L·威廉斯, N·拉斯比特斯, R·J·奈涅, S·M·費(fèi)爾維 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司;通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司