專利名稱：：作為二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的化合物，它們可用于預(yù)防或治療糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血并唐，代謝綜合癥，高胰島素血癥，肥胖癥，心血管疾病和障礙包括動(dòng)脈粥樣硬化，腦血管病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙包括精神分裂癥，焦慮癥，雙相型疾病，抑郁癥，失眠癥，認(rèn)知障礙，胃腸疾病和障礙，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸疾病和障礙，肌肉-骨骼障礙，骨質(zhì)疏松，絕經(jīng)綜合癥，牙周病包括牙齦炎，和各種免疫調(diào)節(jié)病。
背景技術(shù)：
：二肽基肽酶IV(DPP-IV，CD26,EC3.4.14.5)是一種絲氨酸蛋白酶，對(duì)切割多肽和蛋白質(zhì)的N-端的Xaa-Pro和在4交小程度上對(duì)Xaa-Ala二肽有特異性。DPP-IV是一種非典型的絲氨酸蛋白酶，在該酶的C端發(fā)現(xiàn)的催化三聯(lián)體Ser-Asp-His的次序與典型的絲氨酸蛋白酶中發(fā)現(xiàn)的相反。DPP-IV作為一類II型膜內(nèi)在蛋白廣泛地表達(dá)在哺乳動(dòng)物組織中。DPP-IV一皮表達(dá)在腸，肝，腎近端小管，前列腺，黃體的分化的上皮細(xì)胞的表面上和諸如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等亞類白細(xì)胞上，在血清中發(fā)現(xiàn)了該酶的一種可溶形式，它的結(jié)構(gòu)和功能與該酶的與膜結(jié)合的形式相同，但是缺少疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域。DPP-IV有很多生理上相關(guān)的底物，例如趨化因子，RANTES(受激活作用調(diào)節(jié)的正常T細(xì)胞表達(dá)并可能分泌的蛋白質(zhì))，嗜伊紅細(xì)胞趨化因子和巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子，神經(jīng)肽如NPY(神經(jīng)肽Y)和P物質(zhì)，血管活性肽，以及腸降血糖素例如GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)和GLP(腸抑胃肽/葡萄糖依賴性促胰島素多肽)。GLP-1是在遠(yuǎn)端小腸的L細(xì)胞中響應(yīng)攝入的營(yíng)養(yǎng)物而產(chǎn)生的一種30個(gè)氨基酸肽激素。在各個(gè)組織上與其受體結(jié)合的GLP-1刺激胰島素基因表達(dá)，生物合成和葡萄糖依賴性的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)產(chǎn)生飽感，減緩胃排空和促使胰腺P細(xì)胞的生長(zhǎng)。根據(jù)這種情況，基于GLP-1的療法預(yù)期對(duì)治療II型糖尿病和肥胖癥有利。對(duì)II型糖尿病患者輸注GLP-1的研究結(jié)果i正實(shí)了它在使空腹和餐后血糖都恢復(fù)正常方面的效力。然而，活性的GLP-1(7-36)酰胺會(huì)被DPP-IV快速轉(zhuǎn)化成GLP-1.(9-36),它沒有活性或是受體拮抗劑。GLP-1在循環(huán)過程中的短半壽期(1-1.5分)是它作為治療藥物使用的主要障礙。為了繞開GLP-1半壽期短的缺點(diǎn)，作為GLP-1的主要降解酶的DPP-IV的抑制劑會(huì)提高活性循環(huán)GLP-1(7-36)酰胺的水平。DPP-IV抑制劑已^f皮證實(shí)能改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量。DPP-IV的抑制提供了一種有吸引力的治療II型糖尿病和肥胖癥的療法。雖然DPP-IV抑制劑已顯示出改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量，但;[艮多具有半壽期短和毒性問題。因此，需要具有改進(jìn)的藥理性質(zhì)的DPP-IV抑制劑作為供選擇的治療II型糖尿病的方法。發(fā)明概要本發(fā)明涉及式(1)的化合物或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合，其中Ri選自氫，烷基，卣烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基和環(huán)烯基；R2選自氫，烷基，鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-0114，-亞烷基-0-亞烷基-R4，-亞烷基^115116和-0;0)0;或者R,選自氫、烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-0114、-亞烷基-0-亞烷基-114、-亞烷基~^115116和-C(O)G;R2選自氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，環(huán)烷基和環(huán)烯基；其中R6在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自R4，-亞烷基-114,-C(0)R4,-S(0)2R4,-C(0)NR4R5，-S(0)2NR4R5和-C(0)0R4;G選自R4，-亞烷基-R4，-NR5R4和-N(R5)(-亞烷基-R4)卩R5在每次出現(xiàn)時(shí)均選自氳、烷基和卣烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基；其中該芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和由R"112和W代表的雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，均獨(dú)立地是未取代的或是被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基取代R7,烷基，烯基，-CN,-N〇2,鹵素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-OR7A,-OC(0)R7A,-OC(〇)OR7A,-OS(0)2R7A，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(0)2R7A,-S(0)2OR7A,-S(0)2NR7ARb,-C(0)R7A,-C(0)OR7A,-C(〇)NR7ARb，-NR7ARb,-NOR7A,-N(Rb)C(0)R7A,-N(Rb)C(0)OR7A，-N(Rb)S(0)2R7A,-N(Rb)C(0)NR7ARb,-N(Rb)S(〇)2NR7ARb,卣烷基，氰基烷基，硝基烷基，-亞烷基-0117^畫亞烷基-OC(0)R7A,-亞烷基-OC(0)OR7A,-亞烷基-03(0)2117^-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-S(0)2R7A,-亞烷基-8(0)20117八，-亞烷基-S(0)2NR7ARb,-亞烷基-0(0)117^-亞烷基-0:〇)0117^-亞烷基-C(0)NR7ARb,-亞烷基-NR7ARb,-亞烷基-忖0!1仏，-亞烷基-N(Rb)C(0)R7A,-亞烷基-N(Rb)C(0)OR7A,-亞烷基-N(Rb)S(〇)2R7A,-亞烷基-N(Rb)C(0)NR7ARb，-亞烷基-:^(111))8(0)^117八1^和-亞烷基-R;R7A在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，卣烷基，-R7和-亞烷基-R;R7在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基；各R3獨(dú)立地選自氳，烷基和卣烷基；^^是一個(gè)單鍵或雙鍵；當(dāng)^^是單鍵時(shí)，m是6;當(dāng)rT^是雙鍵時(shí)，m是4;Aq選自芳基和雜芳基；Ar!和R7代表的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基獨(dú)立地是未被取代的或是被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4和5個(gè)取代基取代烷基，烯基，-CN,-N02,卣素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-ORa，-OC(O)烷基，-OC(O)O烷基，-08(0)2烷基，-s(烷基)，-s(o)烷基，-s(o)2烷基，-S(0)2ORa,-S(0)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(0)ORa，-C(0)NRaRb，-NRaRb,-NORa，-N(Rb)C(0)Ra,-N(Rb)C(0)ORa，-N(Rb)S(〇)2Ra，-N(Rb)C(0)NRaRb,-N(Rb)S(0)2NRaRb,囟烷基，氰基烷基，硝基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，卣代烷氧基烷基，-亞烷基-OC(O)烷基，-亞烷基-OC(O)O烷基，-亞烷基-0S(0)2烷基，-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-S(0)2烷基，-亞烷基-3(0)201^,-亞烷基-8(0)2忖!^1113,-亞烷基-C(O)Ra,-亞烷基-C(O)ORa，-亞烷基-C(O)NRaRb,-亞烷基-NRaRb,-亞烷基-NORa,-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra,-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa,-亞烷基^(111^(0)211￡1,-亞烷基-N(Rb)C(0)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(0)2NRaRb;Ra在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自氳，烷基，烯基和卣烷基，和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自氫和烷基。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這種藥物組合物可以按照本發(fā)明的方法給藥，通常是作為治療或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的癥狀和障礙的治療方案的一部分。本發(fā)明的另一方面涉及抑制DPP-IV活性的方法。該方法可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中與DPP-IV有關(guān)的癥狀和障礙。更具體地說，該方法可用于治療或預(yù)防與糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血糖、X綜合癥、高胰島素血癥、月巴胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化和各種免疫調(diào)節(jié)病有關(guān)的癥狀和障礙。因此，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療或預(yù)防受DPP-IV調(diào)制的疾病。還考慮了制備本發(fā)明化合物的方法。本文中還進(jìn)一步描述了該化合物，含有該化合物的組合物，制備該化合物的方法，以及通過施用該化合物治療或預(yù)防癥狀和障礙的方法。發(fā)明詳述關(guān)。取代基的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才被允許。穩(wěn)定的化合物是可以以實(shí)用的純度從反應(yīng)混合物中分離的化合物。本說明書中使用的一些術(shù)語(yǔ)是參照下面詳述的以下定義。這里使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指通過一個(gè)氧原子附著在母體分子部分上的本文定義的烷基。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基"是指其中一個(gè)或二個(gè)氫原子被本文定義的烷氧基取代的本文定義的烷基。烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于曱氧基甲基和乙氧基甲基。這里使用的"烷基"一詞，是指含1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，3-曱基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。這里使用的"亞烷基"一詞，是指由1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2CH2^。-CH2CH(CH3)CH2-。這里使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"指苯基或雙環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基，或與單環(huán)的環(huán)烷基稠合的苯基，或與單環(huán)的環(huán)烯基稠合的苯基。雙環(huán)芳基是通過雙環(huán)芳基內(nèi)包含的任何碳原子連接到母體分子部分上。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于二氳化茚基，茚基，萘基，二氳萘基和5,6,7，8-四氫萘基。本發(fā)明的苯基和雙環(huán)芳基是未取代的或取代的。取代的苯基的實(shí)例包括但不限于2-氯苯基，2,4-二氯基苯，2-氯-4-氟苯基，2,4,5-三氟苯基，1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基和2,3-二氬-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"氰基"指-CN。這里使用的"氰烷基"一詞，是指其中l(wèi)或2個(gè)氫原子被氰基置換的本文定義的烷基。氰烷基的代表性實(shí)例包括但不限于l-曱基-l-氰乙基和氰乙基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，或"環(huán)烷'，是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基有3-8個(gè)碳原子，0個(gè)雜原子和0個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烷基可以通過包含在該單環(huán)環(huán)烷基內(nèi)的任何可取代的原子連接在母體分子部分上。單環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)環(huán)烷基。雙環(huán)環(huán)烷基可以通發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)環(huán)烷基可以是未取代的或是取代的。這里使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"或"環(huán)烯"是指含至少一個(gè)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)烯基有4、5、6、7或8個(gè)碳原子和0個(gè)雜原子。4元環(huán)系有一個(gè)雙4建，5或6元環(huán)系有1或2個(gè)雙4建，7或8元環(huán)系有1、2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基可以通過該單環(huán)環(huán)烯基內(nèi)包含的任何可取代的原子與母體分子部分連接。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。雙環(huán)環(huán)烯基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)環(huán)烯基，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)環(huán)烯基。雙環(huán)環(huán)烯基可以通過該雙環(huán)環(huán)烯基內(nèi)包含的任何可取代的原子與母體分子部分連接。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于4，5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1,6-二氫并環(huán)戊二烯。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)環(huán)烯基可以是未取代的或取代的。這里使用的術(shù)語(yǔ)"亞乙二氧基"是指-0-(CH2)2-0-基團(tuán)，其中該亞子部分形成一個(gè)6元環(huán)。這里使用的"卣素'，或"卣，，指-Cl、-Br、-I或-F。這里使用的"鹵代烷氧基"一詞，是指其中1、2、3或4個(gè)氬原子被卣素置換的本文定義的烷氧基。面代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"卣代烷氧基烷基"是指通過一個(gè)本文定義的烷基與母體部分連接的本文定義的卣代烷氧基。這里使用的"卣烷基"一詞，是指其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子被卣素置換的本文定義的烷基。面烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯曱基、2-氟乙基、三氟乙基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)，或雙環(huán)雜環(huán)，或三環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是一個(gè)3、4、5、6或7元環(huán)，其中含至少一個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子。3元和4元環(huán)含0或1個(gè)雙鍵，和1個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。5元環(huán)含0或1個(gè)雙一建，和1、2或3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。6元環(huán)含0、1或2個(gè)雙鍵，和1、2或3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。7元環(huán)含0、1、2或3個(gè)雙鍵，和1、2或3個(gè)選自O(shè)、氮原子與母體分子部分連接。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁基，氮雜環(huán)庚基，氮雜環(huán)丙基，二氮雜環(huán)庚基，1,3-二氮雜環(huán)己基，1,3-二氧雜環(huán)戊基，1,3-二硫雜環(huán)戊基，1,3-二硫雜環(huán)己基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑啉基，異噻唑烷基，異嗜唑啉基，異-惡唑烷基，嗎啉基，^二唑啉基，^二唑烷基，^唑啉基，^唑烷基，哌。秦基，哌口定基，外匕喃基，吡唑P林基，P比唑烷基，吡咯啉基，口比咯烷基，四氫吹喃基，四氫噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，1,3-噻唑烷基，硫嗎啉基，1,1-二氧化硫嗎啉基(硫嗎啉砜)，噻喃基和三硫雜環(huán)己烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)通過該雙環(huán)雜環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于1,3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，2,3-二氫苯并呋喃基，2,3-二氳苯并噻吩基，2,3-二氫-lH-吲哚基，2,3-二氫異吲哚-2-基，2,3-二氳異吲哚-3-基，1,3-二氧-lH-異吲哚基,5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基，l-乙酰基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基，5,6-二氫[l,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基，1,2,3,4-四氳異喹啉-2-基和1,2,3,4-四氫喹啉基。三環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的二環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的二環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的二環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜環(huán)稠合的二環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜芳基稠合的二環(huán)雜環(huán)。三環(huán)雜環(huán)通過在該三環(huán)雜環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。三環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于6,8-二氬呋喃并[3,4^][1,3]苯并噻唑-2-基，6,8-二氫呋喃并[3,4-g][l,3]苯并嚅唑-2-基，8-氧-6,8-二氫呋喃并[3,4-g][l,3]苯并噻唑-2-基，和8-氧-6,8-二氳呋喃并[3,4-g][l,3]苯并w惡唑-2-基。本發(fā)明的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)可以是未取代的或取代的。取代的雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于3-(三氟甲基)-5,6-二氫[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡溱-7(8H)-基和2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-&]吡嗪-7(811)-基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"指通過一個(gè)本文定義的烷基與母體分子部分連接的本文定義的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于哌啶-l-基甲基，7,8-二氪[l，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g]異喹啉-6(5H)-基曱基，U,3,4-四氫異喹啉基曱基，(哌溱-l-基)甲基，(哌啶-3-基)曱基，口比咯啉基甲基，[5,6-二氫咪唑并[l,2,a]吡嗪-7(8H)-基]曱基，和2-(嘧啶-2-基)丙基。該雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。這里使用的"雜芳基，，一詞是指單環(huán)雜芳基，或雙環(huán)雜芳基，或三環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是一個(gè)5或6元環(huán)。該5元環(huán)含2個(gè)雙鍵和1、2、3或4個(gè)氮原子，并可任選地含一個(gè)氧或石危原子。該6元環(huán)含3個(gè)雙鍵和l、2、3或4個(gè)氮原子。單環(huán)雜芳基通過該單環(huán)雜芳基內(nèi)含有的任何可取代的原子與母體分子部分連接。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基，咪唑基，異嗜唑基，異噻唑基，嗜二唑基，嗜唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧咬基，p比漆基，p比峻基，p比咯基，四唑基，漆二哇基，噻唑基，噻吩基，三唑基和三。秦基。雙環(huán)雜芳基由與苯基稠合的單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基構(gòu)成。雙環(huán)雜芳基通過該雙環(huán)雜芳基內(nèi)含有的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于苯并呋喃基，苯并噻吩基，1,3-苯并"惡唑基，苯并咪唑基，苯并嗜二唑基，6,7-二氳-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，吲唑基，吲咮基，異吲咮基，異喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基，喹啉基，[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，[Uf惡唑并[5,4-b]吡啶-2-基，[1,3]p塞唑并[4,5-b]吡啶-2-基，[1,3f惡唑并[4,5-b]吡啶-2-基，[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，[1,3]嚅唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氳喹啉_5-基。三環(huán)雜芳基是與苯基稠合的雙環(huán)雜芳基，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜芳基，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜芳基，或與單環(huán)雜芳基稠合的雙環(huán)雜芳基。三環(huán)雜芳基通過該三環(huán)雜芳基內(nèi)含有的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。三環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于[1,3]噻唑并[5,4,h]喹啉-2-基，[1,3f惡唑并[S,4,h]喹啉-2-基，萘并[1，2-d〗[l,3]嚅唑-2-基，萘并[l,2畫d][U]噻唑-2-基，萘并[2,3隱d][l,3f惡唑-2隱基，和萘并[2,3-d][l,3]噻唑-2-基。本發(fā)明的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)雜芳基可以是取代的或是未取代的。這里使用的"雜原子"一詞是指氮、氧或硫原子。這里使用的術(shù)語(yǔ)"羥基"指-OH基團(tuán)。這里使用的術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"指其中的1或2個(gè)氬原子被本文定義的羥基置換的本文定義的烷基。羥基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，2,3-二羥戊基和2-乙基-4-羥庚基。這里使用的術(shù)語(yǔ)"亞甲二氧基"指-0-(CH2)-0-基團(tuán)，其中該亞曱二氧基的氧原子與母體分子部分的兩個(gè)相鄰的碳原子連接，與母體分子部分一起形成一個(gè)5元環(huán)。這里使用的"硝基"一詞指-N02基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"硝基烷基"指通過本文定義的烷基與母體部分連接的本文定義的硝基。這里使用的"氧基"一詞指O。術(shù)語(yǔ)"取代的"意味著被一個(gè)取代基取代，該取代基選自但不限于烷基，烯基，-CN,-N02,鹵素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-0Ra，-OC(O)烷基，-OC(O)O烷基，-08(0)2烷基，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(〇)2烷基，-S(0)2ORa，-S(0)2NRaRb,-C(0)Ra,-C(0)ORa,-C(0)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(0)Ra,-N(Rb)C(0)ORa,-N(Rb)S(0)2Ra,陽(yáng)N(Rb)C(O)NRaRb,-N(Rb)S(〇)2NRaRb,卣烷基，氰基烷基，硝基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，卣代烷氧基烷基，-亞烷基-OC(O)烷基，-亞烷基-OC(O)O烷基，-亞烷基-08(0)2烷基，-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-S(0)2烷基，-亞烷基-8(0)201^,-亞烷基-8(〇)^!^1113，-亞烷基-C(O)Ra，-亞烷基-C(O)ORa,-亞烷基-C(O)NRJlb,-亞烷基-NRaRb,-亞烷基-NORa，-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亞烷基-N(Rb)S(0)2Ra,-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(0)2NRaRb。另外，Ra在每次出現(xiàn)時(shí)可以獨(dú)立地選自包括但不限于氫、烷基、烯基和卣烷基的基團(tuán)，Rb在每次出現(xiàn)時(shí)可以獨(dú)立地選自包括但不限于氳和烷基的基團(tuán)?；蛘呤?，該取代基可以是，但不限于，以下基團(tuán)R7,烷基，烯基，-CN,-N02,鹵素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-OR7A,-〇C(0)R7A，-OC(0)OR7A,-OS(0)2R7A,-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(0)2R7A,-S(0)2OR7A,-S(0)2NR7ARb,-C(0)R7A,-C(0)OR7A，-C(0)NR7ARb,-NR7ARb，-NOR7A，-N(Rb)C(0)R7A,-N(Rb)C(0)OR7A,-N(Rb)S(0)2R7A,-N(Rb)C(0)NR7ARb,-N(Rb)S(0)2NR7ARb,鹵烷基，氰基烷基，硝基烷基，-亞烷基-OR7A,-亞烷基-OC(0)R7A,-亞烷基-00;0)011^,-亞烷基-OS(0)2R7A，-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-8(0)2117八，-亞烷基-S(0)20R7A,-亞烷基-S(0)2NRARb，-亞烷基-C(0)R7A,-亞烷基-C(0)OR7A,畫亞烷基曙C(0)NR7ARb,-亞烷基-NR7ARb,-亞烷基~^0117八，-亞烷基-N(Rb)C(O)RA，-亞烷基-N(Rb)C(0)OR7A,-亞烷基^(!^)8(0)2117^-亞烷基-N(Rb)C(0)NR7ARb,-亞烷基->^(1113)8(0)^11^111)和-亞烷基-R。再者R7A在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自但不限于氫，烷基，烯基，卣烷基，-117和-亞烷基-117。另外，R7在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自但不限于芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。本發(fā)明化合物可具有上述的式(1)結(jié)構(gòu)。在式(1)化合物中，An選自芳基和雜芳基，它們各為未取代的或取代的，如式(l)中所述。特別是，An是未被取代的或取代的芳基。更具體地說，An是未取代的或取代的苯基。更為具體地是，An是未取代的或被l、2或3個(gè)選自I、Cl、和Br和F的取代基取代的苯基。優(yōu)選An是2-氯苯基，2,4-二氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2,4,5-三氟苯基。R^選自氫，烷基，卣烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基和環(huán)烯基；R2選自氫，烷基，卣烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基，-亞烷基-0114,-亞烷基-0-亞烷基-114,-亞烷基-NR5R6和-C(O)G;或者R4選自氫，烷基，卣烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基，-亞烷基-0114,-亞烷基-0-亞烷基-114,-亞烷基^115116和-0:0)0,而R2選自氪，烷基，鹵烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基和環(huán)烯基；其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和Ri及R2所代表的雜環(huán)烷基基的雜環(huán)部分均各自獨(dú)立地是未取代的或被式(l)中所述的取代基取代。優(yōu)選Ri是選自氫，未取代的或取代的芳基，和未取代或取代的雜芳基；而R2則選自氫，未取代或取代的芳基，-亞烷基-0114,-亞烷基-NR5R6，未取代或取代的雜芳基，-C(O)G,未取代的或取代的雜環(huán)烷基，以及未取代或取代的雜環(huán)基。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R!和R2均選自氫。在另一實(shí)施方案中，Ri是氫，R2是未取代的或取代的芳基。在另一實(shí)施方案中，Ri是未取代的或取代的芳基，R2是氫。在另一實(shí)施方案中，R!是氫，R2是未取代的或取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Ri是氫，R2是未取代的或取代的雜環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，Ri是未取代的或取代的雜芳基，R2是氫。在另一實(shí)施方案中，Ri是氫、未取代或取代的芳基，或是未取代的或取代的雜芳基；R2是-亞烷基-OR4。R2宜為氫或-CH2-OR4,其中R4是未取代的或取代的芳基，或是未取代或取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Ri是氫，R2是-亞烷基-NR5R6，其中R5選自氫、烷基和卣烷基，R6選自R4、-亞烷基-R4和-C(0)R4。合適的是，R!是氫，R2是-CH2-NR5R6，其中R5是氫，R6選自R4、-CH2-R4和-C(0)R4，其中R4選自芳基、雜環(huán)基和雜芳基，它們均獨(dú)立地是未取代的或取代的。在另一實(shí)施方案中，Ri是氬，R2是-C(0)G，其中G如本文中所述。合適的是，G選自R4、^115尺4和^115)(-亞烷基-114),其中R4和Rs如本文中所述。優(yōu)選G是R4、"NR5R4和N(R4)(-CH2-R4)。Rs選自氳、烷基和卣烷基，R4選自芳基、雜環(huán)基和雜芳基，它們均獨(dú)立地是未取代的或取代的。優(yōu)選R5選自氬、CrQ烷基和卣烷基。更優(yōu)選Rs選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和三氟曱基。最優(yōu)選R5是氳。在另一實(shí)施方案中，Ri是氳，R2是雜環(huán)烷基。優(yōu)選R!是氬和R2是-CH2-雜環(huán)基，其中雜環(huán)部分是未取代的或取代的。R3選自氫、烷基和卣烷基。優(yōu)選R3是氬。應(yīng)該理解，本發(fā)明考慮了具有以上實(shí)施方案，包括優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的實(shí)施方案的組合的式(1)化合物。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(1)化合物，其中An是未取代的或具有本文所述取代基的取代的芳基；R!選自氫、烷基、卣烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基；R2選自氫、烷基、卣烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-0114、-亞烷基-0-亞烷基-114、-亞烷基-NR5R6和-C(O)G,其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和該雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分均獨(dú)立地是未取代的或是如式(1)中所述地被取代基取代，其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(1)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基；R!是氳，R2選自氳、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-OR4、-亞烷基-NR5R6和-C(O)G,其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和該雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分均獨(dú)立地是未取代的或是如式(1)所述的被取代基取4義，而且其中R4、R5、Re和G如式(1)中所述。本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案是式(II)化合物或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合，其中Ar!、R2和R3如前面所述。應(yīng)該清楚，Ar。R4、112和113的實(shí)施方案和實(shí)施方案的組合，包括如式(l)中所述的優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的實(shí)施方案，也在對(duì)式(II)化合物的考慮之內(nèi)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的芳基，R4選自氳、未取代的或取代的芳基以及未取代的或取代的雜芳基，R2選自氪、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-OR4、-亞烷基-NR5R6和-C(0)G;其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分均獨(dú)立地是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(n)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基；！^選自氫，未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的雜芳基；R2選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、-CH2-OR4、-CH2-NR5R6和-C(O)G;其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分均獨(dú)立地是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar!是未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；R4選自氳、芳基和雜芳基；R2選自氳、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2-雜環(huán)基、-CH2-OR4、-CH2-NR5R6和-C(O)G;其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，并且芳基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分均獨(dú)立地是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ai^是2-氯苯基，2,4-二氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2,4,5-三氟苯基；R!選自氳，芳基和雜芳基；R2選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CHr雜環(huán)基、-CH2-OR4、-CH2-NR5R6和-C(O)G;其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分均獨(dú)立地是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的芳基，R,選自氫和未取代的或取代的芳基，R2選自氬和未取代的或取代的芳基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的笨基；R!選自氪、未取代的或取代的苯基，以及未取代的或取代的萘基；R2選自氫、未取代的和取代的苯基及未取代的或取代的萘基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar!是未取代的或取代的苯基，&選自氬、未取代的和取代的苯基，R2選自氫、未取代的和取代的苯基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代或者被選自-I、-Br、-Cl和-F的l、2或3個(gè)取代基取代的苯基；R^選自氫，未取代的和取代的苯基；R2選自氫，未取代的和取代的苯基。本發(fā)明的另一方面涉及式(n)化合物，其中An是2-氯苯基，2,4-二氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2,4，5-三氟苯基；R^選自氳，未取代的和取代的苯基；R2選自氫，未取代的和取代的苯基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是芳基，R!選自氬、芳基和雜芳基，R2是-亞烷基-OR4。