專(zhuān)利名稱(chēng)：喹啉甲醛的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)濟(jì)地制造作為降膽固醇劑的HMG-CoA(羥基甲基戊二酰CoA)還原酶抑制劑有用的合成中間體的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。
背景技術(shù)：
具有喹啉母核的HMG-CoA還原酶抑制劑，如日本特許公開(kāi)公報(bào)平1-279866號(hào)、歐洲公開(kāi)專(zhuān)利304063號(hào)以及美國(guó)專(zhuān)利5011930號(hào)所記載的，用如下的工序可制得。
A[I-6]中羰基的還原。B外消旋體[I-1]的拆分。C酯[I-2]的水解。D使游離羥基酸[I-4]進(jìn)行脫水反應(yīng)生成甲基二羥基戊酸內(nèi)酯(mevalonolactone)[I-5]的工序。
在本制造方法中，在將(6E)3，5-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯[I-1]拆分時(shí)，因得到不需要的對(duì)映體[I-3]，所以有效利用該不需要的對(duì)映體成為制造成本的重要課題。
日本特許公開(kāi)公報(bào)平08-003138號(hào)公開(kāi)了如下方法使臭氧和該不需要的對(duì)映體[I-3]發(fā)生反應(yīng)，用二甲基硫?qū)λ玫某粞趸?過(guò)氧化物)進(jìn)行還原處理，制得作為HMG-CoA還原酶抑制劑的合成中間體的、可再利用的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛[式(III)]。
但是，用于上述方法中的二甲基硫因有特殊的臭味，引起環(huán)境上的問(wèn)題、處理低閃點(diǎn)化合物的問(wèn)題。很難說(shuō)是工業(yè)上有利的反應(yīng)。
由此，本發(fā)明的目的是探討由式(I)或式(II)所示化合物所得的臭氧化物的還原劑，提供-種工業(yè)上有利的制造2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者為解決這樣的問(wèn)題，對(duì)臭氧化物的還原方法進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了高產(chǎn)率且工業(yè)上有利的制造方法，而無(wú)上述低閃點(diǎn)化合物的處理和惡臭的問(wèn)題，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及式(III)所示的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制造方法，其特征在于，將式(I)或式(II)所示化合物經(jīng)臭氧處理后，用無(wú)機(jī)硫化合物還原，或加氫還原分解而制得，式中A表示-CHOH或-C(O)-，R表示氫原子、也可分支的C1-4烷基、苯基、堿金屬離子或堿土金屬離子。
具體實(shí)施方式
以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。
首先，就R取代基的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行說(shuō)明。
在本說(shuō)明書(shū)中，“n”指的是“正”，“i”表示“異”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示“環(huán)”。
也可分支的C1-4烷基可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、1-甲基-環(huán)丙基和2-甲基-環(huán)丙基等。
作為堿金屬離子，可用鈉離子、鉀離子等。
作為堿土金屬離子，可用鈣離子、鎂離子等。
作為具體的R，可用氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、芐基、1-苯基乙基、鈉離子、鉀離子、鈣離子及鎂離子等，較好為氫原子、甲基、乙基、異丙基、鈉離子、鈣離子。
下面，就本發(fā)明的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明的制造方法為使式(I)或式(II)所示的化合物溶解于溶劑中后，和臭氧反應(yīng)，再經(jīng)無(wú)機(jī)硫化合物還原或較好是在催化劑存在下，加氫進(jìn)行還原分解，得到式(III)所示的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛。
原料式(I)或式(II)所示的化合物可由日本特許公開(kāi)公報(bào)平1-279866號(hào)、歐洲公開(kāi)專(zhuān)利304063號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利5011930號(hào)所記載的方法進(jìn)行合成。
臭氧是用市面上出售的臭氧發(fā)生裝置而產(chǎn)生，直接以臭氧-氧氣流的方式引入反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)的方法為最為簡(jiǎn)便且優(yōu)異的方法，但對(duì)此無(wú)特別限制。
臭氧的使用量相對(duì)于式(I)或式(II)所示化合物的原料為0.5-10當(dāng)量，較好為1-3當(dāng)量較為適合。
作為用于反應(yīng)的溶劑，可用甲醇、乙醇、異丙醇等醇類(lèi)；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類(lèi)；丙酮、甲基異丁基酮等酮類(lèi)；甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等溶纖劑；二甲基甲酰胺、四甲基脲等非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類(lèi)；苯、O-二氯苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類(lèi)；丙酮、甲基異丁基酮等酮類(lèi)；二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等烷氧基鏈烷類(lèi)；乙腈、丙腈等腈類(lèi)；水及乙酸等溶劑，根據(jù)這些溶劑引起反應(yīng)的容易程度進(jìn)行適當(dāng)選擇，可單獨(dú)使用，也可混合使用。
