專(zhuān)利名稱(chēng)：作為cxc-化學(xué)活素受體配體的5，6-二取代的二唑吡嗪和噻二唑吡嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型取代的二唑吡嗪和噻二唑吡嗪化合物，包含該化合物的藥物組合物，和該化合物和制劑在治療CXC化學(xué)活素為媒的疾病中的用途。

背景技術(shù)：
化學(xué)活素是由各種各樣的細(xì)胞釋放以在道大噬菌體，T-細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞至炎癥和腫瘤生長(zhǎng)部位的趨化性細(xì)胞活素。主要有兩類(lèi)化學(xué)活素，CXC-化學(xué)活素和CC-化學(xué)活素。該分類(lèi)取決于頭兩個(gè)半胱氨酸是否被單個(gè)氨基酸分離(CXC-化學(xué)活素)或相鄰(CC-化學(xué)活素)。CXC-化學(xué)活素包括白介素-8(IL-8)，嗜中性粒細(xì)胞-活化蛋白質(zhì)-1(NAP-1)，嗜中性粒細(xì)胞-活化蛋白質(zhì)-2(NAP-2)，GROα，GROβ，GROγ，ENA-78，GCP-2，IP-10，MIG和PF4。CC化學(xué)活素包括RANTES，MIP-1α，MIP-2β，單核細(xì)胞趨化性蛋白質(zhì)-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3和嗜酸粒細(xì)胞趨化酞?；瘜W(xué)活素類(lèi)的各成員已知被至少一個(gè)化學(xué)活素受體結(jié)合，其中CXC-化學(xué)活素一般被CXCR類(lèi)受體所結(jié)合，和CC-化學(xué)活素被CCR類(lèi)受體結(jié)合。例如，IL-8被CXCR-1和CXCR-2受體結(jié)合。
因?yàn)镃XC-化學(xué)活素促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的聚集和活化，這些化學(xué)活素已涉及各種各樣的急性和慢性炎癥病癥，包括牛皮癬和內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。Baggiolini等人，F(xiàn)EBS Lett.307，97(1992)；Miller等人，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等人，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等人，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等人，Am.Rev.RespirDis.146，427(1992)；Donnely等人，Lancet 341，643(1993)。
ELRCXC化學(xué)活素，包括IL-8，GROα，GROβ，GROγ，NAP-2，和ENA-78(Strieter等人1995 JBC 270 p.27348-57)也涉及腫瘤血管生成(新血管生長(zhǎng))的誘導(dǎo)。所有的這些化學(xué)活素?fù)?jù)信通過(guò)結(jié)合至7透膜G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體CXCR2(也稱(chēng)作IL-8RB)而發(fā)揮其作用，盡管IL-8還結(jié)合CXCR1(也稱(chēng)作IL-8RA)。因此，其血管生成活性是由于它們結(jié)合至周?chē)苤械难軆?nèi)皮細(xì)胞(ECs)表面上表達(dá)的CXCR2，和可能CXCR1(對(duì)于IL-8)上和對(duì)其的活化。
許多不同種類(lèi)的腫瘤已經(jīng)顯示出能夠產(chǎn)生ELRCXC化學(xué)活素和其生產(chǎn)與更攻擊性的顯型(Inoue等人2000 Clin Cancer Res 6 p.2104-2119)和不良預(yù)后有關(guān)(Yoneda等人1998 J Nat Cancer Inst 90 p.447-454)?；瘜W(xué)活素是有效的趨化性因子和ELRCXC化學(xué)活素已顯示出誘導(dǎo)EC趨化性。因此，這些化學(xué)活素或許誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞朝向其在腫瘤中的生成位的趨化性。這是腫瘤誘導(dǎo)血管生成的關(guān)鍵步驟。CXCR2的抑制劑或CXCR2和CXCR1的雙抑制劑抑制ELRCXC化學(xué)活素的血管生成活性和因此阻斷腫瘤生長(zhǎng)。該抗腫瘤活性已在IL-8的抗體中顯示(Arenberg等人1996 JClin Invest 97 p.2792-2802)，ENA-78(Arenberg等人1998 J Clin Invest 102p.465-72)，和GROα(Haghnegahdar等人J.LeukocBiology 2000 67 p.53-62)。
許多腫瘤細(xì)胞還顯示出能夠表達(dá)CXCR2和因此腫瘤細(xì)胞也可在它們隱藏ELRCXC化學(xué)活素時(shí)刺激其自身的生長(zhǎng)。因此，伴隨著血管生成的減少，CXCR2的抑制劑可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
因此，CXC-化學(xué)活素受體代表了有希望用于開(kāi)發(fā)新型抗炎癥和抗腫瘤劑的靶。
仍需要能夠調(diào)節(jié)CXC-化學(xué)活素受體的活性的化合物。例如，與增加IL-8生成(造成嗜中性粒細(xì)胞和T-細(xì)胞子組向炎癥位的趨化性和腫瘤的生長(zhǎng))有關(guān)的癥狀將受益于作為IL-8受體結(jié)合的抑制劑的化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療化學(xué)活素為媒的疾病的方法，包括向所述患者供給有效量的具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療癌的方法，包括向所述患者供給有效量的具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療癌癥的方法，包括同時(shí)或順序與以下化合物一起向所述患者供給有效量的具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物(a)微管影響劑，或(b)抗贅生劑，或(c)抗血管生成劑，或(d)VEGF受體激酶抑制劑，或(e)針對(duì)VEGF受體的抗體，或(f)干擾素，和/或g)輻射。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人抑制血管生成的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療血管生成眼睛疾病(如，眼睛炎癥，視網(wǎng)膜病早產(chǎn)，糖尿病視網(wǎng)膜病，黃斑變性與濕型優(yōu)選的和角膜新血管化)的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療選自以下的疾病的方法齦炎，呼吸病毒，皰疹病毒，肝炎病毒，HIV，卡波濟(jì)氏肉瘤相關(guān)的病毒和動(dòng)脈硬化癥，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療疼痛的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療炎性痛的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療慢性炎性痛的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療急性神經(jīng)痛的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療慢性神經(jīng)痛的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療COPD的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療急性炎癥的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療慢性炎癥的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供了一種針對(duì)需要治療的病人治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
本發(fā)明還提供具有結(jié)構(gòu)式1.0的新型化合物。
本發(fā)明還提供包含至少一種(如，1-3，通常1)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物和藥物可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明的詳細(xì)描述 如果任何變量在任何部分出現(xiàn)一次以上，其在每種情況下的定義獨(dú)立于其在所有其他情況下的定義。另外，取代基和/或變量的組合只是在這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才可允許。
除非另有所指，以下定義適用于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求。這些定義的適應(yīng)與術(shù)語(yǔ)是否單獨(dú)地或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用無(wú)關(guān)。例如，“烷基”的定義也適用于“烷氧基”的“烷基”部分。
“抗癌劑”，“化學(xué)治療劑”，和“抗贅生劑”具有相同的含義，和這些術(shù)語(yǔ)表示用于治療癌的藥物(藥物)。
“抗贅生劑”表示對(duì)抗癌有效的化學(xué)治療劑。
“至少一種”是指一種或超過(guò)一種，如，1，2或3，或1或2，或1。
在提及抗贅生劑時(shí)的“化合物”包括抗體劑。
“同時(shí)”表示(1)在時(shí)間上同時(shí)(如，在同一時(shí)間)；或(2)在普通治療過(guò)程中的不同時(shí)間； “連續(xù)地”(或“順序”)是指一個(gè)接著另一個(gè)； ″有效量″或″治療有效量″用于描述本發(fā)明化合物或組合物有效地抑制或治療疾病或病況的量(如，有效地治療或抑制癌的量)。例如，在治療癌癥時(shí)，該量的化合物或組合物導(dǎo)致(a)減少，減輕或消除一種或多種由癌引起的癥狀，(b)減小腫瘤尺寸，(c)消除腫瘤，和/或(d)腫瘤的長(zhǎng)期疾病穩(wěn)定(生長(zhǎng)妨礙)。
“哺乳動(dòng)物”包括人，和優(yōu)選是指人。
“一種或多種”是指至少一種，如，1，2或3，1或2，或1。
“患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
“順序”是指(1)該方法的一種組分的給藥(如，(a)本發(fā)明化合物，或(b)化學(xué)治療劑和/或放射治療)，隨后給藥一種或多種其它組分。在給藥一種組分，下一組分可在第一組分之后基本上立即給藥，或下一組分可在第一組分之后的有效時(shí)間后給藥；所述有效時(shí)間是通過(guò)給藥第一組分而實(shí)現(xiàn)最大益處所給定的時(shí)間量。
“?；笔侵窰-C(O)-，烷基-C(O)-，鏈烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，環(huán)烷基-C(O)-，環(huán)鏈烯基-C(O)-，或環(huán)炔基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)定義如下(和定義如下，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基和環(huán)炔基部分可被取代)。母部分通過(guò)羰基而鍵接。優(yōu)選的酰基包含低級(jí)烷基；合適的酰基基團(tuán)的非限定性例子包括甲?；阴；?，丙酰基，2-甲基丙?；□；铜h(huán)己酰基。
“鏈烯基”是指包含至少一個(gè)碳碳雙鍵的脂族烴基團(tuán)(鏈)，其中鏈可直鏈或支鏈，和，其中所述基團(tuán)包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基基團(tuán)包含約2至約12個(gè)鏈碳原子；和更優(yōu)選約2至約6個(gè)鏈碳原子。支鏈?zhǔn)侵?，一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲基，乙基或丙基被連接到線性鏈烯基鏈上?！宓图?jí)鏈烯基″是指在鏈中包含約2至約6個(gè)碳原子的鏈烯基基團(tuán)，和鏈可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)″取代的鏈烯基″是指，鏈烯基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基取代，和每一取代基獨(dú)立地選自鹵代，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。合適的鏈烯基基團(tuán)的非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，n-戊烯基，辛烯基和葵烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)醚氧而鍵接)，其中烷基基團(tuán)如下所述是未取代的或取代的。合適的烷氧基基團(tuán)的非限定性例子包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)羰基而鍵接)，其中烷基基團(tuán)如前所述是未取代的或取代的。合適的烷氧基羰基基團(tuán)的非限定性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“烷基”(包括其它部分，如三氟烷基和烷基氧基的烷基部分)是指可以是直或支化的脂族烴基團(tuán)(鏈)，其中所述基團(tuán)包含約1至約20個(gè)鏈碳原子。優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中包含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵?，一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲基，乙基或丙基被連接到線性烷基鏈上?！宓图?jí)烷基″是指在鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和所述鏈可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)″取代的烷基″是指，烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基取代，和，其中每一取代基獨(dú)立地選自鹵代，芳基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷基硫代，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基，-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合適的烷基基團(tuán)的非限定性例子包括甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基，庚基，壬基，癸基，氟甲基，三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)芳基基團(tuán)而鍵接)，其中烷基基團(tuán)如上定義是未取代的或取代的，和芳基基團(tuán)如下定義是未取代的或取代的。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。合適的烷基芳基基團(tuán)的非限定性例子包括o-甲苯基，p-甲苯基和二甲苯基； “烷基雜芳基”是指烷基-雜芳基-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)雜芳基基團(tuán)而鍵接)，其中烷基基團(tuán)如上定義是未取代的或取代的，和雜芳基基團(tuán)如下定義是未取代的或取代的。
“烷基亞磺酰基”是指烷基-S(O)-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)亞硫?；I接)，其中烷基基團(tuán)如前所述是未取代的或取代的。優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中烷基基團(tuán)是低級(jí)烷基。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S-(O2)-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)硫酰基而鍵接)，其中烷基基團(tuán)如前所述是未取代的或取代的。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基基團(tuán)是低級(jí)烷基的那些。
“烷基硫代”是指烷基-S-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)硫而鍵接)，其中烷基基團(tuán)如前所述是未取代的或取代的。合適的烷基硫代基團(tuán)的非限定性例子包括甲基硫代，乙基硫代，i-丙基硫代和庚基硫代。
“炔基”是指包含至少一個(gè)碳碳三鍵的脂族烴基團(tuán)(鏈)，其中鏈可以是直鏈或支鏈，和，其中基團(tuán)在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基基團(tuán)在鏈中包含約2至約12個(gè)碳原子，和更優(yōu)選約2至約4個(gè)鏈碳原子。支鏈?zhǔn)侵福粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲基，乙基或丙基被連接到線性炔基鏈上。″低級(jí)炔基″是指在鏈中包含約2至約6個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)，和鏈可以是直鏈或支鏈。合適的炔基基團(tuán)的非限定性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，3-甲基丁炔基，n-戊炔基，和癸炔基。術(shù)語(yǔ)″取代的炔基″是指，炔基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基取代，和每一取代基獨(dú)立地選自烷基；芳基和環(huán)烷基。
“氨基”是指-NH2基團(tuán)。
“芳鏈烯基”是指芳基-鏈烯基-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)鏈烯基基團(tuán)而鍵接)，其中芳基基團(tuán)如前定義是未取代的或取代的，和鏈烯基基團(tuán)如前定義是未取代的或取代的。優(yōu)選的芳鏈烯基包含低級(jí)鏈烯基基團(tuán)。合適的芳鏈烯基基團(tuán)的非限定性例子包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)羰基而鍵接)，其中芳烷基基團(tuán)如上定義是未取代的或取代的。合適的芳烷氧基羰基基團(tuán)的非限定性例子是芐基氧基羰基。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)醚氧而鍵接)，其中芳烷基基團(tuán)如前所述是未取代的或取代的。合適的芳烷基氧基基團(tuán)的非限定性例子包括芐基氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)烷基基團(tuán)而鍵接)，其中芳基如下定義是未取代的或取代的和烷基如上定義是未取代的或取代的。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。合適的芳烷基基團(tuán)的非限定性例子包括芐基，2-苯乙基和萘基甲基。
“芳烷基硫代”是指芳烷基-S-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)硫而鍵接)，其中芳烷基基團(tuán)如前所述是未取代的或取代的。合適的芳烷基硫代基團(tuán)的非限定性例子是芐基硫代。
“芳?；笔侵阜蓟?C(O)-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)羰基而鍵接)，其中芳基基團(tuán)如下定義是未取代的或取代的。合適的基團(tuán)的非限定性例子包括苯甲?；?-和2-萘基。
“芳基”(有時(shí)簡(jiǎn)寫(xiě)為“芳”)是指包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。芳基基團(tuán)可視需要被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的″環(huán)體系取代基″(以下定義)取代。合適的芳基基團(tuán)的非限定性例子包括苯基和萘基。
“芳基氧基”是指芳基-O-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)醚氧而鍵接)，其中芳基基團(tuán)如上定義是未取代的或取代的。合適的芳基氧基基團(tuán)的非限定性例子包括苯氧基和萘氧基。
“芳基氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)羰基而鍵接)，其中芳基基團(tuán)是未取代的或如前定義取代的。合適的芳基氧基羰基基團(tuán)的非限定性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亞硫?；笔侵阜蓟?S(O)-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)亞硫?；I接)，其中芳基是未取代的或如前定義被取代。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)磺?；I接)，其中芳基是未取代的或如前定義被取代。
“芳基硫代”是指芳基-S-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)硫而鍵接)，其中芳基基團(tuán)是未取代的或如前所述被取代。合適的芳基硫代基團(tuán)的非限定性例子包括苯基硫代和萘基硫代。
“環(huán)鏈烯基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子(包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵)的非芳族單或多環(huán)環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)鏈烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)鏈烯基可視需要被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的″環(huán)體系取代基″(定義如下)取代。合適的單環(huán)環(huán)鏈烯基的非限定性例子包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，和類(lèi)似物。合適的多環(huán)環(huán)鏈烯基的非限定性例子是降冰片烯基。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可視需要被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的″環(huán)體系取代基″(以下定義)取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限定性例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和類(lèi)似物。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性例子包括1-十氫萘，降冰片基，金剛烷基和類(lèi)似物。
“鹵代”是指氟，氯，溴，或碘基團(tuán)。優(yōu)選的鹵代是氟，氯或溴。
“鹵素”是指氟，氯，溴，或碘。優(yōu)選的鹵素是氟，氯和溴。
“鹵代烷基”是指烷基，定義如上，其中烷基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被定義如上的鹵代基團(tuán)替代。
“雜芳基”是指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，單獨(dú)或組合。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子?！咫s芳基″可視需要被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的″環(huán)體系取代基″(以下定義)取代。雜芳基詞根之前的前綴氮雜，氧雜或噻是指，至少氮，氧或硫原子分別作為環(huán)原子而存在。雜芳基的氮原子可視需要被氧化成相應(yīng)N-氧化物。合適的雜芳基的非限定性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，異唑基，異噻唑基，唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，噠嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，咪唑[1，2-a]吡啶基，咪唑[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑吡啶基，異喹啉基，苯并氮雜吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基和類(lèi)似物。
“雜芳烷基″是指雜芳基-烷基-基團(tuán)(即，母部分通過(guò)烷基基團(tuán)而鍵接)，其中雜芳基是未取代的或如上定義被取代，和烷基基團(tuán)是未取代的或如上定義被取代。優(yōu)選的雜芳烷基包含是低級(jí)烷基基團(tuán)的烷基基團(tuán)。合適的芳烷基基團(tuán)的非限定性例子包括吡啶基甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。
“雜芳烷基硫代”是指雜芳烷基-S-基團(tuán)，其中雜芳烷基基團(tuán)是未取代的或如上定義被取代。
“雜芳基亞硫?；笔侵鸽s芳基-SO-基團(tuán)，其中雜芳基基團(tuán)是未取代的或如上定義被取代。
“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-SO2-基團(tuán)，其中雜芳基基團(tuán)是未取代的或如上定義被取代。
“雜芳基硫代”是指雜芳基-S-基團(tuán)，其中雜芳基基團(tuán)是未取代的或如上定義被取代。
“雜環(huán)烯基”是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中在環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳之外的元素(例如一個(gè)或多個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮，氧和硫原子)，和包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)體系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根之前的前綴氮雜，氧雜或噻是指，至少氮，氧或硫原子分別作為環(huán)原子而存在。雜環(huán)烯基可視需要被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的“環(huán)體系取代基”(以下定義)取代。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可被視需要氧化成相應(yīng)N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限定性例子包括1，2，3，4-四氫吡啶，1，2-二氫吡啶基，1，4-二氫吡啶基，1，2，3，6-四氫吡啶，1，4，5，6-四氫嘧啶，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，和類(lèi)似物。合適的氧雜雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限定性例子包括3，4-二氫-2H-吡喃，二氫呋喃基，氟二氫呋喃基，和類(lèi)似物。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限定性例子是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)噻雜環(huán)烯基環(huán)的非限定性例子包括二氫硫代苯基，二氫硫代吡喃基，和類(lèi)似物。
“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，單獨(dú)或組合。環(huán)體系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根之前的前綴氮雜，氧雜或噻是指，至少氮，氧或硫原子分別作為環(huán)原子而存在。雜環(huán)基可視需要被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的“環(huán)體系取代基”(以下定義)取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可被視需要氧化成相應(yīng)N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，1，3-二草脲胺基，1，4-二烷基，四氫呋喃基，四氫硫代苯基，四氫硫代吡喃基，和類(lèi)似物。
“羥基烷基”是指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如上定義被取代或未取代。優(yōu)選的羥基烷基包含低級(jí)烷基；合適的羥基烷基基團(tuán)的非限定性例子包括羥基甲基和2-羥基乙基。
″環(huán)體系取代基″是指連接到芳族或非芳族環(huán)體系上，例如，替代環(huán)體系上的可用氫的取代基。環(huán)體系取代基分別獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳鏈烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳鏈烯基，雜芳基烷炔基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，?；?，芳酰基，鹵代，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，雜芳基磺?；?，烷基亞硫?；蓟鶃喠蝓；?，雜芳基亞硫?；?，烷基硫代，芳基硫代，雜芳基硫代，芳烷基硫代，雜芳烷基硫代，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-Y1Y2NSO2-，和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2分別獨(dú)立地選自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，和芳烷基。“環(huán)體系取代基”還表示同時(shí)替代環(huán)體系上的兩個(gè)相鄰碳原子(每個(gè)碳上一個(gè)H)上的兩個(gè)可用氫的單個(gè)部分，這些部分的例子包括亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，-C(CH3)2-和類(lèi)似物，形成部分如，例如

