專利名稱：：制備3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于一種制備經(jīng)取代3-氰基喹啉的方法。所述3-氰基喹啉是通過兩種單獨途徑制得，所述途徑包括芳基胺、原甲酸酯和活性亞甲基的反應(yīng)。兩種途徑皆導(dǎo)致產(chǎn)生N-芳基-2-丙烯衍生物。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶是一類催化ATP的磷酸酯基團轉(zhuǎn)移至位于蛋白質(zhì)底物上的酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、或組氨酸殘基的酶，其中大多數(shù)在正常細胞生長中起作用。因此，許多生長因子受體蛋白作為蛋白酪氨酸激酶(PTK)來進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)且稱為受體酪氨酸激酶(RTK)。所述RTK構(gòu)成一個較大PTK族且具有各種生物活性。目前，已經(jīng)鑒別出至少十九個明顯不同的RTK亞族。一個此亞族是RTK的"HER"族，其包括EGFR(上皮生長因子受體)、HER2、HER3禾BHER4。已經(jīng)展示這些RTK在某些條件下由于突變或過表達而可解除調(diào)節(jié)；其結(jié)果是細胞增生不受控制，此可導(dǎo)致腫瘤生長和癌癥[Wilks，A.F"Adv.CancerRes"60、43(1993)和Parsons,J.T.;Parsons,S.J"ImportantAdvancesinOncology,DeVita，V.T.Ed"J.B.Lippincott公司，Phila.、3(1993)]。例如，erbB-2致癌基因受體激酶產(chǎn)物的過表達與人類乳腺癌和卵巢癌相關(guān)[Slamon，D.J.等人，Science,244，707(l卿)和Science,235,177(1987)〗。此外，EGF-R激酶的解除調(diào)節(jié)與表皮腫瘤[Reiss,M.,等人，CancerRes"51，6254(1991)]、乳房腫瘤[Macias,A.等人，AnticancerRes.,7,459(1987)]、和涉及其它主要器官的腫瘤[Gullick,W.J.，Brit.Med.Bull.,47,87(1991)]相關(guān)。因此，RTK抑制劑具有潛在的治療價值用于治療癌癥和其它以不受控制或異常細胞生長為特征的疾病。因此，現(xiàn)在許多研究已經(jīng)進行開發(fā)特定RTK抑制劑作為可能抗癌治療劑[一些最近評論Traxler,P.，Exp.Opin.Ther.Patents,8，1599(1998)和Bridges,A.J.，EmergingDrugs,3，279(1998)]。美國專利第6，002，008號；第6,288,082號；和第6，297，258號(所有皆頒予Wissner等人)闡述所述PTK、且尤其RTK抑制劑化合物。Wissner等人專利的化合物所有皆為經(jīng)取代3-氰基喹啉。Wissner等人的專利所有皆以其整體引用的方式并入本文中。習(xí)知制備喹啉的方法利用熱環(huán)化反應(yīng)。參見R.W.Sabnis和D.W.Rangnekar的J.i/efero.C/zem.29:65(1992);N.CMehta和CM.Desai的,/wc/iC/zem.Soc.55:193(1978);H.Bredereck,F.Effenberger，H.Botsch和H.Rehn的CT^m.5".98:1081(1965);J.Salon,V.Milita，N.Pronayova和J.Lesko的AfowflfW.^^CAem.131:293(2000)。所述熱環(huán)化反應(yīng)需要高溫O240'C)，此限制其大規(guī)模生產(chǎn)的實踐性。此外，所述方法還需要高度稀釋條件，此導(dǎo)致總處理量和產(chǎn)量降低。熱環(huán)化反應(yīng)中的產(chǎn)率通常為50%或更低，但可改變且可介于19-94%之間。還闡述了自芳族胺制備喹啉的微波輔助方法。參見C.G.Dave和H.M.Joshipura的/m/./.C/^m.41B:650(2002)。羥基喹啉的隨后官能化通常需要氯化或鹵化。羥基喹啉的氯化反應(yīng)產(chǎn)生各種焦油和難以去除的分解產(chǎn)物。氯化反應(yīng)的產(chǎn)率易于改變且介于24-60%之間。迄今為止，此項技術(shù)中沒有任何關(guān)于不需要高溫制備喹啉的催化或溫和方法的闡述。本發(fā)明提供一種解決先前技術(shù)規(guī)模擴大問題的新穎溫和合成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供制備所述經(jīng)取代3-氰基喹啉的經(jīng)改良方法、通過本發(fā)明方法獲得的中間體、和通過本發(fā)明方法所制得的經(jīng)取代3-氰基喹啉。制備3-氰基喹啉的方法利用兩種單獨的途徑。兩種途徑皆導(dǎo)致產(chǎn)生N-芳基-2-丙烯衍生物，其然后用磷酰氯處理以提供3-氰基喹啉。本發(fā)明第一實施例關(guān)于一種制備經(jīng)取代3-氰基喹啉的方法，所述方法包括以下步驟將由下式III表示的N-芳基-2-丙烯用POCl3處理以形成由下式XI表示的經(jīng)取代3-氰基喹啉:其中X是8-12個原子的二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中所述二環(huán)雜芳基環(huán)包含1至4個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件為所述二環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-0鍵且其中所述二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-、二-、三-或四-取代卣素、氧、硫、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的垸氧基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、節(jié)基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、節(jié)基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；或X是3至7個碳原子的環(huán)垸基，其可視情況經(jīng)一個或多個1至6個碳原子的烷基取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-、二-、或三-取代鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、l-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、和苯甲?；被换騒為具有下式的基團其中A為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、1-6個碳原子的垸氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基垸基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N,N-二垸基氨基烷氧基、巰基、和苯甲酰基氨基；T鍵結(jié)至A的碳上且為-NH(CH2)m-、-0(CH2)m-、-S(CH2)m、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或腸(CH2)瓜NR-;L是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-、二-或三-取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的垸氧基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、l-6個碳原子的垸酰基氨基、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基垸基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二垸基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；條件是僅當(dāng)m>0且T不為-CH2NH-或-CH20-時，L才可為未經(jīng)取代的苯基環(huán)；或L是5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)包含1至3個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件是所述雜芳基環(huán)不包含O-O、S-S、或S-0鍵，且其中所述雜芳基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、氧、硫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的垸?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的垸氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；Z為-NH-、-O-、-S-、或-NR-;R為1-6個碳原子的垸基或2-7個碳原子的烷羰基；GpG2、Rt和R4各自獨立為氫、鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、卣甲基、1-6個碳原子的垸酰氧基、3-8個碳原子的烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、4-9個碳原子的烯酰氧基甲基、4-9個碳原子的炔酰氧基甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的垸基磺?；?、1-6個碳原子的垸基磺酰胺基、2-6個碳原子的烯基磺酰胺基、2-6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲酰亞胺、苯基、硫苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、N-垸基氨甲?；，N-二烷基氨甲?；?、4-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、節(jié)基氨基、,線賊/R廣(C,p-N、,^-《賜2)k-Y^』j一(ck-Y一R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(Re)2)qW-(C(R6)2-Y-;或視情況&和/或G2獨立選自經(jīng)保護氨基和R2-NH-;或者若任一取代基R,、G2或R4位于鄰接碳原子上，則其可一起成為二價基團-0-C(R6)2-0-;Y是選自由一(CH2)a—、一0—和一^—組成的群組的二價基團；R7為-NRsR7-、-OR6、-J、-N(Re)3+或-NR7(OR6);M為〉NRe、—0—、>N—(C(R6)2)pNR6R6、或〉N-(C(R6)2)p陽OR6;W為〉NR6、-O-，或為鍵；Het是選自由以下組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S,S-二氧化物、哌啶、吡咯垸、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑垸、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己垸、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和(OpH2CH卩0)rt其中Het視情況在碳或氮上經(jīng)R6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)羥基、-N(6)2、或-OR6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單-或-二取代、且視情況在飽和碳上經(jīng)二價基團-0-或-0(C(R6)2)sO-單-或-二取代；R6為氫、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、l-6個碳原子的環(huán)垸基、2-7個碳原子的院羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或視情況經(jīng)一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、l-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二垸基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、節(jié)基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、或1-6個碳原子的烷基；其中限制條件是所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；R2選自由以下組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>R3獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的垸羰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>Het-(C(R6)2)q-W-(C(R^V;Rs獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的垸羰基、,(C(R5卿、R廣P((Re)2C)—NN_(CH3(R6)2)T—R7R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6;J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為l-6個碳原子的烷基或氫；a=0或1;g=l-6;k=0-4;n為0-1;m為0-3;p=2-4;q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的和為2-4;或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但須當(dāng)R6為2-7個碳原子的烯基或2-7個碳原子的炔基時，所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；且限制條件是當(dāng)Y為-NR『且R7為-NR6Rs-N(R6)3+、或-NR6(OR6)時，則g-2-6;當(dāng)M為-0-且R7為-OR6時，則p=l-4;當(dāng)Y為-NRfi-時，則1^2-4;當(dāng)Y為-O-且M或W為-O-時，則k-l-4，當(dāng)W并非通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵時，則q-2-4，且當(dāng)W是通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵且Y為—O—或-NR6-時，則k-2-4。