專利名稱：可用于治療肥胖、ii型糖尿病和cns障礙的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的砜和磺酰胺化合物、包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物預(yù)防和治療涉及肥胖、2型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的醫(yī)學(xué)病癥的用途，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少，以及用于美容用途。
背景技術(shù)：
肥胖是一種以機(jī)體脂肪成分增加，導(dǎo)致體重超過公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)為特征的病癥。肥胖是西方世界最重要的營養(yǎng)障礙，代表所有工業(yè)化國家主要的健康問題。這種障礙引起死亡率因疾病發(fā)生率的增加而增加，所述疾病例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌癥和2型糖尿病。數(shù)十年來人們一直尋找減少體重的化合物。研究的一個(gè)系列是血清素能系統(tǒng)的活化，既有血清素受體亞型的直接活化，也有通過抑制血清素再攝取。不過，所需精確的受體亞型行為尚不得而知。
血清素(5-羥色胺或5-HT)是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種關(guān)鍵遞質(zhì)，調(diào)控廣泛的生理與病理功能，包括焦慮、睡眠調(diào)節(jié)、攻擊、進(jìn)食和抑郁。已經(jīng)鑒別和克隆了多種血清素受體亞型。其中之一是5-HT6受體，在1993年被若干小組克隆(Ruat，M.et al.(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.193268-276；Sebben，M.et al.(1994)NeuroReport 52553-2557)。這種受體積極地與腺苷酰環(huán)化酶偶聯(lián)，對(duì)氯氮平等抗抑郁劑顯示親和性。最近，5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸減少大鼠食物攝取的效果已經(jīng)見諸報(bào)道(Bentley，J.C.et al.(1999)Br J Pharmac.Suppl.126，P66；Bentley，J.C.et al.(1997)J.Psychopharmacol.Suppl.A64，255；Woolley M.L.et al.(2001)Neuropharmacology)。
已經(jīng)鑒別了增強(qiáng)對(duì)5-HT6受體親和性和選擇性的化合物，例如WO00/34242和Isaac，M.et al.(2000)6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel，potent and selective5-HT6receptor antagonists.Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 101719-1721(2000)。
公開信息J.Med.Chem.1970，13(4)，592-598描述了N-(4-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}-1-萘基)酰胺、N-{5，6，7，8-四氫-4-[(3-哌啶子基丙基)氨基]-1-萘基}酰胺和相關(guān)的酰胺與脲衍生物是殺血吸蟲劑。
WO 99/42465公開了這樣的磺酰胺衍生物，它們與5-HT6受體結(jié)合，能夠用于治療CNS障礙，例如焦慮、抑郁、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、認(rèn)知障礙、ADHD、食欲缺乏與食欲過盛性精神分裂癥、藥物濫用。
WO 01/32646 A1公開了這樣的化合物，它們與5-HT6受體結(jié)合，用于治療CNS障礙，尤其可以用于治療進(jìn)食障礙。
WO 99/37623 A2公開了這樣的化合物，它們與5-HT6受體結(jié)合，用于治療CNS障礙，尤其可以用于治療進(jìn)食障礙。
WO 99/42465 A3公開了這樣的化合物，它們與5-HT6受體結(jié)合，用于治療CNS障礙，尤其可以用于治療進(jìn)食障礙。
EP 0 815 861 A1公開了這樣的化合物，它們與5-HT6受體結(jié)合，用于治療CNS障礙。
WO 99/02502 A2公開了這樣的化合物，它們與5-HT6受體結(jié)合，用于治療CNS障礙，尤其可以用于治療進(jìn)食障礙。
WO 98/27081 A1公開了這樣的化合物，它們與5-HT6受體結(jié)合，用于治療CNS障礙，尤其可以用于治療進(jìn)食障礙。
EP 0701819公開了這樣的化合物，它們與5-HT1D受體結(jié)合，用于治療CNS障礙和肥胖。
US 6,191,141和WO 01/12629公開了這樣的化合物，它們與5-HT6受體結(jié)合，用于治療CNS障礙。
發(fā)明的公開已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物顯示對(duì)5-HT6受體親和性，在低納摩爾范圍下作為拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽具有5-HT6受體拮抗劑、激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑活性，據(jù)信在肥胖和2型糖尿病的治療或預(yù)防中具有潛在用途，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少，以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療或預(yù)防中具有潛在用途，例如焦慮、抑郁、恐慌發(fā)作、記憶障礙、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、binge disorder、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和/或精神分裂癥、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)、藥物濫用。體重與體重增重的減少(例如治療體重障礙)尤其是借助食物攝取的減少而實(shí)現(xiàn)的。本文所用的術(shù)語“體重障礙”表示由能量攝取與能量消耗之間的失衡所致障礙，導(dǎo)致異常的(例如過重的)體重。這類體重障礙包括肥胖。