和
″環(huán)體系取代基″還表示3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀環(huán)，其中1-2個(gè)環(huán)原子可以是雜原子，通過(guò)同時(shí)取代所述芳基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上的兩個(gè)環(huán)氫原子而連接到芳基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上。非限定性例子包括

和類(lèi)似物 應(yīng)該注意，在本發(fā)明含雜原子的雜環(huán)基環(huán)體系中，在鄰近N，O或S的碳原子上沒(méi)有羥基基團(tuán)，以及在鄰近另一雜原子的碳上沒(méi)有N或S基團(tuán)。因此，例如，在環(huán)中
沒(méi)有直接連接到標(biāo)為2和5的碳上的-OH。
還應(yīng)該注意，互變異構(gòu)體形式如，例如，部分

和
被認(rèn)為在本發(fā)明某些實(shí)施方案中是相當(dāng)?shù)摹?br> 術(shù)語(yǔ)“取代的”是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被指定基團(tuán)所替代，前提是指定原子在現(xiàn)況下的正常價(jià)不超出，和取代得到穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合只有當(dāng)這些組合得到穩(wěn)定的化合物時(shí)可被允許。“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指足夠穩(wěn)健能夠以有用的純度從反應(yīng)混合物中分離，并配制成有效治療劑的化合物。
術(shù)語(yǔ)“視需要取代的”是指可有可無(wú)地被規(guī)定的基團(tuán)，自由基或部分所取代。
用于化合物的術(shù)語(yǔ)″純化″，″純化形式″或“分離和純化形式”是指所述化合物在從合成工藝或天然源或其組合中分離之后的物理狀態(tài)。因此，用于化合物的術(shù)語(yǔ)″純化″，″純化形式″或“分離和純化形式”是指所述化合物在從純化工藝或本文所述或熟練技術(shù)人員熟知的工藝以足夠純度得到之后的物理狀態(tài)，所述純度可通過(guò)本文所述或熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)進(jìn)行表征。
也應(yīng)注意，本文的文本，方案，實(shí)施例和表中的具有未得到滿(mǎn)足的化合價(jià)的任何碳以及雜原子被認(rèn)為具有足夠數(shù)目的氫原子以滿(mǎn)足化合價(jià)。
如果化合物中的官能團(tuán)被稱(chēng)作“被保護(hù)”，這意味著該基團(tuán)為改性形式以防止當(dāng)該化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在保護(hù)位上的非所需副反應(yīng)。合適的保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以及標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)如，例如，T.W.Greene等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(1991)，Wiley，New York所認(rèn)識(shí)。
如果任何變量(如，R1，R2，等)在任何成分或在結(jié)構(gòu)式1.0中出現(xiàn)一次以上，其在每種情況下的定義獨(dú)立于其在每一其它情況下的定義。
N-氧化物可在存在于R取代基上的叔氮上，或在雜芳基環(huán)取代基中的＝N-上形成和被包括在具有結(jié)構(gòu)式I的化合物中。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″前藥″表示例如，通過(guò)在血液中水解而容易體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具有以上結(jié)構(gòu)式的母化合物的化合物。充分討論被提供在T.Higuchi和V.Stella，作為新型傳輸體系的前藥，A.C.S.Symposium系列的Vol.14，和Edward B.Roche編輯，藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，都在此作為參考并入本發(fā)明。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″組合物″意味著包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合而得到的任何產(chǎn)物。
術(shù)語(yǔ)″藥物組合物″也意味著包括由一種以上(如，兩種)藥物活性劑如，例如，本發(fā)明化合物和其它的試劑(選自本文所述的對(duì)其它試劑的列舉)，以及任何藥物惰性賦形劑組成的本體組合物和各個(gè)劑量單元兩者。本體組合物和每一各個(gè)劑量單元可包含固定量的其上″一種以上的藥物活性劑″。本體組合物是尚未被成型為各個(gè)劑量單元的材料。說(shuō)明性的劑量單元是口服劑量單元如片劑，丸劑和類(lèi)似物。類(lèi)似地，本文所述通過(guò)給藥本發(fā)明藥物組合物而治療患者的方法也意味著包括前述本體組合物和各個(gè)劑量單元的給藥。
″溶劑合物″是指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合；該物理結(jié)合包括不同程度的離子和共價(jià)粘結(jié)，包括氫鍵；在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子被引入結(jié)晶固體的晶體晶格中時(shí)；″溶劑合物″包括溶液-相和可分離溶劑合物兩者；合適的溶劑合物的非限定性例子包括乙醇化物，甲醇化物，和類(lèi)似物；″水合物″是，其中溶劑分子是H2O的溶劑合物。
另外，本文在提及化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)式時(shí)所用的“Bn”表示芐基，“Et”表示乙基，“Me”表示甲基，和“Ph’表示苯基。
畫(huà)入環(huán)體系的線表示，所指定的鍵可連接到任何可取代的環(huán)碳原子上。除非另有所指，如果存在一個(gè)以上的環(huán)，該鍵可以是任何環(huán)的任何可取代的環(huán)碳原子的鍵。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，顯示沒(méi)有端基團(tuán)的鍵的結(jié)構(gòu)式表示鍵接至該位上的甲基。例如

表示

和

表示
本發(fā)明新型化合物是具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物
和其藥物可接受鹽(如，鈉或鈣鹽)，其中 X是O或S(優(yōu)選O)； A選自




和

或 A是選自 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，A13，A14，A15，A16，A17，A18，A19，A20，A21，A22，A23，A24，A25(如，A25.1)，A26(如，A26.1)，A27，A28，A29，A30，A31，A32，A33，A34，A35，A36和A37(定義如上而鍵接)的基團(tuán)，其中所述A基團(tuán)用1至6獨(dú)立地選擇的R9基團(tuán)取代；或 A是選自以下的基團(tuán)A11和A12(定義如上而鍵接)，其中所述A基團(tuán)用1至3個(gè)獨(dú)立地選擇的R9基團(tuán)取代； B選自

n是0至6； p是1至5； X1是O，NH，或S； Z是1至3； R2選自氫，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NHOR13，-C(O)NR13OH，-S(O2)OH，-OC(O)R13，未取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)，和取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)；其中在所述取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)上有1至6個(gè)取代基，每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)； 每一R3和R4獨(dú)立地選自氫，氰基，鹵素，烷基，烷氧基，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(-O)NHR17，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，

和
其中在所述取代的芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；和，其中在所述取代的雜芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)； 每一R5和R6相同或不同和獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13OR14，氰基，未取代的或取代的芳基，和未取代的或取代的雜芳基基團(tuán)；其中在所述取代的芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；和，其中在所述取代的雜芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)； 每一R7和R8獨(dú)立地選自H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的雜芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基，鏈烯基，和環(huán)鏈烯基；和，其中在所述取代的R7和R8基團(tuán)上有一個(gè)或多個(gè)(如，1至6)取代基，其中每一取代基獨(dú)立地選自a)鹵素，b)-CF3，c)-COR13，d)-OR13，e)-NR13R14，f)-NO2，g)-CN，h)-SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中每一烷基獨(dú)立地選擇，j)-Si(芳基)3，其中每一烷基獨(dú)立地選擇，k)-(R13)2R14Si，其中每一R13獨(dú)立地選擇，1)-CO2R13，m)-C(O)NR13R14，n)-SO2NR13R14，o)-SO2R13，p)-OC(O)R13，q)-OC(O)NR13R14，r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；(氟烷基是被鹵素取代的烷基基團(tuán)的一個(gè)非限定性例子)； R8a選自氫，烷基，環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基； 每一R9獨(dú)立地選自a)-R13，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，1)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，
p)被一個(gè)或多個(gè)(如，一個(gè))-OH基團(tuán)取代的烷基(如，-(CH2)qOH，其中q是1-6，通常1至2，和優(yōu)選1)，q)用一個(gè)或多個(gè)(如，一個(gè))-NR13R14基團(tuán)取代的烷基(如，-(CH2)qNR13R14，其中q是1-6，通常1至2，和優(yōu)選1)，和r)-N(R13)SO2R14(如，R13是H和R14是烷基，如甲基)； 每一R10和R11獨(dú)立地選自R13，氫，烷基(如，C1至C6，如甲基)，鹵素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-OH，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基； R12選自氫，-C(O)OR13，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，和未取代的或取代的雜芳基烷基基團(tuán)；其中在取代的R12基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)； 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的雜芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，未取代的或取代的雜環(huán)，未取代的或取代的氟烷基，和未取代的或取代的雜環(huán)烷基烷基(其中“雜環(huán)烷基”是指雜環(huán))；其中在所述取代的R13和R14基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，-CF3，-OH，烷氧基，芳基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-N(R40)2，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，鹵素，和-NHC(O)NR15R16；或 R13和R14與它們?cè)诨鶊F(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所連接的氮一起形成未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元雜環(huán)環(huán))，所述環(huán)視需要包含一個(gè)其它的選自以下的雜原子O，S和NR18；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基(即，在當(dāng)R13和R14基團(tuán)與它們所鍵接的氮一起時(shí)所形成的環(huán)上有1至3個(gè)取代基)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16，-NHC(O)OR15，鹵素，和雜環(huán)鏈烯基基團(tuán)(即，在環(huán)中具有至少一個(gè)，和優(yōu)選一個(gè)雙鍵的雜環(huán)基團(tuán)，如，
每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基； R17選自-SO2烷基，-SO2芳基，-SO2環(huán)烷基，和-SO2雜芳基； R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20； 每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基； R30選自烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2，或-SO2R15，前提是R15不是H； 每一R31獨(dú)立地選自未取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基和未取代的或取代的環(huán)烷基；其中在所述取代的R31基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，鹵素，和-CF3； 每一R40獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基；和 t是0，1或2。
以下描述本發(fā)明代表性實(shí)施方案，該實(shí)施方案為了參考目的而被編號(hào)。
實(shí)施方案No.1涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1至B18(如上對(duì)結(jié)構(gòu)式1.0的定義)，其中對(duì)于B1，取代基R3選自-C(O)NR13R14，