除非本文另有說明，否則以上所闡述之所有變量(例如，G,、G2、&、R4、Z、X和n)皆適用于整個本申請案所闡述的式和方案。在本發(fā)明另一實施例中，式III的N-芳基-2-丙烯化合物可通過以下形成使下式I的N-芳基亞胺基甲酸酯與下式XII的活性亞甲基縮合:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(XII)在又一實施例中，式I的N-芳基亞胺基甲酸酯可通過以下形成使下式(XIII)的與CH(OEt)3反應(yīng)。在本發(fā)明另一實施例中，式III的N-芳基-2-丙烯可通過以下形成使下式II的垸氧基亞甲基衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>XIII)在本發(fā)明又一實施例中，式II的烷氧基亞甲基可通過以下形成使下式XII的活性亞甲基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(XII)與CH(OEt)3縮合。本發(fā)明還提供通過本發(fā)明方法制備的中間體。在本發(fā)明一個實施例中，所述中間體具有以下式i、n和ni:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>和在本發(fā)明另一實施例中，所述中間體具有以下式iv和v:和(V)其中PA是經(jīng)保護氨基。在本發(fā)明又一實施例中，所述中間體具有以下式vn、vn'、vin、ix和ix'和本發(fā)明還提供通過本發(fā)明方法制得的3-氰基喹啉衍生物。因此，本發(fā)明提供通過本發(fā)明方法制得的式VI、X、X'和XI的3-氰基喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>具體實施例方式本發(fā)明提供制備經(jīng)取代3-氰基喹啉的經(jīng)改良方法、通過本發(fā)明方法獲得的中間體、和通過本發(fā)明方法制得的經(jīng)取代3-氰基喹啉。如上所述，制備3-氰基喹啉的方法利用兩種單獨途徑。兩種途徑皆包括芳基胺、原甲酸酯和活性亞甲基的反應(yīng)且兩種途徑皆使得產(chǎn)生N-芳基-2-丙烯衍生物。由于本發(fā)明方法不包括加熱至高溫或使用微波輻射，故其避免了先前合成途徑的許多障礙。因此，現(xiàn)在的方法可容易的適用于大規(guī)模制備3-氰基喹啉。而且，避免了先前合成方法中所用的氯化步驟。由于已知喹啉的氯化形成各種焦油和分解產(chǎn)物，此導(dǎo)致期望產(chǎn)物的產(chǎn)率降低及難以去除的雜質(zhì)，故此是一種改良。因此，包括喹啉氯化的合成極不適用于3-氰基喹啉的大規(guī)模合成。由于本發(fā)明方法容易地合成許多在喹啉環(huán)系統(tǒng)的4位具有經(jīng)取代的各種部分的3-氰基喹啉衍生物，因此本發(fā)明方法是有利地。在本發(fā)明一個實施例中，芳基胺包括經(jīng)保護氨基，例如，鄰苯二甲酰亞胺、環(huán)酰亞胺、馬來酰亞胺、2，3-二氯馬來酰胺、琥珀酰亞胺、二氫鄰苯二甲酰亞胺、和2,5-二甲基吡咯。可用于本發(fā)明方法中的芳基胺闡述于(例如)Wiesen等人的美國專利第4,873,338號和Plummet等人的美國專利第4,617,316號中，所有這些其整體內(nèi)容皆以引用的方式并入本文中。在本發(fā)明一個實施例中，芳基胺與原甲酸酯反應(yīng)產(chǎn)生N-芳基亞胺基甲酸酯，其然后與活性亞甲基縮合產(chǎn)生N-芳基-2-丙烯。在本發(fā)明另一實施例中，活性亞甲基化合物與原甲酸酯縮合產(chǎn)生垸氧基亞甲基衍生物，其然后與芳基胺反應(yīng)獲得N-芳基-2-丙烯。如上文所提及，在兩個方案中，N-芳基-2-丙烯然后用磷酰氯處理，以產(chǎn)生本發(fā)明的3-氰基喹啉。在又一實施例中，所述芳基胺包括至少一個經(jīng)保護氨基。本發(fā)明一個實施例繪示于以下方案1中，其展示本發(fā)明方法的兩種途徑。方案l本發(fā)明另一實施例是由以下方案2繪示，其展示本發(fā)明方法兩種途徑的實施例。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中PA表示經(jīng)保護氨基。本發(fā)明的特定實施例繪示于以下方案3a和3b中，其展示本發(fā)明方法兩種途徑的實施例。在方案3a中，G,是經(jīng)保護的胺。方案3b繪示其中Gl為溴者。在6位具有鹵素的化合物可容易的與諸如胺和醇等試劑反應(yīng)以形成本發(fā)明內(nèi)所涵蓋的其他衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(XV)方案l包括本發(fā)明的兩個實施例，其代表兩種單獨途徑，其第一種由以下方案4繪示'方案4其中X、Z、G,、G2、R,和R4皆如先前所闡述。術(shù)語經(jīng)保護氨基(PA)是指具有或形成"保護基團"的胺或氨基，保護基團是指將基團引入分子以當(dāng)所述分子暴露于試劑或條件時保護所述分子上敏感官能團或特定位置免于反應(yīng)而使所述分子的另一部分轉(zhuǎn)化或反應(yīng)。因此，保護基團可去除。適宜保護基團已為該項技術(shù)習(xí)知且包括酸不穩(wěn)定、堿不穩(wěn)定、光可去除、或在中性條件下可去除者。參見(例如)Greew的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,Wiley1991，第2板，第309-405頁，其以引用的方式并入本文中。實例性經(jīng)保護氨基包括乙酰胺、苯甲酰胺、環(huán)酰亞胺(例如，鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺、2，3-二氯馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、二氫鄰苯二甲酰亞胺)、吡咯(例如，2，5-二甲基吡咯)、經(jīng)叔丁氧羰基保護的胺和經(jīng)芐氧羰基保護的酰胺。環(huán)酰亞胺是制備伯胺尤其有用的保護基團。其通過使欲掩蔽的伯胺與諸如鄰苯二甲酸酐或馬來酰胺酸酐等試劑反應(yīng)、藉此將胺納入所述環(huán)酰亞胺來形成，如以下所示。此后，環(huán)酰亞胺可在各種條件(例如，NH4OH)下裂解以良好產(chǎn)率獲得伯胺。參見第358-359頁。在本發(fā)明一個實施例中，NH4OH用于裂解所述鄰苯二甲酰亞胺保護基團。此相對于受保護的化合物使用成倍當(dāng)量的NH4OH可最好地完成，其中IO當(dāng)量是有效的，同時25當(dāng)量甚至更有效。2，5-二甲基吡咯以類似方式操作。方案1的第二實施例繪示于以下方案5中。方案5(xn)<腿旨o其中X、Z、GpG2、R,和R4皆如先前所闡述。在方案4和5的另一實施例中，X是3至7個碳原子的環(huán)烷基，其可視情況經(jīng)一個或多個1至6個碳原子的烷基取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-、二-、或三-取代鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、節(jié)基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔酰基氨基、和苯甲?；被?。.在本發(fā)明另一實施例中，X為具有下式的基團zA、^其中A為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的垸?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的垸氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基垸氧基、巰基、和苯甲?；被?；T鍵結(jié)至A的碳上且為-NH(CH2)m-、-0(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(或-(-;L是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)選自由下列組成的群組的取代基單-、二-或三-取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、節(jié)基氨基、l-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基垸基、3-8個碳原子的垸氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二垸基氨基垸氧基、巰基、和苯甲?；被粭l件是僅當(dāng)m>0且T不為-CH2NH-或-CH20-時，L才可為未經(jīng)取代的苯基環(huán)；或L是5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)包含1至3個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件是所述雜芳基環(huán)不包含O-O、S-S、或S-O鍵，且其中所述雜芳基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、氧、硫、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、1-6個碳原子的垸氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氮基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基垸基、3-8個碳原子的烷氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基垸基、3-10個碳原子的N,N-二垸基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被Ｔ诜桨?和5中所繪示方法的其它實施例中，Gi是經(jīng)保護氨基(PA)。在本發(fā)明又一實施例中，所述經(jīng)保護氨基是鄰苯二甲酰亞胺。以上方案2中所展示途徑的兩個實施例繪示于以下方案6和7中。方案6<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>其中X、Z、G2、Ri和R4皆如以上針對方案4和5所述，且其中PA是經(jīng)保護氨基。在方案6和7的尤其優(yōu)選實施例中，PA是鄰苯二甲酰亞胺。以上方案3a和3b中所繪示的4個實施例分別繪示于以下方案8和9中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>本發(fā)明還提供通過本發(fā)明方法制得的中間體。在本發(fā)明一個實施例中，所述中間體具有以下式I、II和HI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中X、Z、G、G2、Ri和R4皆如先前所述。在本發(fā)明另一實施例中，所述中間體具有以下式IV和V:其中X、Z、PA、G2、B^和R4皆如先前所述。在本發(fā)明又一實施例中，所述中間體是由以下式vn、vn'、VIII、IX和IX'表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(vn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(VII')<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(vm)本發(fā)明還提供通過本發(fā)明方法制得的3-氰基喹啉衍生物。因此，本發(fā)明提供通過以上方案6和7中所繪示方法制得的式VI的3-氰基喹啉和通過以上方案4和5中所繪示方法制得的式XI的3-氰基喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中X、Z、PA、G2、R!和R4皆如先前所述;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中X、G"G2、Ri和R4皆如先前所述。本發(fā)明的特定3-氰基喹啉由下式X和X'的化合物表示.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>實例提供以下實例用以闡述本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。實例l(E/Z)-3-(4-溴-3-乙氧基苯胺基)-N-[3-氯-4-(2-吡啶基-甲氧基)苯基]-2-氰基-2-丙烯酰胺的制備。CI向3頸50ml燒瓶中裝入存于三乙基原甲酸酯(2.45g,2.75ml，d=0.89g/ml)中的氰基乙酰胺(0.50g，1.7毫摩爾)。將混合物加熱至50-60。C并添加乙酸酐(0.42g，0.39ml，4.1毫摩爾，2.5當(dāng)量，d=1.08g/ml)。將燒瓶加熱至100-105'C并最少保持4小時且然后冷卻至70-75。C。添加3-乙氧基-4-溴苯胺鹽酸鹽(0.42g，1.67毫摩爾)存于異丙醇(5ml)中的溶液。將混合物攪拌3小時并冷卻至室溫。添加水并將混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并汽提至干燥。將殘余物溶于乙腈(10ml)中并逐滴添加水(IOml)以使產(chǎn)物沉淀。將產(chǎn)物在布氏漏斗(Buchnerfunnel)上過濾，獲得0.11g標題化合物。實例23-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲酰亞胺基)硝基苯的制備。向5-L配備有機械攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶裝入2-氨基-5-硝基酚(116g，0.75mole)和鄰苯二甲酸酊(223g,1.51mol，2.0當(dāng)量)，隨后添加冰醋酸(1.13L)。將反應(yīng)混合物加熱至(115-120'C)并保持2.5-3小時直至通過HPLC或TLC反應(yīng)完成為止。將混合物冷卻至室溫并在10分鐘內(nèi)添加水(0.51^。將混合物保持1小時并在15cm直徑布氏漏斗上過濾固體并用水(2x0.5L)洗漆。將所述固體轉(zhuǎn)移返回至所述5-L燒瓶，添加水(2.32L)并將混合物于室溫下攪拌最少30分鐘。將混合物過濾并用水(2x0.5L)洗滌。將產(chǎn)物于60'C下在真空烘箱中干燥23小時，獲得210g(99%)黃褐色固體。!H畫R:S(DMSO-d6)10.98(s,1H，OH),8.10-7.85(m，4H,鄰苯二甲酰亞胺)，7.82(d，1H,Ar)，7.80(d，1H，Ar)，7.63(dd，1H,Ar)。