作為較好的溶劑，可用醇類(lèi)，更好用甲醇、乙醇以及異丙醇。
這些溶劑的使用量為式(I)或式(II)所示化合物的原料的1-50質(zhì)量倍，較好在2-20質(zhì)量倍的范圍內(nèi)。
對(duì)于反應(yīng)溫度，只要不使所用溶劑凝固，在-100℃-100℃的范圍內(nèi)，較好在-70-20℃，較為適當(dāng)。
就以無(wú)機(jī)硫化合物還原時(shí)的反應(yīng)條件進(jìn)一步進(jìn)行說(shuō)明。
作為所用的無(wú)機(jī)硫化合物，可用硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二氧化硫、硫脲等。
從反應(yīng)發(fā)生的容易程度來(lái)看，對(duì)上述無(wú)機(jī)硫化合物可適當(dāng)進(jìn)行選擇，可單獨(dú)使用，也可混合使用。
作為較好的無(wú)機(jī)硫化合物，可用硫脲、硫代硫酸鈉等，較好用硫脲等。
對(duì)于化合物的使用量，雖可根據(jù)其種類(lèi)的不同而不同，但相對(duì)于式(I)或(II)所示化合物的原料為1-5當(dāng)量，較好為1-3當(dāng)量較為合適。
對(duì)催化劑存在下，用氫處理(氫解)時(shí)的反應(yīng)條件作進(jìn)一步說(shuō)明。
所用催化劑可組合使用金屬、載體、添加物等而使用多類(lèi)催化劑。
作為使用金屬，可用鉑、鈀、鉻、銠、釕、鎳、這些金屬的氧化物或這些金屬的合金。
作為載體，可用二氧化硅凝膠、氧化鋁、氧化鉻、硅藻土、活性白土、碳(活性碳)、BaSO4、CaCO3、SrCO3、浮石以及各種鋼屑等。
作為添加物，可用Pb(OAc)2(醋酸鉛(II))以及喹啉等。
作為具體的催化劑，可用PtO2、PtO2/C、Pt/C以及Pt/硅藻土等鉑催化劑；PdO、鈀黑、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、Pd/SrCO3、Pd/二氧化硅凝膠、Pd/CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化劑)以及Pd/BaSO4-喹啉等鈀催化劑；Cu-Ba-CrO以及Cu-CrO等鉻催化劑；Rh/C以及Rh/氧化鋁等銠催化劑；RuO2以及Ru/C等釕催化劑；阮來(lái)鎳(W1-W8)、Ni-硅藻土以及Ni/浮石等鎳催化劑等，根據(jù)引起反應(yīng)的容易程度，可適當(dāng)選擇上述催化劑，可單獨(dú)使用，也可混合使用。
作為較好的催化劑，可用鈀催化劑，更好用Pd/C以及Pd/CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化劑)等。
催化劑的使用量雖根據(jù)催化劑種類(lèi)的不同而不同，但相對(duì)于式(I)或式(II)所示化合物的原料為0.001-1當(dāng)量，較好在0.001-0.1當(dāng)量較為適合。
作為加氫法，無(wú)論在常壓還是在加壓下都可進(jìn)行。
實(shí)施例以下，雖列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1將5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷卻至0℃，于0℃-5℃下通臭氧氣體(1gO3/h)1小時(shí)后，用氮?dú)鈱⑦^(guò)剩的臭氧氣體除去。于0℃-5℃下，花10分鐘將硫脲(0.85g)的水(14.1g)溶液滴入該溶液中，于同溫下，攪拌1小時(shí)，使結(jié)晶析出。再將水26g滴下，析出結(jié)晶，于5℃下，攪拌1小時(shí)后，將晶體濾取，用含水50％的甲醇6g對(duì)其洗滌，干燥，得到純度為99.2％的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶體2.81g(產(chǎn)率86.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.13(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，7.23-7.47(6H，m)，7.72-7.77(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，10.05(1H，s)(熔點(diǎn)為144.0-144.3℃)。
實(shí)施例2將5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷卻至0℃，于0℃-5℃下通臭氧氣體(1gO3/h)1小時(shí)后，用氮?dú)鈱⑦^(guò)剩的臭氧氣體除去。將硫代硫酸鈉5水合物(4.0g)的水(19.3g)溶液滴入該溶液中。將該反應(yīng)液升溫到12℃，攪拌1小時(shí)，使結(jié)晶析出。再將水(20g)滴下，析出結(jié)晶，冷卻到5℃，攪拌1小時(shí)后，將晶體濾取，用含水50％的甲醇6g對(duì)其洗滌，干燥。將1N HCl水溶液(100ml)滴入該晶體的THF(100ml)溶液中，于內(nèi)溫12℃下，攪拌1小時(shí)，在內(nèi)溫50℃下攪拌2小時(shí)后，用甲苯(100g)萃取有機(jī)層。再用甲苯(50ml)對(duì)水層進(jìn)行萃取，用水(100g)洗滌合并的有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，進(jìn)行減壓濃縮。加甲醇(50g)到該殘?jiān)?，繼續(xù)將水(40g)滴下，使晶體析出，于5℃下，攪拌1小時(shí)后，濾取晶體，用含水50％的甲醇6g對(duì)其洗滌，干燥，得到純度為98.6％的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3甲醛晶體2.79g(產(chǎn)率86.2％)。
該物質(zhì)的1H-NMR譜和標(biāo)準(zhǔn)樣一致(熔點(diǎn)為145.6-145.9℃)。