和
和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.2涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1至B7(如上對(duì)結(jié)構(gòu)式1.0的定義)，其中對(duì)于B1，取代基R3選自-C(O)NR13R14，

和
和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.3涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1(如上對(duì)結(jié)構(gòu)式1.0的定義)和R3(對(duì)于B1)選自-C(O)NR13R14，

和
和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.4涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是具有結(jié)構(gòu)式B1.1的B1
和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.5涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1.1，定義如實(shí)施方案No.4，和所述B1.1中的R13和R14分別是相同或不同烷基基團(tuán)，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.6涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1.1，定義如實(shí)施方案No.4，和(1)R2是-OH，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0，或(2)R2是-OH和R13和R14分別是相同或不同烷基基團(tuán)，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.7涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和R3(對(duì)于所述B1)選自

和
和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.8涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1，定義如結(jié)構(gòu)式1.0R3(對(duì)于所述B1)選自

和
R2(對(duì)于所述B1)是-OH，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.9涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是具有結(jié)構(gòu)式B1.2的B1
其中R2，R13，和R14(對(duì)于所述B1.2)定義如具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.10涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1.2，定義如實(shí)施方案No.9，和R2(對(duì)于B1.2)是-OH，R13和R14(對(duì)于B1.2)定義如具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.11涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1.2，定義如實(shí)施方案No 9，和R2用于B1.2定義如具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，R13和R14(對(duì)于B1.2)是相同或不同的烷基基團(tuán)，和所有的其它取代基是定義如具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
實(shí)施方案No.12涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1.2，定義如實(shí)施方案No.9，和R2(對(duì)于B1.2)是-OH，R13和R14(對(duì)于B1.2)是相同或不同的烷基基團(tuán)，和所有的其它取代基定義如具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
實(shí)施方案No.13涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如實(shí)施方案No.7，R4是H，R5是H，R6是H，和所有的其它取代基是定義如具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
實(shí)施方案No.14涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如實(shí)施方案No.7，R4是H，R5是H，R6是H，和所有的其它取代基是定義如具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物。
實(shí)施方案No.15涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是 例如描述于實(shí)施方案Nos.5，6，9和10，除了R13和R14分別為甲基，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.16涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自基團(tuán)B2，B3，B4，B5和B6，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.17涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.18涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R11(對(duì)于B3)是H，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.19涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和R2(對(duì)于B3)是-OH，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.20涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R3(對(duì)于B3)是-C(O)NR13R14，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.21涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R3(對(duì)于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.22涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R2(對(duì)于B3)是-OH，R3(對(duì)于B3)是-C(O)NR13R14，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.23涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R2(對(duì)于B3)是-OH，和R3(對(duì)于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.24涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R2(對(duì)于B3)是-OH，R3(對(duì)于B3)是-C(O)NR13R14，R11(對(duì)于B3)是H，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.25涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R3(對(duì)于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，每一R13和R14(對(duì)于B3)相同或不同和選自H和烷基(如，甲基，乙基，異丙基和t-丁基)。在該實(shí)施方案中，每一R13和R14(對(duì)于B3)一般選自H和乙基，和優(yōu)選R13和R14(對(duì)于B3)是乙基，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.26涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R3(對(duì)于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，R11(對(duì)于B3)是H，和每一R13和R14(對(duì)于B3)相同或不同和選自H和烷基(如，甲基，乙基，異丙基和t-丁基)。在該實(shí)施方案中，每一R13和R14(對(duì)于B3)一般選自H和乙基，和優(yōu)選R13和R14(對(duì)于B3)是乙基，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.27涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R2(對(duì)于B3)是-OH，R3(對(duì)于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，R11(對(duì)于B3)是H，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.28涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R2(對(duì)于B3)是-OH，R3(對(duì)于B3)是-C(O)NR13R14，R11(對(duì)于B3)是H，和R13和R14(對(duì)于B3)獨(dú)立地選自烷基，未取代的雜芳基和取代的雜芳基，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。一般來(lái)說(shuō)，R13或R14(對(duì)于B3)之一是烷基(如，甲基)。取代的雜芳基基團(tuán)的一個(gè)例子是
實(shí)施方案No.29涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R2(對(duì)于B3)是-OH，R3(對(duì)于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，R11(對(duì)于B3)是H，和每一R13和R14(對(duì)于B3)相同或不同和選自H和烷基(如，甲基，乙基，異丙基和t-丁基)，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。在該實(shí)施方案中，每一R13和R14(對(duì)于B3)一般選自H和乙基，和優(yōu)選R13和R14(對(duì)于B3)是乙基。
實(shí)施方案No.30涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B7，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.31涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B8，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.32涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自


和
實(shí)施方案No.33涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1.3，B1.4和B1.5，定義如實(shí)施方案No.32。
實(shí)施方案No.34涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1.3，定義如實(shí)施方案No.32。
實(shí)施方案No.35涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1.6和B1.7，定義如實(shí)施方案No.32。
實(shí)施方案No.36涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1.8和B1.10，定義如實(shí)施方案No.32。
實(shí)施方案No.37涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1.9，定義如實(shí)施方案No.32。
實(shí)施方案No.38涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B3.1，定義如實(shí)施方案No.32。
實(shí)施方案No.39涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1，B14，B15，B16，和B17，定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.40涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B1，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，R2，R4，R5和R6用于B1定義如結(jié)構(gòu)式1.0；和R3(對(duì)于B1)選自氫，氰基，鹵素，烷基，烷氧基，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，其中在所述取代的芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；和，其中在所述取代的雜芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)。
實(shí)施方案No.41涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1，B2，B3，B4，B5，B10，B11，B12，B13，B14，B15，B16，和B17，定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.42涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1，B2，B3，B4，B5，和B14，和，其中，對(duì)于所述B基團(tuán) R2選自H，OH，-NHC(O)R13或和-NHSO2R13； R3選自-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-C(O)NR13R14，-SO2R13；和-C(O)OR13； R4選自H，-NO2，氰基，-CH3，鹵素，和-CF3； R5選自H，-CF3，-NO2，鹵素和氰基； R6選自H，烷基和-CF3； 每一R10和R11獨(dú)立地選自氫，鹵素，-CF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基； 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基；或 R13和R14當(dāng)與它們?cè)诨鶊F(tuán)-NR13R14，-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-OC(O)NR13R14，-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-SOtNR13R14，-NHSO2NR13R14中所連接的氮一起時(shí)形成視需要具有一個(gè)其它的選自以下的雜原子的未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元環(huán))O，S或NR18；其中 R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基(即，當(dāng)R13和R14與它們所鍵接的氮在一起時(shí)所形成的環(huán)上的取代基)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和鹵素；和，其中每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案No.43涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1和B3，和，其中，對(duì)于所述B基團(tuán) R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13； R3選自-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-SO2R13；和-C(O)OR13； R4選自H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3； R5選自H，-CF3，-NO2，鹵素和氰基；和 R6選自H，烷基和-CF3； R11選自H，鹵素和烷基；和 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基；或 R13和R14當(dāng)與它們?cè)诨鶊F(tuán)-NR13R14，-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-OC(O)NR13R14，-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-SOtNR13R14，-NHSO2NR13R14中所連接的氮一起時(shí)形成視需要具有一個(gè)其它的選自O(shè)，S或NR18的雜原子的未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元環(huán))，其中R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基，其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基(即，在當(dāng)R13和R14與它們所鍵接的氮在一起時(shí)所形成的環(huán)上)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和鹵素；和，其中每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案No.44涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1和B3，和，其中，對(duì)于所述B基團(tuán) R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13； R3選自-C(O)NR13R14-SO2NR13R14，-NO2，氰基，和-SO2R13； R4選自H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3； R5選自H，-CF3，-NO2，鹵素和氰基；和 R6選自H，烷基和-CF3； R11選自H，鹵素和烷基；和 每一R13和R14獨(dú)立地選自甲基和乙基。
實(shí)施方案No.45涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1和B3，和，其中，對(duì)于所述B基團(tuán) R2是-OH； R3選自-SO2NR13R14和-CONR13R14； R4選自H，-CH3和-CF3； R5選自H和氰基； R6選自H，-CH3和-CF3 R11是H；和 R13和R14是甲基。
實(shí)施方案No.46涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A20基團(tuán)是取代的或未取代的，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和，其中每一R7和R8獨(dú)立地選自H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的雜芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，氟烷基，炔基，鏈烯基，和環(huán)鏈烯基，其中在所述R7和R8取代的基團(tuán)上的所述取代基選自a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14，和k)鹵素；和R8a和R9定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.47涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中 所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基團(tuán)是未取代的，或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，每一R7和R8(對(duì)于所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基團(tuán))獨(dú)立地選自H，烷基(如，甲基，乙基，t-丁基，和異丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)，環(huán)烷基(如，環(huán)丙基，和環(huán)己基)，和環(huán)烷基烷基(如，環(huán)丙基甲基)，和R9(對(duì)于所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基團(tuán))選自H，鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，和 所述R7和R8個(gè)取代基(對(duì)于所述A41，A42和A45基團(tuán))分別獨(dú)立地選自H，烷基(如，甲基，乙基，t-丁基，和異丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)，環(huán)烷基(如，環(huán)丙基，和環(huán)己基)，和環(huán)烷基烷基(如，環(huán)丙基甲基)；其中R8a定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和R9(對(duì)于所述A41，A42和A45基團(tuán))選自H，鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2。
實(shí)施方案No.48涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自A1，A2，A4，A5，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20.1，A20.2和A45，其中 所述A1，A2，A4，A5，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A45基團(tuán)定義如結(jié)構(gòu)式1.0， 所述A20.1和A20.2基團(tuán)是

和

和 所述A1，A2，A4，A5，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20.1和A20.2基團(tuán)是未取代的，或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代H，F(xiàn)，Cl，Br，烷基，環(huán)烷基，和-CF3，R7選自H，氟烷基，烷基和環(huán)烷基，R8選自H，烷基，-CF2CH3和-CF3，和R9選自H，F(xiàn)，Cl，Br，烷基或-CF3，和 所述R7個(gè)取代基(對(duì)于所述A45)選自以下的基團(tuán)H，氟烷基，烷基和環(huán)烷基，R8(對(duì)于所述A45基團(tuán))選自H，烷基，-CF2CH3和-CF3，和R8a(對(duì)于所述A45基團(tuán))定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.49涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45，其中 所述A15.1和A16.1是

和
所述A20.1和A20.2定義如實(shí)施方案No.48， 所述A45定義如結(jié)構(gòu)式1.0， 所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基團(tuán)是未取代的，或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代H，F(xiàn)，C1，Br，烷基，環(huán)烷基，和-CF3，R7(對(duì)于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基團(tuán))選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8(對(duì)于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基團(tuán))是H 所述R7(對(duì)于所述A45)選自以下的基團(tuán)H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8(對(duì)于所述A45基團(tuán))是H，和R8a(對(duì)于所述A45基團(tuán))定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.50涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45，定義如實(shí)施方案No.49，其中 所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基團(tuán)是未取代的，或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F，Cl，Br，烷基，環(huán)烷基，和-CF3，R7(對(duì)于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基團(tuán))選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8(對(duì)于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基團(tuán))是H，和 所述R7(對(duì)于所述A45)選自以下的基團(tuán)H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8(對(duì)于所述A45基團(tuán))是H，和R8a(對(duì)于所述A45基團(tuán))定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.51涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自A8，A11，A15，A16，和A37，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.52涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A是A11，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.53涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A是A15，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.54涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A是A16，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.55涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A是A37，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.56涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自