向5-L配備有機械攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶中裝入N-(2-羥基-4-硝基苯基)鄰苯二甲酰亞胺(208g，0.73mol)和DMF(1.04L)。將混合物于室溫下攪拌直至獲得溶液為止。分批添加碳酸鉀(0.15kg，1.5當(dāng)量)直至混合物的pH為9。將懸浮液加熱至60-65。C并在20分鐘內(nèi)逐滴添加溴乙垸(88g，0.80mol，1.1當(dāng)量)。添加完成后，將混合物最少保持30分鐘且然后冷卻至室溫。在30分鐘內(nèi)添加(2.08L)同時保持罐溫度為20-25。C并將混合物再保持1小時。將混合物在15cm直徑布氏漏斗上過濾并用溫(45-5(TC)水(3x0.2L)洗滌。將濕濾餅轉(zhuǎn)移返回至所述5-L燒瓶，添加水(2.08L)并使混合物變成漿液于45-5(TC下最少保持30分鐘。將混合物過濾并用水(0.2L)洗滌。將產(chǎn)物于60'C下在真空烘箱中干燥20小時，獲得標題化合物(154g,67免)。]H畫R:S(DMSO-d6)8.10-7.92(m，6H，Ar)，7.73(d，1H，Ar)，4.23(q，2H，CH3CH20),1.21(t,3H，CH3CH20)。實例3N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧萄抹基-2-氰基乙酰胺的制備。在12-L多頸燒瓶中將2-吡啶基甲醇(0.13kg,1.19mole、1.05當(dāng)量)溶于乙腈(0.88L)中并向其添加氫氧化鉀薄片(85。/0(80g,1.25當(dāng)量)。使所得懸浮液升溫至35°〇。于35-40。C下添加3-氯-4-氟硝基苯(0.20kg,1.14moI)存于乙腈(l.OL)中的溶液。將混合物保持18小時直至反應(yīng)完成為止。然后使混合物冷卻返回至20-25。C，用水(4L)驟冷并將所得漿液過濾并用水(3x200mL)洗滌。所得產(chǎn)物作為黃褐色固體分離(251g，84%產(chǎn)率)。將3-氯-4-(2-吡淀基甲氧基)硝基苯(0.149kg,0.56mole)和2X(w/w)的5%Pt/C(6.0g，50%水潤濕)存于四氫呋喃(0.895L)中的混合物在2-L不銹鋼Parr反應(yīng)器中于25psi、25。C下氫化最少8小時。將混合物通過硅藻土墊(50g，15cm直徑)過濾并用四氫呋喃(0.45L)洗滌。將濾液蒸餾至體積為約0.30L并將濃縮物轉(zhuǎn)移至2-L多頸燒瓶中并如此用于下一步驟中。向2-L配備有機械攪拌器、溫度傳感器、克氏蒸餾頭和冷凝器的燒瓶中添加氰基乙酸乙酯(0.421kg，3.72mole，6.6當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至(100-115。C)，同時去除四氫呋喃和乙醇。使溫度升高至約125'C并將混合物最少保持24小時，直至苯胺起始材料被消耗掉且不再收集到餾出物為止。將混合物在1小時內(nèi)冷卻至室溫。于50-60。C下使固體結(jié)晶并添加乙酸乙酯(0.15L)。將混合物進一步冷卻至0-1(TC并保持1小時。將混合物在15cm直徑布氏漏斗上過濾并用50mL濾液、隨后預(yù)冷(0-10。C)乙酸乙酯(0.15L)洗滌。將產(chǎn)物于60'C下在真空烘箱中干燥最少16小時，獲得褐色固體狀標題化合物(0.12kg，71X)。通過在冷乙酸乙酯(1-1.3體積)中變成漿液并保持1小時將產(chǎn)物純化。^畫R:S(DMSO-d6)10.31(s，1H，NH)，8.58(dd，1H，Ar)，7.86(dt，1H，Ar),7,75(d,1H，Ar)，7.55(d,1H,Ar),7.39-7.32(m，2H，Ar),7.21(d，1H，Ar)，5.25(s，2H,OCH2Pyr)，3.88(s，2H，NCCH2CO)。實例4(E/Z)3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲酰亞胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制備。將3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲酰亞胺基)硝基苯(0.135kg，0.43mole)和4X(w/w)的10%Pd/C(5.42g，50%水潤濕)存于四氫呋喃(1.08L)中的混合物在2-L不銹鋼Pair反應(yīng)器中于70psi、50'C下氫化最少10小時。將混合物通過硅藻土墊(100g，15cm直徑)過濾于單頸3-L燒瓶中并用四氫呋喃(3x0.14L)洗滌。將濾液蒸餾至體積為約0.55L并將濃縮物添加于正丙醇(0.75L)中。將混合物蒸餾至體積為約0.41L并將濃縮物如此用于下一步驟。取等分試樣并濃縮至干燥，獲得分析參考試樣。將所述濃縮物轉(zhuǎn)移至3-L配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶中。向所述燒瓶填充正丙醇(0.91L)、隨后N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧萄]苯基-2-氰基乙酰胺(119g，0.39mole，0.91當(dāng)量)。將混合物加熱至75-80'C。添加三份三乙基原甲酸酯中的第一份(64.3g，72ml，0.43mole,d=0.89g/ml)并將混合物加熱回流(95-100°C)。2.5小時后，添加第二份三乙基原甲酸酯(64.3g，72ml，0.43mole)。19.5小時后，添加第三份三乙基原甲酸酯(64.3g，72ml,0.43mole)。所述第三份可在添加第二份2.5小時后添加。將混合物于95'C下保持6.5小時(總共28,5小時)。將混合物冷卻至0-l(TC并保持1小時。將混合物在18cm直徑布氏漏斗上過濾并用濾液(150ml)、隨后冰冷(0-10'C)正丙醇(4x0.15L)洗滌。濕濾餅的重量為252g(估計LOD為約12%)。將濕濾餅自乙腈中純化。將濕濾餅(186g)轉(zhuǎn)移至5-L配備有機械攪拌器、冷凝器、溫度傳感器和氮氣保護的多頸燒瓶中。向燒瓶填充乙腈(2.42L)，加熱至65-7(TC并最少保持30分鐘。將混合物冷卻至60。C，在15cm直徑布氏漏斗上過濾并用乙腈(3x0.18L)洗滌。將產(chǎn)物于60。C完全真空下干燥18小時，獲得米黃色固體狀3-[3-乙氧基-4-(1^-鄰苯二甲酰亞胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(122g,75X回收率，基于干燥重量)。2步的總產(chǎn)率53%。11^11(苯胺)S(DMSO-d6)7.96-7.86(m，4H，鄰苯二甲酰亞胺)，6.90(d，1H，Ar)，6.34(d，1H，Ar),6.22(dd，1H，Ar)，5.37(d，2H，NH2)，3.90(q，2H，CH3CH20)，1.11(t，3H，CH3CH20)。&畫R(丙烯酰胺)S(DMSO-d6)11.45(d，1H，NHCH=C)，9.58(d，1H，CONH)，8.59(m，1H，Ar)，8.54(d,1H,NHCH-C),8.00-7.84(m，6H,Ar),7.57(d，1H,Ar),7.52(dd，1H,Ar)，7.39-7.34(m，3H，Ar),7.21(d,1H，Ar)，7.11(dd，1H，Ar)，5.27(s，2H，OCH2Pyr)，4.11(q，2H，OCH2CH3)，1.16(t,3H，OCH2CH3)。實例53-氰基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-7-乙氧基-N-鄰苯二甲酰亞胺基喹啉的制備。向5-L配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶中填充3-[3-乙氧基—4-(^鄰苯二甲酰亞胺基)]苯胺基-^[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(0.12kg,0.20mole)并懸浮于乙腈(1.20L)和甲醇(0.06L)中。建立氫氧化鈉(40g存于1L水中)凈化系統(tǒng)。將混合物加熱至60-65。C并逐滴添加磷酰氯(0.31kg，0.19L，10.0當(dāng)量，d=1.645g/ml)，同時使罐溫度保持于60-70。C下?；旌衔镒罱K變稀且變成深紅色(約6小時后)。將混合物最少保持18小時且然后冷卻至0-10'C。添加水(0.60L)，同時保持罐溫度<20°C。使用28%氫氧化銨(約0.95L)將混合物的pH調(diào)節(jié)至8-10。將此2相混合物在15cm直徑布氏漏斗上過濾并用2:l乙腈:水(2x0.12L)洗漆。將濕濾餅轉(zhuǎn)移至所述3-L燒瓶中，添加水(1.20L)并使混合物于45-50'C下變成漿液并最少保持30分鐘。將混合物于45°C下在15cm直徑布氏漏斗上過濾并用水洗滌(3x0.20L)，直至最終洗滌液的pH為7-8為止。將固體于60'C下在真空烘箱中干燥24小時，獲得橙色固體狀期望化合物(88g，76X)。力NMR:S(DMSO-d6)9.72(s,1H，Ar)，8.58(m,2H，Ar)，8.53(s，1H，Ar)，8.08-7.96(m，4H,鄰苯二甲酰亞胺)，7.87(m，1H，Ar)，7.55(m，3H，Ar)，7.37(m，1H,Ar)，7.28(s，1H，Ar)，5.29(s，2H，OCH2Pyr),4.24(q，2H,OCH2CH3)，1.22(t，3H，OCH2CH3)。實例66-氨基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉的制備。向3-L配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶中填充3-氰基_4_[3_氣_4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-7-乙氧基-N-鄰苯二甲酰亞胺基喹啉(0.085kg，0.147mole)并懸浮于乙醇(ASDQ2，0.68L)中。然后，添加28%氫氧化銨(0.5L7.4M溶液，25當(dāng)量)。將懸浮液加熱至62-68'C并最少保持2小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，在15cm直徑布氏漏斗上過濾，并用乙醇(2x85ml)洗滌。將固體于65'C下在真空烘箱中干燥20小時，獲得橙色固體狀標題化合物(61g，92%，強度未經(jīng)校正)。iHNMR:S(DMSO-d6)9.08(s，1H，NH)，8.59(d，1H，Ar),8.31(s，1H，Ar),7.90-7.84(m，1H，Ar)，7.58(s,1H,Ar)，7.40-734(m，1H，Ar),7.26-7.19(m,4H，Ar)，7.09-7.05(m，1H,Ar)，5.40(d，2H，NH2)，5.25(s，2H，OCH2Pyr)，4.23(q，2H，OCH2CH3)，1.45(t，3H,OCH2CH3)。實例7(E)-N-(4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基卜4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺游離堿的制備。將4-N，N-二甲基氨基巴豆酸鹽酸鹽(22.3g,0.135mol，2.0當(dāng)量)存于四氫呋喃(0.225L)和催化量的二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液冷卻至0-5'C。在15分鐘內(nèi)逐滴添加草酰氯(11.4mL,0.131mol，1.95當(dāng)量)。然后將混合物加熱至25-30'C并攪拌2小時，然后冷卻至0-5。C。添加N-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)。在30分鐘內(nèi)逐滴添加溫(30°C)6-氨基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-3-氰基-7-乙氧基-喹啉(30g，0.067mole，1.0當(dāng)量)存于N-甲基-2-吡咯垸酮(0.27L)中的濾過溶液，同時保持溫度為0-10'C。將混合物攪拌最少20小時。完成后，將反應(yīng)用水(0.36L)驟冷，保持30分鐘并然后加熱至40-45。C。在30分鐘內(nèi)添加氫氧化鈉水溶液(19g存于0.15L水中)以使pH為9-10，隨后添加水(0.39L)。將混合物攪拌l小時，然后冷卻至室溫。將所得沉淀過濾并用水(3x60ml)洗滌直至洗滌液的pH為7-8為止。將濕固體在1.5:1乙腈:四氫呋喃(0.33L)中加熱回流(70-75。C)并在2小時內(nèi)將溶液冷卻至室溫。將產(chǎn)物濾出并用冰1.5:1乙腈:四氫呋喃(3x0.01L)洗滌。將所述產(chǎn)物干燥(60°C，10mmHg，24小時)，獲得標題化合物(19.4g，52%，強度未經(jīng)校正)。NMR:S(DMSO-d6)9.59(s，1H，NH),9.47(s,1H，NH)，8.96(s，1H，Ar)，8.60(dd，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)，7.87(dd，1H，Ar)，7.58(d，1H，Ar),7.39-7.34(m，3H,Ar)，7.27-7.20(m，2H,Ar),6.81-6.73(m,1H，CH2-CH=CH-)，6.59(d，1H，CH2-CH=CH-)，5.28(s,2H,OCH2Pyr),4.31(q，2H,OCH2CH3),3.09(d,2H，NCH2),2.18(s,6H，N(CH3)2)，1.47(t,3H，OCH2CH3)。實例8(E)-N-(4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基傳胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸酯的制備。將(E)-N-W-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基r4-二-甲基氨基)-2-丁烯酰胺粗制游離堿(17g,0.027mole,88%強度)和馬來酸(3.60g，0.031mole)于50-60t:下溶于5X水/正丙醇混合物(0.12L)中并攪拌15分鐘。向此熱溶液中添加木炭(1.7g)并將混合物攪拌20分鐘。將所述熱溶液澄清并冷卻至室溫并保持12-15小時。將產(chǎn)物過濾并用5X水/正丙醇(3x0.017L)洗滌。將產(chǎn)物干燥(60。C，10mmHg，24小時)，獲得標題化合物(9.83g，54%，強度未經(jīng)校正)。將產(chǎn)物(7.0g)自7.5%水/丙醇重結(jié)晶，獲得5.7g。DSC:196"(單晶形式)。"HNMR:5(DMSO-d6)9.74(s,1H,NH)，9.63(s,1H,NH),8.94(s，1H,Ar),8.60(dd，1H，Ar)，8.50(s,1H，Ar),7.88(dd，1H，Ar),7.59(d，1H,Ar),7.42-7.35(m,3H,Ar),7.28-7.19(m，2H，Ar),6.76(d,2H,-CH=CH-)，6.05(s,2H,HOOC-CH=CH-COOH)，5.29(s,2H，OCH2Pyr)，4.33(q,2H,OCH2CH3)，3,91(d，2H,NCH2)，2.77(s，6H，N(CH3)2)，1.45(t,3H，OCH2CH3)。