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中A^是未取代的或取代的苯基；Ri選自氫和未取代的或取代的環(huán)，該環(huán)選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、異嚅唑基、噻唑基、嗜唑基和咪唑基；R2是-CH2-OR4，其中R4是未取代的或取代的環(huán)，選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、異嗜唑基、噻唑基、喁唑基和咪唑基；其中R!和R4代表的各環(huán)形基團(tuán)均獨(dú)立地是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基；R!選自氬、苯基和吡啶基；R2是-CH2-OR4，其中R4選自苯基和吡啶基；其中&和R4代表的苯基和吡啶基均獨(dú)立地是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar!是未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的l、2或3個(gè)取代基取代的苯基；R^選自氫，苯基和吡咬基；R2是-CH2-OR4，其中R4選自苯基和吡啶基，其中R！和R4代表的苯基和吡啶基均獨(dú)立地是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ai^是未取代的或取代的芳基，Ri是氫，R2是雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的芳基，Rj是氫，R2是-CHr雜環(huán)，其中該-CH2-雜環(huán)的雜環(huán)部分是未取代的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar!是未取代的或取代的苯基，R,是氫，R2是-CH2-雜環(huán)，其中該-CH2-雜環(huán)的雜環(huán)部分是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自哌啶基、吡咯烷基、5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌。秦基、1,2,3，4-四氫異喹啉-2-基、1,2,3,4-四氳喹啉基、嗎啉基、1,3-噻唑烷基、5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基、2,3-二氫-lH-吲哚基和1,3-二氫異吲哚-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(n)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基，R4是氫，R2是雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是未取代的或取代的環(huán)，選—自哌咬基、5,6-二氫[l,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、5,6-二氳咪唑并[l，2-a]吡嗪-7(8H)-基、吡咯烷基和1,3-二氳異吲哚-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或被選自-I、-Br、-C1和-F的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；R!是氬，R2是-CHr雜環(huán)，其中該-CH2-雜環(huán)的雜環(huán)部分是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自哌啶基、5,6-二氳[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、5,6-二氳咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基、吡咯烷基和1,3-二氫異吲哚-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中A^是未取代的或取代的芳基，Ri是氬，R2是-C(O)G,其中G是-NRsR4或-N(Rs)(-亞烷基-R4)，其中R4選自芳基和雜芳基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的芳基，R!是氫，R2是-C(0)G,其中G是-NR5R4或-N(R5)(-CH2-R4)，其中Rs選自氫、d-C6烷基和卣烷基，R4選自芳基和雜芳基，它們均獨(dú)立地是未取4戈的或取代的。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基，R!是氫，R2是-C(0)G,其中G是-NR5R4或-N(R5)(-CH2-R4)，其中R5選自氬、C廣C6烷基和卣烷基；R4是未取代的或取代的環(huán)，選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、異嚅唑基、口塞唑基、喁唑基和咪唑基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中A^是未取代的或取代的苯基，R!是氫，R2是-C(0)G,其中G是-NR5R4或-N(R5)(-CH2-R4);其中R5選自氬，d-C6烷基和卣烷基；R]是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自苯基和吡啶基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或被選自-I、-Br、-Cl、-F的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Ri是氫，112是-C(O)G，其中G是-NRsR4或-N(R5)(-CH2-R4);其中115是氫、甲基、乙基、異丙基或正丙基；R4是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自苯基和吡啶基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中A^是未取代的或取代的芳基，Ri是氬，R2是-C(0)G,其中G是R4。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的芳基，Ri是氳，R2是-C(0)G,其中G是雜環(huán)。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中A^是未取代的或取代的苯基，R!是氫，R2是-C(0)G,其中G是一個(gè)未取代的或取代的雜環(huán)基團(tuán)，選自哌啶基、吡咯烷基，5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3^]吡溱-7(8巧-基、哌口秦基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、嗎啉基、1,3-p塞唑烷基、5,6-二氬咪唑并[l,2-a]吡。秦-7(8H)-基、吡咯烷基、2,3-二氳-lH-吲哚基和1,3-二氫異吲朵-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(ii)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基，Ri是氳，R2是-C(0)G,其中G是一個(gè)未取代的或取代的雜環(huán)，選自哌啶基、吡咯烷基、1,2,3,4-四氳異喹啉-2-基、5,6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、5,6-二氬[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、嗎啉基和1，3-噻唑烷-3-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar!是未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的l、2、或3個(gè)取代基取代的苯基；R^是氬，R2是-C(O)G,其中G是未取代的或取代的雜環(huán)，選自哌啶基、吡咯烷基、1,2,3,4-四氬異喹啉-2-基、5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡。秦-7(8H)-基、5,6-二氪[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦-7(8H)-基、哌溱基、嗎啉基和1,3-噻唑烷-3-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar,是未取代的或取代的芳基，R,是氫，R2是-亞烷基-NR5Rc,;其中115選自氫、烷基和鹵烷基，R6選自R4、-亞烷基-R4和-C(0)R4;其中114選自未取代的或取代的芳基、雜芳基和雜環(huán)基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar!是未取代的或取代的芳基，R!是氫，R2是-CH2-NR5R6;其中Rs選自氬、C,-C6烷基和鹵曱基，R6選自R4、-CH2-R4和-C(0)R4;其中114選自未取代的或取代的芳基、雜芳基和雜環(huán)基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基，！^是氫，R2是-CH2-NRsR6;其中R5選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和三氟曱基；R6是R^、-CH2-R4或-C(0)R4;其中R4是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、異喁唑基、噻唑基、"惡唑基、咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、5,6-二氫[l,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、1,2,3,4-四氳異喹啉-2-基、1，2,3,4-四氫喹啉基、嗎啉基、1，3-噻唑烷基、5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基、吡咯烷基、2,3-二氫-lH-吲哚基和1,3-二氬異吲哚-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中A^是未取代的或取代的苯基，Ri是氫，R2是-CH2-NR5R6，其中R5是氫，116是114、-CH2-R4或-C(0)R4，其中R4是未取代的或取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、2,3-二氫-(lH)-吲哚-6-基和嘧啶基。反-6-(2-氯苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-6-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-6-(2-氯-4-氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-6-(2-氯苯基)-3-苯基環(huán)己-3-烯-l-胺化合物；反-6-(2-氯苯基)-4-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺；反-6-(2,4-二氯苯基)-3-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺；反-6-(2,4-二氯苯基)-4-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺；反-6-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；4-{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-苯基環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}苯曱腈；4-{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基]曱氧基}苯甲腈；反隱3-{[5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)_2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲酸甲酯；反-6-(2,4-二氯苯基)-4-吡啶-3-基-3-[(吡啶-4-基氧)曱基]環(huán)己-3-烯-l-胺；3-{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基-環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}苯曱酸；反-3-(苯氧甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-3-{[4-(曱磺酰)苯氧基]甲基卜6畫(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯畫l-胺；3-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱氧基}苯曱酰胺；4-{[反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱氧基)苯甲酰胺；N-(3-{[反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯小基]甲氧基}苯基)-N,N-二甲基胺；反-3誦[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧)曱基]-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己—3畫烯隱l畫胺;反匿3-{[2-(甲磺酰)苯氧基]甲基}-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺;N-(3曙([反隱5陽(yáng)氨基隱4隱(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己小烯小基]甲氧基}苯基)乙酰胺；3-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}-4-氟笨甲酸；反-3-{[2-氯-5-(三氟曱基)苯氧基]甲基卜6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己_3畫烯-1-胺；反陽(yáng)3-[(l-萘氧基)甲基]隱6隱(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；1-{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基}哌啶-4-羧酸；1-{[反-5_氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}哌啶-4-醇；(3S)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌。定-3-羧酸；(3R)-1-{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯笨基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)哌口定-3-羧酸；反-3-{[3-(三氟曱基)-5,6-二氬[1,2,4〗三唑并[4，3^〗吡嗪-7(8印-基]甲基}-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯陽(yáng)l-胺；反_3-[(4-乙酰哌。秦-1-基)甲基]—6_(2,4,5_三氟苯基)環(huán)己-3陽(yáng)烯-1-胺；反_3-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基曱基)-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；4-{[反-5-氨基_4-(2,4，5_三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)哌嗪-l-羧酸乙酯；反-3-{[2-(三氟曱基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-3]吡嗪-7(8印-基]曱基}-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-錄-l-胺;反—3_[(4-苯基哌溱-l-基)曱基]-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺；1_{[反_5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}哌啶-4_甲酰胺；反-1-{[5-氨基畫4陽(yáng)(2,4,5隱三氟苯基)環(huán)己-l畫烯-l-基]曱基〉-L陽(yáng)脯氨酰胺；反-3-(7,8-二氫[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g]異喹啉-6(5H)-基甲基)-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；2隱{[反-5-氨基畫4陽(yáng)(2,4,5隱三氟苯基)環(huán)己-1陽(yáng)烯-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酰胺；2-([反畫5陽(yáng)氨基陽(yáng)4畫(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-1，2，3,4-四氫異喹啉-7-曱腈；2-{[反_5-氨基-4_(2,4,5_三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)-lH-異吲哚-1,3(2H)陽(yáng)二酮；反-5-氨基-N-苯基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-曱酰胺；反-5-氨基-N-千基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-甲酰胺；4陽(yáng)({[反—5-氨基陽(yáng)4畫(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-1畫烯曙1-基]羰基}氨基)苯曱酰胺；3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]羰基)氨基)苯曱酰胺；反-N-[3-(乙酰氨基)苯基]-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-曱酰胺；反-5-氨基-N-l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己小烯小曱酰胺；6-({[反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]羰基)氨基)煙酰胺；3-({[反-5—氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]羰基}氨基)-N-甲基苯曱酰胺；3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]羰基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；2-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]羰基)-l,2，3,4-四氳異喹啉-7-曱酰胺；1-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]羰基}哌啶_4-甲酰胺；反-3-{[2-(三氟甲基)-5,6-二氳咪唑并[1,2-司吡嗪-7(811)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺;反-3-{[3陽(yáng)(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2，4]三唑并[4,3-&]吡嗪-7(811)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己隱3-烯-l匿胺;反隱3陽(yáng)(哌啶-l-基羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反陽(yáng)3隱(嗎啉-4-基羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-蹄-l-胺;(1R,6S)-3陽(yáng){[2-(三氟甲基)-5,6-二氳咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基卜6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；(1S，6R)畫3隱{[2-(三氟甲基)-5，6-二氳咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}畫6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反陽(yáng)3-{[4-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基)哌嗪-1-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-3-(哌漆-l-基羰基)-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；(1S,6R)隱3-{[3-(三氟曱基)-5,6-二氳[1,2,4]三唑并[4,3^]吡嗪-7(8H)曙基]羰基〉-6畫(2,4,5陽(yáng)三氟苯基)環(huán)己-3-烯陽(yáng)l-胺；(1S,6R)-3-(1,3-噻唑烷-3-基羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯陽(yáng)l隱胺；(1S,6R)-3-(3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯陽(yáng)l-胺；N-U反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己—1-烯-1-基]甲基}—3-氯-4-(甲石黃酰)瘞吩-2-甲酰胺；N-([反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)-5-溴煙酰胺；4-[({[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)羰基]苯甲酸；N-U反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己小烯-l-基]曱基)-N-苯胺；4_({[反_5_氛基_4_(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基)氨基)苯曱酰胺；N-([反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)-N-芐胺；,{[反-5_氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-2_基；|{[反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己小烯-l-基]甲基)-N-[4-(甲磺酰)苯基]胺；4-({[反_5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)氨基)-N,N-二甲基苯曱酰胺；N-U反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基)-N-[2-(甲磺酰)苯基]胺；4-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}氨基)苯曱酸；6-({[反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)煙酰胺；3-(([反畫5畫氨基隱4誦(2,4,5隱三氟苯基)環(huán)己-1畫烯畫1畫基]甲基}氨基)苯曱酰胺；N-([反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-蜂-l-基]甲基)-N-l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺；N-([反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基卜N-2,3-二氳_1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基胺；2-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺；3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基}氨基)-N-異丙基苯曱酰胺；3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基}氨基)笨甲酸；N-[3-({[反-5-氨基-4_(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯基]乙酰胺；1-乙?；?|{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)吲咮啉-6-胺；l隱[3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)笨基]乙酮；3一({[反-5-氨基-4_(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基}氨基)-N-曱基苯甲酰胺；[3—({[反—5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯基]乙酸；N-([反-5-氨基l(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)-N-卩-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]胺；3-({[反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲腈；N-([反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)-N-(3-曱基苯基)胺；1{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)-N-(3陽(yáng)氯苯基)胺；1{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基)-N-(3隱氟苯基)胺；1{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}—6-噻吩-3-基嘧啶-4-胺；(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸曱酯；和(4R,5S)-[5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯基]-(2-三氟曱基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,2-a]吡嗪-7-基)甲酮，甲苯磺酸鹽；或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar是未取代的或取代的芳基，R!是氫，R2是未取代的或取代的環(huán)，選自雜芳基和雜環(huán)基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中A^是未取代的或取代的苯基，Ri是氫，R2是未取代的或取代的環(huán)，選自以下基團(tuán)1,3-苯并哺唑-2-基，1,3-苯并噻唑基，[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，[1,3]哺唑并[5,4-b]口比。定-2-基，[1，3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基，[1,3]喁唑并[4,5-b]吡啶-2-基，[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基,[1,3]喁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，6,8-二氬呋喃并[3,4-g][l,3]苯并噻唑-2-基，6,8-二氫呋喃并[3,4-§][1,3]苯并喁唑-2-基，[1,3]噻唑并[5,4-h]喹啉-2-基，[1,3]哺唑并[5，4，h]喹啉-2-基，萘并[1,2-d][l,3]喁唑-2-基，萘并[l,2-d][l,3]噻唑-2-基，萘并[2,3-司[1,3;^惡唑-2-基和萘并[2,3-d][l,3]噻唑-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代或取代的苯基，Ri是氫，R2是未取代或取代的環(huán)，選自以下基團(tuán)1,3-苯并嘌唑-2-基，1,3-苯并噻唑基，[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，[1,3]噻唑[5,4-b]嘧啶-2-基，6,8-二氫呋喃并[3,4-g][l,3]苯并噻唑-2-基，[1,3]噻唑并[5,4-h]喹啉-2-基，[1,3p惡唑并[4,5-b]吡啶-2-基，萘并[l,2-d][l,3p惡唑-2-基和萘并[2,3-d][l,3p惡唑-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是未取代的或被選自-I、-Br、-Cr、-F的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；R!是氫，R2是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自1,3-苯并嘈、唑-2-基，1,3-苯并噻唑基，[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，[1,3]噻唑并[5,4-b]嘧啶-2-基，6，8-二氳呋喃并[3,4-g][l,3]苯并噻唑-2-基，[1,3]噻唑并[5,4-b]喹啉-2-基，[1,3p惡唑并[4，5-b]吡啶-2-基，萘并[l,2-b][l,3]嚅唑-2-基，和萘并[2,3-dp惡唑-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)化合物，其中An是2-氯苯基，2,4-二氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2,4,5-三氟苯基；F4是氳，R2是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自1,3-苯并嚅唑-2-基、1,3-苯并噻唑基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、[1,3]噻唑并[5,4-b]嘧啶-2-基、6,8-二氫呋喃并[3,4-g][1,3]苯并噻唑-2-基、[1,3]噻唑并[5,4-b]喹啉-2-基、[1,3]喁唑并[4,5七]吡啶-2-基、萘并[l,2-d][l,3p惡唑-2-基，和萘并[2,3-d][l,3]嚅唑-2-基。具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例包括但不限于(1S,6R)-3-[5-(乙磺酰)-l,3-苯并^唑-2-基]-6-[2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l陽(yáng)胺；2陽(yáng)[(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基][l,3]噻唑并[5,4-1]吡啶-5-醇；(1S,6R)-3-(5-甲氧基[l,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；2-[(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]-N-甲基[l，3]噻唑并[5,4^]嘧啶-7-胺；2-[(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-卜基]呋喃并[3，4-g][l,3]苯并噻唑-8(6H)-酮；(lS,6R)-3-(7-氯[l,3]噻唑并[5,4-b]喹啉-2-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己一3-烯-l-胺；(lS,6R)-3-[l,3p惡唑并[4,5-b]吡啶-2-基-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯隱l-胺；(13,6尺)-3-萘并[1,2-(1][1，3;^惡唑-2-基-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺；和(lS,6R)-3-萘并[2,3-d][l,3]嚅唑-2-基-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺；或其可藥用的鹽，代謝物，前藥，前藥的鹽，或它們的組合。本發(fā)明還涉及式(III)化合物或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合，其中An、R"R2和R3與前面在式(I)中所述相同。應(yīng)當(dāng)清楚，An、&、R2和R3的實(shí)施方案和實(shí)施方案的組合，包括在式(I)中所述的優(yōu)選的、更優(yōu)選的最優(yōu)選的實(shí)施方案，也被考慮適用于式(III)化合物。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(III)化合物，其中An是芳基或雜芳基，它們均獨(dú)立地是未取代的或取代的；R!選自氳，烷基，卣烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基和環(huán)烯基；R2選自氳，烷基，卣烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基，-亞烷基-0114,-亞烷基-O-亞烷基-R4，-亞烷基^115116,和-C(O)G;其中R4、R5、R6和G與式(I)中定義相同，并且芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar!是芳基；R!選自氳、芳基和雜芳基；R2選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-OR4、-亞烷基^115116和-(:(0)0;其中R4、R5、R6和G與式(1)中定義的相同，并且其中各芳基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物，其中An是未取代的或取代的芳基，R4是氫，R2選自氫和-C(0)G,其中G是未取代的或取代的雜環(huán)。本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar!是未取代的或取代的芳基；R!是氫；R2選自氫和-C(0)G,其中G是未取代的或取代的雜環(huán)；和R3是氬。本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物，其中An是未取代的或取代的苯基；R^是氫；R2選自氫和-C(O)G;其中G是一個(gè)未取代的或取代的雜環(huán)，選自哌啶基，吡咯烷基，5,6-二氳[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基，哌溱基，1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，1,2,3,4-四氳喹啉基，嗎啉基，1,3-噻唑烷基，5,6-二氳咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基，2,3-二氫-1!1-吲哚基和1,3-二氫異吲哚-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar!是未取代的或被選自-I、-Br、-C1和-F的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；R^是氫；R2選自氫和-C(O)G,其中G是一個(gè)未取代的或取代的雜環(huán)，選自哌啶基、吡咯烷基、5,6-二氫[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、嗎啉基、1,3-噻唑烷基、5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡。秦-7(8H)-基、2,3-二氫-lH-吲哚基和1，3-二氳異吲哚-2-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物，其中A^是未取代的或取代的苯基；&是氫，R2選自氫和-C(0)G;其中G是未取代的或取代的雜環(huán)基，選自哌啶基，吡咯烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，5,6-二氬咪唑并[l,2-a]吡。秦-7(8H)-基，5,6-二氫[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基，哌嗪基，嗎啉基和1,3-噻唑烷-3-基。本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物，其中An是未取代的或被選自-I、-Br、-C1和-F的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；R^是氫；R2選自氬和-C(O)G，其中G是未取代的或取代的5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基；R3是氫。本發(fā)明的具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例包括但不限于6-(2,4-二氯苯基)環(huán)己烷-l-胺；和(lS，2R)-5-([2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-2-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己胺；或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，提供了一種改善II型糖尿病患者葡萄糖耐量的方法，包括施用治療有效量的式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種治療II型糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、糖耐量降j氐、肥胖癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方案，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其中含有與適合藥用的載體結(jié)合的治療有效數(shù)量的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種抑制dpp-iv的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種通過抑制dpp-iv治療疾病的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(n)、(m)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方案，提供了一種治療糖尿病的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(n)、(m)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種治療n型糖尿病的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(n)、(m)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種治療高血糖的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(n)、(ni)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種治療代謝綜合癥或x綜合癥的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(n)、(m)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種治療高胰島素血癥的方法，包括施用治療有效量的式U)、(n)、(m)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種治療肥胖癥的方法，包括施用治療有效量的式(i)、(n)、(ni)或(iv)化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種藥物組合物，其中含有和適合藥用的載體結(jié)合的治療有效量的式(i)、(n)、(m)或(iv)化合物。本發(fā)明還涉及一種通過抑制酶活性治療由dpp-iv介導(dǎo)的疾病的方法。已知受酶活性調(diào)節(jié)的疾病是糖尿病，尤其是n型糖尿病，以及高血糖、x綜合癥、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化和各種免疫調(diào)節(jié)病。因此，根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，提供了式(i)化合物，它們可用于治療糖尿病，尤其是ii型糖尿病，以及高血糖、x綜合癥、高胰島素血癥、月巴胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化和各種免疫調(diào)節(jié)病。