和
實(shí)施方案No57涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A選自A11.1，A8.12，A8.15，A8.18，A8.21，A8.23，A8.24，A8.25，A8.26，A15.3，A15.7，A16.2，A37和A37.1，定義如實(shí)施方案No.56。
實(shí)施方案No.58涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A描述如實(shí)施方案No.56和B描述如實(shí)施方案No.45。
實(shí)施方案No.59涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A描述如實(shí)施方案No.50和B描述如實(shí)施方案No.44。
實(shí)施方案No.60涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A描述如實(shí)施方案No.49和B描述如實(shí)施方案No.43。
實(shí)施方案No.61涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A描述如實(shí)施方案No.47和B描述如實(shí)施方案No.42。
實(shí)施方案No.62涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A描述如實(shí)施方案No.46和B描述如實(shí)施方案No.41。
實(shí)施方案No.63涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如任一實(shí)施方案Nos.1至45，和A定義如任一實(shí)施方案Nos.46至57。
實(shí)施方案No.64涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如任一實(shí)施方案Nos.1至45，和A是未取代的A8基團(tuán)或取代的A8基團(tuán)(定義如結(jié)構(gòu)式1.0)，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.65涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述于任一實(shí)施方案Nos.1至45，和A是取代的A8基團(tuán)，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.66涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如任一實(shí)施方案Nos.1至45，和A是A8基團(tuán)，其中呋喃環(huán)用至少一個(gè)(如，1至3，或1至2)烷基基團(tuán)取代，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.67涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如任一實(shí)施方案Nos.1至45，A是A8基團(tuán)，其中呋喃環(huán)用一個(gè)烷基基團(tuán)取代，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.68涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如任一實(shí)施方案Nos.1至45，和A是A8基團(tuán)，其中呋喃環(huán)用一種C1至C3烷基基團(tuán)(如，甲基或異丙基)取代，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.69涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如任一實(shí)施方案Nos.1至45，和A定義如任一實(shí)施方案Nos.64至68，除了R7和R8相同或不同和分別選自H和烷基。
實(shí)施方案No.70涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B描述如任一實(shí)施方案Nos.1至45，和A定義如任一實(shí)施方案Nos.64至68，除了R7是H，和R8是烷基(如，乙基或t-丁基)。
實(shí)施方案No.71涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中 取代基A選自A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和，其中所述基團(tuán)A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A20是未取代的或取代的，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和每一R7和R8(對(duì)于所述A基團(tuán))獨(dú)立地選自H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的雜芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，氟烷基，炔基，鏈烯基，和環(huán)鏈烯基，和，其中在所述R7和R8取代的基團(tuán)上的所述取代基選自a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14，和k)鹵素，和R8a和R9(對(duì)于所述A基團(tuán))定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和 結(jié)構(gòu)式1.0中的取代基B選自B1.1，B3，B2，B4和B5，定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.72涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A選自A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和，其中 所述基團(tuán)A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A20是未取代的或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，每一R7和R8用于所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A20獨(dú)立地選自H，烷基(如，甲基，乙基，t-丁基，和異丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)，環(huán)烷基(如，環(huán)丙基，和環(huán)己基)，和環(huán)烷基烷基(如，環(huán)丙基甲基)；和R9選自H，鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，和 每一R7和R8(對(duì)于所述A41，A42和A45基團(tuán))獨(dú)立地選自H，烷基(如，甲基，乙基，t-丁基，和異丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)，環(huán)烷基(如，環(huán)丙基，和環(huán)己基)，和環(huán)烷基烷基(如，環(huán)丙基甲基)，和R8a(對(duì)于所述A41，A42和A45基團(tuán))定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和R9(對(duì)于所述A41，A42和A45基團(tuán))選自H，鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，和 取代基B選自B1.1，B2，B3，B4和B5，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中，對(duì)于所述B基團(tuán) R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13， R3選自-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-C(O)NR13R14，-SO2R13；和-C(O)OR13， R4選自H，-NO2，氰基，-CH3，鹵素，和-CF3， R5選自H，-CF3，-NO2，鹵素和氰基， R6選自H，烷基和-CF3， 每一R10和R11獨(dú)立地選自R13，氫，鹵素，-CF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基，和 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基，或 R13和R14當(dāng)與它們?cè)诨鶊F(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所連接的氮一起時(shí)形成視需要具有一個(gè)其它的選自以下的雜原子的未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元環(huán))O，S或NR18；其中R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上(即，在當(dāng)R13和R14與它們所鍵接的氮在一起時(shí)所形成的環(huán)上的取代基)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和鹵素；和，其中每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案No.73涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中 取代基A選自A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45(參見(jiàn)實(shí)施方案No.49，例如，對(duì)于這些取代基)， 所述取代基A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2是未取代的，或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代H，F(xiàn)，Cl，Br，烷基，環(huán)烷基，和-CF3，R7用于所述取代基A8，A15.1，A161，A20.1，A20.2選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基；和R8用于所述取代基A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2是H， R7用于所述取代基A45選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8用于所述取代基A45是H，和R8a(對(duì)于所述取代基A45)定義如結(jié)構(gòu)式1.0， 取代基B選自B1.1(參見(jiàn)實(shí)施方案No.4，例如)和B3(參見(jiàn)實(shí)施方案No.43例如)，其中 R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13， R3選自-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-SO2R13；和-C(O)OR13， R4選自H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3， R5選自H，-CF3，-NO2，鹵素和氰基， R6選自H，烷基和-CF3， R11選自H，鹵素和烷基，和 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基，或 R13和R14當(dāng)與它們?cè)诨鶊F(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所連接的氮一起時(shí)形成視需要具有一個(gè)其它的選自O(shè)，S或NR18的雜原子的未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元環(huán))，其中R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基，其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基(即，在當(dāng)R13和R14與它們所鍵接的氮在一起時(shí)所形成的環(huán)上)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和鹵素；和，其中每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案No.74涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A選自A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45，如前所定義，其中 所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2取代基是未取代的，或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F，C1，Br，烷基，環(huán)烷基，和-CF3，R7(對(duì)于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2取代基)選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基；和R8(對(duì)于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2取代基)是H， 所述R7(對(duì)于所述A45個(gè)取代基)選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8是H；和R8a定義如結(jié)構(gòu)式1.0； 取代基B選自B1.1和B3，如前所定義，其中 R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13， R3選自-C(O)NR13R14-SO2NR13R14，-NO2，氰基，和-SO2R13， R4選自H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3， R5選自H，-CF3，-NO2，鹵素和氰基， R6選自H，烷基和-CF3， R11選自H，鹵素和烷基，和 每一R13和R14獨(dú)立地選自甲基和乙基。
實(shí)施方案No.75涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A定義如實(shí)施方案No.56，和取代基B選自B1.1和B3，如前所定義，其中R2是-OH，R3選自-SO2NR13R14和-CONR13R14，R4選自H，-CH3和-CF3，R5選自H和氰基，R6選自H，-CH3和-CF3，R11是H，和R13和R14是甲基。
實(shí)施方案No.76涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A定義如實(shí)施方案No.71，和取代基B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.77涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A定義如實(shí)施方案No.71和取代基B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中 R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13， R3選自-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-C(O)NR13R14，-SO2R13，和-C(O)OR13， R11選自R13，氫，鹵素，-CF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基， 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基，或 R13和R14當(dāng)與它們?cè)诨鶊F(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所連接的氮一起時(shí)形成視需要具有一個(gè)其它的選自以下的雜原子的未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元環(huán))O，S或NR18；其中R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基，其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基(即，在當(dāng)R13和R14與它們所鍵接的氮在一起時(shí)所形成的環(huán)上的取代基)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和鹵素，和，其中每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案No.78涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中A定義如實(shí)施方案No.72，和B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中 R2選自H，OH，-NHC(O)R13或和-NHSO2R13， R3是-SO2NR13R14， R11選自R13，氫，鹵素，-CF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13-COR13，-OR13，和氰基， 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基，或 R13和R14當(dāng)在基團(tuán)-SO2NR13R14中與它們所鍵接的氮在一起時(shí)形成視需要具有一個(gè)其它的選自以下的雜原子的未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元環(huán))O，S或NR18，其中R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基，其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基(即，在當(dāng)R13和R14與它們所鍵接的氮在一起時(shí)所形成的環(huán)上的取代基)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和鹵素；和，其中每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案No.79涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A定義如實(shí)施方案No.73和取代基B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中 R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13， R3選自-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-SO2R13；和-C(O)OR13， R11選自H，鹵素和烷基，和 每一R13和R14獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基。
實(shí)施方案No.80涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A定義如實(shí)施方案No.73，和取代基B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中 R2選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13(優(yōu)選-OH)， R3是-SO2NR13R14， R11選自H，鹵素和烷基(優(yōu)選H)，和 每一R13和R14獨(dú)立地選自H和乙基，優(yōu)選R13和R14是乙基。
實(shí)施方案No.81涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中取代基A定義如實(shí)施方案No.75和取代基B是B3，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，其中R2是-OH，R3是-SO2NR13R14，R11是H，和R13和R14是乙基。