13CNMR:5(DMSO-d6)167.3，162.4，156.1，153,4，152.5,151.2,150.5，149.1，147.7,137.0,135,8,134.0,132,6,131.6，127.3，125.9,124.2，123.0,121.5，121.4，117.1，115.6，114.3，113.2，108.7,87.3,71.3,64.6，57.0,42.3,14,2。實例9N-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺的制備。將3-氟芐醇(0.30kg，2.39mole,1.05當(dāng)量)溶于乙腈(6.0L)中并向其添加氫氧化鉀薄片(85%)(0.16kg,1.25當(dāng)量)。將所得懸浮液加熱至35i:。于35-4(TC下添加3-氯-4-氟硝基苯(0.40kg，2.28mol)存于乙腈(2.0L)中的溶液。將混合物保持18小時。然后將混合物冷卻至周圍溫度，用水(8L)驟冷并將所得漿液過濾并用水(2x0.40L)洗滌。將所得產(chǎn)物干燥(45。C，10mmHg，25小時)，獲得0.59kg(92%產(chǎn)率)。向3-氯-4-(3-氟芐氧基)硝基苯(20g,0.071mole)和乙醇(195ml)的混合物中添加鋅(23.2g,5.0當(dāng)量)。將混合物加熱至55-60。C。在20分鐘內(nèi)添加氯化銨(7.6g)存于水(40ml)中的溶液，同時保持罐溫度為55-65°C(少量放熱)。將混合物攪拌2小時，經(jīng)硅藻土墊過濾并用乙醇(2x20ml)洗滌。將濾液蒸餾至基本上干燥并添加2-甲基四氫呋喃(100ml)以將產(chǎn)物溶解。添加水(40ml)和鹽水(5.2g存于15ml水中)，混合并將層分離。有機層用水(30ml)洗滌并轉(zhuǎn)移至500ml多頸燒瓶中。向500ml配備有機械攪拌器、溫度傳感器、克氏蒸餾頭和冷凝器的燒瓶中添加氰基乙酸乙酯(53,2g，0.47mole,6.6當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至(120-125。C)，同時在大氣壓力下去除2-甲基四氫呋喃和殘余的乙醇。將混合物最少保持24小時，直至苯胺起始材料被消耗掉且不再收集到餾出物為止。將混合物冷卻至周圍溫度并添加乙酸異丙酯(75ml)和庚烷(75ml)。將混合物攪拌2小時。將混合物在5.5cm直徑布氏漏斗上過濾并用庚垸洗滌。將產(chǎn)物于45'C下在真空烘箱中干燥過夜，獲得淺灰色固體狀標題化合物(6.45g，29%)(WC262S0-77)。'HNMR:S(DMS0-d6)10.31(s，1H，NH)，7.73(d，1H，Ar)，7.46-7,19(m，6H，Ar)，5.20(s，2H,OCH2Ph)，3.87(s，2H，NCCH2CO)。實例IO(E/Z)3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲酰亞胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制備。將3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲酰亞胺基)硝基苯(9.99g，0.032mole,1.1當(dāng)量)和4%(w/w)的10%Pd/C(0.40g，50%水潤濕)存于四氫呋喃(80ml)中的混合物在0.2L不銹鋼Parr反應(yīng)器中于70psi、50'C下氫化最少10小時。將混合物通過硅藻土墊過濾至單頸0.5L燒瓶中并用四氫呋喃(3x10ml)洗滌。將濾液蒸餾至體積為40ml并向濃縮物中添加正丙醇(60ml)。將混合物蒸餾至體積為40ml并將濃縮物如此用于下一步驟。將所述濃縮物轉(zhuǎn)移至0.5L配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶中。向燒瓶中填充正丙醇(60ml)、隨后N-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺(9.0g,0.029mole，1.0當(dāng)量)。將混合物加熱至75-8CTC。添加三份三乙基原甲酸酯中的第一份(4.4g,4.7ml，0.029mole，d=0.89g/ml)并將混合物加熱回流(95-100。C)。2小時后，添加第二份三乙基原甲酸酯(4.4g，4.7ml，0.029mole)。再2小時后，添加第三份三乙基原甲酸酯(4.4g，4.7ml，0.029mole)。將混合物于95。C下最少保持20小時。將混合物冷卻至0-10。C并保持1小時。將混合物在布氏漏斗上過濾并用濾液(IOml)、隨后冰冷(0-10。C)正丙醇(3xl0ml)洗滌。濕濾餅的重量為約25.6g。將產(chǎn)物于60。C完全真空下干燥20小時，獲得標題化合物(15.7g，88%，2步的總產(chǎn)率)。&NMR:S(DMSO-d6)11.46(d，1H,NHCH=C)，9.58(d，1H，CONH),8.54(d,1H，NHCH-C)，7.95-7.86(m,5H,Ar)，7.55-7,10(m，9H，Ar),5.22(s，2H，OCH2Ph),4.10(q，2H，OCH2CH3)，1.16(t，3H，OCH2CH3)。實例113-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)]苯胺基-7-乙氧基-N-鄰苯二甲酰亞胺基喹啉的制備。向l-L配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶中填充3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲酰亞胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(15g，0.0245mole)并懸浮于乙腈(150ml)和甲醇(3.0ml)中。建立氫氧化鈉(40g存于1L水中)凈化系統(tǒng)。將混合物加熱至65-70'C并逐滴添加磷酰氯(37.6g，22.8ml，10.0當(dāng)量，d=1.645g/ml)，同時保持罐溫度為70-75'C?；旌衔镒罱K變稀。將混合物最少保持20小時且然后冷卻至0-l(TC。添加水(75ml)同時保持罐溫度〈2(TC。使用28%氫氧化銨(約115ml)將混合物的pH調(diào)節(jié)至8-10，同時保持罐溫度為10-15°C。將此2相混合物在布氏漏斗上過濾并用溫水(120ml)洗滌。將固體于60'C下在真空烘箱中干燥25小時，獲得橙色固體狀標題化合物(11.29g,78%，強度未經(jīng)校正)。'HNMR:S(DMSO-d6)8.59(s，1H，Ar)，8.53(s，1H，Ar)，8.07-7.96(m，4H，鄰苯二甲酰亞胺)，7.53-7.42(m，3H，Ar)，7.34-7.16(m，5H，Ar)，5.26(s,2H,OCH2Ph)，4.24(q,2H,OCH2CH3)，1.22(t,3H，OCH2CH3)。實例126-氨基-4-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)]苯胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉的制備。向250ml配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣的多頸燒瓶中填充3-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)]苯胺基-7-乙氧基-^鄰苯二甲酰亞胺基喹啉(10g，0.0169mole)并懸浮于乙醇(80ml)中。然后，添加28X氫氧化銨(22.8ml7,4M溶液，25當(dāng)量)。將懸浮液加熱至65-70'C并最少保持2小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，在布氏漏斗上過濾，并用乙醇(2xl0ml)和庚垸(2x10ml)洗滌。將固體在60'C下在真空烘箱中干燥24小時，獲得橙紅色固體狀標題化合物(5.78g,74%)。&NMR:S(DMSO-d6)9.10(s,1H,NH)，8.31(s，1H,Ar)，7.51-7.05(m，9H，Ar)，5.36(s，2H，NH2),5.22(s，2H，OCH2Ph)，4.23(q，2H,OCH2CH3)，1.45(t，3H,OCH2CH3)。實例13N-(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基乙酰胺的制備。使3-氯-4-氟苯胺(1.00kg,6.87mole)和氰基乙酸(0.602kg，7.08mole)在1,3-二異丙基碳化二亞胺(0.893kg，1.108L、7.08mole)的存在下在回流THF(2.67kg，3.0L)中一起反應(yīng)，此類似于R.Westwood等人[丄MM.C7zem.,39，4608,(1996)]所報道者。脲副產(chǎn)物自THF溶液沉淀出并冷卻至13土2'C并過濾后去除。將沉淀物用THF(3x1.0L)洗滌。然后將濾液緩慢添加于大體積水(17L)中以使產(chǎn)物沉淀。將所得晶體漿液過濾，用水(2x0.50L)洗滌并在真空下于45'C下干燥最少24小時，獲得白色固體狀期望化合物(1.25kg,86%)。&畫R:5(DMSO-d6)10.48(s,1H，NH),7.83(dd，1H，Ar)，7.45-7.32(m,2H,Ar)，3.90(s，2H，NCCH2CO)。實例14(E/Z)3-[3-乙氧基-4-(^鄰苯二甲酰亞胺基)]苯胺基-仏(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制備。將3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲酰亞胺基)硝基苯(20.0g，0.064mole，1.1當(dāng)量)和4%(w/w)的10%Pd/C(0.80g，50%水潤濕)存于四氫呋喃(160ml)中的混合物在0.2L不銹鋼Parr反應(yīng)器中于70psi、50'C下氫化最少10小時。將混合物通過硅藻土墊過濾至單頸0.5L燒瓶中并用四氫呋喃(2x20ml)洗滌。將濾液蒸餾至體積為約80ml并向濃縮物中添加正丙醇(IIOml)。將混合物蒸餾至體積為80ml并將濃縮物如此用于下一步驟。將所述濃縮物轉(zhuǎn)移至0.5L配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣保護的多頸燒瓶中。向燒瓶中填充正丙醇(120ml)、隨后N-(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基乙酰胺(12.4g，0.058mole,1.0當(dāng)量)。將混合物加熱至75-80°C。添加三份三乙基原甲酸酯中的第一份(8.6g，9.7ml,0.058mole,d=0.89g/ml)并將混合物加熱回流(95-10(TC)。2小時后，添加第二份三乙基原甲酸酯(8.6g,9.7ml,0.058mole)。再2小時后，添加第三份三乙基原甲酸酯(8.6g，9.7ml，0.058mole)。將混合物于95'C下最少保持20小時。將混合物冷卻至周圍溫度。將混合物在布氏漏斗上過濾并用濾液(20ml)、隨后冰冷(0-10'C)正丙醇(3x20ml)洗滌。濕濾餅的重量為約40g。所述濕濾餅可自乙腈純化。將濕濾餅轉(zhuǎn)移至l-L配備有機械攪拌器、冷凝器、溫度傳感器和氮氣保護的多頸燒瓶中。向燒瓶中填充乙腈(390ml)，加熱至65-70。C并最少保持20分鐘。將混合物冷卻至60'C,在布氏漏斗上過濾并用乙腈(2x15ml)洗滌。將產(chǎn)物于6(TC完全真空下干燥20小時，獲得標題化合物(19.65g，67%，2步的總產(chǎn)率)。'H畫R:S(DMSO-d6)11.43，(d，1H，NHCH=C)，9.74，(s，1H，NH)，8.56(d，1H，NHCH=C)，7.99-7.88(m，5H，Ar)，7.64-7.56(m，1H，Ar)，7.39-7.29(m，3H,Ar)，7.15-7.10(m，1H，Ar)，4.10(q,2H,OCH2CH3)，1.18(t，3H,OCH2CH3)。實例153-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-乙氧基-N-鄰苯二甲酰亞胺基-喹啉的制備。向l-L配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣的多頸燒瓶中填充3-[3-乙氧基-4-(^鄰苯二甲酰亞胺基)]苯胺基-1^-(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(18g,0.0356mole)并懸浮于乙腈(180ml)和甲醇(7.2ml)中。建立氫氧化鈉(40g存于lL水中)凈化系統(tǒng)。將混合物加熱至65-70'C并逐滴添加磷酰氯(54.6g，33.2ml，10.0當(dāng)量，d=1.645g/ml)，同時保持罐溫度為65-70'C。混合物最終變稀。將混合物最少保持22小時且然后冷卻至(M(TC。添加水(90ml)同時保持罐溫度〈20°C。使用28%氫氧化銨(約140ml)將混合物的pH調(diào)節(jié)至8-10，同時保持罐溫度為5-10'C。將此2相混合物在布氏漏斗上過濾并用溫水洗滌。將固體在6(TC下在真空烘箱中干燥18小時，獲得橙色固體狀標題化合物(14.44g,83%,強度未經(jīng)校正)。'HNMR:S(DMSO-d6)8.64(s，1H，Ar)，8.52(m，2H，Ar)，8.06-7.95(m，4H，鄰苯二甲酰亞胺)，7.59-7.55(m,2H，Ar)，7.43(m，1H，Ar)，7.33(m，1H，Ar)，4.24(q，2H，OCH2CH3)，1.22(t，3H，OCH2CH3)。實例166-氨基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉的制備。向500ml配備有攪拌器、溫度傳感器、冷凝器和氮氣的多頸燒瓶中填充3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-乙氧基--鄰苯二甲酰亞胺基-喹啉(12g，0.0246mole)并懸浮于乙醇中。然后，添加28X氫氧化銨(83ml7.4M溶液，25當(dāng)量)。將懸浮液加熱至65-70。C并最少保持2小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，在布氏漏斗上過濾，并用水洗滌(3x15ml)直至洗漆液無色為止。將固體在6(TC下在真空烘箱中干燥25小時，獲得期望化合物(4.13g)。自乙腈重結(jié)晶獲得第二次收成(2.05g)。(總產(chǎn)率6.18g，70%,強度未經(jīng)校正)。畫R:S(DMSO-d6)9.22(s，1H，NH),8.39(s，1H，Ar)，7.37-7.03(m，5H，Ar)，5.51(s，2H，NH2)，4.24(q，2H，OCH2CH3)，1.45(t，3H，OCH2CH3)。