本發(fā)明還涉及一種治療疾病的方法，該疾病包括4旦不限于心血管病，動(dòng)脈粥樣硬化，腦血管病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和障礙，精神分裂癥，焦慮癥，雙相型疾病，抑郁癥，失眠癥，認(rèn)知障礙，胃腸病和障礙，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸道疾病和障礙，肌肉-骨骼障礙，骨質(zhì)疏松，絕經(jīng)綜合癥，牙周病，牙齦炎和各種免疫調(diào)節(jié)病，所述方法包括施用治療有效量的式(i)、(n)、(m)或(iv)化合物。本發(fā)明化合物可以以治療上合適的鹽的形式存在。術(shù)語(yǔ)"治療上合適的鹽"是指化合物的鹽或兩性離子，它們是水或油可溶或可分散的，適合治療疾病而沒有過分的毒性、刺激作用和變態(tài)反應(yīng)，具有合理的利/害比，并對(duì)其預(yù)期用途有效。這些鹽可以通過化合物的氨基與合適的酸反應(yīng)，在化合物的最后分離和純化期間制備或分別制備。代表性的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯碘酸鹽、酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦^黃酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠脂酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鹽酸鹽、氳溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。化合物的氨基還可以用烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、十二烷基、十四烷基、十八烷基等)氯化物、溴化物和碘化物季銨化。本發(fā)明考慮了在式(I)的氮原子處形成的適合藥用的鹽。堿性加成鹽可以在本發(fā)明化合物的最后分離和純化期間通過羧基與合適的堿反應(yīng)制備，例如金屬陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氳鹽，或是有機(jī)的伯胺、仲胺或叔胺。由甲胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡咬、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N,N-二千基苯乙胺、1-曱氨基二苯基乙醇和N,N，-二千基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌。秦等衍生的季胺鹽被考慮在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物還可以以治療上適用的前藥形式存在。"適合治療用"一詞是指這些前藥或兩性離子適合用來與患者的組織接觸而沒有過分的毒性、刺激作用和變態(tài)反應(yīng)，具有合理的利/害比，并對(duì)其預(yù)定用途有效。"前藥，，指在體內(nèi)能通過例如在血液中水解而迅速轉(zhuǎn)化成式(I)母體化合物的那些化合物。本發(fā)明化合物可以存在互變異構(gòu)現(xiàn)象或結(jié)構(gòu)異構(gòu)化。因?yàn)楸菊f明書內(nèi)的圖僅能表示一種可能的互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式，所以應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何具有抑制DPP-IV的能力的互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式，或其混合物，并且不限于所畫出的任何一種互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式。包含碳-碳雙鍵和碳-氮雙鍵的幾何異構(gòu)體的化合物應(yīng)該被包括在本發(fā)明內(nèi)。碳-碳或碳-氮雙鍵周圍的取代基被指定為Z或E構(gòu)型，而圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基被規(guī)定為順式或反式構(gòu)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，由式(I)、(II)或(III)示例表示的本發(fā)明化合物可以存在幾何異構(gòu)體。本文中描述的化合物的所有幾何異構(gòu)形式及其混合物都打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的一些可能的幾何異構(gòu)形式的實(shí)例包括但不限于含式(VI)和(VII)化合物的混合物的順式異構(gòu)體，含式(IV)和(V)化合物的反式異構(gòu)體，以及幾何異構(gòu)體的混合物(包含式(IV)-(VII)化合物的任何混合物)，或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合(VII)其中Ar"R"R2和R3如式(1)中所述。當(dāng)然，Ar"&、R2和R3的實(shí)施方案及實(shí)施方案的組合，包括如在式(1)中所述的優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的實(shí)施方案，也被考慮適用于式(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。本發(fā)明化合物中存在不對(duì)稱中心。本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體是由手性起始物出發(fā)制備的，或者制備或外消旋混合物并通過轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體的混合物，隨后利用分離或重結(jié)晶、色譜技術(shù)進(jìn)行分離，或者直接將對(duì)映體在手性色譜柱上分離。特定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的起始物或是市場(chǎng)上可買到的，或是利用本文所述的方法制備并用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)拆分得到。本發(fā)明化合物含有至少一個(gè)手性中心，可以以單個(gè)立體異構(gòu)物(例如單個(gè)對(duì)映體)、立體異構(gòu)物的混合物(例如任何對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物)或其外消旋混合物的形式存在。因此，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)物都應(yīng)該包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，這包括外消旋混合物、非對(duì)映體混合物、對(duì)映體混合物，以及各個(gè)旋光異構(gòu)體，包括基本上不含其對(duì)映不含"意味著化合物的大約80%以上不含其它對(duì)映體或非對(duì)映體，優(yōu)選約90%以上，更優(yōu)選約95%以上，極優(yōu)選約98%以上，最好是約99%以上的化合物不含其它對(duì)映體或非對(duì)映體。在本文畫出的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性中心的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有特別指定的情形，該化學(xué)結(jié)構(gòu)將包括含有該化合物中存在的各手性中心的每種立體異構(gòu)體的所有化合物。本發(fā)明化合物的治療組合物含有用一種或多種適合治療用的賦形劑配制的有效數(shù)量的化合物。"適合治療用的賦形劑"一詞代表著任何類型的無毒、固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)的填料、稀釋劑、包封材料或配制輔劑。適合治療用的賦形劑包括糖，纖維素及其衍生物，油、二醇類，溶液，緩沖劑，著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，風(fēng)味劑和香味劑等。這些治療組合物可以非腸道、腦池內(nèi)、口月良、直腸或腹膜內(nèi)給藥。用于口服給藥的本發(fā)明化合物的液體劑型包括乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑形式的本發(fā)明化合物的制劑。除了化合物之外，液體劑型中可以含有稀釋劑和/或增溶劑或乳化劑。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、風(fēng)味劑和香味劑。本發(fā)明化合物的可注射制劑包括無菌、可注射的水基和油基溶液劑、混懸劑或乳劑，它們均可任選地與適合非腸道給藥的稀釋劑、分散劑、潤(rùn)濕劑或混懸劑一起配制。這些可注射的制劑可以利用經(jīng)過阻擋細(xì)菌的濾器過濾滅菌，或者用溶解或分散在可注射介質(zhì)內(nèi)的殺菌劑配制。本發(fā)明化合物對(duì)DPP-IV的抑制作用可以通過使用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的懸浮液來延遲?；衔锏奈账俣热Q于它們的溶解速度，而溶解速度又與其結(jié)晶度有關(guān)。非腸道給藥的化合物的延遲吸收可以通過將該化合物溶解或懸浮在油中實(shí)現(xiàn)?；衔锏目勺⑸涞馁A庫(kù)制劑形式可通過將化合物微嚢包封在可生物降解的聚合物中實(shí)現(xiàn)。根據(jù)化合物與聚合物的比例及所用的聚合物的本性，可以控制釋放速度?？勺⑸涞呢悺缼?kù)制劑還可以利用與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳夾帶化合物來制備。用于口服的本發(fā)明化合物的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這些形式中，化合物與至少一種惰性的、適合治療用的賦形劑例如載體、填料、增量劑、崩解劑、溶解阻滯劑、潤(rùn)濕劑、吸收劑或潤(rùn)滑劑混合。對(duì)于膠嚢劑、片劑和丸劑，賦形劑還可以包括緩沖劑。用備，該賦形劑在常溫下是固體，但在直腸中為流體。本發(fā)明化合物可以與先前討論的一種或多種賦形劑一起一皮樣f嚢包封。片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、丸劑和粒劑等固體劑型可以被制備成帶有包衣和殼層，例如腸溶的和控釋的。在這些形式中，可以將化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，并可任選地含有制片潤(rùn)滑劑和助劑。膠嚢劑還可任選地含有遮光劑，它延緩化合物在所希望的那部分腸道中釋放。透皮貼劑具有向身體提供受控釋放的本發(fā)明化合物的額外優(yōu)點(diǎn)。這類劑型是通過將化合物溶解或分散在合適的介質(zhì)中制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑以提高化合物穿透皮膚的流量，通過形成一個(gè)速度控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中，可以控制吸收速度。通過以要達(dá)到所希望的效果所必需的數(shù)量和時(shí)間向患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物，可以治療或預(yù)防疾病。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指式(I)化合物的數(shù)量足以通過抑制DPP-IV,以適用于任何藥物治療的合理的利/害比，有效地改善疾病。對(duì)于任何特定的患者，具體的治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括所治療的疾病及疾病的嚴(yán)重程度，所用的化合物的活性，使用的具體組合物，患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、給藥時(shí)間，給藥途徑，排泄速度，治療時(shí)間長(zhǎng)短，以及在聯(lián)合或并行治療中使用的藥物。為抑制DPP-IV的作用所需的單劑量或分劑量形式的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝靠梢允抢缑縆g體重約0.01-50mg。在更優(yōu)選的范圍，本發(fā)明化合物在約0.05-25mg/kg體重的單劑量或分劑量下抑制DPP-IV的作用。單劑量組合物可以含有為達(dá)到該日劑量所需的本發(fā)明化合物的數(shù)量或者其亞倍量劑量。一般來說，治療方案中包括對(duì)需要治療的患者每天以單劑量或多次劑量施用約1mg至約1000mg本發(fā)明化合物。生物學(xué)數(shù)據(jù)大鼠DPP-IV的分離得自大鼠腎的DPP-IV按Arch.Biochem.Biophy.1995,323,148-154所述純化至均一性(電泳)。將大鼠腎(120g)在4倍體積的水中均化，將勻漿物在1000g離心15分鐘。用1MHC1將上清液的pH調(diào)節(jié)至3.9,該酶通過在37°C自溶18小時(shí)溶解。用1MTrizma堿將離心后收集的上清液的pH調(diào)節(jié)至7.2,用飽和度90°/"々(NH4)2SO4(每升溶液中662g固體硫酸銨)將酶沉淀。溶解的沉淀在與10mMTirs-HCl緩沖液(pH7.5,含最終濃度為0.1M的NaCl)平衡的SephadexG-200(1mx5cm)上色譜分離，并從底部開始顯色。收集含酶活性的級(jí)分，在與10mMTris-HCl(pH7.5)平衡的DE-52(16x2.5cm)上色譜分離，用在10mMTns-HCl中配制的250mL0-0.4M線性梯度的NaCl洗脫。然后在與25%飽和度的(NH4)2S04(每升0.05MTris-HCl,pH7.5中144g硫酸銨)平衡的苯基Sepharose柱(12x2cm)上色譜分離，與其它的刷狀緣肽酶拆分開。用200mL配制在0.05MTrisHC1緩沖液中的25-0%線性梯度(NH4)2S04將酶洗脫成均勻形式。人DPP-IV的分離Caco-2細(xì)胞由美國(guó)才莫式培養(yǎng)物保藏所(P.O.Box3605,Manasssas,VA)得到，在37%和5%(:02下于補(bǔ)充了10%胎牛血清和抗生素/抗真菌劑的低葡萄糖DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在用于制備提取物時(shí)，細(xì)胞按照在7天內(nèi)達(dá)到融合的密度接種。將細(xì)胞再培養(yǎng)14天以實(shí)現(xiàn)最高的DPP-IV表達(dá)。在收取的當(dāng)天，將細(xì)胞用DulbeccoPBS洗一次，溶解在含50mMTris-HCl、0.5%NomdetP40和0.3^g/ml抑蛋白酶肽的10mMNaCl(pH8.0)中。將提取物在4。C于35，000g下離心30分鐘使其澄清。如對(duì)大鼠DPP-IV所述，用90Q/()飽和度的(NH4)2SO4沉淀，從提取物上清液中純化人DPP-IV。利用對(duì)于大鼠DPP-IV的溶解沉淀物所述的相同步驟，從這一溶解的沉淀物中純化人DPP-IV。純4匕的酶以在液氮中收集的滴狀形式于-7(TC冷凍儲(chǔ)存。DPP-IV的抑制常數(shù)測(cè)定通過測(cè)定替代底物Gly-Pro-7-氨基-曱基香豆素(Gly-Pro-AMC,產(chǎn)品編號(hào)弁G-2761,Sigma,StLoms，MO)的水解速度，確定DPP-IV活性。42此試驗(yàn)在室溫下于黑色96孔聚丙烯或聚乙烯板中進(jìn)行，每孔總體積100juL。將化合物在DMSO中適當(dāng)稀釋，然后在水中稀釋10倍。在各孔中加入10)iL的5種濃度的式(I)化合物(抑制劑)或10%的DMSO水溶液，每個(gè)孔內(nèi)含有在試一驗(yàn)緩沖液內(nèi)稀釋的80mLDPP-IV,緩沖液內(nèi)含25mMHEPES(pH7.5),150mMNaCI和0.12mg/mLBSA。室溫下10分鐘后，加入Gly-Pro-AMC在水中的濃度為280、700、1750或3500^M的10^L溶液引發(fā)反應(yīng)。DPP-IV的活性造成熒光產(chǎn)物酰氨基甲基香豆素(AMC)的形成，通過在350nm下激發(fā)并用適當(dāng)?shù)拿笜?biāo)儀每112秒測(cè)定460nm處的熒光發(fā)射37分鐘進(jìn)行連接監(jiān)測(cè)。利用標(biāo)準(zhǔn)曲線將460nm處的熒光轉(zhuǎn)化成AMC的納摩爾，并計(jì)算AMC形成的初始速度。對(duì)于各濃度的各式(1)化合物(抑制劑)或DMSO對(duì)照樣，使用初始速度，利用非線性回歸分析法(GraphPadSoftwarePrism3.0),擬合Michaelis-Menten的等軸雙曲線。將表現(xiàn)的Km/Vmax比對(duì)抑制劑濃度作圖，利用線性回歸法計(jì)算作為負(fù)的x軸截距的竟?fàn)幮訩i。非竟?fàn)幮訩i則類似地由表現(xiàn)Vmax的倒數(shù)對(duì)抑制劑濃度作圖的x-截距算出(Cornish-Bowden,A.1995.FundamentalsofEnzymeKinetics.Revisededition.PortlandPress,Ltd.,London,U.K.)。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能抑制DPP-IV誘發(fā)的熒光，抑制常數(shù)的范圍為0.0001^M至7pM。在一個(gè)優(yōu)選的范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物抑制DPP-IV誘發(fā)的熒光，抑制常數(shù)的范圍為約0.0001^M至約1)iM;在更優(yōu)選的范圍，本發(fā)明化合物抑制DPP-IV誘發(fā)的熒光的抑制常數(shù)為約0.0001至約0.1pM。表1:本發(fā)明化合物的DPP-IV抑制作用(KICnM)。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>作為DPP-IV作用的抑制劑，本發(fā)明化合物可用于治療受DPP-IV介導(dǎo)的疾病。受DPP-IV介導(dǎo)的疾病包括糖尿病、II型糖尿病、高血糖、X綜合癥、高胰島素血癥和肥胖癥。因此，本發(fā)明化合物可用于治療糖尿病、II型糖尿病、高血糖、X綜合癥、高胰島素血癥和肥胖癥等疾病。二肽基肽酶IV(DPP-IV，EC3.4.14.5;CD26)是一種脯氨酸后切割的絲氨酸蛋白酶，與其它的cx-p羥化酶(例如脯氨酰寡肽酶)有顯著的同源性。DPP-IV在身體各處存在，或是在血漿內(nèi)循環(huán)，或是以各式各樣組織(包括腎、肝和腸)產(chǎn)生的II型膜蛋白的形式。DPP-IV在具有可及氨基末端Xaa-Pro-或Xaa-Ala-二肽序列的特異性底物的切割中起作用，結(jié)果造成它們的失活或生物活性改變。重要的DPP-IV底物包括生長(zhǎng)激素釋放激素，胰高血糖素樣肽GLP-1和2，腸抑胃肽(GLP)和某些趨化因子如RANTES(受激活作用調(diào)節(jié)的正常T細(xì)胞表達(dá)并可能分泌的蛋白質(zhì))，基質(zhì)細(xì)胞衍生的因子，嗜伊紅細(xì)胞趨化因子和巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子(Mentlem,R.RegutaroryPeptides,1999，85,9-24)。作為DPP-IV底物的胰高血糖素樣肽GLP-1在經(jīng)口ii入營(yíng)養(yǎng)物后從位于遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞釋放出來?；钚訥LP-1(7-36)酰胺是一種腸降血糖素，它增加葡萄糖刺激的胰島素分泌(Dmcker,D.J.Qiabetes,1998，47，159-169)。起因?yàn)镚LP-1(7-36)酰胺的其它活性包括刺激胰島素基因表達(dá)，對(duì)胰(3細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)作用，抑制胰高血糖素樣肽分泌，促進(jìn)飽感，抑制食物攝取，和減緩胃排空(Drucker,D.J.Diabetes，1998,47.159-169)。GLP-1(7-36)酰胺的這些作用有助于葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和在葡萄糖耐量降低的情況下血糖水平正常化。在這方面，已證實(shí)GLP-1(7-36)酰胺能降低胰烏素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平(Nauck等，HormoneMetab.Res.2002,29,411-416;Gutmak等，J.InternalMedicme，2001,250,81-87;Rauchman等，Diabetologia1997,40，205-11;Ahren,B.,BioEssays1998,20，642-51)?；贕LP-1的療法對(duì)于治療II型糖尿病有治療潛力。然而，活性GLP-1(7-36)酰胺由于其氨基端His-Ala-二肽被DPP-IV切割而迅速轉(zhuǎn)化成GLP-1(9-36)酰胺(Mentlem等，Eur.J.Biochem.1993,214，829-835)。形成的GLP-1(9-36)酰胺沒有活性，是GLP-1受體的拮抗劑(Knudson等，Eur丄Pharmacol.1996,318,429-35)。GLP-1(7-36)在循環(huán)系統(tǒng)中的短的半壽期(1-1.5分)使其不能作為治療藥物使用，并導(dǎo)致發(fā)展其它策略以提高GLP-1的抗糖尿病發(fā)生的活性。一個(gè)策略是通過抑制DPP-IV活性提高GLP-1的循環(huán)半壽期(Deacon等，Diabetes1995,44,1126-31)。抑制體內(nèi)的DPP-IV會(huì)提高循環(huán)的GLP-1(7-36)酰胺的濃度，同時(shí)增加其促胰島素形成作用(Deacon等，Diabetes,1998,47,764-9)。已證實(shí)DPP-IV抑制劑會(huì)提高非胰島素依賴性糖尿病患者的葡萄糖耐量(AhrenB等，DiabetesCare2002,25,869-875)。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中詳舉的化合物，可用于治療由葡萄糖耐量降低引起的或與其有關(guān)的病癥，包括預(yù)防或治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴性糖尿病，高血糖，高胰島素血癥和代謝綜合癥(Johannsson等，J.Endocrinol.Invest.1999,22(5suppl),41-6)。在代i射綜合癥(X綜合癥)和未治療的生長(zhǎng)激素缺乏癥之間存在令人吃驚的相似性。腹型/內(nèi)臟肥胖和胰島素抗性是兩種綜合癥的特征(Reaven.GM,Physiol.Rev.1995,75,473-86;Johansson等，Metabolism1995，44,1126-29)。生長(zhǎng)激素對(duì)于和腹型/內(nèi)臟肥胖有關(guān)的一些護(hù)u動(dòng)有有利作用，包括減小腹型/內(nèi)臟肥胖，改善胰島素敏感性和脂蛋白代謝，禾口卩爭(zhēng)4氐舒5長(zhǎng)其月血壓(Barreto-Filho，etal.,丄C".五WocriMoZ.2002,S7(5),2018-23;Colaoetal.，C7/",五"docn'"o/.2002,S7(3),1088-93;Gofterstrom，etal.,/CAk5Wcfocn'tto/.iVfefa&.2001，56(10),4657-65;Johaimsson,etal.,J五"cfocn)zoA/"veW.1999'"(5Suppl)，41-6;Joh咖sson，etal.,J.C7/".5"6toc""o/.1997,<57(3),727-34)。對(duì)于糖尿病或X綜合癥的治療，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用，或是與任何現(xiàn)有的抗糖尿病藥物耳關(guān)合使用。可以與本發(fā)明化合物if關(guān)合^吏用的藥物包括但不限于胰島素，胰島素類似物如美卡舍明等，胰島素促分泌素如那格列奈等，雙胍類如二曱雙胍等，磺酰脲類如氯磺丙脲、格列吡溱、格列本脲等；胰島素敏化劑，例如PPARr激動(dòng)劑，如曲才各列酮、吡格列酮、羅西格列酮等；a-葡糖酶抑制劑，如阿卡波糖、伏格列波糖、米才各列醇等；醛糖還原酶抑制劑，例如唑泊司他等；metiglmide,例如瑞格列奈等；糖原磷酸化酶抑制劑；GLP-1或GLP-1才莫擬物，如毒蜥外泌肽-4，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗糖尿病藥物。本發(fā)明化合物本身或與其它藥物耳關(guān)合時(shí)的治療糖尿病的能力可用Zander.M;Mustafa,T.;Toft-Nielsen,M,B;Madsbad,S.;Hoist,J丄在DiabetesCare2001,24,720-725中所述方法或按照本文中描述的方法來證實(shí)。DPP-IV介導(dǎo)的蛋白酶解已被確認(rèn)為生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)降解和失活的主要途徑(Kubiak等，DrugMetab.Dispos.1989,17，393陽(yáng)7)。對(duì)于DPP-IV裂解作用有抗性的GHRH衍生物在靜脈內(nèi)給藥時(shí)由于在體內(nèi)穩(wěn)定性較高而能更有效地提高血清生長(zhǎng)激素水平。預(yù)期對(duì)DPP-IV的抑制會(huì)提高GHRH水平，從而提高血清生長(zhǎng)激素水平。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于實(shí)施例中具體列舉的化合物，可用于治療與生長(zhǎng)激素缺乏有關(guān)的病癥，包括代謝障礙(中心型肥胖，血脂異常)、骨質(zhì)疏松和老年虛弱。糖尿病血脂異常的特征是多發(fā)性脂蛋白缺損，包括中高的血清膽固醇及甘油三酯水平，小LDL顆粒和低的HDL膽固醇水平。與非胰島素依賴性糖尿病有關(guān)的血脂異常與用GLP-1治療后糖尿病癥狀改善并行地得到改善(Junti-Berggren等,DiabetesCare1996,19,1200-6)。DPP-IV的抑制預(yù)期會(huì)提高循環(huán)的GLP-l(7-36)酰胺的水平，乂人而對(duì)治療糖尿病血脂異常及有關(guān)的并發(fā)癥有效。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中指定的那些，可用于治療高膽固醇血、高甘油三酯血和相關(guān)的心血管病。已經(jīng)報(bào)道，在健康人、肥胖人或患有非胰島素依賴性糖尿病的患者腸道外注射GLP-l(7-36)酰胺能促進(jìn)飽感和抑制食物攝入(Flint等，J.Clm.Invest.1998,101,515-520;Naslund等，Am.J.Clm.Nutr.1998,68,525-530;Gutzwiller等,Am.J.Physiol.1999,276,R1541-R1544)。預(yù)期DPP-IV的抑制會(huì)提高循環(huán)的GLP-l(7-36)酰胺的水平，從而增強(qiáng)肥胖和非胰島素依賴性糖尿病患者的飽感。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療肥胖癥。胖藥耳關(guān)合使用，如Flint,A;Raben,A;Astrup,A;Hoist,J丄在J.Clm.Invest.1998,101，515-520或Toft-Nielsen,M,B.;Madsbad，S;Holst，J.J.在DiabetesCare1999，22,1137-1143中所述?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物包括但不限于脂肪酸攝取抑制劑，例如奧利司他等；單胺重?cái)z取抑制劑，例如西布曲明等；食物抑制劑，例如右芬氟拉明、溴陷亭等；擬交感神經(jīng)藥，例如芬特明、苯曱曲秦、馬吲哚等；甲狀腺素模擬劑，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗肥胖藥。DPP-IV以低密度表達(dá)在靜息T細(xì)胞的一部分上，但在T細(xì)胞活化后強(qiáng)烈上調(diào)。DPP-IV在T細(xì)胞上和免疫系統(tǒng)中有重要功能。合成的CD26酶活性抑制劑已顯示出在體外和體內(nèi)能抑制某些免疫反應(yīng)。在體外試驗(yàn)中，重組的可溶性DPP-IV增強(qiáng)外周血、淋巴細(xì)胞對(duì)于可溶性破傷風(fēng)類毒素抗原激發(fā)的增殖反應(yīng)。此外，該增強(qiáng)作用需要DPP-IV酶活性(Tanaka等，Proc.Natl.Acad.Sci.1994,91,3082-86;Tanaka等，Proc.Natal.Acad.Sci.199390,4583)?？扇苄訢PP-IV通過其二肽基肽酶IV活性上調(diào)單核細(xì)胞上共刺激分子CD86的表達(dá)，表明可溶性DPP-IV通過它對(duì)抗原呈遞細(xì)胞的直接作用增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)回憶抗原的免疫響應(yīng)(Ohnuma等，J.Immunol.2001,167(12),6745-55)。因此，DPP-IV的抑制預(yù)期會(huì)抑制某些免疫響應(yīng)，從而在治療免疫調(diào)節(jié)病方面有治療效果。于是，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，硬皮癥，慢性腸炎或綜合癥，以及在移植中的異體移植物排斥。趨化因子受體，尤其是CCR5和CXCR4,對(duì)于HIV-1進(jìn)入CD4+細(xì)胞起著輔因子的作用，其相應(yīng)的配體能抑制HIV進(jìn)入，從而抑制其復(fù)制。CXC趨化因子一基質(zhì)衍生因子-1(SDF-1)對(duì)于靜息T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞是一種趨化因子。SDF-1存在兩種剪接變體，SDF-la和SDF-ip,其區(qū)別在于SDF-ip中有4個(gè)另外的C端殘基。從SDF-la和SDF-1(3中截短N(yùn)端的Lys-Pro-殘基造成它們?cè)隗w外試驗(yàn)中趨化活性和抗病毒活性喪失(Ohtsuki等，F(xiàn)EBSLett.1998,431,236-40;Shoida等，Proc.Natl.Acad.Sci.1998,95(11),6331-6;Proost等，F(xiàn)EBSLett1998,432,73-6)。DPP-IV作為CXCR4的配體將SDF-loc滅活，CXCR4是一種T細(xì)胞趨化受體以及親T的HIV-1菌抹的主要共同受體。DPP-IV的抑制預(yù)期會(huì)提高全長(zhǎng)SDF-1水平，從而抑制HIV-1進(jìn)入CXCR4+細(xì)胞。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療HIV感染(AIDS)。二肽基肽酶IV(DPP-IV，EC3.4.14.5;CD26)是一種脯氨酸后切割的絲氨酸蛋白酶，與其它的a-p羥化酶(例如脯氨酰寡肽酶)有顯著的同源性。DPP-IV在身體各處存在，或是在血漿內(nèi)循環(huán)，或是以各式各樣組織(包括腎、肝和腸)產(chǎn)生的II型膜蛋白的形式。DPP-IV在具有可及氨基末端Xaa-Pro-或Xaa-Ala-二肽序列的特異性底物的切割中起作用，結(jié)果造成它們的失活或生物活性改變。重要的DPP-IV底物包括生長(zhǎng)激素釋放激素，胰高血糖素樣肽GLP-1和2,腸抑胃肽(GLP)和某些趨化因子如RANTES(受激活作用調(diào)節(jié)的正常T細(xì)胞表達(dá)并可能分泌時(shí)的蛋白質(zhì))，基質(zhì)細(xì)胞衍生的因子，嗜伊紅細(xì)胞趨化因子和巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子(Mentlem,R.Reg血oryPeptides,1999，85，9-24)。作為DPP-IV底物的胰高血糖素樣肽GLP-1在經(jīng)口才聶入營(yíng)養(yǎng)物后從位于遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞釋放出來?；钚訥LP-1(7-36)酰胺是一種腸降血if唐素，它增加葡萄糖刺激的胰島素分泌(Dmcker,D.J.Qiabetes,1998,47，159-169)。起因?yàn)镚LP-1(7-36)酰胺的其它活性包括刺激胰島素基因表達(dá)，對(duì)胰(3細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)作用，抑制胰高血糖素樣肽分泌，促進(jìn)飽感，抑制食物攝取，和減緩胃排空(Drucker,D丄Diabetes,1998,47.159-169)。GLP-1(7-36)酰胺的這些作用有助于葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和在葡萄糖耐量降低的情況下血糖水平正?；?。在這方面，已證實(shí)GLP-1(7-36)酰胺能降低胰島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平(Nauck等，HormoneMetab.Res.2002,29，411-416;Gutniak等，J.InternalMedicme，2001,250,81-87;Rauchman等,Diabetologia1997,40,205-11;Ahren,B.,BioEssays1998，20，642-51)?；贕LP-1的療法對(duì)于治療II型糖尿病有治療潛力。然而，活性GLP-1(7-36)酰胺由于其氨基端His-Ala-二肽被DPP-IV切割而迅速轉(zhuǎn)化成GLP-1(9-36)酰胺(Mentlem等,Eur.J.Biochem.1993,214,829-835)。形成的GLP-1(9-36)酰胺沒有活性，是GLP-1受體的拮抗劑(Knudson等，Eur.J.Pharmacol.1996,318,429-35)。GLP-1(7-36)在循環(huán)系統(tǒng)中的短的半壽期(1-1.5分)使其不能作為治療藥物使用，并導(dǎo)致發(fā)展其它策略以提高GLP-1的抗糖尿病發(fā)生的活性。一個(gè)策略是通過抑制DPP-IV活性提高GLP-1的循環(huán)半壽期(Deacon等，Diabetes1995,44,1126-31)。抑制體內(nèi)的DPP-IV會(huì)提高循環(huán)的GLP-1(7-36)酰胺的濃度，同時(shí)增加其促胰島素形成作用(Deacon等，Diabetes,1998,47,764-9)。已證實(shí)DPP-IV抑制劑會(huì)提高非胰島素依賴性糖尿病患者的葡萄糖耐量(AhrenB等，DiabetesCare2002,25,869-875)。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中詳舉的化合物，可用于治療由葡萄糖耐量降低引起的或與其有關(guān)的病癥，包括預(yù)防或治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴性糖尿病，高血糖，高胰島素血癥和代謝綜合癥(Johannsson等，J.Endocrmol.Invest.1999，22(5suppl),41-6)。在代謝綜合癥(X綜合癥)和未治療的生長(zhǎng)激素缺乏癥之間存在令人吃驚的相似性。腹型/內(nèi)臟肥胖和胰島素抗性是兩種綜合癥的特征(Reaven.GM，Physiol.Rev.1995,75,473-86;Johansson等，Metabolism1995,44,1126-29)。生長(zhǎng)激素對(duì)于和腹型/內(nèi)臟肥胖有關(guān)的一些擾動(dòng)有有利作用，包括減小腹型/內(nèi)臟肥胖，改善胰島素敏感性和脂蛋白代謝，禾口F爭(zhēng)j氐舒5長(zhǎng)其月血壓(Barreto-Fillio，etal.,C,!'w.五"ttom'M^.Metoyb.2002,87(5),2018-23;Colaoetal.，■/C/;.".五w/ocn'"o/.Afe"i7.2002，《7(3),1088-93;Gotherstrom,etal.,d5W。mW.iVf"a&.2001,5(5(10)，4657-65;Johaimsson,etal"』￡W。ch"oZ./"v抓1999，22(5S卿l)，41-6;Joh咖sson，etal"d她威1997,W(3)，727-34)。DPP-IV介導(dǎo)的蛋白酶解已被確認(rèn)為生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)降49解和失活的主要途徑(Kubiak等,DmgMetab.D，s.1989,17,393-7)。對(duì)于DPP-IV裂解作用有抗性的GHRH書f生物在靜脈內(nèi)給藥時(shí)由于在體內(nèi)穩(wěn)定性較高而能更有效地提高血清生長(zhǎng)激素水平。預(yù)期對(duì)DPP-IV的抑制會(huì)提高GHRH水平，從而提高血清生長(zhǎng)激素水平。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于實(shí)施例中具體列舉的化合物，可用于治療與生長(zhǎng)激素缺乏有關(guān)的癥病，包括代謝障礙(中心型肥胖，血脂異常)、骨質(zhì)疏松和老年虛弱。對(duì)于糖尿病或X綜合癥的治療，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用，或是與任何現(xiàn)有的抗糖尿病藥物聯(lián)合使用?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物包括但不限于胰島素，胰島素類似物如美卡含明等，胰島素促分泌素如那格列奈等，雙胍類如二甲雙胍等，磺酰脲類如氯石黃丙脲、格列吡。秦、才各列本脲等；胰島素壽丈化劑，例如PPARY激動(dòng)劑，如曲才各列酮、吡格列酮、羅西格列酮等；a-葡糖酶抑制劑，如阿卡波糖、伏格列波糖、米才各列醇等；醛糖還原酶抑制劑，例如唑泊司他等；metiglmide，例如瑞格列奈等；糖原磷酸化酶抑制劑；GLP-1或GLP-1模擬物，如毒晰外泌肽-4,或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗糖尿病藥物。本發(fā)明化合物本身或與其它藥物聯(lián)合時(shí)的治療糖尿病的能力可用Zander.M;Mustafa,T.;Toft-Nielsen,M,B;Madsbad,S.;Hoist,J丄在DiabetesCare2001,24,720-725中所述方法或按照本文中描述的方法來證實(shí)。糖尿病血脂異常的特征是多發(fā)性脂蛋白缺損，包括中高的血清膽固醇及甘油三酯水平，小LDL顆粒和低的HDL膽固醇水平。與非胰島素依賴性糖尿病有關(guān)的血脂異常與用GLP-1治療后糖尿病癥狀改善并行地得到改善(Junti-Berggren等,DiabetesCare1996,19,1200-6)。DPP-IV的抑制預(yù)期會(huì)提高循環(huán)的GLP-1(7-36)酰胺的水平，,人而對(duì)治療糖尿病血脂異常及有關(guān)的并發(fā)癥有效。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中指定的那些，可用于治療高膽固醇血、高甘油三酯血和相關(guān)的心血管病。已經(jīng)報(bào)道，在健康人、肥胖人或患有非胰島素依賴性糖尿病的患者腸道外注射GLP-1(7-36)酰胺能促進(jìn)飽感和抑制食物攝入(Flint等，J.Clin.Invest.1998,101,515-520;Naslund等,Am.J.Clm.Nutr.1998，68,525-530;Gutzwiller等，Am.J.Physiol.1999,276,R1541-R1544)。預(yù)期DPP-IV的抑制會(huì)提高循環(huán)的GLP-1(7-36)酰胺的水平，從而增強(qiáng)肥胖和非胰島素依賴性糖尿病患者的飽感。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療肥胖癥。胖藥耳關(guān)合4吏用，如Flint,A;Raben,A;Astrup,A;Holst，J.J.在J.Clm.Invest.1998,101,515-520或Toft-Nielsen,M,B.;Madsbad,S;Hoist,J丄在DiabetesCare1999,22,1137-1143中所述?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物包括但不限于脂肪酸攝取抑制劑，例如奧利司他等；單胺重?cái)z取抑制劑，例如西布曲明等；食物抑制劑，例如右芬氟拉明、溴陷亭等；擬交感神經(jīng)藥，例如芬特明、苯曱曲秦、馬吲哚等；曱狀腺素模擬劑，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗肥胖藥。DPP-IV以低密度表達(dá)在靜息T細(xì)胞的一部分上，但在T細(xì)胞活化后強(qiáng)烈上調(diào)。DPP-IV在T細(xì)胞上和免疫系統(tǒng)中有重要功能。合成的CD26酶活性抑制劑已顯示出在體外和體內(nèi)能抑制某些免疫反應(yīng)。在體外試驗(yàn)中，重組的可溶性DPP-IV增強(qiáng)外周血淋巴細(xì)胞對(duì)于可溶性破傷風(fēng)類毒素抗原激發(fā)的增殖反應(yīng)。此外，該增強(qiáng)作用需要DPP-IV酶活性(Tanaka等，Proc.Natl.Acad.Sci.1994,91,3082-86;Tanaka等，Proc.Natal.Acad.Sci.199390,4583)?？扇苄訢PP-IV通過其二肽基肽酶IV活性上調(diào)單核細(xì)胞上共刺激分子CD86的表達(dá)，表明可溶性DPP-IV通過它對(duì)抗原呈遞細(xì)J包的直^妻作用增強(qiáng)T細(xì)月包對(duì)回憶抗原的免疫響應(yīng)(Ohnuma等，J.Immunol.2001,167(12),6745-55)。因此，DPP-IV的抑制預(yù)期會(huì)抑制某些免疫響應(yīng)，從而在治療免疫調(diào)節(jié)病方面有治療效果。于是，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，硬皮癥，慢性腸炎或綜合癥，以及在移植中的異體移植物排斥。趨化因子受體，尤其是CCR5和CXCR4,對(duì)于HIV-1進(jìn)入CD4+細(xì)胞起著輔因子的作用，其相應(yīng)的配體能抑制HIV進(jìn)入，從而抑制其復(fù)制。