實(shí)施方案No.82涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B1定義如實(shí)施方案No.3，B2，B3，B4，B5，B6，B7，B8，B9，B10，B11，B12和B13，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.83涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B選自B9，B10，B11，B12和B13，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.84涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B9，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.85涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B10，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.86涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B11，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.87涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B12，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.88涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B13，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.89涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B14，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.90涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B15，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.91涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B16，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.92涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B17，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.93涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中B是B18，定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
實(shí)施方案No.94涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物B描述于任何實(shí)施方案Nos.82至93和A描述如任何實(shí)施方案Nos.58-70。
實(shí)施方案No.95涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中X是O。
實(shí)施方案No.96涉及具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，其中X是S。
實(shí)施方案No.97涉及化合物任一實(shí)施方案Nos.1-94，其中X是O。
實(shí)施方案No.98涉及化合物任一實(shí)施方案Nos.1-94，其中X是S。
實(shí)施方案No.99涉及任一實(shí)施方案Nos.1至98，其中具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物是藥物可接受鹽。
實(shí)施方案No.100涉及任一實(shí)施方案Nos.1至98，其中具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物是鈉鹽。
實(shí)施方案No.101涉及任一實(shí)施方案Nos.1至98，其中具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物是鈣鹽。
實(shí)施方案No.102涉及選自實(shí)施例1，2a，2b，3a，3b，4a，4b，5a，5b，6a，6b，7a，7b，8a，8b，9a，9b，10a，10b，11a，11b，12a，12b，13a，13b，14a，14b，15a，15b，16a，16b，17a，17b，18a，18b，19a，19b，20a，20b，21a，21b，22a，22b，23a，23b，24a，24b，25a，25b，26a，26b，27a，27b，28a，28b，29a，29b，30a，30b，31a，31b，32a，32b，33a，33b，34a，34b，35a，35b，36a，36b，37a，37b，38a，38b，39a，39b，40a，40b，41a，41b，42a，42b，43a，43b，44a，44b，45a，46a，46b，47a，47b，48a，48b，49a，49b，50a，50b，51a，51b，52a，和52b的最終化合物的化合物。
實(shí)施方案No.103涉及選自實(shí)施例1，2a，3a，4a，5a，6a，7a，8a，9a，10a，11a，12a，13a，14a，15a，16a，17a，18a，19a，20a，21a，22a，23a，24a，25a，27a，28a，29a，30a，31a，32a，33a，34a，35a，36a，37a，38a，39a，40a，41a，42a，43a，44a，45a，47a，48a，49a，50a，51a，和52a的最終化合物的化合物。
實(shí)施方案No.104涉及選自實(shí)施例2b，3b，4b，5b，6b，7b，8b，9b，10b，11b，12b，13b，14b，15b，16b，17b，18b，19b，20b，21b，22b，23b，24b，26b，27b，28b，29b，30b，31b，32b，33b，34b，35b，36b，37b，38b，39b，40b，41b，42b，43b，44b，46b，47b，48b，49b，50b，51b，和52b的最終化合物的化合物。
實(shí)施方案No.105涉及選自實(shí)施例2a，2b，3a，3b，5a，5b，7a，7b，8a，8b，9a，9b，10a，10b，14a，14b，15a，15b，16a，16b，17a，17b，18a，18b，19a，19b，21a，21b，22a，22b，24a，24b，25a，25b，26a，26b，27a，27b，28a，28b，29a，29b，30a，30b，31a，31b，32a，32b，35a，35b，37a，37b，39a，39b，40a，40b，41a，41b，42a，42b，44a，44b，45a，45b，46a，46b，48a，48b，50a，和50b的最終化合物的化合物。
實(shí)施方案No.106涉及選自實(shí)施例3a，3b，5a，5b，8a，8b，10a，10b，14a，14b，16a，16b，17a，17b，18a，18b，19a，19b，26a，26b，28a，28b，30a，30b，31a，31b，37a，37b，40a，40b，41a，41b，42a，42b，44a，44b，45a，45b，46a，46b，48a，和48b的最終化合物的化合物。
實(shí)施方案No.107涉及選自實(shí)施例3a，3b，5a，5b，8a，8b，10a，10b，14a，14b，17a，17b，18a，18b，22a，22b，28a，28b，29a，29b，32a，32b，40a，40b，41a，41b，45a，和45b的最終化合物的化合物。
實(shí)施方案No.108涉及實(shí)施例1的最終化合物。
實(shí)施方案No.109涉及實(shí)施例102至108中任意一個(gè)的化合物，其中該化合物是可藥用鹽。
實(shí)施方案No.110涉及實(shí)施例102至108中任意一個(gè)的化合物，其中該化合物是鈉鹽。
實(shí)施方案No.111涉及任一實(shí)施方案Nos.102至108，其中化合物是藥物可接受鈣鹽。
實(shí)施方案No.112涉及包含至少一種(如，1至3，通常1)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物和藥物可接受載體(或稀釋劑)的藥物組合物。
實(shí)施方案No.113涉及包含至少一種(如，1至3，通常1)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物并結(jié)合另一藥物(如，另一活性成分，另一藥物，或另一藥物)的藥物組合物。
實(shí)施方案No.114涉及包含至少一種(如，1至3，通常1)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物和藥物可接受載體(或稀釋劑)并結(jié)合另一藥物(如，另一活性成分，另一藥物，或另一藥物)的藥物組合物。
實(shí)施方案No.115涉及包含至少一種(如，1至3，通常1)任一實(shí)施方案Nos.1至111的化合物和藥物可接受載體(或稀釋劑)的藥物組合物。
實(shí)施方案No.116涉及包含至少一種(如，1至3，通常1)任一實(shí)施方案Nos.1至111的化合物并結(jié)合另一藥物(如，另一活性成分，另一藥物，或另一藥物)的藥物組合物。
實(shí)施方案No.117涉及包含至少一種(如，1至3，通常1)任一實(shí)施方案Nos.1至111的化合物和藥物可接受載體(或稀釋劑)并結(jié)合另一藥物(如，另一活性成分，另一藥物，或另一藥物)的藥物組合物。
具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物(如，實(shí)施方案Nos.1至111的化合物)可用于治療需要治療的病人的化學(xué)活素為媒的疾病(或病況)，其中化學(xué)活素結(jié)合至CXCR2和/或CXCR1受體上。
因此，本發(fā)明還涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療化學(xué)活素為媒的疾病(或病況)的方法，其中化學(xué)活素結(jié)合至CXCR2和/或CXCR1受體上，包括向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
化學(xué)活素為媒的疾病或病況的例子包括急性炎癥，慢性炎癥，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，疼痛(如，例如急性炎癥疼痛，慢性炎癥疼痛，急性神經(jīng)病疼痛，和慢性神經(jīng)病疼痛)，牛皮癬，濕疹皮炎，哮喘，COPD，癌，成人呼吸疾病，關(guān)節(jié)炎，炎癥腸疾病，克羅恩氏疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，感染性休克，內(nèi)毒性休克，革蘭氏陰性敗血癥，毒性休克綜合癥，中風(fēng)，心臟和腎再灌注損傷，腎小球性腎炎，血栓形成，阿爾茨海默病，移植物抗宿主反應(yīng)，同種異體移植物排斥，瘧疾，急性呼吸窘迫綜合征，遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，動(dòng)脈粥樣硬化，腦和心臟缺血，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，再狹窄，血管生成，骨質(zhì)疏松癥，齦炎，呼吸道病毒，皰疹病毒，肝炎病毒，HIV，卡波西肉瘤相關(guān)病毒，腦膜炎，囊性纖維化，早產(chǎn)，咳嗽，瘙癢癥，多器官功能障礙，創(chuàng)傷，勞損，扭傷，挫傷，銀屑病關(guān)節(jié)炎，皰疹，腦炎，CNS血管炎，創(chuàng)傷性腦損傷，CNS腫瘤，蛛網(wǎng)膜下腔出血，手術(shù)后創(chuàng)傷，間質(zhì)性肺炎，過(guò)敏，晶體性關(guān)節(jié)炎，急性和慢性胰腺炎，急性酒精性肝炎，壞死性小腸結(jié)腸炎，慢性鼻竇炎，血管生成性眼疾病，眼炎，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性(優(yōu)選濕型)和角膜血管再生，多肌炎，血管炎，痤瘡，胃和十二指腸潰瘍，腹部疾病，食管炎，舌炎，呼吸道堵塞，呼吸道高反應(yīng)性，支氣管擴(kuò)張，細(xì)支氣管炎，閉塞性細(xì)支氣管炎，慢性支氣管炎，肺源性心臟病，咳嗽，呼吸困難，肺氣腫，高碳酸血癥，充氣過(guò)度，低氧血癥，高血氧性炎癥，缺氧，手術(shù)性肺體積減小，肺纖維化，肺動(dòng)脈高血壓，右心室肥大，非臥床持續(xù)性腹膜透析(CAPD)相關(guān)性腹膜炎，粒細(xì)胞埃立克體病，結(jié)節(jié)病，小氣道疾病，通氣與血流灌注比值失調(diào)，喘鳴，感冒，痛風(fēng)，酒精性肝病，狼瘡，燒傷治療，牙周炎，移植再灌注損傷和早期移植排斥，急性炎癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))方法治療癌的方法，包括向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的(a)至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和(b)微管影響劑或抗贅生劑或抗血管生成劑或VEGF受體激酶抑制劑或針對(duì)VEGF受體的抗體或干擾素，和/或c)輻射。
在本發(fā)明的另一涉及治療癌的實(shí)施方案中，至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽與選自以下的抗贅生劑(如，一種或多種，如一種，或如一種或兩種)相結(jié)合給藥吉西他濱，紫杉醇(紫杉酚)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，環(huán)磷酰胺(Cytoxan)，替莫唑胺，泰索帝和長(zhǎng)春新堿。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種治療癌的方法，包括同時(shí)或順序向需要治療的病人供給治療有效量(a)至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和(b)抗贅生劑，微管影響劑或抗血管生成劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的(a)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和(b)微管影響劑(如，紫杉醇)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，其中所述癌選自黑素瘤，胃癌，和非小細(xì)胞肺癌，包括向所述患者供給治療有效量至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，其中所述癌選自黑素瘤，胃癌，和非小細(xì)胞肺癌，包括向所述患者供給治療有效量至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，并結(jié)合供給至少一種抗癌劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，其中所述癌選自黑素瘤，胃癌，和非小細(xì)胞肺癌，包括向所述患者供給有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，并結(jié)合供給至少一種抗癌劑，所述抗癌劑選自烷基化劑，抗代謝藥，天然產(chǎn)物和其衍生物，荷爾蒙，抗荷爾蒙，抗血管生成劑和甾族，和合成品。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，包括向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，其中所述癌選自黑素瘤，胃癌，和非小細(xì)胞肺癌，包括向所述患者供給有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，并結(jié)合供給至少一種抗癌劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，如人類(lèi))治療癌的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，并結(jié)合供給至少一種抗癌劑，所述抗癌劑選自烷基化劑，抗代謝藥，天然產(chǎn)物和其衍生物，荷爾蒙，抗荷爾蒙，抗血管生成劑和甾族，和合成品。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的病人抑制血管生成的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或藥物可接受其鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的病人治療血管生成眼睛疾病(如，眼睛炎癥，早熟性視網(wǎng)膜病，糖尿病視網(wǎng)膜病，具有濕型優(yōu)選的和角膜新血管形成的黃斑變性)的方法，包括向所述患者供給有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的病人治療選自以下的疾病的方法齦炎，呼吸病毒，皰疹病毒，肝炎病毒，HIV，卡波濟(jì)氏肉瘤相關(guān)的病毒和動(dòng)脈硬化癥，包括向所述患者有效量的至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療疼痛的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的(a)至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和(b)微管影響劑或抗贅生劑或抗血管生成劑或VEGF受體激酶抑制劑或針對(duì)VEGF受體的抗體或干擾素，和/或c)輻射。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的病人治療疼痛的方法，包括向所述病人供給有效量的至少一種(如，1，2或3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，與治療有效量的至少一種選自以下的藥物(如，1，2或3，和通常一種)同時(shí)或順序供給NSAIDs，COXIB抑制劑，抗抑郁劑，抗驚厥劑，抗TNFα抗體和TNFα拮抗劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療急性炎癥疼痛的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療慢性炎癥疼痛的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療急性神經(jīng)病疼痛的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療慢性神經(jīng)病疼痛的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療COPD的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療急性炎癥的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療慢性炎癥的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種針對(duì)需要治療的患者(如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))治療關(guān)節(jié)炎的方法，包括同時(shí)或順序向所述患者供給治療有效量的至少一種(如，1-3，和通常一種)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種包含至少一種具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或藥物可接受其鹽，和藥用載體。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種包含至少一種(如，1-3，通常1)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，并結(jié)合至少一種(如，1-3，通常1)其它藥物(即，藥物或藥物)的藥物組合物。