分析方法NMR光譜是在VarianInova300上于300MHz(111和13<:)下記錄且化學(xué)位移是相對于TMS內(nèi)標以ppm進行識別。權(quán)利要求1、一種制備經(jīng)取代3-氰基喹啉的方法，所述方法包括以下步驟將由下式III表示的N-芳基-2-丙烯id="icf0001"file="S2006800181320C00011.gif"wi="50"he="29"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>用POCl3處理以形成由下式XI表示的經(jīng)取代3-氰基喹啉id="icf0002"file="S2006800181320C00012.gif"wi="43"he="30"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X是8-12個原子的二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中所述二環(huán)雜芳基環(huán)包含1至4個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件為所述二環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵且其中所述二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單、二、三或四取代鹵素、氧、硫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；或X是3至7個碳原子的環(huán)烷基，其可視情況經(jīng)一個或多個1至6個碳原子的烷基取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基；或X為具有下式的基團id="icf0003"file="S2006800181320C00021.gif"wi="16"he="7"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；T鍵結(jié)至A的碳上且為-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(CH2)mNR-；L是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)選自由下列組成的群組的取代基單-、二-或三-取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；條件是僅當(dāng)m＞0且T不為-CH2NH-或-CH2O-時，L才可為未經(jīng)取代的苯基環(huán)；或L是5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)包含1至3個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件是所述雜芳基環(huán)不包含O-O、S-S、或S-O鍵，且其中所述雜芳基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、氧、硫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；Z為-NH-、-O-、-S-、或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G1、G2、R1和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、4-9個碳原子的烯酰氧基甲基、4-9個碳原子的炔酰氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?-6個碳原子的烷基磺?；?-6個碳原子的烷基磺酰胺基、2-6個碳原子的烯基磺酰胺基、2-6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲酰亞胺、苯基、硫苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲?；?、4-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、id="icf0004"file="S2006800181320C00031.gif"wi="105"he="11"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或視情況G1和/或G2獨立選自經(jīng)保護氨基和R2-NH-；或者若任一取代基R1、G1、G2或R4位于鄰接碳原子上，則其可一起成為二價基團-O-C(R6)2-O-；Y是選自由-(CH2)a-、-O-和id="icf0005"file="S2006800181320C00032.gif"wi="10"he="7"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>組成的群組的二價基團；R7為-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR7(OR6)；M為＞NR6、--O--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-，或為鍵；Het是選自由以下組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和id="icf0006"file="S2006800181320C00041.gif"wi="27"he="21"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Het視情況在碳或氮上經(jīng)R6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)羥基、-N(6)2、或-OR6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單-或-二取代、且視情況在飽和碳上經(jīng)二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-單-或-二取代；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或視情況經(jīng)一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、或1-6個碳原子的烷基；其中限制條件是所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；R2選自由以下組成的群組id="icf0007"file="S2006800181320C00051.gif"wi="116"he="206"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R3獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、id="icf0008"file="S2006800181320C00061.gif"wi="91"he="19"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中烷基為1-6個碳原子的嗎啉基-N-烷基、其中烷基為1-6個碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一個烷基為1-6個碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、id="icf0009"file="S2006800181320C00062.gif"wi="70"he="13"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；m為0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但須當(dāng)R6為2-7個碳原子的烯基或2-7個碳原子的炔基時，所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；且進一步須當(dāng)Y為-NR6-且R7為-NR6R6--N(R6)3+、或-NR6(OR6)時，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-且R7為-OR6時，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-且M或W為-O-時，則k＝1-4；當(dāng)W并非通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵時，則q＝2-4，當(dāng)W是通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵且Y為--O--或-N6-時，則k＝2-4。2、如權(quán)利要求1所述的方法，其進一步包括通過以下形成式III的N-芳基-2-丙烯化合物的步驟使下式I的N-芳基亞胺基甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與下式XII的活性亞甲基縮合。3、如權(quán)利要求2所述的方法，其進一步包括通過以下形成式I的N-芳基亞胺基甲酸酯的步驟使下式Xin的芳基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與CH(OEt)3反應(yīng)。4、如權(quán)利要求1所述的方法，其進一步包括通過以下形成式HI的N-芳基-2-丙烯的步驟使下式II的烷氧基亞甲基衍生物X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與下式xni的芳基胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>5.如權(quán)利要求4所述的方法，其進一步包括通過以下形成式II的垸氧基亞甲基的步驟使下式XII的活性亞甲基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>6、如權(quán)利要求l、2、3、4和5所述的方法，其中Z選自由NH、O和S組成的群組。7、如權(quán)利要求l、2、3、4和5所述的方法，其中G,是選自由乙酰胺、苯甲酰胺、環(huán)酰亞胺、吡咯、叔丁氧羰基胺和芐氧羰基酰胺組成的群組的經(jīng)保護氨基。8、如權(quán)利要求7所述的方法，其中G,是鄰苯二甲酰亞胺。9、如權(quán)利要求l、2、3、4和5所述的方法，其中X是3至7個碳原子的環(huán)垸基，其可視情況經(jīng)一個或多個1至6個碳原子的烷基取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán);其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-、二-、或三-取代鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、l-6個碳原子的垸氧基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、節(jié)基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、節(jié)基氨基、l-6個碳原子的垸?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、和苯甲酰基氨基。10、如權(quán)利要求l、2、3、4和5所述的方法，其中所述式HI的N-芳基-2-丙烯是由下式IX表示的化合物11、如權(quán)利要求2和3所述的方法，其中所述式I的N-芳基亞胺基甲酸酯是由下式IV表示的化合物其中PA是經(jīng)保護氨基。12、如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述式IV的N-芳基亞胺基甲酸酯是由下式VII表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(vn)13、如權(quán)利要求3、4和5所述的方法，其中所述式XIII的芳基胺是由下式XVI表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XVI)14、如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述式XVI的芳基胺是由下式XIV表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XIV)15、如權(quán)利要求4和5所述的方法，其中所述式II的烷氧基亞甲基是由下式VIII表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>16、如權(quán)利要求2、3和5所述的方法，其中所述式XII的活性亞甲基是由下式XV表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XV)17、一種由下式I表示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>&、G2、^和R4各自獨立為氫、鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、1-6個碳原子的垸酰氧基、3-8個碳原子的烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、4-9個碳原子的烯酰氧基甲基、4-9個碳原子的炔酰氧基甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的垸基亞磺?；?、1-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的垸基磺酰胺基、2-6個碳原子的烯基磺酰胺基、2-6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、鄰苯二甲酰亞胺、苯基、硫苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的垸氧基氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、N-烷基氨甲?；，N-二烷基氨甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R廣(C(R插-N、"CYRsRa—丫—(C(Rg)2)p,，R7-(C(R6)2)g-Y-、Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或視情況&和減G2獨立選自經(jīng)保護氨基和R2-NH-;或者若任一取代基R,、A、G2或R4位于鄰接碳原子上'則其可一起成為二價基團"0-C(R。)