CXC趨化因子一基質(zhì)衍生因子-1(SDF-1)對(duì)于靜息T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞是一種趨化因子。SDF-1存在兩種剪接變體，SDF-la和SDF-1(3，其區(qū)別在于SDF-ip中有4個(gè)另外的C端殘基。從SDF-loc和SDF-l卩中截短N(yùn)端的Lys-Pro-殘基造成它們?cè)隗w外試驗(yàn)中趨化活性和抗病毒活性喪失(Ohtsuki等，F(xiàn)EBSLett.1998,431,236-40;Shoida等，Proc.Natl.Acad.Sci.1998,95(11),6331-6;Proost等,FEBSLett1998,432,73-6)。體將SDF-la滅活，CXCR4是一種T細(xì)胞趨化受體以及親的HIV-1菌林的主要共同受體。DPP-IV的抑制預(yù)期會(huì)提高全長(zhǎng)SDF-1水平，從而抑制HIV-1進(jìn)入CXCR4+細(xì)胞。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療HIV感染(AIDS)。在缺乏DPP-IV的F344大鼠中DPP-IV活性的喪失與它在諸如曠場(chǎng)試-驗(yàn)，群居接觸試-瞼和一皮動(dòng)回避試-驗(yàn)中應(yīng)激樣響應(yīng)比野生型動(dòng)物減少有關(guān)(Karl等,PhysiologyandBehavior2003,80,123-134)。因此，抑制DPP-IV活性預(yù)期能抗焦慮。DPP-IV抑制劑在已建立的精神病模型，包括麥司卡林誘發(fā)的抓傷模型和苯丙胺誘發(fā)的多動(dòng)模型中有效(Lautar等，BramResearch2005,1048,177-184)。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療焦慮、精神分裂癥，雙相型障礙和抑郁癥。齒齦卟啉單胞菌是一種與成年人牙周炎有關(guān)的病原體。齒齦卟啉單胞菌產(chǎn)生二肽基肽酶IV,它通過促進(jìn)結(jié)締組織的降解起著毒力因子的作用，從而在牙周炎的發(fā)展中具有病理作用(Kumagai等，InfectionandImmunity2005,73，2655-2664)。人的DPP-IV和齒齦口卜淋單胞菌DPP-IV的催化袋相同。因此，設(shè)計(jì)成對(duì)抗人DPP-IV的DPP-IV抑制劑很可能會(huì)抑制齒齦卟啉單胞菌DPP-IV。于是，本發(fā)明化合物，包括但不限于在實(shí)施例中列舉的那些，可用于治療成人牙周炎。除了GLP-1,GLP-2也會(huì)響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物攝入而從內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌出來。GLP-2起著減慢胃排空，減少胃分泌，增加腸血流量和刺激小腸和大腸生長(zhǎng)的作用(Jeppesen,PB等，Gut2005，54，1224-1231)。GLP-2通過刺激隱窩細(xì)胞增殖和抑制腸細(xì)胞凋亡使小腸和大腸中的黏膜上皮擴(kuò)展，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物吸收(Drucker,DJ等，Proc.Natl.Acad.Sci,1996,93,7911-7916)。GLP-2改善腸傷口愈合(BulutK等，RegulatoryPeptides,2004,121,137-143),并改善短腸綜合癥患者的腸功能(Jeppesen,PB等，Gut2005,54,1224-1231)。像GLP-1—樣，GLP-2也在DPP-IV作用下降解。因此，抑制DPP-IV活性的試劑預(yù)期會(huì)提高活性GPL-2水平。因此，本發(fā)明化合物，包括但不限于實(shí)施例中例舉的那些，可用于治療胃腸疾病和障礙，包括短腸綜合癥，并改善虛弱和老年人的營(yíng)養(yǎng)攝入。DPP-IV是共同具有顯著的序列同源性的二肽基肽酶家族的一個(gè)成員。已經(jīng)提出(Lankas等,Diabetes2005,54,2988-2994)，在確定DPP-IV抑制劑的安全性方面，選擇性起重要作用。特別是，這些工作者已經(jīng)證實(shí)，DPP8和DPP9的抑制劑在幾個(gè)臨床前毒性才莫型中顯示出相當(dāng)大的毒性。如以下結(jié)果所表明的，與對(duì)DPP8和DPP9相比，本發(fā)明化合物對(duì)DPP-IV是高度選擇性的。對(duì)DPP8和DPP9的抑制常數(shù)測(cè)定使用與以上對(duì)DPP-IV所述的相同步驟和試劑，只是替換成合適的酶，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)DPP8或DPP9的抑制活性。代表性的數(shù)據(jù)示于下面的表2和表3中。表2:本發(fā)明化合物對(duì)DPP-8的抑制作用(KIcnM)。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表3:本發(fā)明化合物對(duì)DPP-9的抑制作用(KIcnM)。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>合成方法聯(lián)系以下的合成方案會(huì)更好地了解本發(fā)明的化合物和方法，這些方說明了式(I)化合物的合成，其中基團(tuán)Ri、R2、An和G,除非另外說明，均與以上定義的相同。聯(lián)系以下的合成方案會(huì)更好地了解本發(fā)明的化合物和方法，這些方來源得到，或者用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的充分確定的文獻(xiàn)方法制備。—^&、、，…、萄、，、，、，，、,內(nèi))過程或在體外發(fā)生的過程。方案1.BrOFU§r9RA、0H^r^nr^"55^?！秆?、0叫IX(9>(8)(7>問其中An如式(I)中的定義的式(9)化合物可以如方案1中所示制備。式(1)的烯烴是購(gòu)買的或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，它可以與式(2)的二烯反應(yīng)，得到式(3)的環(huán)烷烴。此反應(yīng)一般在約100-150。C的溫度下于封管內(nèi)在溶劑中進(jìn)行，例如但不限于，在曱苯中進(jìn)行。醛(4)可以通過式(3)的環(huán)烷烴與一種脫水劑，例如但不限于三溴化磷，及一種甲?；噭?，例如但不限于N,N-二曱基曱酰胺，在溶劑例如但不限于二氯甲烷存在下反應(yīng)。反應(yīng)一般在約0。C至室溫的溫度下進(jìn)行。式(4)的醛可以通過與氧化劑(例如但不限于亞氯酸鈉)在約pH=7的緩沖劑和溶劑(例如但不限于二曱基亞砜)存在下反應(yīng)，被氧化成式(5)的酸。式(5)的酸的酯化得到其中RA是烷基的式(6)的酯。這可以通過(5)與(三曱基甲硅烷基)重氮甲烷反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。式(6)化合物用還原劑，例如但不限于在酸(例如但不限于乙酸)存在下的鋅粉，在室溫下還原，得到式(7)的胺，其中x是NH2。將該胺保護(hù)，得到其中X是-N(H)C(O)ORb的化合物，其中Re是烷基、千基或取代的節(jié)基，這可以通過例如與二碳酸二叔丁酯或其中R是烷基、千基或取代千基的RbOC(O)CI反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。其中X是-N(H)C(0)0Rb的式(7)化合物可以通過與甲酸在4巴試劑(例如但不限于二(三苯膦)氯化把(II))存在下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)脫溴，得到式(8)化合物。其中X是-N(H)C(O)ORb、Rs是芐基或取代千基的式(8)化合物，可以通過氫化去保護(hù)，得到其中X是NH2的式(8)化合物。這種氫化反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例在催化劑(例如碳載鈀)存在下使用氫源，例如氫氣。其中X是-N(H)C(O)ORb、Rb是烷基的式(8)化合物可以通過與酸(例如但不限于三氟乙酸)一起攪拌，轉(zhuǎn)化成其中X是NH2的式(8)化合物。其中X是-NH2的式(8)化合物利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件進(jìn)行皂化(例如，(8)與氳氧化物堿如氳氧化鈉反應(yīng))，得到式(9)化合物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(10)(">02)(1)式(1)的烯烴可以按照方案2中所述制備。式(10)的酸可通過與還原劑(例如但不限于氳化鋰鋁)在溶劑(例如但不限于四氫呋喃)中于約-78°C至室溫的溫度下反應(yīng)，還原成式(II)的醇。式(II)的醇在氧化條件(例如但不限于高錸酸四丙銨)下生成式(12)的醛，它隨后可在溶劑(例如但不限于甲苯)中于加熱條件下用乙酸銨和硝基曱烷處理，得到式(1)的烯烴。方案3(is)式(16)化合物中Ar!和R4如式(I)中的定義，R!是氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，它可以如方案3中所示合成。式(4)化合物可通過在溶劑中，例如j旦不限于在醇(如，乙醇、2-丙醇、曱醇等，或其混合物)中，用還原劑(例如但不限于硼氫化鈉)還原，轉(zhuǎn)化成式(13)的醇。該反應(yīng)一般在約0。C至約室溫下進(jìn)行。式(13)化合物在與其中X！是-B(0H)2或-Sn(烷基)3的式R^X!化合物在鈀試劑(例如但不限于，氯化(三苯膦)合鈀(II)、四(三苯膦)合把(0)、三(二亞千基丙酮)合二鈀或二乙酸鈀)存在及任選加入的鈀配體(例如(二環(huán)己基氧磷基)聯(lián)苯，三(2-呋喃基)膦或三苯基胂或三呋喃基膦)存在下反應(yīng)時(shí)，可以轉(zhuǎn)化成其中R!是芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基的式(14)化合物，此反應(yīng)可任選地在堿中，例如但不限于在0.2MK3P04水溶液中進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般是從室溫至約15(TC的某個(gè)溫度，在溶劑(例如但不限于N,N-二甲基曱酰胺)中進(jìn)行。其中Ri是氫的式(14)化合物可通過式(13)化合物與甲酸在鈀試劑，例如但不限于氯化二(三苯膦)合鈀(II)存在下反應(yīng)得到。式(14)的醇可用式R40H的醇在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下于溶劑(例如但不限于甲苯)中處理，轉(zhuǎn)化成式(15)化合物。式(14)化合物用還原劑，例如但不限于在酸(例如但不限于乙酸)存在下用鋅粉，在室溫下處理還原，得到式(16)的胺。其中Ar如式(l)中定義，R,是氫，芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，R2是-CH2-NRsR6(其中R5和116是氫)的式(17)化合物，可以由式(14)化合物通過以下方法得到(a)用甲磺酰氯和堿(例如但不限于三乙胺)在溶劑(例如但不限于二氯甲烷)中于0。C至室溫的某個(gè)溫度下處理；(b)在溶劑(例如但不限于N,N-二曱基甲酰胺)中于室溫下用疊氮化鈉處理步驟(a)的產(chǎn)物；和(c)步驟(b)的產(chǎn)物與三苯膦在約室溫至約8(TC的溫度下反應(yīng)。其中R!是氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，112是-0112-雜環(huán)基或-CH2NR5R6，A"R5和Rs如式(1)中定義的式(17)化合物，可以通過如上所述的步驟(a)產(chǎn)物與式N(H)R5R6的胺或環(huán)中含至少一個(gè)NH基團(tuán)的雜環(huán)化合物(例如未取代的或取代的哌。秦、哌啶、1，3-p塞唑烷等)反應(yīng)制備?；蛘呤?，其中R!是氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，R2是-CHr雜環(huán)基，Ar"Rs和R6同式(1)中定義的式(17)化合物，可以通過其中R2是-CH2NH2的式(17)化合物與化學(xué)式為雜環(huán)-X(其中X為C1、Br、I或三氟甲磺酸根)的卣化物或三氟甲磺酸鹽在堿(例如但不限于三乙胺)存在下于約室溫至約150。C的溫度下反應(yīng)制備。式(17)化合物可通過與還原劑，例如但不限于在酸(例如但不限于乙酸)存在下的鋅粉，在室溫下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式(18)化合物。方案4(14)(19)(20)其中Ri是氳、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，R2A-CH2-雜環(huán)基或-CH2-NRsR6,An、Rs和R6同式(1)中定義的式(18)化合物，可以如方案(4)中所述，由式(14)化合物制備。式(14)化合物可以利用方案1中所示的用來將式(6)化合物轉(zhuǎn)化成式(7)化合物的反應(yīng)條件，轉(zhuǎn)化成式(19)化合物。式(19)化合物經(jīng)以下反應(yīng)步驟得到式(18)化合物(a)與氧化劑(例如但不限于Dess-Martm五價(jià)碘氧化劑)在溶劑(例如但不限于二氯曱烷)在大約室溫下反應(yīng)；(b)步驟(a)中得到的醛。如果Rs是烷基，則用酸(例如但不限于三氟乙酸)處理，或者如果Rb是未取代的或取代的千基，則在催化劑(例如但不限于碳載鈀)存在于用氳源(例如但不限于氫氣)處理，得到式(18)化合物。方案5(20)(21)(22>其中An和G同式(1)中定義，R!是氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基的式(22)化合物，可以按方案5所述，由式(20)化合物制備。58式(20)化合物在氧化條件(例如方案1中所示的將式(4)化合物轉(zhuǎn)化成式(5)化合物時(shí)采用的氧化條件)下得到式(21)化合物。式(21)化合物可通過以下步驟轉(zhuǎn)化成式(22)化合物(a)將酸部分活化，例如使用氯曱酸異丁酯，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCL)，四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N，N,N，，N，-四甲基脲f翁(TBTU)等，任選地有堿如三乙胺存在，同時(shí)或隨后加入偶合配對(duì)物G-H;和(b)如果RB是烷基，用酸(例如三氟乙酸)處理步驟(a)的產(chǎn)物，如果RB是未取代的或取代的千基，則用氫源(例如但不限于氳氣)在催化劑(例如但不限于鈀/碳)存在下處理。方案6(21)(24)其中A^同式(1)中定義，R!是氬、芳基、雜環(huán)、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，A是未取代的或取代的苯基、單環(huán)雜芳基、雙環(huán)芳基、雙環(huán)雜芳基和雙環(huán)雜環(huán)基的式(24)化合物，可以按方案6中所述，由式(21)化合物制備。式(21)化合物可經(jīng)由序列反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(24)化合物(a)與其中Xi是NH，X2是NH、O或S,或X!是NH、O或S,X2是NH的式(23)化合物在脫水劑(例如聚磷酸)存在下于從約室溫至約200。C的溫度下縮合，和(b)任選地對(duì)步驟(a)的產(chǎn)物進(jìn)行處理，如果Re是烷基，使用酸例如三氟乙酸，如果RB是未取代的或取代的芐基，則在催化劑(例如但不限于碳載鈀)存在下用氫源(例如但不限于氫氣)處理。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(21)化合物也可以按方案7中所述制備。烯丙型有機(jī)金屬試劑，例如烯丙基氯化鎂等，與硝基苯乙烯(1)的Michael加成反應(yīng)，得到烯烴(25)。(25)用烯丙型親電子試劑，例如2-溴甲基丙烯酸曱酯等，在堿(例如氳氧化鈉等)存在下烷基化，形成二烯(26)。(26)用釕、鉬或鴒催化劑，例如Gmbbs，第一或第二代催化劑或CatMETium等，進(jìn)行烯烴易位反應(yīng)，得到環(huán)己烯(27)。將硝基還原，例如用催化加氬法或者鋅或鐵金屬等還原，得到胺(28),它隨后利用與二碳酸二叔丁酯或氯甲酸千酯等保護(hù)，得到(21)?；衔?21)可以按方案5或方案6中所述進(jìn)一步加工。方案8r-h或Ph(30)r^h(31)(32)"h(33)式(32)和(33)化合物可以按照方案8合成。硝基苯乙烯(1)和式(29)的1,3-丁二烯(取代的或未取代的)進(jìn)行受熱Diels-Alder反應(yīng)，當(dāng)R^H時(shí)得到環(huán)己烯位置異構(gòu)體(30)和(31)。然后用合適的金屬，例如鋅，將硝基還原，得到所要的產(chǎn)物(32)和(33)?，F(xiàn)在將聯(lián)系某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述本發(fā)明，它們并非是限制本發(fā)明的范圍。相反，本發(fā)明涵蓋能被包括在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)的所有的替代、修改和等價(jià)物。常規(guī)的實(shí)驗(yàn)手段，包括反應(yīng)條件的適當(dāng)控制，使用的試劑和合成途徑的順序，任何不能與反應(yīng)條件相容的化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)及去保護(hù)，都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(l)的化合物的合成可以利用與上面所述和以下實(shí)施例中所述的相似的方法完成。因此，以下實(shí)施例，包括優(yōu)選實(shí)施方案，將說明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方法。應(yīng)當(dāng)清楚，這些實(shí)施例是為了示例說明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，將它們列出是為了提供被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的程序和概念的最適用和容易理解的il明。本發(fā)明化合物根據(jù)ACD/ChemSketch5.06版本(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc.Toronto,ON,Canda開發(fā))命名或》會(huì)出與ACD命名法一致的名稱。參照以下實(shí)施例會(huì)更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些實(shí)施例意在作為示例說明，不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。另外，本文的所有引文均被并入作為參考。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1反-6-(2-氯苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺實(shí)施例1A反"—?dú)?2-(6-硝基環(huán)己-3-烯-1-基)苯將在-20。C儲(chǔ)存的10mL1,3-丁二烯和甲苯的1:1溶液和2-氯-|3-硝基苯乙烯(2.0g,11mmol)加到壓力管中并密封。將溶液加熱至110。C并攪拌3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，殘余物自己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm7.35-7,38(m,1H),7,15-7.29(m,3H),5.71-5.S4(m,2H),5.09-5,16(m,1H),4.04-4.13(m,1H)，2,76-2.84(m，2H),2.54-2.60(m，1H),2,19-2.28(m,1H).實(shí)施例1B反-6-(2-氯苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺向?qū)嵤├?A(100mg,0.042mmol)在2mL的濃鹽酸/曱醇(1:1)溶液中的溶液，于0。C下分批加入鋅粉(32mg,0.5mmol)。將溶液于3小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。然后小心地用飽和NaHC03將溶液石成化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，溶于二氯甲烷中，經(jīng)硅藻土過濾。將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物。雇R(300MHz，C5D5N)Sppm7.41-7.43(m,2H),7.24-7,28(m,1H),7.12-7.14(m,1H)'5.70-5.73(m,2H)，3.49-3.54(m,2H),2.55-2,58(m，1H),2,37-2.41(m,1H)，2.14-2.24(m，2H).MS(ESI+)m/z208(M+H)十實(shí)施例2反-6-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺實(shí)施例2A反-2，4-二氯-1-(6-硝基環(huán)己-3-烯-l-基)苯將在-20。C儲(chǔ)存的10mL1,3-丁二烯/甲苯(1:1)溶液和2,4-氯-|3-硝基苯乙烯(2.0g,9.6mmo1)加到壓力管中并密封。將溶液熱至110。C并攪拌3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，殘余物自己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。、HNMR(300函z，CDC13)5ppm7.38-7.39(m,1H),7.19-7.23(m,2H)，5.71-5.83(m,2H),5.04-5.13(m,1H)，3.99-4.08(m,1H),2.72-2.83(m,2H),2.52-2.61(m，1H)'2.16-2.25(m，1H).實(shí)施例2B反-6-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺向?qū)嵤├?A(100mg，0.037mmol)在2mL濃鹽酸/曱醇(1:1)中的溶液于0。C下分幾批加入Zn粉(32mg,0.5mmol)。將該溶液于3小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，隨后小心地用飽和NaHC03堿化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，濃縮，溶在二氯甲烷中，經(jīng)硅藻土過濾。將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,C5D5N)5ppm7.48(s,1H)'7.31-7.33(m,2H)，5.68-5.73(m，2H)，3.28-3.37(m,2H),2.45-2.49(m，1H),2.29-2.36(m,1H),2.06-2.13(m,2H).MS(ESI+)Wz243(M+H)+.實(shí)施例3反_6-(2-氯-4-氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺實(shí)施例3A反_2陽(yáng)氯畫4畫1-(6-賄基環(huán)己-3-烯-l曙基)苯將在-20。C下儲(chǔ)存的10mL1,3-丁二烯在甲苯中的1:1溶液和2-氯-4-氟_卩-硝基笨乙歸(2.0g,lOmmol)加到壓力管中并密封。將溶液加熱至ll(TC,攪拌3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，殘余物自己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.23-7,28(m,1H),7.11-7.25(m,31),6.94-7.01(m,1H)，5,73-5.83(m,2H),5.04-5.13(m,1H),3.99-4.08(m，1H)，2.71-2,82(m,2H)，2,51-2,61(m,1H),2.15-2.26(m,1H).實(shí)施例3B反_6-(2-氯-4-氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺向?qū)嵤├?A(100mg,0.039mmol)在2mL濃鹽酸/甲醇(1:1)中的溶液于0。C下分幾批加入鋅粉(32mg,0.5mmol)。將溶液于3天內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，隨后小心地用飽和NaHC〇3將溶液石咸化。該混合物用乙酸乙酯萃取，濃縮，溶在二氯曱烷中，經(jīng)硅藻土過濾。將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，C5D5N)S卯m7.33-7.35(m,1H),7,22-7.28(m，1H),7.06-7.10(m,1H),5.68-5.77(m,2H)，3.22-3.37(m,2H),2.43-2.48(m，1H),2.29-2.36(m,1H)'2.06-2.14(m，2H).MS(ESI+)m/z227CM+H)+.實(shí)施例4反-6-(2-氯苯基)-3-苯基環(huán)己-3-烯-l-胺化合物，含反-6-(2-氯苯基)-4-苯基環(huán)己-3-烯-l-胺實(shí)施例4Al-苯基-2-(三甲基曱硅烷基)乙醇在(TC下向苯曱醛(2.17g,20.4mmol)在20mL乙醚中的溶液加入1M的(三曱基曱硅烷基)曱基氯化鎂在乙醚中的溶液(28.6ml)。在0。C下攪拌2小時(shí)后，加入NH4C1飽和溶液，混合物用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用Na2S4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.12g)。實(shí)施例4B1-苯基-2-(三甲基曱硅烷基)乙酮實(shí)施例4A(4.12g)在60mlCH2C12中用重鉻酸吡啶f翁(11.5g1.5當(dāng)量)處理。室溫下攪拌l小時(shí)后，加入另外3.2g重鉻酸吡啶f翁。反應(yīng)完成后將混合物經(jīng)珪藻土過濾。將濾液濃縮并經(jīng)》圭力交塞過濾。將濾液再濃縮，得到的油狀物用柱色譜法純化(用5-10%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(500麗z'CDC13)S卯m-0.01(s,9H),2.67(s,2H),7.33-7.41(ra,2H),7.42-7.49(ra,1H),7,79-7.85(m,2H).實(shí)施例4C2—笨基小(三甲基甲硅烷基)丁-3-烯-2-醇將實(shí)施例4B(422mg，<2.3mmol)在4.5ml乙醚中的溶液冷卻至0°C。然后向溶液中加入溴化乙烯基4美(1M四氫吹喃溶液，4.4mL)。反應(yīng)完成后加入NH4C1飽和溶液，混合物用乙醚萃取3次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04),過濾和濃縮。形成的油狀物用柱色i普法純化(用5-10%乙酸乙酉旨/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(328mg,二步產(chǎn)率65%)。iHNMR(500MHz,CDC13)Sppm0.01(s'9H),1.51(d,/-14.7Hz,1H)，1.58(d,J=15Hz，1H),5.17(dd'J=10.61,1.25Hz，1H),5.35(dd,0.94Hz，1H),6.34(dd,/=17.16,10.61Hz,1H)，7.3。-7.37(m,1H)，7.39-7,46(m,2H)，7.53-7,59(tn,2H).實(shí)施例4D(l-亞曱基丙-2-烯基)苯將實(shí)施例4C(409mg,1.85mmol)與用乙酸鈉々包和的4mL乙酸混合，然后加熱至60。C。在60。C攪拌45分鐘后，將混合物冷卻至室溫，然后加到飽和NaHCCb溶液與乙醚的混合物中。該混合物用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(167mg)。)HNMR(300MHz,CDC13)3卯m5.14-5.34(m,4H),6.62(dd,^17.29,11.19Hz，1H)'7.29-7.37(m,5H).實(shí)施例4E反-l-氯-2-「6-硝基-4-苯基環(huán)己-3-烯-l-基l苯化合物，含反-l-氯-2-「6-硝基-3-苯基環(huán)己-3-烯-l-基l苯將實(shí)施例4D(104mg,0.8mmo1),2-氯-卩-硝基苯乙烯(124mg,0.67mmol)和1.2mL曱苯在壓力反應(yīng)管中混合。將該管加熱至125。C并攪拌2天。將混合物冷卻至室溫，濃縮，然后用柱色譜法純化(用10%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到混合物形式的標(biāo)題化合物(126mg,60%)。'HN嵐(400MHz,CDCl3)Sppm2.5和2.7(m,1H),2.75-3.07(m,2H),3.2-3.3禾口3.1-3.15(m，1H),4.07-4.35(m,1H)，5.16-5.35(iu，1H),6.11和6.18(m,1H),7.16-7.29(m,3H),7.29-7.42(m，6H).實(shí)施例4F反-6-(2-氯苯基)-3-笨基環(huán)己-3-烯-1-胺化合物，含反-6-(2-氯苯基)-4-苯基環(huán)己-3-烯-l-胺向?qū)嵤├?E(110mg,0.35mmo1)中加入在2mL曱醇1mL1,4-二"惡烷和2mL6NHC1中的鋅粉(106mg,7當(dāng)量)。然后將混合物加熱至75°C。待反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，用反相高壓色譜法純化，用0-70%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)洗脫，得到標(biāo)題化合物。iHNMR(300MHz,曱醇-d4)Sppm2.40-2.61(m,1H),2.62-3,01(ra,3H),3.62-3.84(m，1H)，3.91-4.11(m，1H),6.29和6.14(dd,m,37:63，1H),7.20-7.39(m,4H),7,39-7.47(m,3H),7.48-7.57(m，2H).MS(DCI)284/286(M+H)+.實(shí)施例5反-6-(2,4-二氯苯基)-3-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺，含反-6-(2,4-二氯苯基)-4-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺標(biāo)題化合物用混合物形式的2,4-二氯-P-硝基苯乙烯替代實(shí)施例4E中的2-氯-p-硝基苯乙烯制備。力NMR(500固z,畫SO-d。Sppm2.09-2.30(m,1H),2.32-2.49(m,1H)，2.53-2.81(m,2H),3.13-3.4(m,2H)，6.17(d,月.18Hz'1H),7.20-7.37(m,3.35H),7.38-7.47(m,3H),7.47-7.55(ni，1H),7.59(dd,/=3.74，2.18Hz，0.65H).MS(DCI)w/z318(M+H)+.實(shí)施例6反-6-(2-氯苯基)-3-(4-曱氧基苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺，含反-6-(2-氯苯基)_4-(4-曱氧基苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺實(shí)施例6A3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫噻吩U-二氧化物將硼酸4-甲氧基苯基重氮鹽(688mg，3.1mmol)、2,5-二氳噻吩-1，1-二氧化物(465mg,3.94mmol)和乙酸把(II)(20.8mg,3mol%)在6mL曱醇中混合，然后加熱回流。在1小時(shí)和5小時(shí)后，分別中入另兩份硼酸重氮鹽(300mg和400mg)及20mg乙酸鈀(II)?；亓鬟^夜后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，用柱色譜法純化(用40-45%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(644mg)。'HNMR(300顧z,CDC13)Sppm3.14(dd,>13.90，4.75Hz,1H)，3.69諷>13.73,8.65Hz,1H),3.80(s,3H),4.25-4.35(m,1H),6.65-6.78(m，2H),6.S9(d,J=8.48Hz'2H)'7.15(d',8.48Hz，2H).MS(DCI)wA242(M+NH4)+.663_(4-曱氧基苯基)-2,5-二氫噻吩l丄二氧化物實(shí)施例6A(617mg)與10mLCH2C12和3.75mL三乙胺混合，然后加熱回流并攪拌6.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并濃縮，得到標(biāo)題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)Sppm3.83(s,3H),3,97-4,04(m,2H)，4,11(q，/=1.58Hz，2H),6.18-6,25(m，1.86Hz,1H)，6.91(d,/-8.82Hz,2H),7.30(d,/-8.S2Hz,2H).實(shí)施例6C反-1-氯-2-「3-(4-曱基苯基)-6-硝基環(huán)己-3-烯-l-基l苯化合物，含反-l-氣_2_「4_(4-甲氧基苯基)-6-硝基環(huán)己-3-烯-1-基1苯實(shí)施例6B(258mg,1.04mmol)、二氳苯醌(5mg)和2-氯-卩-硝基苯乙烯(136mg,0.74mmol)在壓力反應(yīng)管中與2ml曱苯混合。將該管在125。C加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮，然后用柱色語(yǔ)法純化(用10%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(178mg)。、HNMR(300MHz,CDC13)5ppm2.31-2.72(m,1H),2.71-2.87(m,0,34H),2.87-3,03(m，2H)，3.04-3.28(m,1.66H),3.S1和3.S3(s，3H)，4.09-4.34(m,1H),5.13-5.36(m，1H),6.02和6.09(m,1H),6.82-6.94(m,2H),7.16-7.44(ni'6H).MS(DCI)w/z361(M+NH4)+.實(shí)施例6D反-6-(2-氯苯基)-4-(4-曱氧基苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺和反-6-(2-氯苯基)一3_(4-甲氧基苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺將實(shí)施例6C(163mg,0.47mmo1)和鋅粉(310mg，10當(dāng)量)在2mL1,4-二哺烷中混合，然后加入6NHC1。將混合物加熱至70。C,攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，倒入飽和NaHC03與乙酸乙酯的混合物中。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04),過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300M他，甲醇-cU)5卯m2,13-2.28(m，0.62H),2.33-2.93(m,3.4H)，3.33-3.52(m，2H)，3.79and3.77(s,3H),5.99-6.121H),6.81-6.93(m,2H),7.18陽(yáng)7.41(m'4H),7.40-7.50(m，2H).MS(DCI)314(M+H)十.實(shí)施例744「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-苯基環(huán)己-1-烯-1-基1曱氧基}苯曱腈實(shí)施例7A反-3-(2,4-二氯苯基)-4-硝基環(huán)己酮在高壓管中將2，4-二氯-卩-硝基苯乙烯(3.14g,14.4mmol)和2-三甲基甲硅烷氧基-l,3-丁二烯(5ml，28.8mmo1)溶在甲苯U0mL)中。將管密封，在120。C加熱2天。減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。向粗產(chǎn)物的CH2C12(5mL)溶液，在室溫下慢慢加入三氟乙酸(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后減壓濃縮，得到深椋色油狀粗產(chǎn)物。殘留物在一只Biotageflash40M柱上色i普分離，用70%己烷/30%乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.54g，61%)。力NMR(300麗z,CDC13)Sppm7.14-7,35(m,3H),5.13-5.34(m,1H)，4.19-4.36(m,1H),2.43-2.87(m>6H).MS(DCI)m/z305(M+NH4)+.實(shí)施例7B反_2_溴_4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-甲醛向CH2Cl2(30mL)和N,N-二曱基甲酰胺(2.33mL，30mmol)的冷(0°C)溶液中慢慢加入PBr3(2.36mL,25mmol)。將反應(yīng)混合物在(TC攪拌1小時(shí)，然后逐滴加入實(shí)施例7A(2.88g，10mmol)在CH2C12(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜，小心地用冰猝滅反應(yīng)，用固體NaHC03堿化，直至pH達(dá)到7,用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并的乙酸乙酯層用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用快速色譜法純化，使用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.3g，34%)。lHNMR(300MHz,CDC13)5ppm10,03(s,IH)，7.38-7.50(ra,1H),7.25-7.32(m,m),7,10-7.20(m，叫5.02-5.16(m,1H),4.17-4.32(m，IH)，2.80-3.35(m,4H).MS(DCI)w々397(M+H廣實(shí)施例7C「反-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1甲醇在N2氣流下向?qū)嵤├?B(758mg,2mmol)在乙醇/2-丙醇(3mL/3mL)中的冷(0°C)溶液中加入NaBEU(80mg,2.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌，令溫度在2小時(shí)內(nèi)由(TC升至室溫。該溶液用飽和NH4C1處理，用乙酸乙酯稀釋。有才幾層用水和鹽水洗，用石危酸鈉干燥后過濾。將濾液減壓濃縮，然后用快速色語(yǔ)法純化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(642mg，84%)。NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.39-7.51(m^1H)'7.26-7.32(m,1H),7.11-7,22(m，1H),5.04-5.20(m,1H)，4.31-4.45(m,2H),4.14-4.27(m，1H),2.59-3.32(m，4H).MS(DCI)"z/z399(M+H)+,實(shí)施例7D「反_4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-2-苯基環(huán)己-1-烯-1-基1曱醇在高壓管中，將實(shí)施例7C(114mg，0.3mmo1)、苯基硼酸(44mg,0.45mmo1)、二氯化二(三苯膦)合鈀(II)(11mg,0.015mmol)和2NNa2C03(0.3mL,0.6mmol)溶在1,2-二甲氧基乙烷/乙醇?xì)?0(1.4mL/0.4mL/0.6mL)混合物中。將管密封，加熱至85。C并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗。將濾液減壓濃縮，用快速色譜法純化用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(82mg,73%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7,09-7.51(m'SH),5.15-5.31(m,1H),4,12-4,28(m,1H),4.00匿4.14(m,2H),2.95-3.17(m,2H),2.77-2.90(m,1H),2.40-2.60(m,1H).MS(DCI)/"/z395(M+NH4),實(shí)施例7E4_{「反_4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-2-苯基環(huán)己-1-烯-1-基l甲氧基)苯曱腈在高壓管中，將實(shí)施例7D(52mg,0.137mmol)、4-氰基苯酚(21mg,0.172mmol)、三苯膦(58mg,0.22mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(51mg,0.22mmo1)溶于甲苯(1mL)中。將攪拌的高壓管密封，加熱至85。C過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用快速色語(yǔ)法純化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(45mg,68%)。NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.4S-7.59(m'2H)'7.29-7,45(m，4H),7.21-7.28(m，4H),6,74-6.89(m,2H)，5.18-5.31(m，1H),4.38-4,55(m,2H)，4.16-4.30(ni,1H)，3,01-3,15(m,2H),2.82-2.99(m，1H),2.47-2.65(m,1H).MS(ES1)wA47S(M+H廣實(shí)施例7F4-〖『反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-苯基環(huán)己-1-烯-1-基1曱氧基}苯甲腈室溫下向?qū)嵤├?E(42mg,0.088mmol)在曱醇/乙酸(0.75mL/0.75mL)混合物中的溶液加入鋅粉(57mg,0.88mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸溶水液洗脫，得到標(biāo)題化合物(30mg,76%)'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.44-7.53(m，2H),7.24-7.39(m,4H),7.12-7,23(m，4H),6.68-6.82(m'2H),4.40-4.51(m，1H),4.27-4.40(m,1H),2.68-2.88(m,2H),2,45-2.64(m，2H).MS(ESI)m/z449(M+H)+.實(shí)施例84-U反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-l-烯-l-基l曱氧基)苯甲腈實(shí)施例8A[~反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基1甲醇在高壓管中，將實(shí)施例7C(485mg,1.27mmol)、3-吡啶硼酸(233mg,1.91mmol)、二氯化二(三苯膦)合鈀(II)(45mg,0.064mmol)和2NNa2C03(1.27mL,2.54mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(5.6mL/1.6mL/2.4mL)混合物。將管密封，加熱至85。C并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗。將濾液減壓濃縮，用快速色譜法純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(210mg,64%)。'HNMR(300MHz，CDC13)Sppm7.2S-7.74(m,7H)'5.16-5.30(m,1H)>4.U-4.31(m,1H),4.01-4.10(m，2H)，2.98-3.21(m'2H),2.73-2.S8(m，1H),2.38-2,60(m,1H).MS(DCI)w/z379(M+H)十.實(shí)施例8B4-{「反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基甲氧基}苯甲腈在一只高壓管中，將實(shí)施例8A(52mg,0.137mmol)、4-氰基苯酚(21mg，0.172mmol)、三苯膦(58mg，0.22mmol)和偶氮二羧酸二^又丁酯(51mg,0.22mmo1)熔于甲苯(1mL)。將攪拌的高壓管密封，在85。C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮并用快速色i普法純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo);li化合物(43mg,68%)。雨R(300顧z,CDC3)5ppm7.61-7.76(m，2H),7.35墨7.61(m，7H),6,78-7.00(m,2H),5.22-5.35(m,1H)，4.35-4.48(m,2H)，4.19-4.31(m,1H)，3.07-3.20(m,2H)，2.S2-2.96(m，1H),2.50-2.67(m,1H).MS(ESI)w/"80(M+H)+.實(shí)施例8C4-{「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-1_烯-l-基l甲氧基l苯甲腈室溫下向?qū)嵤├?B(40mg，0.083mmol)在甲醇/乙酸(0.5ml/0.5ml)混合物中的溶液加入鋅粉(54mg,0.83mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(20mg，53%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppui7.34-7.54(m'2H),6.25-6.9S(m,9H),5.S2陽(yáng)5.96(m,2H)，5.73-5.S3(m，1H),3.30-3.47(m,1H)'1.28-1.80(m,4H).MS(BSI)w/z450(M+H)+.實(shí)施例93-"反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基1曱氧基}苯曱酸曱酯實(shí)施例9A3-{「反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基1曱氧基}苯曱酸甲酯在高壓管中將實(shí)施例8A(52mg,0.137mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯(27mg,0.172mmol)、三苯膦(58mg,0.22mmol)和偶氮二羧酸二4又丁酯(51mg，0.22mmol)溶于甲苯(1mL)。將攪拌的高壓管密封，在85。C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用快速色譜法純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(39mg，56%)。NMR(400匿z，CDC13)Sppm8.41-8.73(m,2H),7.14-7.75(m，8H)，6.95-7.10(m,1H),5.18-5.35(m,1H),4.36-4.51(m,2H)，4.19-4.33(m，1H),3.87-3.92(m,3H)，3.04-3.18(m,2H)，2,79-2.96(m,1H)，2.49-2.65(叫1H).MS(ESI)附/z513(M+H)+.實(shí)施例9B3-〖「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-l-基l曱氧基l苯曱酸曱酯室溫下向?qū)嵤├?A(35mg,0.068mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5mL)混合物中的溶液加入鋅4分(45mg,0.68mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌.30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色謙法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(25mg，76%)。力麗R(400MHz,DMSO-ds)Sppm8.54-8.72(m,1H),7,89-8.11(m,2H),6.96—7.72(m,SH)，4.46-4.58(m，2H)，3.S0-3.87(m，4H),3.59-3.72(m'1H),2.53-2.88(m,4H).MS(ESI)州/z483(M+H)+實(shí)施例10反_6-(2,4-二氯苯基)-4-吡啶-3-基-3-「(吡啶-4-基氧)曱基l環(huán)己-3-烯-1-趁72實(shí)施例10A3-{反-5-(2,4-二氯苯基)-4-硝基-2-f(吡啶-4-基氧)甲基l環(huán)己-l-烯-l-在高壓管中將實(shí)施例8A(52mg，0.137mmo1)、4-羥基吡啶(17mg,0.172mmol)、三苯膦(58mg，0.22mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(51mg,0.22mmo1)溶于曱苯(1mL)。將攪拌的高壓管密封并在85。C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用快速色譜法純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(30mg,48%)。力NMR(400MHz,CDC13)Sppm8.49-8.81(m,4H)，7.68-7.84(m,1H)，7.40-7.61(m,2H),7.11-7.35(m,4H),5.21-5.41(m，1H),4.60-4.76(m,2H)，4.21-4.37(m，1H)'2,84-3.29〔m，4H).MS(ESI),"/z456(M+H)十.實(shí)施例10B反_6-(2,4-二氯苯基)-4-吡啶-3-基-3-「(吡啶-4-基氧)甲基l環(huán)己-3-烯-1-塗室溫下向?qū)嵤├?0A(25mg,0.055mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5mL)混合物中的溶液加入鋅粉(36mg,0.55mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物9(15mg,64%)。&NMR(400MH乙，DMSO-ds)5卯m8.46-8.81(m,3H)，7.35-8.25(m,8H),4.64-4.83(m,2H)'3.57-3.75(m,2H),2.50-2.97(m,4H).MS(ESI)w/2426(M+H)+.實(shí)施例111-"反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}哌啶-4-羧酸實(shí)施例11A「反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-l-烯-l-基l曱醇在一只充分?jǐn)嚢璧母邏汗苤?，將?shí)施例7C(380mg,1.06mmol)曱酸(0.08mL,2.12mmol)、二氯化二(三苯膦)4巴(II)(38mg，0.053mmol)和三丁胺(0.76mL,3.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。將攪拌的高壓管密封并在80。C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯溶液用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮并用快速色語(yǔ)法純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(210mg，80%)。'HNMR(300MHz,CDC13)Sppra7.35-7.46(m,1H)'7.13-7.30(m，2H),5.75-5.88(m,1H),5,03-5,18(m，m),4.08-4.20(m,2H)，3.98-4.09(m,1H),2.51-3.04(m,4H).MS(DCI)m/z319廣實(shí)施例11Bl-U反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-4-羧酸乙酯向?qū)嵤├?1A(61mg,0.2mmol)的CH2C12(1mL)冷(0°C)溶液中加入曱石黃酰氯(0.017mL,0.22mmol)和三乙胺(0.035mL,0.25mmol)。在0。C攪拌5分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入更多的三乙胺(0.035mL,0.25mmol)和六氫異煙酸乙酯(0.037mL,0.24mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，溫度由Ot:升至室溫，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(65mg,73%)。'HNMR(300固z，CDC13)Sppm7.35-7,42(m，1H),7.16-7.25(m，2H),5.64-5,80(m,1H),4.99-5.15(m,1H),4.08-4.2](m,2H)，3.93-4.07(m,1H),2.11-3.05(m,11H),1.74-2.01(m，4H),1.19-1.32(m,3H).MS(ESI)w/z441(M+H)+.實(shí)施例11C1_"反_5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-4-羧酸乙酯室溫下向?qū)嵤├?1B(60mg,0.136mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5mL)混合物中的溶液加入鋅粉(89mg,1.36mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮并用高壓液相色語(yǔ)法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(50mg,89%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S卯m7.85-8.03(m，3H),7.66(s,1H),7.46-7,61(m,2H),5.97-6.16(m，1H)，4.02-4.22(m，2H)，3.65-3.95(邁，3H)，2.82-3.04(m,2H)'1.68-2.69(m,13H),U2-1.29(m，3H).MS(ESI)附/z411(M+H)+.實(shí)施例11D14「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-4-羧酸室溫下向?qū)嵤├齀IC(36mg,0.088mmol)在四氫吹喃/水(0.3mL/0.5mL)混合物中的溶液加入LiOH(23mg,0.53mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用2NHCl/乙醚將其酸化至pH為3,用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(25mg,75%)。NMR(500顧z,DMSO-d6)Sppm7.90-8.07(m,3H),7.67(s，1H)，7.47-7.5S(m,2H),6.01-6.14(m,1H),3.66-3.96(m,2H),2.57-3.04(m,4H),1.65-2,46(叫9H).MS(ESI)'h/z383(M+H)+.實(shí)施例121^「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基卜3-氯-4-(曱磺酰)蓬吩-2-曱酰胺實(shí)施例12A曱磺酸「反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1曱酯向?qū)嵤├?1A(1.56g,5.17mmol)的CH2C12(20mL)冷(0°C)溶液中加入曱石黃酰氯(0.49mL,6.2mmol)和三乙胺(1.8mL,12.91mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，從Or升至室溫。用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物。MS(DSI)m/z397(M+NH4)+。實(shí)施例12B14反_4_(疊氮甲基)-6-硝基環(huán)己-3-烯-1-基1-2,4-二氯苯向4且制的實(shí)施例12A(5.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入NaN;(3.36g,51.7mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過4復(fù)。用乙酸乙酯評(píng)希釋，用水和鹽水洗，用^L酸鈉干燥，減壓濃縮后用快速色i普法純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.04g,兩NMR(500MHz,CDC1.3)Sppm7.40(s，1H)，7.16-7.29(m,2H),5.86(m,1H)，5.05-5.17(m，1H)，3.99-4.11(m,1H),3.71-3.89(m,2H),2.57-2.90(m，4H).MS(DC〖)w/z344(M+NH4)+.實(shí)施例12C「反_4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1曱胺室溫下向?qū)嵤├?2B(700mg,2.14mmol)在四氳吹喃/水(15mL/1.5mL)混合物中的溶液加入三苯膦(1.12mg，4.28mmol)。將反應(yīng)混合物在65。C加熱5小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮，與曱苯共沸蒸餾，用快速色譜法純化(用10%曱醇/012012洗脫)，得到標(biāo)題化合物。HNMR(500MHz,甲醇Sppm7.41-7.48(m,2H),7.28-7.35(m'1H),5.72(m,1H),5.26-5.38(m,1H),3.93-4.04(m,1H),3.17-3.42(m,4H),2.72-2.84(m,2H).MS(DCI)w/z301(M+H)+.實(shí)施例12D3-氯-^「反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-l-烯-l-基l曱基卜4-(曱磺酰)p塞吩-2-曱酰胺向?qū)嵤├?2C(33mg，0.11mmol)在CH2C12(1mL)中的溶液加入3-氯-4-曱磺酰p塞吩-2-羰基氯(43mg,0.16mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL,0.33mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將其減壓濃縮，用高壓液相色鐠法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(48mg,84%)。NMR(300MHz,CDC3)Sppm8.39(s'1H)'8.19(s,1H)，7.40(s'1H),7.17-7.25(m,2H)，5.S2(m'1H),5.04-5.17(m,1H),3,98-4.19(m，3H),3.18-3.21(m,3H),2.51-2.95(m,3H),2.16-2.35(ni,1H).MS(ESI)w/z523(M+H)+.實(shí)施例12E,{「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基)-3-氯-4-(甲磺酰)p塞吩-2-曱酰胺室溫下向?qū)嵤├?2D(40mg,0.077mmol)在曱醇/乙酸(0.5mL/0.5mL)混合物中的溶液加入鋅粉(50mg,0.77mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(25mg，66%)。NMR(400纖z,曱醇-d4)5ppm8.45(s,1H)，8.03(s,1H)，7.54(s,IH),7.35-7.47(m，2H),5.82(m,1H),3.S2-4.06(m，3H),3.49-3.61(m,1H)，3.18(s,3H),2.43-2.62(m'2H)，2.24-2,42(m,2H).MS(ESI)'"/z493(M+H)+.實(shí)施例13N"「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基V5-溴煙酰胺實(shí)施例13A5—溴^_{「反_4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}煙酰胺向?qū)嵤├?2C(33mg,0.11mmol)在CH2C12(1mL)中的溶液加入5-溴煙酰氯(37mg,0.16mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL,0.33mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將其減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(38mg,71%)。NMR(300MHz,CDC13)Sppm9.13(s,1H)，8.85(s,1H)，8.54(s,1H),S.45(s,1H)，7.40(s,1H),7.16-7.25(m，2H),5.82(m,1H)'5.03-5.18(m'1H),4.00-4.21(m33H),2.51-2.98(m，4H).MS(ESI)w/z486(M+H)+.實(shí)施例13BN-U反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}—5-溴煙酰胺室溫下向?qū)嵤├?2D(35mg,0.072mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5mL)混合物中的溶液加入鋅粉(47mg,0.72mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色i普法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(30mg,91%)。'HNMR(400MHz,ME0H-D4)5卯m8.96(s,1H)，8.83(s,1H),8.42(s，1H),7.54(s,1H),7.36-7.50(m,2H),5.83(m，1H),3.97-4,01(in,2H),3.82-3.95(m,1H),3.48-3.64(m,1H),2.45-2.62(m,2H),2.25-2.41(m,2H).MS(ESI)m/z456(M+H)+.實(shí)施例143-"反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基1曱氧基)苯甲酸室溫下向?qū)嵤├?B(18mg，0.037mmol)在四氳呋喃/水(0.5mL/0.5mL)混合物中的溶液加入LiOH(9.4mg,0.22mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用2NHCl/乙醚酸化至pH=3，用反相高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(14mg,80%)。'HNMR(500MHz,曱醇-d4)5ppm8.65-8,76(m，2H),8.25-8.33(m,1H),7.81-7,91(m，1H),7.4S-7,65(m,3H)，7.30-7.44(m,3H),7.01-7.10(m，1H)，4.48-4.59(m,2H),4,00-4.12(m,1H),3.74-3.87(m，1H),2.60-3,02(m，4H).MS(ESI)w/z469(M+H)+,實(shí)施例154-「("反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}氨基)羰基l苯甲酸實(shí)施例15A4-『({『反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己小烯-1-基1甲基}氨基)羰基l苯甲酸甲酯向?qū)嵤├?2C(33mg,0.11mmol)在CH2C12(1mL)中的溶液加入4-氯羰基苯甲酸曱酯(33mg,0.16mmo1)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.33mmo1)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將其減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(41mg,81%)。&NMR(500MHz,CDCL3)5ppm8.06-8.10(m,2H),7.86-7.92(m'2H),7.37-7,41(m,1H),7.15-7.26(m,2H)，5.73-S.82(m,1H),5.02-5.13(m，1H),4.01-4.13(m，3H),2.50-2.95(m,3H).MS(ESI)附/z463(M+H)+,實(shí)施例15B4-「U「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基l氨基)羰基l苯甲酸室溫下向?qū)嵤├?5A(35mg,0.076mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5mL)混合物中的溶液加入鋅粉(49mg,0.76mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(10mg,32%)。'HNMR(300MHz,曱醇,Sppm8.06-8.16(m,2H),7.88-7.97(m,2H),7.52-7.59(瓜,1H),7.37-7.49(n],2H),7.10-7.24(m,1H)'5.78-5.87(m,1H),3.97-4.06(m,2H),3.83-3.95(m,1H)，3.49-3.62(m,1H),2.25-2.61(m,4H).MS(ESI)w/z419(M+H)+.實(shí)施例1614「反_5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l—基1曱基}哌啶-4-醇實(shí)施例16A14「反_4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}哌啶-4-醇向?qū)嵤├?1A(61mg,0.2mmol)的冷(0°C)CH2C12(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.017mL,0.22mmol)和三乙胺(0.035mL,0.25mmol)。0。C下攪拌5分鐘后，向反應(yīng)混合物中再加三乙胺(0.035mL，0.25mmol)和哌啶-4-醇(25mg，0.24mmol)。將反應(yīng)混合物乂人0。C溫?zé)嶂潦覝剡^夜，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗，用碌u酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫),得到標(biāo)題化合物(54mg,69%)。MS(DCI)m/z386(M+H)+。實(shí)施例16Bl-U反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-4-醇室溫下向?qū)嵤├?6A(50mg,0.13mmol)在甲醇/乙酸混合物(0.5mL/0.5mL)中的溶液加入鋅粉(85mg,1.3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(35mg,76%)。lHNMR(300MHz,n曱醇-d4)5ppm7.54-7.61(m,1H),7.39-7.49(m，2H)，6.14-6.34(m，舊),3.89-4.02(m,1H),3.73-3.84(m,1H),3.51-3.69(m,1H),2,36-3.13(m,3H),1,91-2.19(m'1H).MS(ESI)m/z356(M+H)+.實(shí)施例17(3S)-1-{「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}哌啶-3-羧酸實(shí)施例17A(3S)-1-"反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}哌啶-3-羧酸乙酯向?qū)嵤├?1A(141mg，0.47mmol)的冷(0°C)CH2C12(1mL)溶液中加入曱石黃酰氯(0.041mL,0.57mmol)和三乙胺(0.173mL,1.23mmol)。0。C下攪拌5分鐘后，向反應(yīng)混合物中再加三乙胺(0.080mL,0.571mmol)和(S)-(+)-哌啶-3-羧酸乙酯(94mg,1.2mmol)。將其攪拌過夜，由or升至室溫。用CH2Ci2稀釋，用水和鹽水洗，用^^酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色i普法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(115mg,55%)。&NMR(400MHz,CDC13)Sppm7.40(d'1H)，7.23-7.20(m,2H)>5.75-5.65(m，1H),5.15-5,00(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.08-3.95(m,1H),3.01-2,83(m,2印，2.77-2.63(m'2H),2.63-2.50(ra，4H),2.30-2.10(m,3H),2.10-1.95(m,1H),1.95-1.85(m，1H),1.80-1.70(m,1H),1.23(t,3H).MS(DCI)附/z441(M+H)+.實(shí)施例17B(3S)-14「反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}哌啶-3-羧酸乙酯室溫下向?qū)嵤├?7A(75mg,0.16mmo1)在曱醇/乙酸(1.0mL/1.0mL)混合物中的溶液加入鋅粉。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色"i普法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(60mg,86%)。MS(DCI)m/z411(M+H)+。實(shí)施例17C80(3S)-1-{「反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}哌啶-3-羧酸室溫下向?qū)嵤├?7B(55mg,0.13mmol)在四氳呋喃/水(1.0mL/0.5mL)混合物中的溶液加入LiOH(19mg,0.80mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用2NHCl/乙醚將其酸化至pP^3,用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(32mg,63%)。'H麗R(400MHz,甲醇-勾5卯m7,78(s,1H),7.55-7,52(m,1H),7.42-7.38(m,1H),6,21(s,1H),4.0-3.90(m,1H)3.85-3.70(m,2H),3.65-3.50(m,1H),3.20-2,8(m，3H),2.75-2,55(m,3H)'2.50-2,40(m，3H),2.35-2,20(m,2H),2.05-1.85(m,2H).MS(APC1)w/z383(M+H廣實(shí)施例18(3R)—14「反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-3-羧酸實(shí)施例18A(3R)-1-"反-4-(2,4-二氯苯基)-5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-3-羧酸乙酯向?qū)嵤├?1A(150mg,0.50mmol)的冷(0°C)CH2C12(3mL)溶液中加入曱磺酰氯(0.043mL,0.58mmol)和三乙胺(0.173mL,1.23mmol)。0。C下攪拌5分鐘后，向反應(yīng)混合物中再加三乙胺(0.080mL,0.571mmol)和(R)-(+)-哌啶-3-羧酸乙酉旨(94mg,1.2mmol)。將其攪拌過夜并從0。C溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ肅H2Cl2稀釋，用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物U25mg，57%)。&NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.39(d,1H),7.23-7.21(m,2H),5.70-5.60(m,IH)，5.15-5,00(m，IH)'4.20-4.11(m，2H)，德-3.95(m，IH)，3.00-2.S0(m，2H),2.75-2.65(m'2H),2,65-2.50(m,4H),2.30-2.15(m,3H),2,10-1.95(取IH)，1.95-1.85(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.27(t,3H).MS(DCI)m/z441(M+H廣.實(shí)施例18B(3R)-Hf反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-3-羧酸乙酯室溫下向?qū)嵤├?8A(100mg,0.24mmol)在甲醇/乙酸(1.0mL/1.0mL)混合物中的溶液加入鋅4分(170mg,2.6mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮，用高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(78mg,78%)。NMR(400MHz,曱醇-d4)Sppm7.62(brs,1H),7.51(brs,1H)，7.39(brs，1H),6.30-6.20(m，1H),4.21(q,2H),3,95-3.85(m,1H)，3.8-3.5(m,4H),3.15-2.80(m'4H),2.75-2.40(m，3H),2.35-2.20(m,2H)'2.10-1.90(m,2H),1.65-1.50(m，1H),1.30(t，3H).MS(DCI)m/-411(M+H)+.實(shí)施例18C(3R)-14「反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-3-象酸室溫下向?qū)嵤├?8B(71mg,0.13mmol)在四氫呋喃/水(1.0mL/0.5mL)混合物中的溶液加入LiOH(25mg,1.03mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用2NHCl/乙醚酸化至pH=3，并用高壓液相色鐠法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(35mg,53%)。力NMR(400MHz,甲醇-d4)Sppm(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.42-7.38(m,1H),6.20(s,IH)，4.05-3.S5(m，1H)3.82-3.70(m,2H)，3.63-3.48(m,1H),3.20-2.S(m，3H),2.75-2.55(m，3H),2.50-2.40(tti,3H),2.35-2.20(m,2H),2.07-1.89(m,2H).MS(APCI)m/z383(M+H)+.實(shí)施例19反-3-{「3-(三氟甲基)-5,6-二氫『1,2,41三唑并「4,3^1吡嗪-7(8印-基1甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)J不己-3-丈希-l-胺實(shí)施例19A反_4-硝基-3-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己酮2，4,5-三氟-卩-硝基苯乙烯(7.8g，38.4mmol)和2-三甲基甲硅烷氧基-l,3-丁二烯(8.18g，57.6mmol)在曱苯(10mL)中混合，將反應(yīng)混合物在120。C加熱過夜。冷卻至室溫后濃縮，在0。C下用三氟乙酸(10mL)和CH2C12(10mL)處理。將其攪拌30分鐘，然后加入飽和NaHC03,調(diào)節(jié)至約pH7。該混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液用水和鹽水洗，然后濃縮。向殘留物中加最小數(shù)量的二氯曱烷以誘發(fā)結(jié)晶。過濾收集晶體，母液進(jìn)行柱色語(yǔ)分離(用25%乙酸乙酯/己烷洗脫)。將重結(jié)晶的和色譜分離的物質(zhì)合并得到標(biāo)題化合物(7.0,70%)。(300MHz,CDCI3)Sppm2.29-2.82(m,6H),3.73-3.89(m,1H),5.06-5.29(m，1H),6.86-7.12(m,2H).MS(ESI)w/z274(M+H)+.實(shí)施例19B反_2_澳_5-硝基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-曱醛向N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL,58.2mmol)在CH2C12(45mL)中的冷溶液(0°C)加入PBr3(4.56mL，48mmol)。將該混合物在0。C攪拌1小時(shí)，然后加入實(shí)施例19A(5.3g,19.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，冷卻至0。C,加入飽和NaHC03,然后用CH2C12(3x)萃取，用鹽水洗。將有機(jī)層合并，濃縮，進(jìn)行柱色語(yǔ)分離(用20%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(2.9g,41%)。lHNMR(300MHz,CDC13)5ppm2.93-3,35(m,4H),3.68-4.00(m,/=6.10Hz，1H),4.85-5.23(m,1H),6.83-7.14(m,2H)，10.02(s，1H).MS(ESI)w/z364,366(M+H)+.實(shí)施例19C「反-2-溴-5-硝基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲醇向?qū)嵤├?9B(2g,5.5mmol)在CH2C12(12ml)中的溶液加入三乙酰氧基硼氳化鈉(3.5g，16.5mmol)。攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，加入飽和NaHC03。該混合物用乙酸乙酯萃到3次，合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥，濃縮，用快速色i普法純化(用25%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.56g,78%)。'HNMR(300MHz,CDC13)5ppm2.68-3.14(m，4H),3.62-3.91(m'1H),4.36(s，2H),4.97-5.21(m,1H)，6.84-7.10(m，2H).MS(ESI)m/z366,368(M-1-H)+.實(shí)施例19D「反-5-硝基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱醇將實(shí)施例19C(2.3g,6.4mmo1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入三丁胺(4.6mL,19.3mmol)和HCOOH(0.6mL,12.8mmol)。加入二氯化二(三苯膦)合鈀(II)(23mg,0.03mmol)，將反應(yīng)混合物在80。C加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮，用柱色譜法純化(用50%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(lg,60%)。&NMR(300MHz,CDC13)Sppm2.24-2.62(m,2H),2.71-2.84(m,3H)，3.41-3.73(m'1H),4.96-5.21(m,H),5.80(d,J"=2.37Hz'1H)，5.81(s,1H)，6.82-7.12(m，2H).MS(ESI)m/z288(M+H)十.實(shí)施例19E曱磺酸『反-5-硝基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲酯將實(shí)施例19D(270mg,0.94mmol)和三乙胺(0.33mL,2.35mmol)在CH2C12(2mL)中混合。將混合物冷卻至0°C，加入曱磺酰氯(0.087mL,1.18mmol)。使其溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。將該混合物濃縮，用柱色謙法純化(用40%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(280mg,82%)。NMR(300MHz,CDC13)Sppm2.41-2.65(m>2H)，2.7S-2,92(m,2H)，3,06(s,3H),3.50-3,71(ra,1H),4,68(s，2H),4,95-5.13(m,1H),6.01(s,1H),6.83-7.12(m,2H).MS(ESI)m/z366(M+H)+.實(shí)施例19F反-3-"3-(三氟甲基)-5,6-二氫「1,2,41三唑并「4,3^1吡嗪-7-(8H)-基l甲基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺步驟A將實(shí)施例19E(66mg,0.18mmol)、3陽(yáng)三氟甲基畫5,6,7,8畫四氬[1,2,4〗三唑并[4,3-a]吡溱(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48,141-151中所述制備)和三乙胺(62.6fiL,0.45mmol)在1mL二氯甲烷中混合并攪拌2天(用60-70%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到所要的硝基胺。步驟B將步驟A的中間體(18.4mg)、鋅粉(60mg)在乙酸和曱醇各0.8mL的混合物中混合，然后在75t:加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，經(jīng)珪藻土過濾。將濾液濃縮后用反相高壓液相色i普法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物。,HNMR(400MHz，甲醇-cLOSppm2.23-2.36(m，1H),2.46-2,55(tn,J=4.60Hz,2H),2.68(dd,7=17.34,4,76Hz，1H)，3.03(t,7=5,52Hz,2H),3.24-3.29(m,3H),3.76-3.86(m,1H)，3.89(s，2H)，4.24(t,/=5.37Hz,2H),5.90(s,1H),7.19-7.29(m'1H)'7.35-7.46(m,1H),).MS(ESI),"/z432,H)+.實(shí)施例20反-3-「(4-乙酰哌。秦-l-基)甲基1-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺實(shí)施例20A反_4_澳—3-(羥曱基)-6-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-基氨基甲酸叔丁實(shí)施例19C(2.5g,6.87mmol)溶于曱醇(5mL)。加入乙酸(5mL)和鋅(3.57g,8當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在80。C加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾。濾液用氫氧化4妄洗。該混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥后濃縮。