疼痛的例子包括，但不限于，與以下有關(guān)的疼痛異常性疼痛，僵硬脊椎炎，闌尾炎，自身免疫病癥，細(xì)菌感染，Behcet’s綜合癥，骨折，支氣管炎，燃燒，滑囊炎，癌，包括轉(zhuǎn)移性癌，念珠菌病，心血管病況，意外傷(casualgia)，化學(xué)損傷，分娩(如，勞動(dòng))，慢性區(qū)域神經(jīng)病，克羅恩氏疾病，結(jié)腸直腸癌，連接組織損傷，結(jié)膜炎，COPD，下降顱內(nèi)壓力，牙科步驟，皮炎，糖尿病，糖尿病神經(jīng)病，感覺(jué)遲鈍，痛經(jīng)，濕疹，肺氣腫，發(fā)熱，纖維肌痛，胃潰瘍，胃炎，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，齦炎，痛風(fēng)，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，頭痛，得自腰椎穿刺的頭痛疼痛，包括偏頭風(fēng)頭痛的頭痛，單純性皰疹病毒感染，HIV，Hodgkin’s疾病，感覺(jué)過(guò)敏，過(guò)度敏感，炎癥腸疾病，增加的顱內(nèi)壓力，過(guò)敏性腸綜合征，局部缺血，青少年關(guān)節(jié)炎，腎石，腰動(dòng)脈脊柱炎，下背，上背和腰病況，腰動(dòng)脈，月經(jīng)痙攣，偏頭風(fēng)，輕傷，多發(fā)性硬化，假麻痹性重癥肌無(wú)力，心肌炎，肌肉菌株，肌骨架病況，心肌局部缺血，腎臟綜合癥，神經(jīng)根撕脫，神經(jīng)炎，營(yíng)養(yǎng)缺陷，眼睛和角膜病況，眼睛危光，眼睛疾病，骨關(guān)節(jié)炎，耳外科，外耳炎，中耳炎，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周炎，周?chē)窠?jīng)病，幻肢疼痛，多肌炎，皰疹神經(jīng)痛后，術(shù)后/外科恢復(fù)，開(kāi)胸術(shù)后，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，肺纖維化，肺水腫，神經(jīng)根病，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，反射交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜病，風(fēng)濕發(fā)熱，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)病，坐骨神經(jīng)痛，硬皮病，新月形細(xì)胞貧血，竇性頭痛，竇炎，脊柱帶損傷，脊柱關(guān)節(jié)病，扭傷，中風(fēng)，蛙人耳，腱痛，緊張頭痛，丘腦綜合癥，血栓形成，甲狀腺痛，毒素，創(chuàng)傷損傷，三叉神經(jīng)痛，潰瘍性結(jié)腸炎，泌尿生殖病況，色素層炎，陰道炎，血管疾病，結(jié)節(jié)性脈管炎，病毒感染和/或傷口愈合。該實(shí)施方案包括急性疼痛的治療，但不包括急性炎癥疼痛，慢性炎癥疼痛，急性神經(jīng)病疼痛和慢性神經(jīng)病疼痛的治療。
NSAIDs是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的且可按照其已知的劑量和劑量療法使用。NSAIDs的例子包括但不限于吡羅昔康，酮洛芬，萘普生，吲哚美辛，和布洛芬 COXIB抑制劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的且可按照其已知的劑量和劑量療法使用。COXIB抑制劑的例子包括但不限于rofecoxib，celecoxib，etoricoxib，valdecoxib和melotican。
抗抑郁劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的且可按照其已知的劑量和劑量療法使用?？挂钟魟┑睦影ǖ幌抻诎⒚滋媪趾腿ゼ滋媪?。
抗驚厥劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的且可按照其已知的劑量和劑量療法使用?？贵@厥劑的例子包括但不限于加巴噴丁，卡馬西平，pregabalin，和拉莫三嗪。
抗TNFα抗體是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的且可按照其已知的劑量和劑量療法使用?？筎NFα抗體的例子包括但不限于infliximab和adalimumab。
抗TNFα拮抗劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的且可按照其已知的劑量和劑量療法使用。TNFα拮抗劑的例子包括但不限于etanercept，p38激酶抑制劑，和TNF受體熔融蛋白質(zhì)。
可用作化學(xué)治療劑(抗贅生劑)的化合物的種類(lèi)包括烷基化劑，抗代謝藥，天然產(chǎn)物和其衍生物，荷爾蒙和甾族(包括合成類(lèi)似物)，和合成品。以下給出這些種類(lèi)內(nèi)的化合物的例子。
烷基化劑(包括包括氮芥，吖丙啶亞胺衍生物，烷基磺酸鹽，亞硝基尿素和三氮烯)烏拉莫司汀，氯次甲基，環(huán)磷酰胺(Cytoxan)，異環(huán)磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亞乙基蜜胺，三亞乙基硫代磷胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈佐星，達(dá)卡巴嗪，和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑，嘧啶類(lèi)似物，嘌呤類(lèi)似物和腺苷脫氨基酶抑制劑)甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氮尿苷，阿糖胞苷，6-巰嘌呤，6-硫鳥(niǎo)嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，噴司他丁，和吉西他濱。
天然產(chǎn)物和其衍生物(包括長(zhǎng)春花生物堿，抗腫瘤抗生素，酶，淋巴因子和表鬼臼毒素)長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春地辛，博來(lái)霉素，放線菌素D，柔紅霉素，多柔比星，表柔比星，伊達(dá)比星，紫杉醇(紫杉醇有市售藥品Taxol，在以下題為“微管作用藥物”的章節(jié)中有更詳細(xì)的描述)，普卡霉素，脫氧考福霉素，絲裂霉素-C，L-天冬酰胺酶，干擾素(尤其是IFN-a)，依托泊苷和替尼泊苷。
荷爾蒙和甾族(包括合成類(lèi)似物)17α-炔雌醇，己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟甲睪酮，丙酸屈他雄酮，睪內(nèi)酯，乙酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲潑尼龍，甲睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌莫司汀，乙酸甲羥孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，諾雷德。
合成品(包括無(wú)機(jī)配合物如鉑配位配合物)順鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，和六甲基蜜胺。
用于安全和有效地供給大多數(shù)這些化學(xué)治療劑的方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的。另外，其給藥描述于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。例如，許多化學(xué)治療劑的給藥描述于“Physicians’Desk Reference”(PDR)，如，2003版(ThompsonPDR，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公開(kāi)內(nèi)容在此作為參考并入本發(fā)明。
本文所用的微管影響劑是一種通過(guò)影響微管形成和/或作用而影響細(xì)胞有絲分裂，即，具有抗有絲分裂作用的化合物。這些試劑可以是，例如，微管穩(wěn)定劑或分裂微管形成的試劑。
可用于本發(fā)明的微管影響劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的和包括，但不限于異秋水仙堿(NSC 406042)，Halichondrin B(NSC 609395)，秋水仙堿(NSC 757)，秋水仙堿衍生物(如，NSC 33410)，多拉司他汀10(NSC376128)，美登生堿(NSC 153858)，根膽酸(NSC 332598)，紫杉醇(紫杉酚，NSC 125973)，Taxol衍生物(如，衍生物(如，NSC 608832)，硫代秋水仙堿(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸長(zhǎng)春堿(NSC49842)，硫酸長(zhǎng)春新堿(NSC 67574)，埃博霉素A，埃博霉素和discodermolide(參見(jiàn)Service，(1996)Science，2742009)雌莫司汀，諾考達(dá)唑，MAP4，和類(lèi)似物。這些藥物的實(shí)例同樣在科技文獻(xiàn)和專(zhuān)利文獻(xiàn)中有描述，參見(jiàn)如Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
尤其優(yōu)選的藥劑是具有紫杉醇類(lèi)活性的化合物。這些包括，但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇類(lèi)化合物)和類(lèi)似物。紫杉醇和其衍生物是可購(gòu)得的。另外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物和類(lèi)似物的方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的(參見(jiàn)，如，U.S.專(zhuān)利Nos5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,5 89；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具體地講，本文中所用的術(shù)語(yǔ)″紫杉醇″是指可以以Taxol商品名購(gòu)得的藥物(NSC編號(hào)125973)。Taxol通過(guò)促進(jìn)微管蛋白部分聚合成為穩(wěn)定的無(wú)法再組織成為適合有絲分裂結(jié)構(gòu)的微管束，這樣來(lái)抑制真核細(xì)胞的復(fù)制。在許多可購(gòu)得的化療藥物中，紫杉醇由于在臨床試驗(yàn)中顯示出可對(duì)抗各種耐藥性腫瘤(包括卵巢瘤和乳腺瘤)的效力，因而引起相當(dāng)?shù)闹匾?Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
評(píng)價(jià)其它微管作用藥物可通過(guò)采用各種本領(lǐng)域已知測(cè)試方法中的一種，如測(cè)量紫杉醇類(lèi)似物的微管蛋白聚合活性的半自動(dòng)測(cè)試，并結(jié)合細(xì)胞分析來(lái)確定這些化合物阻斷細(xì)胞有絲分裂的潛在性能來(lái)進(jìn)行(參見(jiàn)Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
一般，試驗(yàn)化合物的活性通過(guò)將細(xì)胞與該化合物接觸并判斷細(xì)胞周期是否尤其是，通過(guò)抑制有絲分裂事件被分裂而確定。這些抑制可通過(guò)有絲分裂裝置的分離，如，正常轉(zhuǎn)軸形成的分離而調(diào)解。其中有絲分裂被中斷的細(xì)胞可表征為改變的形態(tài)(如，微管壓實(shí)，增加的染色體數(shù)，等)。
可在體外篩選可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)所述化合物是否抑制培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(來(lái)源于69-2株系wap-ras小鼠)的增殖和/或改變其細(xì)胞形態(tài)(具體是微管壓縮)來(lái)對(duì)所述化合物進(jìn)行篩選。隨后可采用帶WR21腫瘤細(xì)胞的裸鼠來(lái)對(duì)呈陽(yáng)性的受測(cè)化合物進(jìn)行體內(nèi)篩選。用于該篩選方法的詳細(xì)的方案在Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150中有詳細(xì)的描述。
篩選用于所需活性的化合物的其它方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的。通常這些分析包括用于抑制微管組合和/或解體的分析。用于微管組合的分析例如描述于Gaskin等人(1974)J.MolecBiol.，89737-758.U.S.專(zhuān)利No.5,569,720還提供對(duì)具有紫杉醇狀活性的化合物的體外和體內(nèi)分析。
用于安全和有效地供給上述微管影響劑的方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的。另外，其給藥描述于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。
具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和化學(xué)治療劑和/或放射治療的給藥量和頻率根據(jù)主治臨床醫(yī)師(醫(yī)師)對(duì)病人的年齡，病況和大小以及所要治療的疾病的嚴(yán)重性的判斷而調(diào)節(jié)。具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽的給藥方案可以是10mg至2000mg/天，優(yōu)選10至1000mg/天，更優(yōu)選50至600mg/天的口服給藥，分2至4(優(yōu)選2)個(gè)分劑量，以阻斷腫瘤生長(zhǎng)。也可使用間歇治療(如，2周中的1周或4周中的3周)。
化學(xué)治療劑和/或放射治療可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的治療程序而給藥。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯然看出，化學(xué)治療劑和/或放射治療的給藥可根據(jù)所要治療的疾病以及化學(xué)治療劑和/或放射治療對(duì)該疾病的已知作用而不同。另外，按照熟練臨床醫(yī)師的知識(shí)，治療程序(如，給藥的劑量和時(shí)間)可根據(jù)對(duì)病人給藥的治療劑(即，抗贅生劑或輻射)所觀察到的作用，和根據(jù)該疾病對(duì)該給藥治療劑所觀察到的反應(yīng)而不同。
在本發(fā)明方法中，具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽與化學(xué)治療劑和/或輻射同時(shí)或順序給藥。因此，例如，化學(xué)治療劑和具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或藥物可接受其鹽，或輻射和具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽不必同時(shí)或基本上同時(shí)給藥。同時(shí)或基本上同時(shí)給藥的優(yōu)點(diǎn)是熟練臨床醫(yī)師完全可確定的。
另外，一般來(lái)說(shuō)，具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和化學(xué)治療劑不必在相同的藥物組合物中給藥，和可由于不同的物理和化學(xué)特性而必須通過(guò)不同的路徑而給藥。例如，具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽可口服給藥以產(chǎn)生和保持其良好的血液含量，而化學(xué)治療劑可靜脈內(nèi)給藥。熟練臨床醫(yī)師完全能夠確定，如果可能，在相同的藥物組合物中的給藥模式和給藥適當(dāng)性。起始給藥可根據(jù)本領(lǐng)域已知的已制定的程序而進(jìn)行，并隨后，熟練臨床醫(yī)師可根據(jù)所觀察到的作用，劑量，給藥模式和給藥時(shí)間而改變。
對(duì)具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和化學(xué)治療劑和/或輻射的具體選擇取決于主治醫(yī)師的診斷及其對(duì)患者癥狀的判斷和合適的治療程序。
具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和化學(xué)治療劑和/或輻射可同時(shí)(如，同時(shí)，基本上同時(shí)或在相同的治療程序)被或順序給藥，這取決于增生疾病的性質(zhì)，病人的病況，和對(duì)要與具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽(即，在單個(gè)治療程序)結(jié)合給藥的化學(xué)治療劑和/或輻射的實(shí)際的選擇。
如果具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和化學(xué)治療劑和/或輻射不同時(shí)或基本上同時(shí)給藥，那么給藥具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，和化學(xué)治療劑和/或輻射的起始順序可能不重要。因此，具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽可首先給藥，隨后給藥化學(xué)治療劑和/或輻射；或化學(xué)治療劑和/或輻射可首先給藥，隨后給藥具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽。該交替給藥可在單個(gè)治療程序過(guò)程中重復(fù)。熟練醫(yī)師在評(píng)估所要治療的疾病和患者的癥狀之后完全能夠確定給藥順序，和每一治療劑在治療程序過(guò)程中重復(fù)給藥的次數(shù)。
例如，化學(xué)治療劑和/或輻射可首先給藥，尤其當(dāng)它是細(xì)胞毒性劑時(shí)，并隨后使用具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽繼續(xù)給藥治療，隨后，如果確定有利，給藥化學(xué)治療劑和/或輻射，等等，直至治療程序完成。
因此，按照閱歷和知識(shí)，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可隨著治療的進(jìn)行，根據(jù)各個(gè)患者的需要，針對(duì)治療組分(治療劑--即，具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，或其藥物可接受鹽，化學(xué)治療劑或輻射)的給藥而改變每一程序。
主治臨床醫(yī)師在判斷治療在給藥劑量下是否有效時(shí)會(huì)考慮到病人的總體安寧以及更確切的跡象如與疾病有關(guān)的癥狀的減輕，腫瘤生長(zhǎng)的抑制，腫瘤的實(shí)際的收縮，或間郁積的抑制。腫瘤的尺寸可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法如放射學(xué)研究，如，CAT或MRI掃描而測(cè)定，和接續(xù)測(cè)量可用于判斷腫瘤的生長(zhǎng)是否已被延遲或甚至反轉(zhuǎn)。與疾病有關(guān)的癥狀如疼痛的減輕，和總體病況的改善也可用于幫助判斷治療的有效性。
本發(fā)明的某些化合物可以不同的立體異構(gòu)體形式(如，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包括純形式和混合形式的所有的這些立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可使用常規(guī)方法而制備。
本化合物的所有的立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體和類(lèi)似物)(包括化合物的鹽，溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物)，如可由于各種取代基上的非對(duì)稱(chēng)碳而存在的那些，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(可甚至在不存在非對(duì)稱(chēng)碳的情況下存在)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和非對(duì)映體形式被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體會(huì)例如基本上沒(méi)有其它異構(gòu)體，或可例如，作為消旋體或與所有的其它，或其它所選的，立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有由IUPAC 1974推薦定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)″鹽″，″溶劑合物″″前藥″和類(lèi)似術(shù)語(yǔ)的使用意味著同樣適用于本發(fā)明化合物的鹽，溶劑合物和前藥對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，消旋體或前藥。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”表示在體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化(例如在血液中水解)為上式母體化合物的各種化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，第14卷；和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation和Pergamon Press，1987中有完整的論述。這兩篇文獻(xiàn)均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明還包括分離和純化形式的本發(fā)明化合物。