2-0-;Y是選自由一(CH2)a—、一0—和—N—組成的群組的二價基團；R7為-NR6R7-、-OR6、-J、-1^(116)3+或^1176(0116);M為〉NR6、—0—、>N—(C(R6)2)PNR6R6、或〉N-(C(R6)2)p-OR6;W為〉NRe、-O-,或為鍵；Het是選自由以下組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯垸、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和(OpH2CH20)rt其中Het視情況在碳或氮上經(jīng)R6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)羥基、-N(6)2、或-OR6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單-或-二取代、且視情況在飽和碳上經(jīng)二價基團-0-或-0(C(R6)2)sO-單-或-二取代；Re為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)垸基、2-7個碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或視情況經(jīng)一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的垸氧基、三氟甲基、氨基、l-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、節(jié)基、苯基氨基、節(jié)基氮基、l-6個碳原子的垸?；被⒒騦-6個碳原子的垸基；其中限制條件是所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；R2選自由以下組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>Rs獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7碳原子的垸羰基、(C卿2)u、R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、RsR9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2V;1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-12個碳原子的N,N-二垸基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)垸基氨基垸基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-垸基氨基垸基、7-18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中烷基為l-6個碳原子的嗎啉基-N-垸基、其中垸基為l-6個碳原子的哌啶基-N-垸基、其中任一個垸基為1-6個碳原子的N-垸基-哌啶基-N-烷基；Rs獨立為氫、l-6個碳原子的垸基、羧基、1-6個碳原子的垸氧羰基、苯基、2-7個碳原子的垸羰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)rHet陽(C(R6)2)q-W-(C(R^)2)r;R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6、或-(C(R6)2》OR6;J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為l-6個碳原子的烷基或氫；3=0或1;g=l-6;k=0-4;n為0-1;m為0-3;p=2-4;q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4,其中u+v的和為2-4;或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但須當(dāng)Re為2-7個碳原子的烯基或2-7個碳原子的炔基時，所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；且進一步須當(dāng)Y為-NRs-且R7為-NRsR6—N(R6)3+、或-NR6(OR6)時，則g=2-6;當(dāng)M為-O-且R7為-0116時，則p=l-4;當(dāng)Y為-NRe-時，則k-2-4;當(dāng)Y為-O-且M或W為-O-時，則k=l-4;當(dāng)W并非通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵時，則q-2-4，且當(dāng)W是通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵且Y為--O-或-NR6-時，則k=2-4。18、一種由下式n表示的化合物X是8-12個原子的二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中所述二環(huán)雜芳基環(huán)包含1至4個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件為所述二環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-0鍵且其中所述二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單、二、三或四取代囪素、氧、硫、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、l-6個碳原子的垸?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基垸基、其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>3-8個碳原子的垸氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二垸基氨基烷氧基、巰基、和苯甲酰基氨基；或X是3至7個碳原子的環(huán)烷基，其可視情況經(jīng)一個或多個1至6個碳原子的烷基取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單、二或三取代鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的垸氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⒐?jié)基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、和苯甲?；被?；或X為具有下式的基團z、T^"腫A為吡?；?、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的垸氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基垸基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基垸基、2-9個碳原子的N-垸基氨基垸氧基、3-10個碳原子的N，N-二垸基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；T鍵結(jié)至A的碳上且為-NH(CH2)m-、-0(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-線)瓜NH隱、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(CH2kNR-;L是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)選自由下列組成的群組的取代基單-、二-或三-取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥烷基、卣甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、l-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基垸氧基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基垸氧基、巰基、和苯甲?；被?；條件是僅當(dāng)m〉0且T不為-CH2NH-或-CH20-時，L才可為未經(jīng)取代的苯基環(huán)；或L是5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)包含1至3個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件是所述雜芳基環(huán)不包含0-0、S-S、或S-O鍵，且其中所述雜芳基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、氧、硫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的垸氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N,N-二垸基氨基垸氧基、巰基、和苯甲酰基氨基；Z為-NH-、-O-、-S-、或-NR-;且R為1-6個碳原子的垸基或2-7個碳原子的烷羰基。19、一種由下式III表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中X是8至12個原子的二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中所述二環(huán)雜芳基環(huán)包含1至4個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件為所述二環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-0鍵且其中所述二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-、二-、三-或四-取代鹵素、氧、硫、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⒐?jié)基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基垸氧基、巰基、和苯甲?；被?；或X是3至7個碳原子的環(huán)垸基，其可視情況經(jīng)一個或多個1至6個碳原子的垸基取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單、二或三取代鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的垸氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、和苯甲?；被?；或X為具有下式的基團zA'T'*"財A為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的垸?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的院氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；T鍵結(jié)至A的碳上且為-NH(CH2)m-、-0(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)ra-、-(CH2)m、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(匿；L是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)選自由下列組成的群組的取代基單-、二-或三-取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N,N-二垸基氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N,N-二垸基氨基垸氧基、巰基、和苯甲?；被?；條件是僅當(dāng)m>0且T不為-CH2NH-或-CH20-時，L才可為未經(jīng)取代的苯基環(huán)；或L是5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)包含1至3個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件是所述雜芳基環(huán)不包含0-0、S-S、或S-O鍵，且其中所述雜芳基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、氧、硫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-垸基氨基垸基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基垸基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被籞為-NH-、-O-、-S-、或-NR-;R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的垸羰基；GpG2、R和R4各自獨立為氫、鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、卣甲基、1-6個碳原子的垸酰氧基、3-8個碳原子的烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、4-9個碳原子的烯酰氧基甲基、4-9個碳原子的炔酰氧基甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的垸硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個碳原子的垸基磺酰基、1-6個碳原子的垸基磺酰胺基、2-6個碳原子的烯基磺酰胺基、2-6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲酰亞胺、苯基、硫苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、N-烷基氨甲?；?、N，N-二垸基氨甲?；?