將濃縮物溶于四氫呋喃(10mL),加入二碳酸二^k丁酯(1.43g,1.1當(dāng)量)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮，用柱色i普法純化(用20%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(2.54g,二步產(chǎn)率85%)。NMR(500MHz,CDC13)Sppm1.23-1,46(s,9H),2.15-2.32(m，1H),2.61-2.91(m,3H)，3.30(d'/=5.80Hz,1H),4.07(s,1H),4.20-4.44(m，3H),6.81-6.97(m，1H),7.11(s,1H).MS(ESI)m/z436,438(M+H)+.實(shí)施例20B反-3-(羥甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-基氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例20A(2.8g,6.4mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入三丁胺(4.6mL,19.3mmol)和甲酸(0.6mL,12.8mmo1)。力口人二氣^:三(三苯月舞)合4巴(II)(23mg,0.03mmol),^l奪反應(yīng)'J昆合物在80。C加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮，用柱色譜法純化(用25%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.6g,70%)。NMR(300麗z，CDC13)5ppm1.21-1.43(s,9H),1.91-2.21(m，2H)，2.24-2,56(m,3H),2.94-3,19(m,1H)，3,97-4.04(m，2H),5,74(s,1H),6.76-6.99(m,1H),7,04-7.22(m，/=1.00Hz,1H).MS(ESI)m/z35S(M+H)+.實(shí)施例20C反_3_甲酰_6-(2，4>三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-基氨基曱酸叔丁酯將實(shí)施例20B(2g,5.6mmol)和Dess-Martm五價(jià)石典氧化劑(3.3g,8.4mmol)在CH2C12(10mL)中混合，攪拌2小時(shí)。將該混合物過濾，濃縮，用柱色譜法純化(用20%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.6g,81%)。NMR(500MHz，DMSO-d6)Sppm1.14-1,28(m,9H),2.05—2.15(m，1H),2.57-2.73(m,2H),3.02-3.12(m,/=7,02Hz,1H),3.22(d,/=7.02Hz，1H),3.76-3.93(m,/=5.49Hz,1H),6.S4(d，J=9.46Hz，1H)，6.9S(s,1H),7.27-7.64(m,2H),9,48(s,1H),MS(ESI)w/z356(M+H)+.實(shí)施例20D反-3-『(4-乙酰哌。秦-l-基)曱基1-6-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺步驟A將實(shí)施例20C(50mg,0.14mmol)和N-?；?。秦(0.17mmol)在各1mL的曱醇和曱醇緩沖液(pH=4，乙酸鈉乙酸，l:l)的混合物中混合。將該混合物攪拌0.5小時(shí)，加入NaCNBH4(25mg,0.19mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，過濾，用反相高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)。步驟B將步驟A的中間體(50mg)用三氟乙酸/CH2Cl2(1mL:1mL)處理，攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物用反相高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)。&NMR(500MHz'曱醇-Sppm2.16(s，3H),2,34-2.52(m,1H)，2.51-2,64(m，2H),2.72(dd,盧16.78，5.19Hz,1H)，3.28-3,43(m，6H)，3.72-3.94(m，5H),6,17(s,1H),7,20-7.31(m,1H),7.34-7.46(m,lH).MS(ESI),"/z36S(M+H)+.實(shí)施例21反-3-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基曱基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物使用實(shí)施例19F的方法，用1,2,3,4-四氫異喹啉代替3-三氟曱基-5,6,7,8-四氫-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡唑來制備。'HNMR(400MHz，甲醇-(^)Sppm2.44-2.55(m,1H),2.61(brs，2H)，2.75(dd,J-16.88,4.91Hz,113),3.24(brs，2H)，3.32-3.40(m，1H)，3.6(特寬brs,2H)，3.86-3.92(m,1H),3.95(s,2H),4.44(brs,2H)，6.22(s，1H)，7.20-7.36(m,5H)，7.38-7.46(m，1H).MS(ESI)w/z373(M+H)+.實(shí)施例22N-U反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基卜N-苯胺標(biāo)題化合物利用實(shí)施例20D中所述步驟，用苯胺代替N-?；咪谥苽?。lHNMR(400函z,曱醇-d4)Sppm2.21-2.35(m,1H)，2.39-2.50(m，2H)，2.54-2,63(tn,1H)，3.18-3.28(m,1H)，3.68-3,83(m，3H)，5,87(s，1H)，6.70-6,82(m,J=8.13,S.13Hz，3H),7.11-7,27(m，3H),7.30-7.43(m,1H).MS(ESI)w/z333(M+H)+實(shí)施例234-("反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基！氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物利用實(shí)施例20D中所述步驟，用4-氨基苯曱酰胺代替N-酰基哌。秦制備。，HNMR(400MHz,曱醇-d4)5ppm2.28(s,1H),2.46(s，2H),2.52-2.62(m，1H),3.17-3.2S(m,1H),3.72—3.S6(m,3H),4.81(無，12H),5.84(s，1H)，6.63(d,>8.59Hz，2H)，7.16-7.27(m，1H),7,32-7.44(m，1H),7.68(d,/=8.59Hz,1H).MS(ESI)m/z375(M+H廣實(shí)施例24N-n反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基VN-芐胺標(biāo)題化合物使用實(shí)施例20D中所述步驟，用千胺代替N-?；摺Ｇ刂苽?。lHNMR(300MHz,甲醇-d4)Sppm2.30-2.72(m'4H),3.19-3.26(m，1H),3.70(s,2H),3.75-3.89(m，1H),4.24(s,2H),6.06(d,,=1.70Hz,1H),7.17-7,32(m,1H),7.33-7.45(m,1H),7.45-7.57(m，5H).MS(ESI),"/z347(M+H)+.實(shí)施例25N4「反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基}吡啶-2-胺標(biāo)題化合物使用實(shí)施例20D中所述步驟，用2-氨基吡啶代替N-?；?。秦制備。88NMR(300MHz,甲醇-d4)Sppm2.26-2.41(m,1H),2.39-2.52(m,2H),2,52-2.63(m,1H),3.75-3.90(m，1H),4.02(s'2H),5.86(s'1H),6.90-6.99(m,1H),7.10(d,J"-9.15Hz'1H),7,19-7.31(m,1H),7.33-7.44(m,1H),7,85-7.91(m,/=5.76Hz,1H),7.92-8.02(m,1H),7,93-S.02(m，1H),MS(ESI)w/z334(M+H廣實(shí)施例26NJ「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基卜N-『4-(曱磺酰)苯基l胺標(biāo)題化合物使用實(shí)施例20D中所述步驟，用4-甲石黃酰苯胺代替N-酰基哌。秦制備。JHNMR(300MHz,曱醇-d4)Sppm2.12-2.31(m，1H),2.46(s，3H),3.02(s,3H)，3.17-3.28(m'1H),3.70-3.88(m,3H)，5.85(s,1H),6.72(d，/=9.15Hz,2H)，7.13-7.29(m，1H)，7.3〗.-7.43(m，1H),7.63(d，/=8.82Hz,2H).MS(ESI)w/z411(M+H)+.實(shí)施例274—("反誦5-氨基陽(yáng)4陽(yáng)(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1陽(yáng)基1曱基}氨基)隱N,N-二曱基苯曱酰胺實(shí)施例27A3-『(二曱基氨基)羰基l笨基氨基曱酸叔丁酯將3隱N陽(yáng)BOC畫氨基苯曱酸(200mg,0.84mmol)，N，N-二曱胺(2N四氬呋喃溶液，1.2mL,2.52mmol),四氟硼酸O-苯并三唑-l-基陽(yáng)N,N,N，N，-四甲脲錙(352mg,1.1mmol)和三乙胺(0.24mL,1.68mmol)在N,N-二甲基曱酰胺(1mL)中混合。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加水(10mL),混合物用乙酸乙酯萃取(3xl0mL)。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(178mg,80%)。NMR(300MHz,甲醇-cU)5ppm1.52(s，9H),3.00(s,3H)，3.09(s,3H)，7.02(d,Hz,1H),7.33(t,Hz,1H)，7,42-7.49(m,1H)，7,51(t，/-1.70Hz,1H).MS(DCI),"/z365[M+H廣.實(shí)施例27B3-氨基-N,N-二曱基苯曱酰胺實(shí)施例27A(50mg)用三氟乙酸/012(^12(lmL:lmL)處理并攪拌l小時(shí)。將混合物減壓濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，曱醇-山)Sppm3.66(d,6H),7.43(d,/-1.70Hz,1H),7.49(dd,2.37Hz,1H),7.52-7.58(m,1印，7.63(d,Hz,H),MS(DCI)w/z265[M+H]+.實(shí)施例27C4-U「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基l氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺標(biāo)題化合物使用實(shí)施例20D中所述步驟，用實(shí)施例27B代替N-酰基口底口秦合成。lHNMR(400MHz,曱醇-d^5ppm2.13-2.34(m,J-2.15Hz,1H),2.39-2.50(m:,2H),2.50-2.62(m,IH)'2.99(s,6H)，3.19-3.29(m,1H)'3.70-3.85(m，3H)，5.84(s,1H)'6.64(d,J"=8.90Hz,2H),7.13-7.28(m'3H),7.31-7,60(m,1H).MS(ESI)w/z404(M+H)+.實(shí)施例28N4「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基一N-「2-(甲磺酰)苯基l胺標(biāo)題化合物使用實(shí)施例20D中所述步驟，用2-甲磺酰苯胺代替N-酰苯p底。秦合成。!HNMR(400MHz,甲醇-d4)5ppm2.43-2.50(m,2H)，2.51-2.(52(ra，1H)，3.08(s，3H),3.20-3.28(m,2H),3.74-3,84(m，1H),3.93(s，2H),5.89(s,1H),6.81(t，/=7.52Hz,1H)'6.87(d，/=8.29Hz,1H),7.17-7.27(ra,1H)，7.32-7.41(m，1:H),7.44-7.50(m,1H)，7.71(dd,/=7.98,1.53Hz，1H).MS(ESI)w/z411(M+H)+.實(shí)施例294_({「反_5_氨基_4_(2、4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基！氨基)苯甲標(biāo)題化合物使用實(shí)施例20D中所述步驟，用4-氨基苯曱酸叔丁酯代替N-?；摺Ｇ刂苽?。NMR(400MHz，甲醇-d4)Sppm2.14-2.31(m，1H),2.41-2,50(m,2H),2.49-2,62(ra,1H),3,18-3,28(m,1H),3,70-3,87(m,3H),5.84(s,1H),6.62(d,風(fēng)90Hz,2H)，7.16-7.26(m，1H),7.31-7.42(m，1H),7,78(d,風(fēng)卯Hz,2H).MS(ESI)'w々376(M+H廣實(shí)施例306-({「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基)氨基)煙酰趁標(biāo)題化合物用實(shí)施例20D中所述步驟，用6-氨基煙酰胺代替N-酰基哌。秦來制備。NMR(400MHz,甲醇-d4)5ppm2,29-2.40(m,1H),2.41-2.51(m'2H)，2.52-2,63(m，1H)，3.21-3.30(m,1H):,3.80-3,87(m，1H),4.07(s，2H)，5.86(s，1H)，7.07(d,Hz,1H),7.19-7.2S(m，1H),7,31-7.45(m,1H)，8.28(dd,聲9.36，1.99Hz,1H),8.45(d,/=1.84Hz,1H).MS卿)w/z377(M+H)+.實(shí)施例313-(U反-5-氨基-4-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基l氨基)笨甲酰胺標(biāo)題化合物用實(shí)施例20D中所述步驟，用3-氨基苯甲酰胺代替N-?；?。秦來制備。&NMR(400MHz,甲醇-d4)5卯m2.21-2.34(m,/=9.51Hz,1H),2.45(s,2H)'2.57(dd，/=17.18，4,91Hz,1H)，3.20-3.29(m，1H),3,71-3.85(m,3H)>5.86(s,1H),6.84(dd^8.13，1.69Hz,1H),7.08-7.17(m,2H),7.17-7.26(m,2H),7.30—7.41(m,1H).MS(卿附/z375(M+H)+.實(shí)施例324-U反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基)哌嗪-l-羰酸乙標(biāo)題化合物用實(shí)施例20D中所述步驟，用l-乙氧羰基哌溱代替N-?；?。秦制備。NMR(500顧z,甲醇-d4)5ppm1.28(t,/=7.02Hz,3H),2.38-2.48(m,1H)，2.52-2.60(m,2H),2.71(dd,扣16.78,5.19Hz,1H)，3.20-3.29(m,8H),3,77(s,2H),3.81-3.卯(m,1H),4.18(q,7=7.22Hz，2H)，6.16(s,1H)，7.20-7.31(m,1H)，7.34-7.50(叫1H),MS(ESI)m/z398(M+H)+.實(shí)施例33反-34「2-(三氟甲基)-5,6-二氬咪唑并「1,2力1吡嗪-7(8H)-基1曱基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物用實(shí)施例19F中所述步驟，用2-三氟曱基-5，6,7,8-四氪咪唑并[l,2-a]吡。秦(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005,48,141-151中所述制備)代替3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[l,2,4]三唑并(4,3誦a)吡嗪制備?！紿NMR(500MHz,甲醇-d4)Sppm2.31-2.39(m，1H)，2.49-2,57(m)2H>,2.7〗(dd，J-17.09,4.88Hz，1H),3.22(t,/=5.49Hz,2H)，3.27(dd,/=7.48,2.29Hz,1H)，3.46(s,2H),3.79-3.87(m,1H),3.92(s,2H),4.19-4.24(m,2H),5,99(s，1H),7.21-7,28(m,1H),7.3S-7,45(m,1H)，7.60(s,1H).MS(ESI)w/z431(M+H)+.實(shí)Sfe例34N-n反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基l-N-l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺標(biāo)題化合物用實(shí)施例20D中所述步驟，用3,4-(亞曱二氧基)苯胺代替N-?；哙褐苽洹MR(400MHz,甲醇層d4)5ppm2.23-2.39(m,1H),2.44-2.52(m,2H),2.58(dd，/=17.95，5.98Hz,1H)，3.17-3.27(m,1H),3.68-3.81(m,1H)，3.86(s,2H),5.95(s,2H)，5.93(s,1H),6.57(dd'J=8,44,2.30Hz,1H)'6.70(d，Hz，1H),6.81(d，《/=8.29Hz,1H),7,18-7.2S(m，1H),7,30-7.40(m,1H).MS(ESI)m々376(M+H)+,實(shí)施例35,〖「反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1曱基卜^2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基胺標(biāo)題化合物用實(shí)施例20D中所述步驟，用3,4-亞乙二氧基苯胺代替N-?；咪诤铣?。)HNMR(400麗z,曱醇-d4)Sppm2.26-2.38(m，1H)，2.43-2,52(m,2H),2.59(dd,5.68Hz，1H)'3.16-3.27(m'1H),3.71-3.83(m，1H),3.89(s,2H)'4.20—4.29(m，4H)，5.97(s,1H),6.67-6.73(m,1H),6.76(d,J-2,45Hz,1H),6,88(d，/=8.59Hz，1H),7.18-7.29(m,1H),7.31-7.41(tn,1H).MS,'"/z391(M+H)+,實(shí)施例36反_3-〖(4-苯基哌嗪-1-基)甲基l-6-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用l-苯基哌溱代替N-?；摺Ｇ睾铣?。iHKMR(400MHz，甲醇-d4)Sppm2.42-2.54(m,1H),2.53-2.62(m,2H),2.75(dd,/=16.88,4.30Hz,1H),3.41-3.58(m,9H),3.84-3.90(m,3H),6.22(s,1H),6.94(t'/=7.36Hz,1H),7.03(d,J=7.9SHz,2H),7.22-7.33(m,3H),7.36-7.46(m,1H),MS(ESQw/z402(M+H)+.實(shí)施例371-{「反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}哌啶-4-甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用六氳異煙酰胺代替N-?；咂岷铣?。NMR(400MHz,甲醇-d4)5卯m1.89-2.16(m,4H),2.36-2.48(m,1H),2.57(s,2H)，2.69(dd，/=16.72,4.76Hz，1H)'2.98(s,1H),3.25-3.35(m，4H)，3,62(s,1H)，3.77(s,2H),3.81-3.91(m，1H),6.17(s,1H),7.18-7.35(m，1H)，7.34-7.48(m,1H).MS(ESI)附/z368(M+H)+.實(shí)施例38反-1"「5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基VL-脯氨酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用L-脯氨酰胺代替N-?；摺Ｇ睾铣?。NMR(500MHz,曱醇-d4)5ppm2.00-2.16(m,2H),2.23(d，7=7.32Hz，1H)'2.38(s,1H)，2,48-2.69(m,3H),3.19-3.29(m,4H),3.55-3.97(m,3H),4.09-4.21(m,1H)'6.17(s，1H),7.2-7.31(m，1H),7.33-7.51(ra'1H).MS(ESI)m/z354(M+H)+,實(shí)施例39反-5-氨基-N-苯基-4-(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-甲酰胺實(shí)施例39A反-5-「(叔丁氧羰基)氨基1-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-羧酸向?qū)嵤├?0C(1g，2.8mmo1)在二甲基亞石風(fēng)(4mL)中的溶液依次加入Na2HP04緩沖液(pH=7,4mL)和NaC102(633mg,7mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加入1NHC1至pH約為2。用乙酸乙酯萃取3次，用水和鹽水洗并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g,100%)。lHNMR(400MHz,DMSO-d6)SppmU0(s,9H)'2,09-2.30(m,1H),2.48-2.58(m,2H),2.91-3.0S(m,1H)'3.72-3,93(m，1H),6.73—6.S6(m,2H)'7.21-7.55(m，■7=10.74Hz,2H),12.26(s，1H).MS(ESI)w/z372(M+H)+.實(shí)施例39B反-5-氨基^-苯基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-甲酰胺步驟A將實(shí)施例39A(50mg,0.13mmo1)、苯胺(0.16mmol)、四氟硼酸0-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲基脲鏃(57mg,0.17mmo1)和三乙胺(26|uL,0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中混合。室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，用反相高壓液相色語(yǔ)法純化(用0-70%的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)。步驟B步驟A的中間體(50mg)用三氟乙酸/CH2Cl2(1mL:lmL)處理并攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物用反相高壓液相色鐠法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)。lHNMR(500MHz，曱醇5ppm2.46-2.57(m,1H)，2.57-2.75(m,2H),3.03(dd,/=17.09,4.58Hz,1H)':U0-3.37(m,1H),3.79-3.87(m'1H)，6.76(s,1H),7.12(t'J"=7.48Hz,1H),7.23-7.30(m,1H),7.33(t,J=7.93Hz'2H),7.40-7.49(m,1H)'7.58(d，/=8.54Hz,1H).MS(ESI)w/z347(M+H)+,實(shí)施例40反-5-氨基-N-芐基-4-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用千胺代替苯胺合成。'HNMR(400MHz,甲醇-d4)Sppm2.37-2.50(m，1H)，2.55-2.66(m,2H),2.89-3.00(dd,>17.09，4.58Hz，1H),3.23-3.30(m,1H)，3,74-3.84(m,1H)，4,45(s,2H)'6.64(s，1H),7.19-7.32(m,6H),7.35-7.4S(m,1H).MS(ESI)m/z361(M+H)+.實(shí)施例414-("反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l羰基l氨基)苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用4-氨基苯曱酰胺代替笨胺合成。95HNMR(400MHz，曱醇-d4)5ppm2.45-2.56(m,1H),2.64-2,77(m，2H)，3.05(dd,4.76Hz，1H),3.31-3.38(m,1H),3.77-3.89(m,1H)，6.80(s，1H),7.19-7.33(m,1H),7.40-7.50(m,1H)，7.73(d,J"-S.90Hz,2H),7.S7(d,/=8.卯Hz,2H).MS(ESI)"A3卯(M+H)+.實(shí)施例422-({「反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-基l曱基)氨基)苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用2-氨基苯曱酰胺代替N-酰基吡。秦合成。(HNMR(400MHz,曱醇-d4)5ppm2.21-2.33(m,1H)，'2.46(s,2H),2.58(dd,/=16.42,5,37Hz，1H),3.19-3.29(m'1H)'3,72-3.82(m,/-5.52Hz，1H)，3.85(s,2H),5.S7(s，1H),6.64(t'J-7.67Hz'1H),6,76(d，>=7,98Hz'1H),7.13-7.26(m,1H),7.27-7.41(m,2H),7.58(dd,風(fēng)98,1.53Hz，1H).MS(ESI)w/z375(M+H)+.實(shí)施例43反-3-(7,8-二氫n,31二氧雜環(huán)戊烯并K5-gl異喹啉-6(5H)-基甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物4要照實(shí)施例20D中所述步驟，用5,6,7,8-四氬-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g]異喹啉代替N-?；咪诤铣伞?HNMR(400廳z,曱醇5ppm2.42-2.53(m,1H),2.60(s，2H),2.73(dd,J-16.57,5.22Hz,1H)，3.12(s，2H),3.30-3.41(:tn,4H)，3.84-3.94(m，3H),4.3(s,1H),5.96(s，2H)，6.21(s,1H),6.70(s，1H),6.74(s,1H),7.14-7.31(m,1H),7.35-7.47(m,1H).MS,)m7z416(M+H)+,實(shí)施例442-"反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基H，2，3,4-四氳異p套啉-7-曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用1,2,3，4-四氬異p奎啉-6-羧酸酰胺代替N-?；诘?。秦合成。&NMR(400MHz,甲醇-d4)Sppm2.42-2.56(m>1H),2.56.-2.66(m,2H),2.69-2.81(m,J-17.80,4.60Hz,1H),3.33-3.41(ni'4H),3.55-3.72(m'1H)，3.86-3,94(m，1H),3.97(s,2H),4.S1(s,2H)，6.23(s,1H),7.19-7.33(m,1H),7.36-7.47(m,2H),7,73-7.99(m,2H).MS(ESI)w/z416(M+H)+.實(shí)施例453-("反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-1-基1甲基}氨基)-N-異丙基苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用4-氨基-N-異丙基笨甲酰胺代替N-?；５?。秦合成。力NMR(500畫z,曱醇-山)Sppm1.24(d,J-6.71Hz，6H),2.20-2,31(m,1H),2.45(s,2H),2.56(dd，>16,78，5.49Hz，1H)，3.20-3.29(m,1H)，3.72-3.82(m，3H),4.13-4.24(m,1H),5.86(s,1H)，6.79(dd，J-7.78,1.98Hz,1H)，6.99-7.08(m,2H),7.13-7.27(m,2H),7,32-7.41(m,1H).MS(ESI)w/z418(M+H)+.實(shí)施例463-("反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1曱基}氨基)苯曱箜標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用3-氨基苯曱酸叔丁酯代替N-?；摺Ｇ睾铣?。NMR(400MHz,曱醇-d4)5ppm2.20-2.33(m,1H)，2.46(s,2H),2.58(dd,J-16.26,5.22Hz,1H)'3.20-3.27(m,J-6.44Hz，1H),3.70-3.83(m,3H),4.81(s,2H),5.87(s，1H),6.82-6.90(m,1.84Hz,1H),7.14-7.25(m，2H),7.31-7,41(m,1H).MS(ESI)Wz377(M+H)+.實(shí)施例47N-『3-({「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基}氨基)笨基l乙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用4-氨基乙酰苯胺代替N-?；咪诤铣?。lHNMR(500MHz,甲醇-d4)5ppm2.11(s,3H)，2,21-2.32(m'1H)，2.43-2.50(m，/=5.19Hz，2H),2.50-2.59(m,1H),3.21-3.29(m,1H),3.73-3.81(m,3H)，5,87(s，1H),6.47-6.53(m,1H)，6.61-6.67(m,1H),7,08(t，J=8.09Hz,1H),7,16-7,26(m，1H),7.29(s,1H),7.33-7.42(m,1H).MS(ESI)Wz389(M+H)+.實(shí)施例481-乙?；?^{「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}吲哚啉-6-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用1-乙?；?6-氨基-2,3-二氳-(1H)-P引哚代替N-酰基哌n秦合成。NMR(500MHz,甲醇-d4)5ppm2.22(s,3H),2.25-2.36(m，1H),2.40-2.52(m，2H),2.58(cW,J=17.24，5.03Hz,1H),3,14-3.27(m,3H)53.73-3.90(ra,3H),4.13(t,風(fēng)39Hz,2H)，5,92(s,1H),6.8—2.(dd，/=8.54，1.53Hz;1H)，6.92(s,1H),7.18-7.28(m,1H),7.29-7,40(m,1H),S.03(d,風(fēng)54Hz,1H).MS(ESI)416(M+H)+.實(shí)施例491-「3-({〖反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基i氨基)苯基l乙酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用3，-氨基乙酰苯代替N-?；咴牒铣伞?HNMR(400MHz,甲醇-d4)5pptn2.14-2.34(m,J=9.21Hz'1H)>2-40-2.50(m，2H),2.52-2.62(m,4H)，3,20-3.27(m,1H),3,72-3.S4(m，3H)，5.87(s,1H),6.80-6.93(m，1H),7.16-7.29(m,4H),7.30-7.40(m,1H).MS(ESI)374(M+H)+,實(shí)施例503-("反_5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基！氨基)-N-甲基苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用3-氨基苯甲酰曱胺代替N-?；摺Ｇ睾铣?。&NMR(500麗z,甲醇-d4)5ppm2,28(s，IH),2.38-2.49(m,:2H),2.56(dd,介16.78'5.49Hz，1H),2.90(s,3H),3.2]-3.28(m,1H),3.71-3.S1(m,3H)，5.86(s,1H)，6,79(dd,聲8.09，2.29Hz,1H)，7.00(d,Hz'1H),7.07(d，Hz'1H),7.13-7.26(m,2H)，7.29-7.45(m'iH).MS(ESI)m/z390(M+H)+,實(shí)施例512-"反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基Vl義3，4-四氫異喹啉-7-曱腈標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述的步驟，用7-氰基-l,2,3,4-四氳異p查啉代替N-?；摺Ｌ┖铣?。NMR(500嵐z，曱醇5ppm2.42-2.68(m，3H),2.75(dd，J:16.94'5.03Hz，1H)，3.34-3,40(m,6H),3,62(dd，>14.49,7.48Hz,2H),3.84-3.94(m,1H)，3.96(s,2H)，4.40-4,58(m,1H)，6,23(s'1H),7.22-7.32(m,1H),7.38-7.45(m'1H),7,48(d,7.93Hz,1H),7.61-7.74(m，2H).MS(ESI)m/z39S(M+H)+.實(shí)施例52「3-("反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基)氨基)苯基l乙酸標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用(3-氨基苯基)乙酸代替N-?；咪诤铣?。lHNMR(5(〕0MHz，甲醇-dOSppm2.14-2.32(m，1H)，2.36-2.50(m,2H),2.56(dd，盧16.4S,5.49Hz,1H)，3.20-3.27(m,1H),3.50(s,2H),3.71-3.80(m,3H),5.86(s,1H),6.54-6.6S(m，3H),7.09〔t,/=-7.78Hz,1H),7.17-7.26(m，1H),7.32-7.42(m,1H).MS(ESI),"/z391〔M+H)+.實(shí)施例53N-f「反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱基}-N-「3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯基l胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺代替N-?；?。秦合成。:HNMR(500MHz,曱醇-d4)Sppm2.26(d，/=10.07Hz，1H),2.35-2.52(m，2H)，2.58(dd，J-17.24,5.34Hz,1H),3.17-3.26(m,1H),3.72-3.826H),5.86(s,1H)，6.3S(s,1H)，6.39(s,1H),6,47(s,1H)，7.16-7.27(m,1H),7.33-7.42(m,1H).MS(卿m厶431(M+H),實(shí)施例543-("反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基)氨基)苯甲膛標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用3-氨基苯曱腈代替^[-酰基哌。秦合成。'HNMR(500MHz，甲醇-d))Sppm2.U-2.31(m，/=16.78'9.46Hz,1H)，.2.46(s,2H),2.56(dd,J-16.7S,4.88Hz'1H),3.18-3.2.8(m,1H),3.68-3.84(m,3H)，5.S4(s，1H)，6.82-6.94(叫3H),7.17-7.27(m，2H),7,32-7.42(m，1H).MS(ESI)m/z358(M+H)十，實(shí)施例55N-n反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己小烯-l-基l曱基VN-(3-甲基苯基)胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用間甲基苯胺代替N-酰基哌。秦合成。NMR(300MHz，曱醇-d4)5卯m2.25(s,3H),2.40-2.49(m,3H),2.51-2.65(m,1H),3,15-3.26(m,1H),3.68-3.82(m,3H),5.86(s，1H),6.50-6.62(m，>6.10H:z'3H),7.05(t'風(fēng)l4Hz,1H),7.15-7.29(m，1H),7.30-7,44(m,1H),MS(ESI)w/z347(M+H)十，實(shí)施例56N4「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基卜N-(3-氯苯基)逸標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用3-氯苯胺代替N-?；呖谇睾铣伞?HNMR(400MHz，曱醇-山)Sppm2.27(s,1H),2.39-2.48(m,2H),2.56(dd,/=17.18，6.14Hz,1H),3.16-3.28(m,1H),3.70—3.82(m，3H)，5.84(s，1H)'6,47層6.64(m'3H),7.04(t，Hz'1H),7.17-7.26(m，1H),7.29-7.44(m，1H).MS(ESI)m/z367，369(M+H)+.實(shí)施例57N4「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基卜N-(3-氯苯基)趁標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20D中所述步驟，用3-氟苯胺代替N-?；诘灼岷铣伞?amp;NMR(400MHz,甲醇-d4)5ppm2.17-.2.32(m,1H)'2.40-2,51(m'2H)'2.52-2.62(m,/=7.98Hz,1H),3.17-3.27(m,1H),3.71-3.Sl(m，3H),5.84(s,1H),6.20-6.35(m，2H)，6,37-6.45(m,1H)，6.96-7.12(m,〗H)，7,17-7.27(m,1H)，7.29-7.55(m,1H).MS(ESI)w/z351(M+H廣實(shí)施例582-"反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基HH-異吲哚-U(2H)-二酮實(shí)施例58A反-3-「(U-二氧-U-二氳-2H-異吲哚-2-基)曱基1-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-基氨基曱酸叔丁酯實(shí)施例20B(404mg,1.13mmo1)、三苯膦(455mg,1.6當(dāng)量)和鄰苯二甲酰胺(222mg，1.4當(dāng)量)在3.5mL曱苯中混合，然后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD,398mg，1.6當(dāng)量)。反應(yīng)瓶用氬氣吹洗，然后加熱至卯。C。在90。C攪拌過夜后，將混合物冷卻至室溫，濃縮，形成的油狀物用柱色譜法純化(用20-40%乙酸乙酉旨/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(684mg)。實(shí)施例58B2-"反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲基HH-異吲哚-U(2H)-二酮實(shí)施例58A(35.5mg)在0.75mLCH2Cl2中用0.75mL三氟乙酸處理。攪拌2小時(shí)后，該混合物用反相高壓色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物。&NMR(500MHz,甲醇-d^Sppm2.22-2.32(m,1H),2.40-2.49(m，2H),2.56(dd,J"=17.24，5.03Hz,1H)，3,19-3.27(m,1H)，3.72-3.S2(m'1H),4,28(s，2H),5.83(s,1H)，7.17-7.25(m,1H)，7.31-7.40(m,1H)，7.81-7.86(m,2H),7.86-7.92(m,2H).MS(ESI)m/z387(M+H)+實(shí)施例59反-3-(苯氧甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺步驟A將實(shí)施例20B(50mg,0.14mmol)、三苯膦(58mg，0.220mmol)和苯酚(0.17mmo1)在1mL無水曱苯中混合。然后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(21mg,0.22mmo1)。將反應(yīng)混合物在90。C加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，用反相高壓色鐠法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)。步驟B將步驟A的中間體(50mg)用三氟乙酸/CH2Cl2(1mL:lmL)處理并攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物用反相高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)。!HNMR(400MHz，曱醇-d4)Sppm2.25-2.41(m,1H),2.47-2.53(m，2H)，2.69(dd,J-17.95,5.68Hz,1H),3.22-3.30(m，1H)，3.70-3.86(m，1H)'4.53(s,2H),5.99(s，1H),6.89-6.98(m,3H),7.15-7.31(m,3H)'7.35-7.45(m，1H).MS(ESI)"A334(M+H)+.