實(shí)施例3將5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷卻至0℃，于0℃-5℃下通臭氧氣體(1gO3/h)1小時(shí)后，用氮?dú)鈱⑦^(guò)剩的臭氧氣體除去。于0℃-5℃、氫氣氛下，花10分鐘將該溶液滴入10％Pd-C(0.026g)的甲醇(10g)懸浮液中，同溫?cái)嚢?小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，用甲醇(20g)洗滌該濾渣。將水56g滴入濾液中，使其晶體析出。將其冷卻至5℃，攪拌1小時(shí)后，濾取晶體，用含水50％的甲醇6g洗滌，干燥，得到純度為98.6％的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶體2.83g(產(chǎn)率87.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.13(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，7.23-7.47(6H，m)，7.72-7.77(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，10.06(1H，s)(熔點(diǎn)為147-148℃)。
實(shí)施例4將5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷卻至0℃，于0℃-5℃下通臭氧氣體(1gO3/h)1小時(shí)后，用氮?dú)鈱⑦^(guò)剩的臭氧氣體除去。于0℃-5℃、氫氣氛下，花40分鐘將該溶液滴入10％Pd-C(0.15g)的甲醇(10g)懸浮液中，將反應(yīng)液升溫到20℃，攪拌1.5小時(shí)后。用硅藻土過(guò)濾，用甲醇(200g)洗滌。減壓下蒸餾該溶液使其殘留量為105g為止，繼續(xù)用水80g滴下，使其晶體析出。冷卻至5℃，攪拌1小時(shí)后，濾取晶體，用含水50％的甲醇6g洗滌，干燥，得到純度為96.9％的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶體2.03g(產(chǎn)率62.7％)。該物質(zhì)的1H-NMR譜和標(biāo)準(zhǔn)品一致(熔點(diǎn)為143-144℃)。
實(shí)施例5將5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷卻至0℃，于0℃-5℃下通臭氧氣體(1gO3/h)1小時(shí)后，用氮?dú)鈱⑦^(guò)剩的臭氧氣體除去。于5℃、氫氣氛下，花30分鐘將該溶液滴、林德拉催化劑(和光純藥工業(yè)(株式會(huì)社)1級(jí))(0.051g)的甲醇(10g)的懸浮液中，同溫下，攪拌30分鐘。此后，升溫至20℃，添加林德拉催化劑(0.1g)后，攪拌2小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，用甲醇(50g)洗滌。繼續(xù)將水80g滴下，使晶體析出。冷卻至5℃，攪拌1小時(shí)后，濾取晶體，用含水50％的甲醇6g對(duì)其洗滌，干燥，得到純度為97.6％的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶體2.67g(產(chǎn)率82.4％)。該物質(zhì)的1H-NMR譜和標(biāo)準(zhǔn)品一致(熔點(diǎn)為147-148℃)。
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用的可能性根據(jù)本發(fā)明，可由不需要的對(duì)映體來(lái)高產(chǎn)率且工業(yè)上有利地制造2-環(huán)丙基-4(4氟苯基)-喹啉-3-甲醛，而無(wú)低閃點(diǎn)化合物的處理和惡臭的問(wèn)題。
權(quán)利要求
1.式(III)所示的2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制造方法，其特征在于，將式(I)或式(II)所示化合物經(jīng)臭氧處理后，用無(wú)機(jī)硫化合物還原，或加氫還原分解而制得，式中，A表示-CHOH或-C(O)-，R表示氫原子、可分支的C1-4烷基、苯基、堿金屬離子或堿土金屬離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(I)所示的化合物為(6E)3，5-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，用硫脲作為無(wú)機(jī)硫化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，用硫代硫酸鈉作為無(wú)機(jī)硫化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，在氫解中用鈀催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制造方法，其特征在于，鈀催化劑為由Pd/C表示的以活性碳作為載體的鈀催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制造方法，其特征在于，鈀催化劑為由Pd/CaCO3-Pb(OCH3COO)2表示的林德拉催化劑。
全文摘要
提供一種由不需要的對(duì)映體來(lái)高產(chǎn)率得到作為重要的醫(yī)藥品合成中間體的2－環(huán)丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－甲醛的方法。該方法的特征在于，將式(I)或式(II)所示化合物經(jīng)臭氧處理后，用無(wú)機(jī)硫化合物還原，或加氫還原分解制得式(III)所示的2－環(huán)丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－甲醛，式中A表示－CHOH或－C(O)－，R表示氫原子、可分支的C
文檔編號(hào)C07D215/14GK1512984SQ02810769
公開(kāi)日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2002年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月30日
發(fā)明者松本浩郎, 清水孝紀(jì), 紀(jì) 申請(qǐng)人:大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社