、4-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個碳原子的N,N-二烯基氨基、苯基氨基、節(jié)基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或視情況Gi和/或G2獨立選自經(jīng)保護氨基和R2-NH-;或者若任一取代基Ri、Gi、G2或R4位于鄰接碳原子上，則其可一起成為二價基團-0-C(Re)2-0-;Y是選自由一(CH2)a_、一0—和—N—組成的群組的二價基團；R7為-NReR7-、-OR6、-J、-1^(^)3+或^1^76(01^);M為〉NRe、—0—、>N--(C(R6)2)PNR6R6、或〉N-(C(R6)2)p-OR6;W為〉NR6、-O-，或為鍵；Het是選自由以下組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯垸、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2,3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑垸、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和其中Het視情況在碳或氮上經(jīng)R6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)羥基、-N(6)2、或-0116單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(Re)2單-或-二取代、且視情況在飽和碳上經(jīng)二價基團-0-或-0(C(R6)2)sO-單-或-二取代；R6為氫、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的垸羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或視情況經(jīng)一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的垸基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、齒甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、節(jié)基、苯基氨基、芐基氨基、l-6個碳原子的垸?；被⒒騦-6個碳原子的烷基；其中限制條件是所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；R2選自由以下組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r;1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷基、3-12個碳原子的N,N-二垸基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-垸基氨基烷基、7-18個碳原子的N,N-二環(huán)垸基氨基垸基、其中垸基為l-6個碳原子的嗎啉基-N-垸基、其中烷基為l-6個碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一垸基為1-6個碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；Rs獨立為氫、l-6個碳原子的垸基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、R廣p((R禍一NN—<CH3(RS)2)T—r7\(C(R5)2,iZ、R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNRfiR6或-(C(R6)2)rOR6;J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個碳原子的烷基或氫；a=0或1;g=l-6;k=0-4;n為0-l;m為0-3;P=2-4;q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的和為2-4;或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但須當(dāng)Re為2-7個碳原子的烯基或2-7個碳原子的炔基時，所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；且進一步須當(dāng)Y為-NR『且R7為-NR6R6—N(R6)3+或-NR6(OR6)時，則g=2-6;當(dāng)M為-0-且R7為-OR6時，則p-l-4;當(dāng)Y為-NRe-時，則k-2-4;當(dāng)Y為-O-且M或W為-O-時，則k-l-4;當(dāng)W并非通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵時，則q二2-4，且當(dāng)W是通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵且Y為—0—或-NR6-時，則k=2-4。20、一種由下式IV表示的化合物其中PA是經(jīng)保護氮基；其中G2、！^和R4各自獨立為氫、鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、1-6個碳原子的垸酰氧基、3-8個碳原子的烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、4-9個碳原子的烯酰氧基甲基、4-9個碳原子的炔酰氧基甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、1-6個碳原子的垸氧基、1-6個碳原子的垸硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的垸基磺?；?、1-6個碳原子的垸基磺酰胺基、2-6個碳原子的烯基磺酰胺基、2-6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲酰亞胺、苯基、硫苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、N-垸基氨甲?；?、N，N-二垸基氨甲?；?-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或視情況G2選自經(jīng)保護氨基和R2-NH-;Y是選自由一(CHx)a—、一O—和—w，組成的群組的二價基團；R7為-NRfiRr、-OR6、-J、^"6)3+或-\1176(0116);M為〉NRe、—O--、>N--(C(R6)2)PNR6R6、或〉N-(C(R6)2)p-OR6;W為〉NRe、-O-，或為鍵；Het是選自由以下組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己垸、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Het視情況在碳或氮上經(jīng)R6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)羥基、-N(6)2、或-ORs單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(Re)2)sN(R6)2單-或-二取代、且視情況在飽和碳上經(jīng)二價基團-0-或-0(C(R6)2)sO-單-或-二取代；Re為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的垸羰基、羧基垸基(2-7個碳原子)、苯基、或視情況經(jīng)一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的垸氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的垸基氨基、2-6個碳原子的二垸基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⒐?jié)基、苯基氨基、節(jié)基氨基、l-6個碳原子的烷?；被?、或l-6個碳原子的垸基;其中限制條件是所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；R2選自由以下組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>R3獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、R廣p((RshC)-NN—(CH3(RS)2T_R7Rr(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2V;1-6個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-12個碳原子的N,N-二垸基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)烷基氨基垸基、5-18個碳原子的N-環(huán)垸基-N-烷基氨基垸基、7-18個碳原子的N,N-二環(huán)垸基氨基烷基、其中烷基為l-6個碳原子的嗎啉基-N-垸基、其中垸基為1-6個碳原子的哌啶基-N-垸基、其中任一烷基為l-6個碳原子的N-垸基-哌啶基-N-垸基；R5獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、<c(r5>2>u\R廣p,2C)—N、,N—(CH3(Rs〉2)t一R7R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2V、R^-CH-M-MR^):Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6;J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個碳原子的垸基或氫；a=0或1;g=l-6;k=0-4;n為0-l;m為0-3;p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6;u-0-4且v-0-4，其中u+v的和為2-4;或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但須20.當(dāng)R6為2-7個碳原子的烯基或2-7個碳原子的炔基時，所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；且進一步須當(dāng)Y為-NR6-且R7為-NR6Re—N(R6)3+或-NR6(OR6)時，則g=2-6;當(dāng)M為-0-且R7為-OR6時，則p-l-4;當(dāng)Y為-NRe-時，則k-2-4;當(dāng)Y為-O-且M或W為-O-時，貝!jk-l-4;當(dāng)W并非通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵時，則q-2-4，且當(dāng)W是通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵且Y為—O--或-NRe-時，則k=2-4。21、一種由下式V表示的化合物其中PA是經(jīng)保護氨基；其中X是8-12個原子的二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中所述二環(huán)雜芳基環(huán)包含1至4個選自N、O和S的雜原子，其中限制條件為所述二環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵且其中所述二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-、二-、三-或四-取代鹵素、氧、硫、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的垸氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?；或X是3至7個碳原子的環(huán)垸基，其可視情況經(jīng)一個或多個1至6個碳原子的垸基取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單、二或三取代鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的垸氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被⒑捅郊柞；被?；X為具有下式的基團，其中A為吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、l-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的垸?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-垸基氨基垸基、3-10個碳原子的N,N-二烷基氨基垸基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N,N-二垸基氨基垸氧基、巰基、和苯甲酰基氨基；T鍵結(jié)至A的碳上且為-NH(CH2)m-、-0(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(-;L是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)選自由下列組成的群組的取代基單-、二-或三-取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、l-6個碳原子的垸氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、l-6個碳原子的垸?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基垸基、3-8個碳原子的垸氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N，N-二垸基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二垸基氨基烷氧基、巰基、和苯甲?；被?條件是僅當(dāng)m>0且T不為-CH2NH-或-CH20-時，L才可為未經(jīng)取代的苯基環(huán)；或L是5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)包含1至3個選自N、0和S的雜原子，其中限制條件是所述雜芳基環(huán)不包含0-0、S-S、或S-0鍵，且其中所述雜芳基環(huán)視情況經(jīng)選自由以下組成的群組的取代基單-或二-取代鹵素、氧、硫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥垸基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的垸氧基、l-6個碳原子的垸硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的垸羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的垸基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基垸基、1-5個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-烷基氨基垸基、3-10個碳原子的N，N-二垸基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、和苯甲酰基氨基；Z為-NH-、-O-、-S-、或-NR陽；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G2、F^和R4各自獨立為氫、鹵素、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、1-6個碳原子的垸酰氧基、3-8個碳原子的烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、4-9個碳原子的烯酰氧基甲基、4-9個碳原子的炔酰氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的垸硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的烷基磺?