實(shí)施例60反_34[4-(曱磺酰)苯氧基1甲基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用4-曱石黃酰苯酚代替苯酚合成。&NMR(400MHz,曱醇-d4)Sppm2.29-2.44(in,1H),2,46-2.56(m，2H),2.61-2.75(m,1H),3.08(s,3H),3.22-3.30(m,1H),3.75—3.88(叫1H),4,66(s,2H)，6.05(s,1H),7.11-7.19(m,2H),7.20-7.30(m,1H)，7.33-7.45(m,1H),7.77-7.96(m,2H),MS(ESI)"z々411(M+H)+.實(shí)施例613-{「反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱氧基)苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用3-羥基苯甲酰胺代替苯酚合成。NMR(400MHz,曱醇-d4)5ppm2,27-2.43(m,1H)'2.51(s,2H),2.66-2.75(m'J=7.06Hz,1H),3,73-3.91(m'1H),4.60(s，2H),6.02(s,1H)，7,08-7.17(m,1H),7.19-7.29(m'1H),7.34-7.42(m'2H)'7.42-7.48(iu,2H).MS(ESI),"々377(M+H)+.實(shí)施例622-{「反-5-氨基-4-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l羰基H，2,3,4-四氫異壹啉_7_甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用1,2，3,4-四氫異喹啉-7陽(yáng)羧酸酰胺代替苯胺合成。H麗R(500MHz,甲醇-d4)5ppm2.49(s,1H),2.64(s,2H),2.73-2.85(ra，1H)，2.99(t'Hz,2H),3.31-3.40(m，3H),3.89(t,J=5.95Hz,3H),6.11(s,1H),7.21-7.34(m，2H)，7.40-7.50(m,1H),7.65-7.76(m,2H).MS(ESI)w/z430(M+H)+.實(shí)施例631-{「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-1-基1羰基}哌啶-4-甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用六氳異煙酰胺代替苯胺合成。NMR(500MHz,甲醇5ppm1■53-1.72(m'2H),i.83-1.92(m,2H),2.39-2.64(m,3H)，2.75(dd,>=17.09,4.88Hz'lH),3.27-3.37(m，6H),3.S0-3.89(m，1H),5.99(s,1H),7.14-7.31(m,1H),7.35-7.52(m,1H).MS(BSI)附/z382(M+H)+,實(shí)施例64N-U反隱5畫氨基隱4隱(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己陽(yáng)l陽(yáng)烯-l-基l甲基V6隱噻吩-3陽(yáng)基嘧咬-4-胺實(shí)施例64A反-3-(氨曱基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-基氨基曱酸叔丁酯實(shí)施例58A在CH2Cl2和曱醇各3mL中的溶液用水合肼(336|uL)處理。加入乙酸乙酯和1NNaOH。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例64B4-氯-6-噻吩-3-基嘧啶在可密封的壓力瓶中將噻吩-3-硼酸(2.6g,20mmol)和4，6-二氯嘧啶(3.6g,24mmo1,1.2當(dāng)量)、二氯化二(三苯膦)合鈀(II)(200mg)及3.0g碳酸鈉混合。加入60mL混合溶劑(N,N-二甲基曱酰胺/二曱基醚/曱醇/水，1:1:0.3:0.4mL),將溶液用氮?dú)獯迪矗缓竺芊?。將反?yīng)混合物在130。C加熱3小時(shí)，將粗制的反應(yīng)混合物冷卻，分配在水和乙酸乙酯中。有^幾相用鹽水洗，用磁L酸鈉干燥。減壓濃縮至一半體積后，將形成的漿體放置過夜，然后過濾上集白色固體，用少量的乙酸乙酯洗。合并的有機(jī)濾液在硅膠上色譜純化(用0%->5%->20%乙酸乙酉旨/己烷洗脫)，得到第二批固體物質(zhì)。兩批的總產(chǎn)量為1.83g(產(chǎn)率46%)。實(shí)施例64C反-3-{「(6-噻吩-2-基嘧啶-4-基)氨基1曱基1-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-基氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例64A(67mg，<0.188mmol)、實(shí)施例64B(50mg，0.253mmol)和二異丙基乙胺(94pL，0.54mmo1)在1.5mL異丙醇中混合。將反應(yīng)管在微波反應(yīng)器中加熱至IO(TC并攪拌IO分鐘。將混合物冷卻至室溫，然后用反相高壓液相色i普法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(37mg)。實(shí)施例64DN-U反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲基}-6-噻吩-3-基1嘧咬-4-胺實(shí)施例64C(35mg)在0.75mLCH2C12中用0.75mL三氟乙酸處理。攪拌2小時(shí)后，該混合物用反相高壓液相色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物。HNMR(500MHz,曱醇-d4)S卯m2.29-2.39(m,1H),2.41-2.53(m，2H),2.58(dd,>16.78，4.88Hz'1H)'3,23-3.31(m'1H)，3.74-3.88(m,1H),4.26(s,2H),5.86(s,tH),7.05(s，1H),7.17-7.28(m,1H)，7.32-7.43(m,1H),7.62(d，/=5.19Hz,1H)，7.75(cW,/=5.03,2.卯Hz,1H)'8.29(s，1H),8.67(s，1H).MS卿)w/z417(M+H)+,實(shí)施例654-{『反-5-氨基-4-(2,4、5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1甲氧基}苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用4-羥基苯甲酰胺代替苯酚合成。&NMR(500MHz,曱醇-山)Sppm2.28-2.40(m,/=16.78Hz'1H),2.42-2.592H),2.64-2.74(m'1H),3.23-3.31(m，2H),3.71-3,89(m,1H)，4,61(s，2H)，6.03(s,1H),7.01(d,風(fēng)85Hz,1H),7.17-7.30(m,1H),7.32-7.45(m，1H),7.85(d，/=8.85Hz,2H).MS(ESI)w/z377(M+H)+.實(shí)施例66N-(3-H反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯小基l甲氧基}苯基)-N,N-二曱胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用4-N，N，-二甲基氨基苯酚代替苯酚合成。NMR(500MHz,甲醇-d4)Sppm2.29-2.43(m，1H),2.45-2.56(m,2H),2.70(dd,>16.94,5.03Hz'1H),3.22(s，6H),3.26-3,31(m,1H)，3.74-3.S8(m,1H),4.59(s,2H),6.03(s'1H)，6.93-7,01(m,1H),7.03-7.07(m,2H),7.21-7.26(m,1H),7.35-7.48(m,2H).MS(ES1)ra/z376(M+H)+,實(shí)施例67反-3-「(U-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧l甲基1-6-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用芝麻酚代替苯酚合成。iHNMR(400固z,甲醇-d4)Sppm2.23-2.40(m,1H),2.44-2.52(m，2H),2.68(dd,J-17.18,5.52Hz,1H)，3.20-3.29(m,〗H),3.73-3.86(m,1H)，4.45(s,2H),5.88(s,1H),5.94-5.99(s,2H),6.39(dd,J-8.29,2.45Hz,1H)，6.53(d,J=2.46Hz,1H)'6.70(d,J-8.29Hz,1H),7.08-7,30(m,1H),7.32-7.45(m,1H).MS(ESI)"!々377(M+H)+.實(shí)施例68反-3-{「2-(曱磺酰)苯氧基1甲基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用2-曱磺酰苯酚代替苯酚合成。)HNMR(400MHz,甲醇-d4)Sppm2.34-2.47(m,1H)，2.48-2.60(m,2H),2.7S(dd'/=17.03,5.06Hz,1H),3.25(s,3H)，3.26-3,30(m,1H)'3.74-3.S9(m,1H),4.77(s，2HL),6.11(s,1H),7.11-7.33(m,3H),7.33-7.45(m,1H)，7.63-7.72(m，1H),7,92(dd,/=7.83'1,69Hz，1H).MS(ESI)附/z412(M+H)+.實(shí)施例69N-(3-U反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱氧基}苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用3-乙酰氨基苯酚代替苯酚合成。'HNMR(400MHz，曱醇-d4)Sppm2.12(s,3H)'2,24-2.41(m,風(fēng)82Hz,1H)，2.47-2,55(m,2H)，2.67(dd，/=16.72,5,06Hz,1H)'3.26-3.29(m,1H),3.73-3.87(m,1H),4.53(s,2H)，6.00(s,1H)，6,69(dd,A8.13'1.99Hz,1H),6,84-6.95(m,1H)，7.11-7.27(m，2H)，7.34-7.45(m,1H),7.48(t，J=2.15Hz,1H).MS(ESI)w/z391(M+H)+.實(shí)施例703-{「反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l曱氧基V4-氟苯甲酸實(shí)施例70A4-氟-3-羥基苯甲酸叔丁酯將4_氟_3-羥基苯甲酸(500mg,3.2mmol)在曱苯(4mL)中攪拌并加熱至80。C。分批加入N,N-二甲基甲酰胺縮二叔丁醇(1.9mL,7.97mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，然后濃縮。將其用柱色"i普法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(300mg,44%)。MS(DCI)m/z213(M+H)+。實(shí)施例70B3-H反-5-氨基-4陽(yáng)(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l甲氧基卜4-氟苯甲酸標(biāo)題化合物4姿照實(shí)施例59中所述步驟，用實(shí)施例70A代替苯酚合成。NMR(500MHz,甲醇-d4)Sppm2.36-2.46(ni,^17.09Hz，1H),2.44-2.56(m,2H)'2.74(dd,異16.63'5.03Hz,1H),3.25-3.2S(m'1H)，3,73-3.90(m，1H)，4.66(s'2H),6.05(s，1H)，7.12-7.29(m,2H)，7.34-7.44(m,1H),7.61-7.71(m,1H),7.76(dd，風(fēng)24,1.83Hz,1H).MS(ESI)m/z420(M+H)+,實(shí)施例71反-3"「2-氯-5-(三氟曱基)苯氧基1曱基卜6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用2-氯-5-(三氟曱基)苯酚代替苯酚合成。107鹿R(500MHz，曱醇-d4)5ppm2.32-2.48(m，1H),2.48-2.60(m,2H)，2.78(dd,/-17.09，5.19Hz,1H),3.26-3.29(ra，1H)，3.75-3.90(m,1H),4.69(s，2H)'6.09(s,1H)，7.19-7.31(m，2H),7.34-7.45(m，2H)，7.59(d,風(fēng)24Hz，1H).MS(ESI)附/z436,438(M+H)十.實(shí)施例72反K(l-萘氧基)曱基1-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例59中所述步驟，用1-萘酚代替苯酚合成。NMR(400畫z，曱酉孚-A)5ppm2.40-2.50(m,1H),2.51-2.58(m,2H),2.73(dd,J=17.09,5.19Hz,1H),3.30-3.38(m,1H),3.65-3.99(m,1H),4.75(s,2H),6.11(s,1H),6.95(d,".67Hz,1H),7.14-7.31(m,1H),7.32-7.53(m，5H),7.S1(d'J=7.36Hz，1H),8.24(d,/=7鄰Hz,1H).MS(ESI)"仏384(M+H)+.實(shí)施例733-({「反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l羰基l氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用3-氨基苯甲酰胺代替苯胺合成。iHNMR(500畫z,甲醇-d4)5ppm2.47-2.60(m,1H),2.60-2.78(m，2H),3.05(dd,月6.94，5.34Hz,1H),3.31-3.39(m，1H),3.78-3.88(m,1H),6.80(s'1H),7.20-7.32(m，1H),7.39-7.49(m，2H)'7.61(d'_/=7.93Hz,1H),7.79(dd,/=8.09,1.37Hz,1H),8.08(s,1H).MS(ESI)"/z390(M+H)+,實(shí)施例74反-N-f3-(乙酰氨基)苯基l-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-曱酰胺.標(biāo)題化合物4姿照實(shí)施例39B中所述步驟，用N-(3-氨基苯基)乙酰胺代替苯胺合成。HNMR(500MHz,甲醇-cU)5卯m2.11(s,3H),2.38-2.54(m，1H),2.60-:2.79(m,2H)，3.03(dd,/=18.46,6.26Hz,1H)，3.31-3.39(m，〗H),3.78-3.88(m,1H),(;.75(s，〗H)，7.28(s，1H),7.41-7.4S(m,IH),7.49-7.56(m,J=2,14Hz,5H).MS(ESI),"/z柳(M+H)+.實(shí)施例75反_5-氨基^-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用3,4-(亞甲二氧基)苯胺代替苯胺制備。lHNMR(500MHz，甲醇-d4)5ppm2.41-2.52(m,1H),2.58-2.74(m,2H),:3.01(dd,JH7.55,5.34Hz,1H),3.31-3.36(m,1H),3.78-3.86(m，1H)'5.94(s,2H),6.<;8-6.74(m，1H),6.7S(d,J=8.54Hz,1H)'6.95(dd，J:=8.39，1.98Hz,1H),7.20(d,/=2.14Hz，1H),7.22-7.33(m,1H)>7.40-7,48(m，1H),MS(ESI)m々391(M+印+,實(shí)施例766-U「反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基1羰基}氨基)煙酰鱉標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用6-氨基煙酰胺代替苯胺合成。HNMR(400MHz,甲醇-A)S卯m2.46-2.60(m，J^3.07Hz,1H),2.60-2.81(m，2H)，3.07(dd,J=17.18,4.91Hz,1H),3.30一3.44(m,1H),3.78-3.卯(m，1H)'6.90(s，1H),7.20-7.35(m，1H)，7.38-7.52(m,1H),8.14-8.31〔m,2H),8.83(s,1H),MS(卿ra7z391(M+H)+實(shí)施例773-("反-5-氨基-4-(2，4>三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l羰基)氨基)-N-曱基苯曱酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用3-氨基苯甲酰曱酰胺代替苯胺合成。'HNMR(500MHz,曱醇-d4)&卯m2.41-2.55(m,1H)'2.58-2.79(m，2H)，2.92(s,3H)，3.05(dd,/=17.09，4.88Hz，1H),3.32-3.39(m,1H),3.77-3.89(m,1H),6.80(s,1H),7.18-7.33(m，1H),7.39-7.49(m'2H),7.53(d,/=7.93Hz,1H),7.77(dd,/=7.48,1.68Hz,1H),8.04(s,1H).MS(ESI)m/z概(M+H)+.實(shí)施例78反-3-{「2-(三氟甲基)-5,6-二氳咪唑并「1,2^1吡嗪-7(8H)-基1羰基卜6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物:接照實(shí)施例39B中所述步驟，用2-三氟曱基-5,6,7,8-四氳咪唑并[1,2-a]吡溱(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48，141-151中所述制備)代替苯胺合成。iHNMR(300MHz,曱醇-d4)Sppni2.37_2.56(m，1H)，2,59-2.68(m,2H),2.84(dd,J-16.95,4.75Hz,1H)，3.33-3.41(m,1H),3.74-3.94(m,1H),4.03-4.28(m,4H),4.87(s,2H)'6.19(s,1H),7.18-7.36(m,1H),7.37-7.51(m,1H)，7.61(s'1H).MS(ESI)"z/z445(M+H)+.實(shí)施例79反-3"「3-(三氟甲基)-5,6-二氫「1丄41三唑并「4,3^1吡嗪-7(8H)-基l羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005,48,141-151中所述制備)代替苯胺合成。HNMR(400MHz,曱醇-d4)Sppm2.43-2.5S(m，1H)'2.59-2.70(m,2H)'2.87(dd'>17,49,4.91Hz,1H)，3.32-3.40(m,1H),3.81-3.94(m,1H),4.07-4.1S(m,2H),4,31(t，7Hz,2H),5.07(s，2H),6.24(s，1H),7.19-7,32(m，1H),7.36-7,49(m，1H).MS(ES1)w/z446(M+H),實(shí)施例803-({『反_5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l羰基l氨基)-N，N-二曱基苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用實(shí)施例27B代替苯胺合成。NMR(500MHz,甲醇-d4)Sppm2.44-2.54(m,1H),2,60-2.74(ra,2H),3.02(s,3H),3.11(s,3H),3.33-3.35(m,1H)，3.76-3.88(m,1H),3.96-3.99(m,1H),6.79(s,1H)，7.17(d，Hz，1H),7.23-7.33(m,1H),7.39-7.50(m,2H),7.65-7.70(m,/=7.02Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),MS(ESI)w/z418(M+H)+.實(shí)施例81反—3-(哌啶-l-基羰基)-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3_烯-1-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用哌咬代替苯胺合成。^NMR(500MHz'甲醇-d4)Sppm1.54-1.64(m,4H),1.68-1.76(m,2H)，2.36-2.50(m,1H),2.50-2,62(m,2H),2.73(dd,J-17.09,4.58Hz,1H),3.27-3.34(m,1H),3.53-3.62(m,4H),3.73-3.93(m,1H)，5.96(s，1H),7.21-7.31(m,1H),737陽(yáng)7.52(m,1H),MS(E:印w/z338(M+H)+.實(shí)施例82反_3-(嗎啉-4-基羰基)_6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用嗎啉代替苯胺合成。NMR(400麗z，甲醇-d4)5ppm2.33-2.67(m'3H)'2.77(dd,J=16.72'4.76Hz,1H)，3.IS-3.40(in,1H),3.60-3.72(m,8H)，3.78-3.92(m,1H)'6.02(s，1H),7.18-7.30(叫1H),7,34-7.50(m，1H).MS,)//z々341(M+H)十，實(shí)施例83(1R,6S)-3-U2-(三氟甲基)-5,6陽(yáng)二氫咪唑并n,2-al吡嗪-7(8H)陽(yáng)基l羰基卜6-(2,4,5-三氟笨基)環(huán)己-3-烯-l-胺實(shí)施例83A-1(4S,5R)-5-「(叔丁氧羰基)氨基1-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯—1-羧酸甲酯將實(shí)施例39A(510mg)溶于甲醇(1mL)和CH2C12(1mL)，然后加入(三曱基曱硅烷基)重氮甲烷溶液(0.4mL,2M乙醚溶液)。IO分鐘后加入乙酸(0.2mL)。將該混合物濃縮，經(jīng)硅月交塞過濾，用色譜法純化(柱ChiralcdAD,流動(dòng)相己烷/乙醇/甲醇=95/2.5/2.5),得到標(biāo)題化合物。NMR(500麗z，CDC13)5ppm1.31(s,9H),2.18-2.28(m，1H),2.41-2.50(m,1H),2.57-2.67(m，1H),2.86(d>J=16.4SHz,1H),3,10-318(m,1H)，3.76(s,3H)，4.02(s，1H),4.37(d，>7.63Hz,1H),6.86-6.94(m,1H),6.99(s,1H),7.11(s,1H).MS(DO),w/z403(M+NH4)+.實(shí)施例83A-2(4R,5S)-5-f(叔丁氧羰基)氨基1-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-羧酸甲酯將實(shí)施例39A(510mg)溶于甲醇(1mL)和CH2C12(1mL)中，然后加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(0.4mL，2M乙醚溶液)。10分鐘后，力口入乙酸(0.2mL)。將混合物濃縮，經(jīng)硅膠塞過濾，用色譜法純化(柱ChimlcelAD,流動(dòng)相己烷/乙醇/甲醇=95/2.5/2.5),得到標(biāo)題化合物。HNMR(500MHz,CDC〗3)5ppm1.31(s,9H),2.18-2.28(m:,1H),2.41-2.50(m,1H),2.57-2.67(m，1H),2.S6(d,J"=16.48Hz,1H)，3.10-3.18(m,1H),3.76(s,3H》4.02(s，1H)，4.37(d，■7=7.63Hz,1.H),6.86-6.94(m,1H),6.99(s;1H)，7.11(s,1H).MS(DCI)"z/z403(M+,)+.實(shí)施例83A-3(4R,5S)(叔丁氧羰基)氨基1-4-(2,4，5-三氟笨基)環(huán)己-l—烯-l-羧酸甲酯另一種拆分方法將實(shí)施例39A(510mg)溶于甲醇(1mL)和CH2C12(1mL),然后加入(三甲基甲硅烷基)重氮曱烷溶液(0.4mL，2M乙醚溶液)。IO分鐘后加入乙酸(0.2mL)。將形成的溶液減壓濃縮并分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間，有機(jī)萃取液用鹽水洗，用硫酸鈉干燥。采用實(shí)施例20D中步驟B的方法將粗物質(zhì)去保護(hù)，產(chǎn)物分配在碳酸氳鈉和乙酸乙酯中。有機(jī)相用鹽水洗，用硫酸鈉千燥。將粗產(chǎn)物(410mg)溶于30mL乙醇中，加入420mg(0.8當(dāng)量)二苯甲酰(D)-酒石酸，將混合物攪拌直至均勻。將所形成的溶液放置過夜，過濾收集晶態(tài)產(chǎn)物(產(chǎn)率39%,ee〉98%)。將該晶態(tài)固體溶于四氳呋喃(10mL),然后加入二石友酸二叔丁酯(1.1當(dāng)量)和碳酸氳鈉飽和溶液(5mL)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮，用柱色譜法純化(用20%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例83B-1(4S,5R)-5-「(叔丁氧羰基)氨基1-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-羧酸實(shí)施例83A-1(872mg,2.26mmol)在甲醇(4mL)和四氫吹喃(4mL)中用2NNaOH溶液(5.6mL)處理，在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物減壓濃縮，形成的混合換用2NHC1酸化。將混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥，濃縮后得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例83B-2(4R,5S)-5f(叔丁氧羰基)氨基1-4-(2,4、5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-羧實(shí)施例83A-2(872mg,2.26mmol)在曱醇(4mL)和四氫吹喃(4mL)中用2NNaOH溶液(5.6mL)處理并在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮該混合物，形成的混合物用2NHC1酸化。該混合物用乙酸乙醌萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥后濃縮，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例83C(1R,6S)(三氟甲基)-5,6陽(yáng)二氳咪唑并"，2誦31吡嗪-7(8H)畫基l叛基}_6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用實(shí)施例83B-1代替實(shí)施例39A，并用2-三氟甲基-5,6，7,8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005,48,141-151中所述制備)代替苯胺合成。'HNMR(300顧z,曱醇-d4)5ppm2.37-2.56(m，1H),2.59-2.68(m,2H)'2.S4(dd，入16.95'4.75Hz,1H),3.33-3.41(m,1H),3.74-3,94(m，1H)，4.03-4.28(m,4H),4.87(s,2H),6.19(s,1H)'7.18-7.36(m,1H),7.37-7.51(m，1H),7.61(s,1H).MS(ESI)m/z445(M:+H)+.實(shí)施例84(1S,6R)-3-U2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并「l,2-al吡嗪-7(8H)-基l羰基}-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用實(shí)施例83B-2代替39A,并用2-三氟曱基-5,6，7,8-四氫咪唑并[l,2-a]吡秦(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48，141-151制備)代替苯胺合成。NMR(300MHz，甲醇-d4)5ppm2.37-2.56(m,1H),2.59-2,68(ni,2H)，2.84(dd'弇16.95'4.75Hz,1H),3.33-3,41(m,1H)，3.74-3.94(m，1H),4.03-4.284H),4.87(s，2H),(s,1H),7.18-7.36(m,iH),7.37-7.51(m，1H),7.61(s，1H).MS(ESI)445(M十H廣實(shí)施例85反_3_{「4_(U—苯并二嗜唑_5_基甲基)哌嗪-1-基1羰基卜6-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用1-胡椒基哌溱代替苯胺合成。&NMR(400MHz,甲醇-d4)5ppm2.40-2.69〔m,3H)'2.83(dd'>17.64,5.37Hz,1H)，3,31—3.40"/-"OHz,8H),3.79-3.卯(m，1H)，4.30(s,2H)'6.03(s，2H),6.12(s,1H),6.86-6.95(m，1H),6.96-7.03(m,2H),7.19-7,31(m,1H),7.34-7.46(ra'1H).MS(ESI)Wz474(M+H)十.實(shí)施例86反-3-(哌。秦-l-基羰基)-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用哌口秦代替苯胺合成。1141HNMR(500MHz,甲醇-d4)5ppm2.42-2.69(m,3H),2.82(dd,J-17.24,4.73Hz,1H),3,25-3.38(m,5H)，3.77-3.99(m，5H),6.12(s，1H),7.17-7,32(m,1H),7.32-7.49(m,1H).MS(ESI)m々340(M+H)+.實(shí)施例87(1S,6R)-3-{「3-(三氟甲基)-5,6-二氳H,2,41三唑并r4,3-al吡嗪-7(8H)-基1羰基卜6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用實(shí)施例83B-2代替實(shí)施例39A,并用3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[l,2,4]三哇并[4,3-a]p比漆(D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48,141-151)代替苯胺合成。'HNMR(400MHz'甲醇-d4)5ppm2.43-2,58(m，1H)，2.59-2.70(m,2H),2.S7(dd,,7-17.49,4.91Hz,1H),3.32-3.40(m,I.H),3.81-3.94(m，1H),4.07-4.18(m,2H)'4.31(t'/=5.37Hz,2H),5.07(s)2H)，6.24(s,1H),7.19-7.32(m，1H)，7.36-7.49(m,1H).實(shí)施例88(1S,6R)-3-(1,3陽(yáng)噻唑烷-3-基羰基)-6-(2A5畫三氟苯基)環(huán)己-3-烯畫1-標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用噻唑烷代替苯胺和用實(shí)施例83B-2代替39A合成。NMR(500MHz,甲醇-d4)S卯m2.44-2.53(m,1H),2.53-2.70(nx'2H)72.84(dd,J-16.94,5.03Hz,1H),3.09(t，J=6.41Hz'2H),3.31誦3.37(m,1H),3.78-3.94(m,3H),4.66(s，2H),6.23(s,1H),7.20-7.32(m，1H),7.38-7.49(m,1H).MS(ESI)w/z343(M十H廣實(shí)施例89(1S,6R)-3-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l隱胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例39B中所述步驟，用1,2,3,4-四氫異喹啉代替苯胺和用實(shí)施例83B-2代替實(shí)施例39A制備。115^NMR(500MHz，甲醇-d4)Sppm2,43-2.54(m，1H),2.54-2.69(m,2H)，2.78(d,^14.34Hz，1H),2.93(t，Hz,2H)，3.32-3.40(m,1H),3.82-3.95(m,3H),4,77(s,2H),6.09(s,1H),7.11-7.23(m，4H)，7.23-7.32(m,1H),7.40-7.51(ni，1H).MS〔ESI)m/z387(M+H)+.實(shí)施例90反-6-(2,4-二氯苯基)環(huán)己烷-l-胺向?qū)嵤├?B(100mg，0.041mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入2滴濃HC1和10。/。Pd/碳U0mg)。將溶液用氮?dú)獯迪?，在大氣壓力的H2下反應(yīng)12小時(shí)。將溶液經(jīng)珪藻土過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,C5D5M)5ppm7.26(s,1H),7.17-7.19(m，2H),3.96-3.99(m'lH)'3.65-3,69(m,1H),2.94-2.96(m,1H),2.06-2.08(m,1H),1.80-1.83(m,1H)，1.58-1.67(m,2H),1.25-1.39(m,3H).MS(ESI+)m/z245(M+H)+.實(shí)施例91(1S,2R)-5-U2-(三氟甲基)-5,6畫二氫咪唑并「1,2^1吡嗪-7(8H)畫基l羰基V2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己胺實(shí)施例84(20mg)和10%Pd/C(30mg)在2mL乙醇中混合，在55。C于50psiH2下氳4^過^復(fù)。將混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液濃縮，用反相高壓色譜法純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物。力NMR(500MHz,曱醇-405ppm1.59-1.71(m,1H),1.79-1.99(m,4H),2.19和2.37(m,1H)，2.97(m,1H),3.12(m,0.6H),3.47和3.62(m，1H),4.0-4.3(m，4.4H)，4.7-4.9(與甲酉孚d4中的水峰重疊),7.18-7.26(m,1H),7.41和7.33(m,1H)，7.61和7.60(s,1H).MS(ESI)w/z447(M+H)+,實(shí)施例92(1S,6R)-3-「5-(乙磺酰)-1,3-苯并^唑-2-基卜6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己隱3隱烯-l畫胺將實(shí)施例83B-2(20mg,0.054mmol)與(25mg,0.12mmo1)2-氨基_4-乙磺酰苯酚在反應(yīng)管內(nèi)混合并磨細(xì)。加入聚磷酸(約0.2mL)，將各組分充分混合。將混合物在140。C加熱50分鐘，其中的氣體放出，混合物變黑。冷卻至室溫后，加入1mL水，形成的溶液用反相HPLC純化(用0-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。MS(ESf)m/z437(m+H)+.'HNMR(CD3OD)51.24(t，3H,J-SHz),2.7-2,85(m,3H),3,28(q'2H,J-8Hz),3.45(m,2H),3.98(dt,lH，J=6'12Hz),7.30(m，2H),7.45(dt,lH'J=6,7Hz),7.86(d，lH,J-10Hz),7.98(dd'lH，J=2'10Hz),8,23(2Hz).實(shí)施例932-『(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基l「l,31噻唑并「5,4-blp比。定5-醇標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽按照實(shí)施例92所述步驟，用3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-硫醇代替2-氨基-4-乙磺酰苯酚制備。MS(ESf)ra/z378(m+H)+.麗R(CD3OD)52.7-2.8(m,3H),3.45(m,2H)'3.95(dt，lH,J-6，12Hz)，6.72(d,lH,J=10Hz),6.78(brs，1H)，7.27(dt,lH，J=6，8Hz),7.47(dt，lH,J-6,7Hz),8.05(d,lH，J=10Hz).實(shí)施例94(1S，6R)-3-(5-曱氧基「l,31噻唑并「5,4-bl吡啶-2-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽按照實(shí)施例92中所述步驟，用3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-硫醇代替2-氨基-4-乙磺酰苯酚制備。MS(ESf)m/z392(m十H廣'HNMR(CD3OD)52.7-2.8(m，3H),3.44(m,2H),3.97(dt'lH，J=6，12Hz),3.99(s,3H),6.84(brs'1H),6.91(d,lH,J-10Hz),7.29(d諷J:6,SIIz)，7.47(dt，lH，J-6,7Hz)，8,10(d,lH,J-10Hz),2-「(4R,5S)陽(yáng)5-氨基-4-(2,4,5畫三氟苯基)環(huán)己-l-烯匿l隱基l-N-甲基rUl噻唑并「5,4-dl嘧啶-7-胺標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽按照實(shí)施例92中所述步驟，用5-氨基-6-甲基氨基嘧啶-4-硫醇(Brown,J.Appl.Chem.1957，110)代替2-氨基-4-乙石黃酰苯酚制備。MS(ESf)m/z392(n計(jì)H)+,lHNMR(CD3OD)52.7-2.S(m,3H)，3.15(s,3H),3.44(m，2H)，3.96(dt,lH，J=6，12Hz)，6.93(brs，1H)，7.29(dt,lH，J-6，8H:乙)，7.46(dt,lH，J=6,7Hz),8.41(s,ffl).實(shí)施例961，2,4-三氟-5陽(yáng)(l-硝基戊4-烯-2-基)苯向冷卻至-40。C的(E)-1,2,4-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯(250g，1.23mol)在THF(490mL)中的溶液，以保持內(nèi)溫低于-20。C的速度加入氯化烯丙基鎂(800mL,1.6mol,2MTHF溶液)。將溶液在-20。C攪拌30分，然后小心地加入2MHC1(1L)猝滅反應(yīng)，同時(shí)維持反應(yīng)^[氐于-5°C。加入曱基叔丁基醚(500mL)，將該二相溶液溫?zé)嶂?0°C以上。分離兩層，有機(jī)相用水(1x500mL)、飽和NaHCO3水溶液(1x500mL)和鹽水(1x500mL)洗。將有機(jī)相濃縮至干，4且產(chǎn)物經(jīng)過一個(gè)450g的硅膠塞過濾(用5%乙酸乙酯/己烷以90mL/分的速度洗脫)。將前面lOOmL洗脫液倒掉，收集隨后的2L溶液，濃縮至干，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(268g,89%)。NMR(300MHz,CDC13)6ppm7.05-6.卯(m,2H),5.65(dddd,■/=7.5,7.5,9.5'禾口16.6'Hz，1H),5.12-5.06(m，2H)，4.63(d,7,5Hz,2H)，3.75(p,7.5Hz,1H)，和2.4S(t,J=7,5Hz,2H).實(shí)施例972-亞曱基-4-硝基-5-(2,4，5-三氟苯基)辛-7-烯酸甲酯向冷卻至5。C的1,2,4-三氟-5-(l-硝基戊-4-烯-2-基)苯(266.3g,1181.09mol)和溴巴豆酸酯(151mL,1.13mmol)在THF(270mL)中的溶液，于機(jī)械攪拌下加入NaOH(322mL,1.61mol,5M)。將形成的兩相混合物激烈攪拌30分鐘。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用曱基叔丁基?950mL)稀釋。分離兩層，有機(jī)層用水(2x500mL)和鹽水(1x500mL)洗，用無水Na2S04干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為赤型和蘇型異構(gòu)體的1:1混合物(365g，98%)。蘇型異構(gòu)體NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.00-6.86(m，2H),6.25(s，1H)，5.66(brs，1H),5.57(dddd,J-6.8,6.8，10.5,和17.3Hz,1H),5.12-4.97(m,2H),3.80(s,3H)，3.50(ddd,J=5.4,9.5和9.5Hz,1H),3.12(ddd,1.0,2.7，和14.0Hz，1H),2.72(dd,11.2和14.0Hz，1H),2.63-2.59(邁，1H)，和2.52-2.3S(m,1H).赤型異構(gòu)體NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.09-6.91(m,2H),6.20(brs,1H)，5.60(brs,1H),5.56-5.42(m,1H),5.09-4.91(m，2H),3.75(s,3H),3.55(ddd,6,1,10.5,和10.5Hz，1H),2.62-2.59(m,2H)，和2.44-2,38(m,2H).實(shí)施例98反_5-硝基-4-(2,4,5-三氟笨基)環(huán)己-l-烯羧酸曱酯在7(TC向機(jī)械攪拌下的2-亞曱基-4-硝基-5-(2,4,5-三氟苯基)辛-7-烯酸曱酯(98g,285.7mmo1,1:1的赤型與蘇型混合物)在DCE(1.43L)中的溶液鼓入氮?dú)饬?。于大約12小時(shí)內(nèi)，經(jīng)注射泵加入Gmbbs第二代催化劑(9.7g，11.4mmo1)在DCE(61mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至55。C,加入三乙胺(3.98mL，28.6mmo1)。