具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，和具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物的鹽，溶劑合物和前藥的多形體形式意味著被包括在本發(fā)明中。
某些三環(huán)化合物是酸性性質(zhì)的，如具有羧基或苯酚羥基基團(tuán)的那些化合物。這些化合物可形成藥物可接受鹽。這些鹽的例子可包括鈉，鉀，鈣，鋁，金和銀鹽。還包括使用藥物可接受胺如氨，烷基胺，羥基烷基胺，N-甲基葡糖胺和類(lèi)似物形成的鹽。
某些堿性三環(huán)化合物還形成藥物可接受鹽，如，酸加成鹽。例如，吡啶并-氮原子可與強(qiáng)酸形成鹽，而具有堿性取代基如氨基基團(tuán)的化合物還與較弱的酸形成鹽。適用于鹽形成的算的例子是氫氯酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，水楊基，蘋(píng)果酸，富馬酸，琥珀酸，抗壞血酸，馬來(lái)酸，甲烷磺酸和本領(lǐng)域熟知的其它礦物和羧酸。鹽通過(guò)按照常規(guī)方式將游離堿形式與足夠量的所需酸接觸產(chǎn)生鹽而制備。游離堿形式可通過(guò)將鹽用合適的稀堿水溶液如稀NaOH水溶液，碳酸鉀，氨和碳酸氫鈉處理而再生。游離堿形式可在某些物理性能，如在極性溶劑中的溶解度方面稍微不同于其相應(yīng)的鹽形式，但就本發(fā)明而言，酸和堿鹽在其它方面與其相應(yīng)游離堿形式藥學(xué)相當(dāng)。
具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物形成也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。本文所提及的具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物要理解為包括對(duì)其鹽的提及，除非另有所指。本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″表示使用無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及使用無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。另外，如果具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物包含堿性部分，如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧酸，兩性離子(″內(nèi)鹽″)可形成和被包括在本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″內(nèi)。藥物可接受(即，非毒性，生理可接受鹽)是優(yōu)選的。具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物的鹽可例如，通過(guò)將具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物與一定量，例如當(dāng)量的酸或堿在其中鹽沉淀的那類(lèi)介質(zhì)中或在水介質(zhì)中反應(yīng)隨后凍干而形成。一般被認(rèn)為適用于由堿性(或酸性)藥物化合物形成藥物有用的鹽的酸(和堿)例如描述于S.Berge等人，雜志藥物科學(xué)(1977)66(1)1-19；P.Gould，Intl.J.Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，藥用化學(xué)實(shí)踐(1996)，Academic Press，New York；Orange Book(食品藥品管理局，Washington，D.C.，在其網(wǎng)站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，藥物鹽手冊(cè)性能，選擇，和用途，(2002)國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)學(xué)會(huì)，pp.330-331。這些公開(kāi)內(nèi)容在此作為參考并入本發(fā)明。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，門(mén)冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴化物，氫碘化物，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，磺酸鹽(如本文所提及的那些)，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽(也稱(chēng)作甲苯磺酸鹽，)十一酸鹽，和類(lèi)似物。
示例性堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉，鋰，和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，使用有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)如苯乍生，二乙基胺，二環(huán)己基胺，卡巴胺(使用N，N-二(脫氫松香基)亞乙基二胺形成)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖胺，t-丁基胺，哌嗪，苯基環(huán)己胺，膽堿，氨丁三醇形成的鹽，和使用氨基酸如精氨酸，賴(lài)氨酸和類(lèi)似物形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可使用試劑如低級(jí)烷基鹵(如甲基，乙基，丙基，和丁基氯，溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(如硫酸二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基酯)，長(zhǎng)鏈鹵化物(如癸基，月桂基，肉豆寇基和硬脂基氯，溴化物和碘化物)，芳烷基鹵(如芐基和苯乙基溴)，和其它試劑季化。
所有這些酸和堿鹽在本發(fā)明范圍內(nèi)預(yù)期是藥物可接受鹽且所有的酸和堿鹽就本發(fā)明而言被認(rèn)為相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。
具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物，及其鹽，溶劑合物和前藥可以其互變異構(gòu)體形式(例如，作為酰胺或亞氨基醚)存在。所有的這些互變異構(gòu)體形式在本文中被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的一種或多種化合物也可存在為，或視需要轉(zhuǎn)化成，溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中以及由水制備抗真菌氟康唑的溶劑合物。溶劑合物，半溶劑合物，水合物和類(lèi)似物的類(lèi)似制備描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限定性工藝包括，在高于室溫的溫度下將本發(fā)明化合物溶解在所需量的所需溶劑(有機(jī)或水或其混合物)中，和在足以形成晶體的速率下冷卻溶液，隨后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法分離晶體。分析技術(shù)如，例如I.R.光譜顯示溶劑(或水)在晶體作為溶劑合物(或水合物)而存在。
為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性，藥物可接受載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末，片劑，可分散的粒劑，膠囊，扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可包含約5至約95％活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，如，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖或乳糖。片劑，粉末，扁囊劑和膠囊可作為適用于口服給藥的固體劑量形式而使用。用于各種組合物的藥物可接受載體和制造方法的例子可在AGennaro(編輯)，Remington藥物科學(xué)，第18版，(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania中找到。
液體形式制劑包括溶液，懸浮液和乳液。例如，可以提及用于不經(jīng)腸道注射的水或水丙二醇溶液或加入增甜劑和不透明劑用于口服溶液，懸浮液和乳液。液體形式直接也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可包括粉末形式的溶液和固體，可與藥物可接受載體，如惰性壓縮氣體，如氮結(jié)合使用。
也包括是預(yù)期在使用之前不久轉(zhuǎn)化成用于口服或不經(jīng)腸道給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液，懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可透皮傳輸。透皮組合物可采取膏，洗劑，氣溶膠和/或乳液的形式和可被包括在基質(zhì)或儲(chǔ)器型的透皮貼中，這是本領(lǐng)域常見(jiàn)的。
優(yōu)選該化合物口服給藥。
優(yōu)選，藥物制劑是單元?jiǎng)┬汀Ｔ谶@些形式中，制劑被細(xì)分成包含合適量，如，用于實(shí)現(xiàn)所需要求的有效量的活性組分的大小合適的單元?jiǎng)┝俊?br> 活性化合物在單元?jiǎng)┝恐苿┲械牧靠筛鶕?jù)特定場(chǎng)合而在約0.01mg至約1000mg，優(yōu)選約0.01mg至約750mg，更優(yōu)選約0.01mg至約500mg，和最優(yōu)選約0.01mg至約250mg內(nèi)改變或調(diào)節(jié)。
所用的實(shí)際的劑量可根據(jù)病人的要求和正在治療的癥狀的嚴(yán)重性而不同。根據(jù)特定情況確定合適的給藥方案屬于本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。簡(jiǎn)便起見(jiàn)，總劑量可根據(jù)需要被分開(kāi)和在一天內(nèi)分批給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥物可接受鹽根據(jù)主治臨床醫(yī)師(醫(yī)師)對(duì)病人的年齡，病況和大小以及所要治療的疾病的嚴(yán)重性的判斷而調(diào)節(jié)。用于口服給藥的典型推薦日常給藥方案可以是約0.04mg/天至約4000mg/天，分成2至4個(gè)分劑量。
生物實(shí)施例 本發(fā)明化合物可用于治療CXC-化學(xué)活素為媒的病況和疾病。這一用途顯示為它們抑制IL-8和GRO-α趨化因子的能力，它可以由以下體外試驗(yàn)中得到證實(shí)。
受體結(jié)合分析 CXCR1 SPA分析 對(duì)于96孔板的各個(gè)孔，在CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中配制100μl含10μg hCXCR1-CHO超量表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的反應(yīng)混合物。在該CXCR1分析緩沖液中配制0.4nM的配體([125I]-IL-8(NEN))儲(chǔ)備液。在DMSO(sigma)中配制試驗(yàn)化合物的20X儲(chǔ)備液。在CXCR2分析緩沖液中配制IL-8(RQD)的6X儲(chǔ)備液。將以上溶液按下述加到96孔分析板(Perkin Elmer)中10μl試驗(yàn)化合物或DMSO，40μl CXCR1分析緩沖液或IL-8儲(chǔ)備液，100μl反應(yīng)混合物，50μl配體儲(chǔ)備液(最終的配體濃度＝0.1nM)。將該分析板在搖板器上搖動(dòng)5分鐘，培養(yǎng)8小時(shí)后在Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)上測(cè)定cpm/孔。確定總結(jié)合-NSB(250nM IL-8)的抑制％以得到IC50值。
CXCR2 SPA分析 對(duì)于96孔板的各孔，在CXCR2分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)中配制4μg hCXCR2-CHO過(guò)量表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反應(yīng)混合物。在CXCR2分析緩沖液中配制配體[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM儲(chǔ)備液。在DMSO(Sigma)中配制試驗(yàn)化合物的20X儲(chǔ)備液。在CXCR2分析緩沖液中配制GRO-α(R&D)的6X儲(chǔ)備液。將以上溶液加到96孔分析板(PerkinELmer或Corning)中如下10μl試驗(yàn)化合物或DMSO，40μlCXCR2分析緩沖液或GRO-α儲(chǔ)備液，100μl反應(yīng)混合物，50μl配體儲(chǔ)備液(最終配體濃度＝0.1nM)。當(dāng)配制的是試驗(yàn)化合物的40X儲(chǔ)備液時(shí)，則使用以上方案，但改用5μl試驗(yàn)化合物或DMSO和45μlCXCR2分析緩沖液。將分析板在搖板器上搖動(dòng)5分鐘后培養(yǎng)2-8小時(shí)，然后在Microbeta Triux計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)上測(cè)定cpm/孔。確定減去非特異性結(jié)合(250nM Gro-α或50μM拮抗劑)的總結(jié)合抑制％，計(jì)算IC50值。
鈣熒光分析(FLIPR) 將用hCXCR2和Gα1/q穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK 293細(xì)胞按照每孔10,000細(xì)胞置入聚D-賴(lài)氨酸黑/透明板(Becton Dickinson)中，在5％CO2和37℃下培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)物隨后與4mM氟-4，AM(分子探頭)一起在染料加樣緩沖液(1％FBS，HBSSW.Ca&Mg，20mMHEPES(Cellgro)，丙磺舒(Sigma))中培養(yǎng)1小時(shí)。將培養(yǎng)物用洗滌緩沖液(HBSS W Ca&Mg，20mMHEPES，丙磺舒(2.5mM))洗3次，然后每孔加100μl洗滌緩沖液。
在培養(yǎng)期間，將化合物配制成在0.4％DMSO(Sigma)和洗滌緩沖液中的4X儲(chǔ)備液，加到第一塊加樣板中的各自的孔中。IL-8或GRO-α(R&DSystems)濃縮液則在洗滌緩沖液+0.1％BSA中配制成4倍濃度，并加到第二加樣板內(nèi)各自的孔中。
然后將培養(yǎng)板和兩塊加樣板放入FLIPR成像系統(tǒng)中，測(cè)定在加入化合物并隨后加配體時(shí)鈣熒光的變化。簡(jiǎn)言之，向各個(gè)孔中加入50μl化合物溶液或DMSO溶液，用FLIPR測(cè)定鈣熒光的變化1分鐘。在該儀器中培養(yǎng)3分鐘之后，加入50毫升配體，用該FLIPR儀器測(cè)定鈣熒光變化1分鐘測(cè)定各激發(fā)曲線下的面積，其數(shù)值用來(lái)確定化合物(激動(dòng)劑)的激發(fā)％和加入配體(0.3nM IL-8或GRO-α)后的總鈣抑制％以得到試驗(yàn)化合物的IC50值。
對(duì)于293-CXCR2的趨化作用分析 對(duì)于293-CXCR2細(xì)胞(超量表達(dá)人類(lèi)CXCR2的HEK-293細(xì)胞)，利用Fluorblok插入件(Falcon)進(jìn)行趨化作用分析。目前采用的標(biāo)準(zhǔn)程序如下 1.將插入件在37℃用膠原IV(2μg/ml)包被2小時(shí)。
2.除去膠原，將插入件空氣干燥過(guò)夜。
3.將細(xì)胞用10μM鈣熒光素AM(分子探頭)標(biāo)記2小時(shí)。
標(biāo)記在含2％FBS的完全培養(yǎng)基中進(jìn)行。
4.在極限培養(yǎng)基(0.1％BSA)中稀釋化合物，并放入置于24孔板的孔內(nèi)的插入件中?？變?nèi)是在極限培養(yǎng)基中的濃度0.25nM的IL-8。洗滌細(xì)胞并重新懸浮于極限培養(yǎng)基中，放入插入件內(nèi)，濃度為每只插入件50,000個(gè)細(xì)胞。
5.將板培養(yǎng)2小時(shí)，取出插入件，放在新的24孔板中。在激發(fā)波長(zhǎng)485nm，發(fā)射波長(zhǎng)530nm下檢測(cè)熒光。
細(xì)胞毒性分析 用293-CXCR2細(xì)胞進(jìn)行CXCR2化合物的細(xì)胞毒性分析。在高濃度下試驗(yàn)化合物的毒性以確定它們是否可用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)結(jié)合性和基于細(xì)胞的分析。分析程序如下 1.將293-CXCR2細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞的濃度在完全培養(yǎng)基中放置過(guò)夜。
2.在含0.1％BSA極限培養(yǎng)基中稀釋化合物。倒走完全培養(yǎng)基，加入化合物稀釋液。將板培養(yǎng)4，24和48小時(shí)。細(xì)胞用10μM鈣熒光素AM標(biāo)記15分鐘以確定細(xì)胞生存力。檢測(cè)方法同上。
軟瓊脂分析 將每孔10,000個(gè)SKMEL-5細(xì)胞置于1.2％瓊脂和含不同稀釋度化合物的完全培養(yǎng)基的混合物中。瓊脂的最終濃度為0.6％。21天后，生存的細(xì)胞集落用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后將板掃描以確定集落數(shù)目和大小。通過(guò)比較總面積隨化合物濃度的變化確定IC50。
鼠角叉菜膠誘導(dǎo)的熱感覺(jué)過(guò)敏 雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River Laboratories；150-200gm)可在普通居住和燈光條件下飼養(yǎng)，食品和水隨意供給。每一動(dòng)物可通過(guò)將該動(dòng)物安排到足底測(cè)試單元(Ugo Basile，Italy)中而測(cè)試其對(duì)熱源的基線爪收回響應(yīng)，其中光源在其爪下移動(dòng)和測(cè)定收回的時(shí)間。動(dòng)物可隨后用本發(fā)明化合物口服給藥，并隨后可在異呋喃麻醉消失的同時(shí)用在100ul鹽水中的2-3mgλ角叉菜膠(FMC膠體)足內(nèi)注射。3小時(shí)之后，可再測(cè)定動(dòng)物對(duì)熱源的收回響應(yīng)。也可分析足底組織的綠過(guò)氧物酶水平作為嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的替代品。
在以下制劑和實(shí)施例中，具有結(jié)構(gòu)式1.0的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的工藝，通過(guò)描述于WO 02/083624(2002年10月24日出版)的那些類(lèi)似工藝，通過(guò)描述于U.S.2004/0106794(2004年6月3日出版)的類(lèi)似工藝，通過(guò)描述于WO 2004/011418(2004年2月5日出版)的類(lèi)似工藝而制成。WO 02/083624，U.S.2004/0106794，和WO 2004/011418的公開(kāi)內(nèi)容在此作為參考并入本發(fā)明。
可用于本發(fā)明的化合物由以下實(shí)施例示例，這些實(shí)施例不應(yīng)理解為限定該公開(kāi)內(nèi)容的范圍。
實(shí)施例1
攪拌下在無(wú)水乙腈中商業(yè)化可得到的5，6-二氯-[1，2，5]二唑[3，4-b]吡嗪2加入呋喃基胺3溶液并在室溫下攪拌過(guò)夜。用酚胺1處理該反應(yīng)混合物并連續(xù)攪拌另外12小時(shí)。移出該溶液用準(zhǔn)備好的二氯甲烷和甲醇(20∶1)薄層色譜法純化該產(chǎn)物得到二氨基化合物4(產(chǎn)率＝9.6％，M+1＝438.1)?；衔?具有196 nM的CXCR2Ki和4.22μM的CXCR1Ki。
實(shí)施例2-52
如果遵循類(lèi)似于實(shí)施例1中給出的步驟，但是表1中給出的胺B-NH2和A-NH2或者與5，6-二氯-[1，2，5]二唑[3，4-b]吡嗪(2a1)或者與5，6-二氯-[1，2，5]噻二唑[3，4-b]吡嗪(2b1)一起使用，將制出表1中的以下最終化合物。
表1