；?-6個碳原子的垸基磺酰胺基、2-6個碳原子的烯基磺酰胺基、2-6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲酰亞胺、苯基、硫苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二垸基氨基、N-烷基氨甲?；?、N,N-二烷基氨甲?；?、4-12個碳原子的N-垸基-N-烯基氨基、6-12個碳原子的N,N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(Re)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或視況G2選自經(jīng)保護氨基和R2-NH-;Y是選自由一(CH2)a—、一O—和—w—組成的群組的二價基團；R7為-NReR7-、-OR6、-J、-^116)3+或^1176(0116);M為〉NR6、—0—、>N—(C(R6)2)pNReR6、或〉N-(C(R6)2)p-OR6;W為〉NR6、-O-，或為鍵；Het是選自由以下組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S,S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和其中Het視情況在碳或氮上經(jīng)R6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)羥基、-N(6)2、或-ORe單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單-或隱二取代、且視情況在飽和碳上經(jīng)二價基團-0-或-0(C(R^)2)sO-單-或-二取代；R6為氫、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)垸基、2-7個碳原子的垸羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或視情況經(jīng)一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的垸基氨基、2-6個碳原子的二垸基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、節(jié)基、苯基氨基、芐基氨基、l-6個碳原子的垸酰基氨基、或l-6個碳原子的垸基；其中限制條件是所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；R2選自由以下組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>R3獨立為氫、l-6個碳原子的垸基、羧基、1-6個碳原子的垸氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r;1-6個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-垸基氨基垸基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)烷基氨基垸基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基垸基、7-18個碳原子的N，N-二環(huán)垸基氨基垸基、其中垸基為l-6個碳原子的嗎啉基-N-垸基、其中垸基為l-6個碳原子的哌啶基-N-垸基、其中任一垸基為1-6個碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；R5獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的垸氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)r-OR6;J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個碳原子的烷基或氫；a=0或1;g=l-6;k=0-4;n為0-l;m為0-3;P=2-4;q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的和為2-4;或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但須當(dāng)R6為2-7個碳原子的烯基或2-7個碳原子的炔基時，所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；且進一步須當(dāng)Y為-NR6-且R7為-NReR6—N(R6)3+或-NR6(ORe)時，則g=2-6;當(dāng)M為-0-且R7為-OR6時，貝Up-l-4;當(dāng)Y為-NR6-時，則^:=2-4;當(dāng)Y為-O-且M或W為-O-時，則k-l-4;當(dāng)W并非通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵時，則q=2-4，且當(dāng)W是通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵且Y為-0-或-NR6-時，則k=2-4。22、一種由下式XVI表示的化合物其中PA是經(jīng)保護氨基；G2、Ri和R4各自獨立為氫、鹵素、l-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、1-6個碳原子的垸酰氧基、3-8個碳原子的烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、4-9個碳原子的烯酰氧基甲基、4-9個碳原子的炔酰氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的垸基亞磺?；?、1-6個碳原子的垸基磺?；?、1-6個碳原子的垸基磺酰胺基、2-6個碳原子的烯基磺酰胺基、2-6個碳原子的炔基磺酰胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲酰亞胺、苯基、硫苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-垸基氨甲?；?、N，N-二烷基氨甲?；?、4-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或視青況G2選自經(jīng)保護氨基和R2-NH-;Y是選自由一(CH2)a—、一O—和一Nl且成的群組的二價基團；R7為-NR6R-、-ORe、國J、-N(R6)3+或-NR76(OR6);M為〉NR6、—O—、>N—(C(R6)2)pNR6Re、或〉N-(C(R6)2)p-OR6;W為〉NRe、-O-，或為鍵；Het是選自由以下組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己垸、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和其中Het視情況在碳或氮上經(jīng)Re單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)羥基、-N(6)2、或-OR6單-或-二取代、視情況在碳上經(jīng)單價基團-((:(^)2)50116或-((:(^)2)^(^)2單-或-二取代、且視情況在飽和碳上經(jīng)二價基團-0-或-0(C(R6)2)sO-單-或-二取代；R6為氫、1-6個碳原子的垸基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)垸基、2-7個碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或視情況經(jīng)一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、l-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二垸基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的垸氧基甲基、2-7個碳原子的垸酰氧基甲基、l-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的垸氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲?；?、節(jié)基、苯基氨基、節(jié)基氨基、l-6個碳原子的烷?；被⒒騦-6個碳原子的垸基;其中限制條件是所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；&選自由以下組成的群組.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>&獨立為氫、l-6個碳原子的垸基、羧基、1-6個碳原子的垸氧羰基、苯基、2-7水碳原子的垸羰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>R7(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2V;1-6個碳原子的氨基垸基、2-9個碳原子的N-垸基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二垸基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)垸基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基垸基、其中烷基為l-6個碳原子的嗎啉基-N-烷基、其中烷基為l-6個碳原子的哌啶基-N-垸基、其中任一垸基為l-6個碳原子的N-垸基-哌啶基-N-烷基；R5獨立為氫、l-6個碳原子的垸基、羧基、1-6個碳原子的垸氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、<C(R5)2)uR7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6Re或-((:(116)2》-0116;J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為l-6個碳原子的烷基或氫；3=0或1;g=l-6;k=0-4;n為0-l;m為0-3;p=2-4;R8R9-CH-M-(C(R6)2)'r—q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的和為2-4;或其醫(yī)藥上可接受的鹽，但須當(dāng)Re為2-7個碳原子的烯基或2-7個碳原子的炔基時，所述烯基或炔基部分通過飽和碳原子鍵結(jié)至氮或氧原子；且進一步須當(dāng)Y為-NR6-且R7為-NR6Re—N(R6)3+、或-NR6(OR6)時，則g=2-6;當(dāng)M為-O-且R7為-ORs時，則p=l-4;當(dāng)Y為-NRe-時，貝"=2-4;當(dāng)Y為-O-且M或W為-O-時，則k-l-4;當(dāng)W并非通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵時，則q=2-4，且當(dāng)W是通過氮原子與所鍵結(jié)Het間形成的鍵且Y為-0-或-NR6-時，則k=2-4。21.22.23、如權(quán)利要求20、21和22所述的化合物，其中所述經(jīng)保護氨基是選自由乙酰胺、苯甲酰胺、環(huán)酰亞胺、吡咯、叔丁氧羰基胺和芐氧羰基酰胺組成的群組。24、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述經(jīng)保護氨基是鄰苯二甲酰亞胺。25、一種由下式VII表示的化合物26.27.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>28、如權(quán)利要求l、2、3、4和5所述的方法，其中Gt是選自由F、Cl、Br、或種由下式VIII表示的化合物:一種由下式IX表示的化合物:I組成的群組的鹵素。29、如權(quán)利要求l、2、3、4和5所述的方法，其中所述式III的N-芳基-2-丙烯是由下式IX'表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>30、如權(quán)利要求l、2、3、4和5所述的方法，其中所述式I的N-芳基亞胺基甲酸酯是由下式vn'表示的化合物(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>31、如權(quán)利要求3、4和5所述的方法，其中所述式XIII的芳基胺是由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物32、如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述芳基胺為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>33、一種由下式VII'表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>34、一種由下式IX'表示的化合物:(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>全文摘要本發(fā)明關(guān)于制備經(jīng)取代3-氰基喹啉的方法和通過本發(fā)明方法獲得的中間體。本發(fā)明方法包括使N-芳基-2-丙酰亞胺與磷酰氯反應(yīng)產(chǎn)生經(jīng)取代3-氰基喹啉。所述方法進一步包括使芳基胺、原甲酸酯與活性亞甲基反應(yīng)以產(chǎn)生N-芳基-2-丙烯酰胺。文檔編號C07C251/50GK101180269SQ200680018132公開日2008年5月14日申請日期2006年4月27日優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日發(fā)明者沃倫·丘,瑪麗亞·帕帕米謝拉基斯申請人:惠氏公司