8小時(shí)后，除去加熱浴，向反應(yīng)混合物中加入DMSO(64mL，912mmo1)。攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，粗制的殘留物用MPLC在硅膠上純化(]5Q/oEtOAc/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為暗色蠟狀固體(63g,72%)。HNMR(300MHz,CDC13)5ppm7.06-6.90(m,3H)'5.03(ddd,5.8，10.5和10.5Hz,1H)，3.79(s,3H),3.64(ddd，/=6.1,10.5，和10.5Hz，1H),3.20-3.12(m，1H),3.01-2.89(ra,1H),2.80-2.70(m,1H),2.63-2.51(m,1H).實(shí)施例99反_5_氨基_4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸甲酯將反_5-硝基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸乙酯(500g,1.59mol)和鐵粉(90g,1.6mol)在乙醇(3.2L)和2MHC1(3.2L)中的混合物加熱至45。C,反應(yīng)混合物的內(nèi)溫因此在0.5小時(shí)內(nèi)升至65°C。在內(nèi)溫降至45。C后，加入第二份鐵粉(135g,2.4mol),結(jié)果內(nèi)溫升至73°C。30分鐘后，加入第3份鐵粉(90g,1.6mol),將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，此后纟敦除加熱浴。向該混合物中加氳氧化銨(約100mL)直至pH8，經(jīng)硅藻土過濾，用沸騰的EtOH洗脫。減壓除去乙醇，水溶液用濃鹽酸酸化至pH約為3。水層隨后用乙醚洗(3x1L),合并的深色有機(jī)層倒掉。水層用氳氧化銨堿化，形成的乳液經(jīng)硅藻土過濾(用熱EtOH洗脫)。將濾液減壓濃縮，殘留物分配在乙酸乙酯和々包和NaHC03水溶液中。分離兩層，有機(jī)層用NaHC03飽和水溶液洗，用Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物(344g,75%)。實(shí)施例100(4R，5S)-5-氨基-4-(2，《5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸曱酯在室溫和攪拌下將溶在1.67L乙醇中的反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸甲酯(108g,0.378mol)加到二苯甲酰-D-酒石酸(DBTA,108g,0.8當(dāng)量)在4.16L乙醇中的溶液中，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀，用0.4L30%乙醇/己烷洗，然后真空干燥，得到粗制的(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-羧酸曱酯DBTA鹽(106.07g，45%)。將該鹽與2.4升EtOH混合，將混合物在機(jī)械攪拌下加熱至80。C。攪拌50分鐘后，將混合物冷卻至室溫，濾出固體，用0.4L40Q/QEtOH/己烷洗后真空干燥，得到87.12g(4R,5S)-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-羧酸甲酯DBTA鹽(82%)。將一'J、份(25mg,0.04mmo1)上述鹽與Boc20(26mg，3當(dāng)量)在2mLTHF:CH2C12(1:1)中混合，然后加入Et3N(34.4mL,6當(dāng)量)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和NaHC03水溶液中。EtOAc層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到(4R,5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]_4—(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-羧酸甲酯。利用手性分析型HPLC,使用(R,R)Whelk-Ol柱(RegisTechnology,Inc.,25cmx4.6mm)(用5%至8%異丙醇/己烷在0.8-1mL/分下洗脫)，測(cè)得光學(xué)純度》95%。所要的(4R,5S)異構(gòu)體洗脫較慢，不要的(4S，5R)異構(gòu)體洗脫較快。實(shí)施例101(4R,5S)-5-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸將胺的DBTA鹽(167.8g,0.27mol)溶于THF(960mL)中。將該混合物冷卻至0°C，依次加入EtgN(70mL，0.5mol)和(Boc)20(70.3g,0.32mol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，加入飽和NaHC03溶液(800mL)。該混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到固態(tài)的醌(118g)。將上述酯(118g)溶于EtOH(520mL),將混合物冷卻至(TC,然后加NaOH(2N，668mL)。將混合物攪拌1小時(shí)后濃縮。加入6NHC1(230mL)使pH約為2。用乙酸乙酯萃取該混合物，合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到固態(tài)的酸(101.6g)。實(shí)施例102(1S,6R)-「3-(2-三氟曱基-5,6-二氫-8H-咪唑并ri》al吡嗪-7-羰基)-6-(2A5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯基l氨基甲酸叔丁酯將(4R，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸(98.4g)和EDCI(60.8g,0.32mol)、HOBT(43g,0.32mol)在THF/DMF(120mL/120mL)中混合。將混合物冷卻至0。C,慢慢加入二異丙基乙基胺(151.5mL,0.86mol)。將混合物攪拌約20分鐘，然后加入2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪HCl鹽(83.9g,0.32mol)。將混合物攪拌過夜，減壓濃縮。依次加入乙酸乙酯U000mL)和INHC1(750mL)。將該混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有沖幾萃取液用NaHC03飽和溶液(750mL)、水和鹽水洗，用辟u酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀物(153.6g)。將粗制的酰胺(228g)溶在470mLEtOH中，在攪拌下加入1350mL己烷。攪拌過夜后，過濾收集固體，用450mL50。/。Et2O/己烷洗，然后在45。C真空干燥得到165.8g(73%)產(chǎn)物，為白色固體。實(shí)施例103(4R,5S)-「5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯基l-(2-三氟曱基-5，6-二氫-8H-咪唑并「l,2-al吡嗪-7-基)甲酮，甲苯石黃酸鹽將233.95g(lS,6R)-[3陽(yáng)(2-三氟甲基-5，6-二氬-8H-咪唑并[l,2-a]吡。秦-7-羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯基]氨基甲酸叔丁酉旨(0.429mol)溶于185mLMeOH,冷卻至(TC,然后加入554mL4NHCl/二哺烷。30分鐘后，加入另外的100mL4NHCl/二哺烷。1.5小時(shí)后，將混合物減壓濃縮。形成的固體溶在最少量的MeOH(約4L)中，在攪拌下將此溶液慢慢倒入Et20(20L)中。過濾收集沉淀，用0.7LEtOAc和0.5LEt20洗，然后在45。C真空干燥，得到220gHCl鹽。將其溶在2.2L水中，在充分?jǐn)嚢柘滦⌒牡丶尤?00gNaHC03(放出氣體)。此混合物用1LEtOAc萃取，加入50gNaCl，用200mLEtOAc萃取該溶液2次。合并的有機(jī)相用鹽水洗，用Na2S04干燥，減壓濃縮，得到淺黃色泡沫狀物。將其溶在500mLEtOH中，于攪拌下加入86g對(duì)曱苯磺酸在200mLEtOH中的溶液。向形成的混合物加入晶種，室溫下攪拌4小時(shí)。過濾收集形成的固體，用EtOH洗。合并的濾液濃縮至一半體積，攪拌2小時(shí)，過濾收集第二批產(chǎn)物，將其用EtOH洗。重復(fù)此過程，得到第三批固體。將幾批固體合并，在真空烘箱中于40。C干燥過夜，固體總產(chǎn)量為250.7g(82%)。應(yīng)該清楚，以上的詳細(xì)i^明和所附的實(shí)施例只是示例:說明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作出各種變化和修改，包括但不限于，與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法有關(guān)的變化和修改。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合，其中R1選自氫，烷基，鹵烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基和環(huán)烯基；R2選自氫，烷基，鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-OR4，-亞烷基-O-亞烷基-R4，-亞烷基-NR5R6和-C(O)G；或者R1選自氫、烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-OR4、-亞烷基-O-亞烷基-R4、-亞烷基-NR5R6和-C(O)G；R2選自氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，環(huán)烷基和環(huán)烯基；其中R6在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自R4，-亞烷基-R4，-C(O)R4，-S(O)2R4，-C(O)NR4R5，-S(O)2NR4R5和-C(O)OR4；G選自R4，-亞烷基-R4，-NR5R4和-N(R5)(-亞烷基-R4)；R5在每次出現(xiàn)時(shí)均選自氫、烷基和鹵烷基；R4在每次再現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基；其中該芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和由R1、R2和R4代表的雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，均獨(dú)立地是未取代的或是被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基取代R7，烷基，烯基，-CN，-NO2，鹵素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-OR7A，-OC(O)R7A，-OC(O)OR7A，-OS(O)2R7A，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2R7A，-S(O)2OR7A，-S(O)2NR7ARb，-C(O)R7A，-C(O)OR7A，-C(O)NR7ARb，-NR7ARb，-NOR7A，-N(Rb)C(O)R7A，-N(Rb)C(O)OR7A，-N(Rb)S(O)2R7A，-N(Rb)C(O)NR7ARb，-N(Rb)S(O)2NR7ARb，鹵烷基，氰基烷基，硝基烷基，-亞烷基-OR7A，-亞烷基-OC(O)R7A，-亞烷基-OC(O)OR7A，-亞烷基-OS(O)2R7A，-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-S(O)2R7A，-亞烷基-S(O)2OR7A，-亞烷基-S(O)2NR7ARb，-亞烷基-C(O)R7A，-亞烷基-C(O)OR7A，-亞烷基-C(O)NR7ARb，-亞烷基-NR7ARb，-亞烷基-NOR7A，-亞烷基-N(Rb)C(O)R7A，-亞烷基-N(Rb)C(O)OR7A，-亞烷基-N(Rb)S(O)2R7A，-亞烷基-N(Rb)C(O)NR7ARb，-亞烷基-N(Rb)S(O)2NR7ARb和-亞烷基-R7；R7A在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，鹵烷基，-R7和-亞烷基-R7；R7在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基；各R3獨(dú)立地選自氫，烷基和鹵烷基；是一個(gè)單鍵或雙鍵；當(dāng)是單鍵時(shí)，m是6；當(dāng)是雙鍵時(shí)，m是4；Ar1選自芳基和雜芳基；Ar1和R7代表的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基獨(dú)立地是未被取代的或是被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4和5個(gè)取代基取代烷基，烯基，-CN，-NO2，鹵素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-ORa，-OC(O)烷基，-OC(O)O烷基，-OS(O)2烷基，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，鹵烷基，氰基烷基，硝基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，-亞烷基-OC(O)烷基，-亞烷基-OC(O)O烷基，-亞烷基-OS(O)2烷基，-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-S(O)2烷基，-亞烷基-S(O)2ORa，-亞烷基-S(O)2NRaRb，-亞烷基-C(O)Ra，-亞烷基-C(O)ORa，-亞烷基-C(O)NRaRb，-亞烷基-NRaRb，-亞烷基-NORa，-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；Ra在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基和鹵烷基，和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自氫和烷基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，m是4。3.權(quán)利要求l的化合物，其中="^=是一個(gè)雙鍵，m是4，An是芳基，Ri選自氫、芳基和雜芳基，R2選自氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-亞烷基-0114、-亞烷基-忖115116和^(O)G。4.權(quán)利要求l的化合物，其中^r^是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar!是芳基，Ri選自氫和芳基，R2選自氫和芳基。5.權(quán)利要求l的化合物，其中^=是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar!是未取代的或取代的苯基，R!選自氫、未取代和取代的苯基，R2選自氳、未取代的和取代的苯基。6.權(quán)利要求5的化合物，該化合物選自反-6-(2-氯苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-6-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺；反-6畫(2-氯-4-氟苯基)環(huán)己-3-烯-l陽(yáng)胺;反-6-(2-氯苯基)-3-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺化合物，含反-6-(2-氯苯基)_4-苯基環(huán)己畫3-烯-1-胺；反陽(yáng)6-(2,4-二氯苯基)-3-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺,含反-6-(2,4陽(yáng)二氯苯基)_4-苯基環(huán)己-3-烯-1-胺；和反-6-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺，含反-6-(2-氯苯基)_4-(4-曱氧基苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；或其可藥用的鹽，代謝物，前藥，前藥的鹽，或它們的組合。7.權(quán)利要求l的化合物，其中:rr^是一個(gè)雙鍵，m是4，An是芳基，！^選自氫、芳基和雜芳基，R2是-亞烷基-OR4。8.權(quán)利要求l的化合物，其中=是一個(gè)雙鍵，m是4，An是未取代的或取代的苯基，&選自氳、苯基和吡啶基；R2是-CEb-OR4,其中R4選自苯基和吡啶基；其中R！和R4代表的苯基和吡啶基均可獨(dú)立地是未取代的或取代的。9.權(quán)利要求8的化合物，選自4-{[反—5_氨基-4_(2,4-二氯苯基)-2-苯基環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}苯曱腈；4-{[反-5扁氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}笨甲腈；反-3隱{[5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}苯曱酸曱酯；反_6-(2,4-二氯苯基)-4-吡啶-3-基-3-[(吡啶-4-基氧)甲基]環(huán)己-3-烯-l-胺；3_{[反—5_氨基_4-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基-環(huán)己-1-烯-l-基]甲氧基)苯甲酸；反-3-(苯氧甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-3-{[4-(曱磺酰)苯氧基]甲基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；3-{[反-5隱氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基〗曱氧基)苯甲酰胺；4-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱氧基)苯曱酰胺；N-(3-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯小基]甲氧基}苯基)-N,N-二曱基胺；反-3-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧)曱基]-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-胺；反-3-{[2-(曱磺酰)苯氧基]曱基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯隱l-胺；N-(3-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱氧基}笨基)乙酰胺；3-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}-4-氟苯甲酸；反-3-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]曱基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己陽(yáng)3-烯-l陽(yáng)胺；反畫3隱[(l-萘氧基)曱基]-6隱(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺;或其可藥用的鹽、代謝物、前藥、前藥的鹽或它們的組合。10.權(quán)利要求1的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，m是4，A^是芳基，！^是氳，R2是雜環(huán)烷基。11.權(quán)利要求l的化合物，其中=是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar,是未取代的或取代的苯基，Ri是氫，R2是雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自哌啶基，5,6-二氳[1，2,4]三峻并[4,3-a]吡。秦-7(8H)-基，哌。秦基，1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基,5,6-二氬咪唑并[1，2-a]吡口秦-7(8H)-基，吡咯烷基和1,3-二氳異吲哚-2-基。12.權(quán)利要求U的化合物，選自1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l—基]甲基}哌啶-4-羧酸；卜{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l—烯-1-基]甲基}哌啶-4-醇；(3S)-1-{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}哌啶-3-羧酸；(3R)-1-{[反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)哌啶-3-羧酸；反隱3-{[3-(三氟曱基)-5,6-二氳[1,2,4]三唑并[4,3力]吡嗪-7(811)-基]曱基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-3-[(4-乙酰哌漆-l-基)曱基]畫6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-錄-1-胺；反-3-(3,4-二氳異喹啉-2(lH)-基甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；4-{[反_5-氨基-4_(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-羧酸乙酯；反-3-{[2-(三氟曱基)-5,6-二氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-7(8H)-基]甲基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺;反陽(yáng)3_[(4-苯基哌。秦-l-基)曱基]-6畫(2，4，5陽(yáng)三氟苯基)環(huán)己-3隱烯-l陽(yáng)胺；1-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}哌啶-4-曱酰胺；反-1-{[5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-L-脯氨酰胺；反-3-(7,8-二氫[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g]異喹啉-6(5H)-基甲基)-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；2-{[反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-1，2,3,4_四氫異查啉-7-甲酰胺；2-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氬異壹啉-7-甲腈；2-{[反-5-氨基-4_(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基)-lH-異吲咮陽(yáng)1，3(2H)陽(yáng)二酮；(4R，5S)-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯羧酸甲酯；和(4R，5S)-[5陽(yáng)氨基-4陽(yáng)(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯基]-(2-三氟曱基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,2-a]吡嗪-7-基)甲酮甲苯磺酸鹽；或其可藥用的鹽，代謝物，前藥，前藥的鹽，或它們的組合。13.權(quán)利要求1的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar!是芳基，R是氫，R2是-C(0)G,其中G是-NRsR4或-N(R5)(-亞烷基-Rj，R4選自芳基和雜芳基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar!是未取代的或取代的苯基，R!是氫，R2是-C(0)G,其中G是-NRsR4或-N(R5)(-CH2-R4),R4是未取代的或取代的環(huán)，選自苯基和吡啶基。15.權(quán)利要求14的化合物，選自反_5-氨基_^-苯基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-甲酰胺；反_5-氨基^-千基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-甲酰胺；4-({[反_5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]羰基}氨基)苯甲酰胺；3-({[反_5畫氨基—4-(2,4,5隱三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]羰基}氨基)苯甲酰胺；反-N-[3-(乙酰氨基)苯基]-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-甲酰胺；反_5-氨基-:^-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己_1_烯_1_曱酰胺；6-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]羰基}氨基)煙酰胺；3一({[反_5_氨基_4_(2,4,5_三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]羰基)氨基)-N-甲基苯曱酰胺；3-({[反_5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]羰基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；或其可藥用的鹽，代^射物，前藥，前藥的鹽或它們的組合。16.權(quán)利要求1的化合物，其中=是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar!是芳基，R!是氫，R2是-C(0)G,其中G是R4。17.權(quán)利要求l的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，An是芳基，Rj是氫，R2是-C(0)G，其中G是雜環(huán)基。18.權(quán)利要求1的化合物，其中^=^是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar!是未取代的或取代的苯基，R^是氫，R2是-C(0)G,其中G是未取代的或取代的雜環(huán)，選自哌啶基、吡咯烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、5,6-二氪咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基、5,6-二氫[l，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌溱基、嗎啉基和1,3-噻唑烷-3-基。19.權(quán)利要求18的化合物，選自2-{[反畫5畫氨基-4-(2,4,5畫三氟苯基)環(huán)己陽(yáng)1畫烯陽(yáng)1畫基]羰基)-1,2,3,4-四氳異喹啉-7-甲酰胺；1-{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]羰基}哌啶-4-曱酰胺；反-3-([2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；反-3隱{[3-(三氟曱基)-5,6-二氫[1,2，4]三唑并[4,3^]吡嗪-7(811)-基]羰基}陽(yáng)6陽(yáng)(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺;反-3-(哌啶-l-基羰基)-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；(1R，6S)-3-{[2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2^]吡嗪-7(811)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；(1S,6R)-3-{[2-(三氟曱基)-5,6-二氬咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}畫6陽(yáng)(2,4,5畫三氟苯基)環(huán)己畫3-烯-l-胺；反-3-{[4-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基)哌嗪-1-基]羰基}-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺;反曙3隱(哌。秦-l-基羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；(1S，6R)誦3畫{[3-(三氟曱基)畫5,6-二氳[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡口秦-7(8印-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；(1S,6R)-3-(1,3-噻唑烷-3-基羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l陽(yáng)胺；(1S,6R)-3-(3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基羰基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；或其可藥用的鹽，代謝物，前藥，前藥的鹽或它們的組合。20.權(quán)利要求1的化合物，其中^:是一個(gè)雙鍵，m是4，An是芳基，R!是氫，R2是-亞烷基-NRsR6，其中Rs選自氳、烷基和卣烷基；R6選自R4、-亞烷基-114和-(^(0)R4,其中R4選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基。21.權(quán)利要求1的化合物，其中^:是一個(gè)雙鍵，m是4，A^是未取代或取代的苯基，F(xiàn)U是氳；R2是-CH2-NRsR6，其中R5是氳，尺6是R4、-CH2畫R4或-C(O)R4;R4選自苯基，吡啶基，2,3畫二氬-(1H)-口引咮_6-基和嘧啶基，它們均各自獨(dú)立地是未取代的或取代的。22.權(quán)利要求21的化合物，選自N-([反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}-3-氯-4-(甲石黃酰)瘞吩-2-曱酰胺；N-([反-5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基卜5-溴煙酰胺；4-[({[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)環(huán)己-l-烯-1-基]甲基)氨基)羰基]苯曱酸；N陽(yáng)([反畫5陽(yáng)氨基誦4陽(yáng)(2,4,5畫三氟苯基)環(huán)己-l畫烯畫l-基]甲基卜N-苯胺；4-({[反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯曱酰胺；^{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基卜N-,胺；,{[反-5-氨基-4_(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}哌啶_2-基；^{[反_5_氨基_4_(2,4,5_三氟苯基)環(huán)己-i-彿—i-基]甲基〉-N-[4-(曱磺酰)苯基]胺；4-({[反_5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基)氨基)-N,N-二曱基苯曱酰胺；N-([反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}-:^-[2-(曱磺酰)苯基]胺；4-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}氨基)苯曱酸；6-({[反-5-氨基-4-(2，4,5-三氟笨基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)氨基)煙酰胺；3匿({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}氨基)苯曱酰胺；N-([反—5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基》-N-l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺；^{[反_5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基)-N-2，3-二氳_1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基胺；2-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯曱酰胺；3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5陽(yáng)三氟苯基)環(huán)己-l隱烯-l陽(yáng)基]曱基)氨基)-N-異丙基苯曱酰胺；3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}氨基)苯曱酸；N-[3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯基]乙酰胺；l-乙酰基-N-([反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基)吲哚啉-6-胺；1-[3-({[反-5-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯基]乙酮；3-({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基}氨基)-N-曱基苯甲酰胺；[3-({[反_5畫氨基同4-(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}氨基)苯基]乙酸；1{[反-5_氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]甲基)-N-P-甲氧基-5-(三氟曱基)苯基]胺；3畫({[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲腈；N-([反畫5-氨基-4陽(yáng)(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯小基]曱基卜N-(3畫甲基苯基)胺；N畫([反-5-氨基-4陽(yáng)(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]曱基LN-(3畫氯苯基)胺；1{[反-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l—基]甲基pN-(3-氟苯基)胺；1{[反-5-氨基-4-(2，4>三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]曱基}-6-噻吩-3一基嘧。定-4-胺；或其可藥用的鹽，代謝物，前藥，前藥的鹽或其組合。23.權(quán)利要求1的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，m是4，An是芳基，Ri是氫，R2是雜芳基或雜環(huán)基。24.權(quán)利要求1的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，m是4，Ar!是未取代的或取代的苯基，R,是氬，R2是一個(gè)未取代的或取代的環(huán)，選自1,3-苯并噹唑-2-基，1，3-苯并噻唑基，[1，3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，[1,3p惡唑并[5,4-b]吡啶-2-基，[1,3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基，[1,3]嚅唑并[4,5-b]吡啶-2-基，[1，3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，[1,3p惡唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，6,8-二氳呋喃并[3,4-g][l，3]苯并噻唑-2-基，6,8-二氪呋喃并[3,4g][l,3]苯并夢(mèng)惡唑-2-基，[1，3]噻唑并[5,4,h]喹啉-2-基，[1,3]嗜唑并[5,4,h]喹啉-2-基，萘并[l,2-d][l,3]嚅唑-2-基，萘并[l,2-d][l,3]噻唑-2-基，萘并[2,3-d][l,3;r惡唑-2-基和萘并[2,3-d][l,3]噻唑-2-基。25.4又利要求24的4匕合物，選自(lS,6R)-3-[5-(乙磺酰)-l,3-苯并嚅唑-2-基]-6-[2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3隱烯-l-胺；2-[(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基][l,3]噻唑并[5,4畫b]p比啶-5畫醇；(lS,6R)-3-(5-甲氧基[l,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；2-[(4R,5S)-5-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]-N-甲基[l,3]噻唑并[5,4七]嘧啶-7_胺；2-[(4R,5S)-5-氨基陽(yáng)4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]呋喃并[3,4-g][l，3]苯并噻唑-8(6H)-酮；(lS,6R)-3-(7-氯[l,3]噻唑并[5,4-b]喹啉-2-基)-6-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺；(lS,6R)-3-[l，3]哺唑并[4,5-b]吡啶-2-基-6-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l-胺；(18,611)-3-萘并[1,2-《[1,3]嗝唑-2-基-6-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-1-胺；和(lS,6R)-3陽(yáng)萘并[2,3-d][l,3p惡唑陽(yáng)2-基陽(yáng)6-(2,4,5隱三氟苯基)環(huán)己-3-烯-l隱胺；或其可藥用的鹽，4戈-浙物，前藥，前藥的鹽，或它們的組合。26.權(quán)利要求1的化合物，其中^^是一個(gè)雙鍵，m是6，Ar:是未取代的或取代的苯基，R!是氫，R2選自氫和-C(0)G，其中G是一個(gè)未取代的或取代的雜環(huán)，選自哌啶基、吡咯烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、5,6-二氳咪唑并[l,2-a]吡漆-7(8H)-基、5,6-二氫[l,2，4]三唑并[4,3-a]吡。秦-7(8H)-基、哌。秦基、嗎啉基和1,3-噻唑烷-3-基。27.權(quán)利要求26的化合物，選自6-(2,4-二氯苯基)環(huán)己》克-l-胺，和(1S,2R)-5-{[2-(三氟甲基)-5,6-二氳咪唑并[1,2-&]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己胺，或其可藥用的鹽，代謝物，前藥，前藥的鹽，或它們的組合。28.—種抑制DPP-IV的方法，包括服用治療有效量的一種式(I)化合物。29.—種通過抑制DPP-IV治療疾病的方法，包括服用治療有效量的式(I)化合物。30.—種治療糖尿病、II型糖尿病、高血糖、代謝綜合癥、高胰島素血或肥胖癥的方法，包括服用治療有效量的式(I)化合物。31.—種藥物組合物，其中含有與一種適合藥用的載體組合的治療有效量的式(I)化合物。32.—種治療疾病的方法，該疾病選自心血管病、動(dòng)脈粥樣硬〃化、腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和障礙、精神分裂癥、焦慮癥、雙相型疾病、抑郁癥、失眠癥、i人知障礙、胃腸疾病和障石尋、癌癥、炎癥和炎性疾病、呼吸疾病和障礙、肌肉-骨骼障礙、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)綜合癥、牙周病、牙齦炎和各種免疫調(diào)節(jié)病，所述方法包括服用治療有效量的式(I)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的化合物，它們可用于預(yù)防或治療糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血糖、代謝綜合癥、高胰島素血、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、各種炎性疾病和其它疾病。文檔編號(hào)C07D487/04GK101263107SQ200680031584公開日2008年9月10日申請(qǐng)日期2006年8月25日優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日發(fā)明者A·S·朱德,B·J·貝克斯,D·J·馬達(dá),F·巴沙,K·D·斯圖爾特,K·L·龍格內(nèi)克,M·M·穆爾赫恩,T·馮格爾登,紅勇,李曉楓,裴中華申請(qǐng)人:艾博特公司