盡管本發(fā)明已根據(jù)以上給出的特定實(shí)施方案進(jìn)行描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯然可對(duì)其進(jìn)行許多替代，修改和變化。所有的這些替代，修改和變化預(yù)期落入本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式化合物
和藥物可接受其鹽，其中
X是O或S；
A選自
A是選自
A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，A13，A14，A15，A16，A17，A18，A19，A20，A21，A22，A23，A24，A25，A26，A27，A28，A29，A30，A31，A32，A33，A34，A35，A36和A37(定義如上而鍵接)的基團(tuán)，其中所述A基團(tuán)用1至6獨(dú)立地選擇的R9基團(tuán)取代；或
A是選自以下的基團(tuán)A11和A12(定義如上而鍵接)，其中所述A基團(tuán)用1至3個(gè)獨(dú)立地選擇的R9基團(tuán)取代；
B選自
n是0至6；
p是1至5；
X1是O，NH，或S；
Z是1至3；
R2選自氫，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NHOR13，-C(O)NR13OH，-S(O2)OH，-OC(O)R13，未取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)，和取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)；其中在所述取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)上有1至6個(gè)取代基，每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；
每一R3和R4獨(dú)立地選自氫，氰基，鹵素，烷基，烷氧基，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，
和
其中在所述取代的芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；和，其中在所述取代的雜芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；
每一R5和R6相同或不同和獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13OR14，氰基，未取代的或取代的芳基，和未取代的或取代的雜芳基基團(tuán)；其中在所述取代的芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；和，其中在所述取代的雜芳基基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；
每一R7和R8獨(dú)立地選自H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的雜芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基，鏈烯基，和環(huán)鏈烯基；和，其中在所述取代的R7和R8基團(tuán)上有一個(gè)或多個(gè)(如，1至6)取代基，其中每一取代基獨(dú)立地選自a)鹵素，b)-CF3，c)-COR13，d)-OR13，e)-NR13R14，f)-NO2，g)-CN，h)-SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中每一烷基獨(dú)立地選擇，j)-Si(芳基)3，其中每一烷基獨(dú)立地選擇，k)-(R13)2R14Si，其中每一R13獨(dú)立地選擇，1)-CO2R13，m)-C(O)NR13R14，n)-SO2NR13R14，o)-SO2R13，p)-OC(O)R13，q)-OC(O)NR13R14，r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；
R8a選自氫，烷基，環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；
每一R9獨(dú)立地選自a)-R13，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，1)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，
p)被一個(gè)或多個(gè)-OH基團(tuán)取代的烷基，q)用一個(gè)或多個(gè)-NR13R14基團(tuán)取代的烷基，和r)-N(R13)SO2R14；
每一R10和R11獨(dú)立地選自R13，氫，烷基，鹵素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-OH，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；
R12選自氫，-C(O)OR13，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，和未取代的或取代的雜芳基烷基基團(tuán)；其中在取代的R12基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；
每一R13和R14獨(dú)立地選自H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的雜芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，未取代的或取代的雜環(huán)，未取代的或取代的氟烷基，和未取代的或取代的雜環(huán)烷基烷基(其中“雜環(huán)烷基”是指雜環(huán))；其中在所述取代的R13和R14基團(tuán)上有1至6個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，-CF3，-OH，烷氧基，芳基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-N(R40)2，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，鹵素，和-NHC(O)NR15R16；或
R13和R14與它們?cè)诨鶊F(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所連接的氮一起時(shí)形成未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)(優(yōu)選3至7元雜環(huán)環(huán))，所述環(huán)視需要包含一個(gè)其它的選自以下的雜原子O，S和NR18；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16，-NHC(O)OR15，鹵素，和雜環(huán)鏈烯基基團(tuán)；
每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基；
R17選自-SO2烷基，-SO2芳基，-SO2環(huán)烷基，和-SO2雜芳基；
R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20；
每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基；
R30選自烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2，或-SO2R15，前提是R15不是H；
每一R31獨(dú)立地選自未取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基和未取代的或取代的環(huán)烷基；其中有1至6個(gè)取代基在所述取代的R31基團(tuán)和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，鹵素，和-CF3；
每一R40獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基；和
t是0，1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自B1至B7，和，其中對(duì)于B1，取代基R3選自-C(O)NR13R14，
和
5.權(quán)利要求1的化合物，其中B是B1和R3對(duì)于B1選自-C(O)NR13R14，
和
6.權(quán)利要求1的化合物，其中B是具有結(jié)構(gòu)式B1.1的B1
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2對(duì)于B1.1是-OH，和R13和R14對(duì)于B1.1分別是相同或不同的烷基基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中B是B1和R3對(duì)于B1選自
和
9.權(quán)利要求6的化合物，其中R2對(duì)于B1.1是-OH。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中R13和R14對(duì)于B1.1分別是相同或不同的烷基基團(tuán)。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中B是具有結(jié)構(gòu)式B1.2的B1
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R2對(duì)于B1.2是-OH。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R13和R14對(duì)于B1.2是相同或不同的烷基基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2個(gè)取代基對(duì)于B1.2是-OH。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R13和R14對(duì)于B1.2是甲基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R2個(gè)取代基對(duì)于B1.2是-OH。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自基團(tuán)B2，B3，B4，B5和B6。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中B是B3。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R11對(duì)于B3是H。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中R2對(duì)于B3是-OH。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中R3對(duì)于B3是-C(O)NR13R14。
22.權(quán)利要求18的化合物，其中R2對(duì)于B3是-OH和R3對(duì)于B3是-C(O)NR13R14。
23.權(quán)利要求18的化合物，其中R2對(duì)于B3是-OH，R3對(duì)于B3是-C(O)NR13R14，和R11對(duì)于B3是H。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R13和R14對(duì)于B3分別獨(dú)立地選自烷基，未取代的雜芳基和取代的雜芳基。
25.權(quán)利要求18的化合物，其中R3對(duì)于B3是-S(O)tNR13R14。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R2對(duì)于B3是-OH。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R13和R14個(gè)取代基對(duì)于B3相同或不同和選自H和烷基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中每一R13和R14對(duì)于B3獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R13和R14是乙基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中B是B7。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中B是B8。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，其中
所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基團(tuán)是未取代的，或用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，每一R7和R8對(duì)于所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基團(tuán)獨(dú)立地選自H，烷基，氟烷基，環(huán)烷基，和環(huán)烷基烷基，和R9對(duì)于所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基團(tuán)選自H，鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，和
所述R7和R8個(gè)取代基對(duì)于所述A41，A42和A45基團(tuán)分別獨(dú)立地選自H，烷基，氟烷基，環(huán)烷基，和環(huán)烷基烷基；其中R8a定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和R9對(duì)于所述A41，A42和A45基團(tuán)選自H，鹵素，烷基，環(huán)烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自A8，A11，A15，A16，和A37，和所有的其它取代基定義如結(jié)構(gòu)式1.0。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中A是A8，其中呋喃環(huán)是未取代的或取代的。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中A是是A8，其中呋喃環(huán)是取代的。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中A是A8，其中呋喃環(huán)用至少一種烷基基團(tuán)。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地選自H和烷基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R7是H，和R8是烷基。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地選自H和烷基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R7是H，和R8是烷基。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自
42.權(quán)利要求6的化合物，其中A是A8，其中所述A8的呋喃環(huán)是未取代的，或，其中所述A8的呋喃環(huán)用至少一個(gè)烷基基團(tuán)取代，和，其中R7和R8獨(dú)立地選自H和烷基。
43.權(quán)利要求7的化合物，其中A是A8，其中所述A8的呋喃環(huán)是未取代的，或，其中所述A8的呋喃環(huán)用至少一個(gè)烷基基團(tuán)取代，和，其中R7是H和R8是烷基。
44.權(quán)利要求11的化合物，其中A是A8，其中所述A8的呋喃環(huán)是未取代的，或，其中所述A8的呋喃環(huán)用至少一個(gè)烷基基團(tuán)取代，和，其中R7是H和R8是烷基。
45.權(quán)利要求12的化合物，其中A是A8，其中所述A8的呋喃環(huán)是未取代的，或，其中所述A8的呋喃環(huán)用至少一個(gè)烷基基團(tuán)取代，和，其中R7是H和R8是烷基。
46.權(quán)利要求14的化合物，其中A是A8，其中所述A8的呋喃環(huán)是未取代的，或，其中所述A8的呋喃環(huán)用至少一個(gè)烷基基團(tuán)取代，和，其中R7是H和R8是烷基。
47.權(quán)利要求1的化合物，其中B是B3。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中R2對(duì)于B3是-OH，R3對(duì)于B3選自-SO2NR13R14和-CONR13R14，R11對(duì)于B3是H，和每一R13和R14對(duì)于B3獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中R3對(duì)于B3是-SO2NR13R14。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中
取代基A選自A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，和，其中所述基團(tuán)A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A20是未取代的或取代的，和每一R7和R8對(duì)于所述A基團(tuán)獨(dú)立地選自H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的雜芳基烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基，未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，氟烷基，炔基，鏈烯基，和環(huán)鏈烯基，和，其中所述R7和R8取代的基團(tuán)上的所述取代基選自a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14，和k)鹵素，和R8a和R9對(duì)于所述A基團(tuán)定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和
取代基B是B3，其中
R2對(duì)于B3選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13，
R3對(duì)于B3選自-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-C(O)NR13R14，-SO2R13，和-C(O)OR13，
R11對(duì)于B3選自R13，氫，鹵素，-CF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基，
每一R13和R14對(duì)于B3獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基和t-丁基，或
R13和R14對(duì)于B3當(dāng)與它們?cè)诨鶊F(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所連接的氮一起時(shí)，形成具有一個(gè)其它的選自以下的雜原子的未取代的或取代的飽和雜環(huán)環(huán)視需要O，S或NR18；其中R18選自H，烷基，芳基，雜芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基，其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1至3個(gè)取代基和每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和鹵素，和，其中每一R15和R16獨(dú)立地選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜芳基。
51.權(quán)利要求1的化合物，其中
A選自
和
其中A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2是未取代的，或A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2用1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F，C1，Br，烷基，環(huán)烷基，和-CF3，R7用于A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8對(duì)于A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基團(tuán)是H，和，其中R7對(duì)于A45基團(tuán)選自H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基和t-丁基，和R8對(duì)于A45基團(tuán)是H和R8a于A45基團(tuán)定義如結(jié)構(gòu)式1.0，和
(2)B是B3，其中R2對(duì)于B3選自H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13，R3對(duì)于B3是-SO2NR13R14，R11對(duì)于B3選自H，鹵素和烷基，和每一R13和R14對(duì)于B3獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，異丙基，和t-丁基。
52.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是鈣鹽。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是鈉鹽。
54.權(quán)利要求1的化合物，選自實(shí)施例
1，2a，2b，3a，3b，4a，4b，5a，5b，6a，6b，7a，7b，8a，8b，9a，9b，10a，10b，11a，11b，12a，12b，13a，13b，14a，14b，15a，15b，16a，16b，17a，17b，18a，18b，19a，19b，20a，20b，21a，21b，22a，22b，23a，23b，24a，24b，25a，25b，26a，26b，27a，27b，28a，28b，29a，29b，30a，30b，31a，31b，32a，32b，33a，33b，34a，34b，35a，35b，36a，36b，37a，37b，38a，38b，39a，39b，40a，40b，41a，41b，42a，42b，43a，43b，44a，44b，45a，46a，46b，47a，47b，48a，48b，49a，49b，50a，50b，51a，51b，52a，和52b的最終化合物。
55.權(quán)利要求1的化合物，選自實(shí)施例
2a，2b，3a，3b，5a，5b，7a，7b，8a，8b，9a，9b，10a，10b，14a，14b，15a，15b，16a，16b，17a，17b，18a，18b，19a，19b，21a，21b，22a，22b，24a，24b，25a，25b，26a，26b，27a，27b，28a，28b，29a，29b，30a，30b，31a，31b，32a，32b，35a，35b，37a，37b，39a，39b，40a，40b，41a，41b，42a，42b，44a，44b，45a，45b，46a，46b，48a，48b，50a，和50b的最終化合物。
56.權(quán)利要求1的化合物，選自實(shí)施例
3a，3b，5a，5b，8a，8b，10a，10b，14a，14b，16a，16b，17a，17b，18a，18b，19a，19b，26a，26b，28a，28b，30a，30b，31a，31b，37a，37b，40a，40b，41a，41b，42a，42b，44a，44b，45a，45b，46a，46b，48a，和48b的最終化合物。
57.權(quán)利要求1的化合物，選自實(shí)施例
3a，3b，5a，5b，8a，8b，10a，10b，14a，14b，17a，17b，18a，18b，22a，22b，28a，28b，29a，29b，32a，32b，40a，40b，41a，41b，45a，和45b的最終化合物。
58.權(quán)利要求54的化合物，其中所述化合物是鈣或鈉鹽。
59.純或分離形式的權(quán)利要求1的化合物。
60.一種藥物組合物，包含有效量的至少一項(xiàng)權(quán)利要求1的化合物，或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受載體。
61.一種藥物組合物，包含有效量至少一項(xiàng)權(quán)利要求54的化合物，或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受載體。
62.至少一項(xiàng)權(quán)利要求1的化合物，或其藥物可接受鹽用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療化學(xué)活素為媒的疾病。
63.權(quán)利要求62的用途，其中所述疾病選自疼痛，急性炎癥疼痛，慢性炎癥疼痛，急性神經(jīng)病疼痛，和慢性神經(jīng)病疼痛，牛皮癬，濕疹皮炎，哮喘，COPD，癌，成人呼吸疾病，關(guān)節(jié)炎，炎癥腸疾病，克羅恩氏疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，感染性休克，內(nèi)毒性休克，革蘭氏陰性敗血癥，毒性休克綜合癥，中風(fēng)，心臟和腎再灌注損傷，腎小球性腎炎，血栓形成，阿耳茨海默氏疾病，移植物抗宿主反應(yīng)，同種異體移植物排斥，瘧疾，急性呼吸窘迫綜合征，遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，動(dòng)脈粥樣硬化，腦和心臟缺血，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，再狹窄，血管生成，骨質(zhì)疏松癥，齦炎，呼吸道病毒，皰疹病毒，肝炎病毒，HIV，卡波西肉瘤相關(guān)病毒，腦膜炎，囊性纖維化，早產(chǎn)，咳嗽，瘙癢癥，多器官功能障礙，創(chuàng)傷，勞損，扭傷，挫傷，銀屑病關(guān)節(jié)炎，皰疹，腦炎，CNS血管炎，創(chuàng)傷性腦損傷，CNS腫瘤，蛛網(wǎng)膜下腔出血，手術(shù)后創(chuàng)傷，間質(zhì)性肺炎，過(guò)敏，晶體性關(guān)節(jié)炎，急性和慢性胰腺炎，急性酒精性肝炎，壞死性小腸結(jié)腸炎，慢性鼻竇炎，血管生成性眼疾病，眼炎，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性(優(yōu)選濕型)和角膜血管再生，多肌炎，血管炎，痤瘡，胃和十二指腸潰瘍，腹部疾病，食管炎，舌炎，呼吸道堵塞，呼吸道高反應(yīng)性，支氣管擴(kuò)張，細(xì)支氣管炎，閉塞性細(xì)支氣管炎，慢性支氣管炎，肺源性心臟病，咳嗽，呼吸困難，肺氣腫，高碳酸血癥，充氣過(guò)度，低氧血癥，高血氧性炎癥，缺氧，手術(shù)性肺體積減小，肺纖維化，肺動(dòng)脈高血壓，右心室肥大，非臥床持續(xù)性腹膜透析(CAPD)相關(guān)性腹膜炎，粒細(xì)胞埃立克體病，結(jié)節(jié)病，小氣道疾病，通氣與血流灌注比值失調(diào)，喘鳴，感冒，痛風(fēng)，酒精性肝病，狼瘡，燒傷治療，牙周炎，移植再灌注損傷和早期移植排斥，急性炎癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
64.權(quán)利要求63的用途，其中癌被治療。
65.權(quán)利要求63的用途，其中藥物用于治療癌，和所述藥物與至少一種抗癌劑結(jié)合使用。
66.權(quán)利要求65的用途，其中所述抗癌劑選自烷基化劑，抗代謝藥，天然產(chǎn)物和其衍生物，荷爾蒙，抗荷爾蒙，抗血管生成劑和甾族，和合成品。
67.權(quán)利要求63的用途，其中藥物用于治療癌，和所述藥物與微管影響劑或抗贅生劑或抗血管生成劑或VEGF受體激酶抑制劑或針對(duì)VEGF受體的抗體或干擾素，和/或輻射同時(shí)或順序使用。
68.權(quán)利要求63的用途，其中藥物用于治療癌，和，其中所述藥物與一種或多種選自吉西他濱，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，環(huán)磷酰胺，替莫唑胺，泰索帝和長(zhǎng)春新堿的抗贅生劑結(jié)合使用。
69.權(quán)利要求63的用途，其中藥物用于治療癌，和所述藥物與抗贅生劑，微管影響劑或抗血管生成劑同時(shí)或順序使用。
70.權(quán)利要求69的用途，其中微管影響劑被給藥。
71.權(quán)利要求70的用途，其中所述微管影響劑是紫杉醇。
72.權(quán)利要求63的用途，其中癌被治療，和所述癌選自黑素瘤，胃癌，和非小細(xì)胞肺癌。
73.至少一項(xiàng)權(quán)利要求1的化合物，或其藥物可接受鹽用于制造藥物的用途，所述藥物用于抑制血管生成。
74.至少一項(xiàng)權(quán)利要求1的化合物，或其藥物可接受鹽用于制造藥物的用途，所述藥物用于抑制血管生成，所述藥物與至少一種有效量的抗血管生成化合物結(jié)合使用。
75.權(quán)利要求63的用途，其中化學(xué)活素為媒的疾病是血管生成眼睛疾病。
76.權(quán)利要求75的用途，其中所述血管生成眼睛疾病選自眼睛炎癥，早熟性視網(wǎng)膜病，糖尿病視網(wǎng)膜病，黃斑變性(濕型是優(yōu)選的)和角膜新血管化。
77.權(quán)利要求63的用途，其中所要治療的疾病是COPD。
78.權(quán)利要求63的用途，其中所要治療的疾病是疼痛。
79.權(quán)利要求63的用途，其中所要治療的疾病是內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
80.權(quán)利要求63的用途，其中所要治療的疾病是急性炎癥，急性炎癥疼痛，慢性炎癥疼痛，急性神經(jīng)病疼痛和慢性神經(jīng)病疼痛。
全文摘要
公開(kāi)了具有以右通式化學(xué)式的化合物以書(shū)面形式在摘要中出現(xiàn)插入在此，和藥物可接受其鹽。該化合物可用于治療化學(xué)活素為媒的疾病如COPD。
文檔編號(hào)C07D513/04GK101253180SQ200680031535
公開(kāi)日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日
發(fā)明者B·J·普拉卡特爾 申請(qǐng)人:先靈公司