定義除非另有規(guī)定或表述，術(shù)語“C1-6烷基”(或“C2-6烯基”)表示具有1至6個(gè)碳原子(或2至6個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)。所述低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈與支鏈戊基與己基。烯基在鏈中具有一條或多條碳-碳雙鍵。
除非另有規(guī)定或表述，術(shù)語“C1-6烷氧基”表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述低級(jí)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈與支鏈戊氧基與己氧基。
除非另有規(guī)定或表述，術(shù)語“C1-6烷氧基烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基烷基。所述低級(jí)烷氧基烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基乙基和直鏈與支鏈戊氧基甲基。
本文所用的措辭“C2-6烯基”表示含有2至6個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烯基。典型的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
本文所用的措辭“C2-6炔基”表示含有2至6個(gè)碳原子的直鏈與支鏈炔基。典型的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
除非另有規(guī)定或表述，術(shù)語“鹵素”應(yīng)當(dāng)表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“烷基鹵”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)(例如F、Cl、Br、I)取代的烷基。
術(shù)語“C3-7環(huán)烴基”表示具有C3至C7環(huán)大小的環(huán)狀烴基，它可以是飽和的或部分不飽和的。所述環(huán)烴基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)庚基。
術(shù)語“C5-10環(huán)烯基”表示具有C5至C10環(huán)大小的環(huán)狀烯基。所述環(huán)烯基的實(shí)例包括1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、1-環(huán)辛烯基、1-環(huán)壬烯基和1-環(huán)癸烯基。
術(shù)語“雜環(huán)”表示含有4至8個(gè)環(huán)成員的烴環(huán)系統(tǒng)，它具有至少一個(gè)雜原子(例如S、N或O)作為該環(huán)的一部分。它包括飽和、不飽和、芳族和非芳族的雜環(huán)。適合的雜環(huán)基團(tuán)包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、氮雜基、嗎啉基、吡喃基、二烷基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基。
除非另有規(guī)定或表述，術(shù)語“芳基”表示具有至少一個(gè)芳族環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)。芳基的實(shí)例包括苯基、肉桂基、并環(huán)戊二烯基、茚基、1-萘基、2-萘基、蒽基和菲基。
術(shù)語“雜芳基”表示具有至少一個(gè)芳族環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)，所述芳族環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，例如O、N或S。雜芳基的實(shí)例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和吲哚基。
式(I)化合物本發(fā)明的一個(gè)客體是具有通式(I)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)B是 其中D是五元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧的原子其條件是若D含有氧原子，則D是雜芳基；每個(gè)W獨(dú)立地是-N-、-(CH)-或-C-，其條件是在環(huán)A和B中一共不多于三個(gè)基團(tuán)W是-N-；P是式(a)、(b)或(c)的任意一個(gè)
其中x＝0、1或2，y＝0、1或2；P和R3可以附著于任意允許在A或B環(huán)之一中的取代的碳原子上，或者若環(huán)A含有至少一個(gè)氮原子，P是(c)，則P也可以附著于環(huán)B中任意允許取代的氮上；虛線表示P和R3分別可以附著于A或B環(huán)上；但是每個(gè)P或R3可以不同時(shí)鍵合在環(huán)A和B上；R1是(a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基烷基，(c)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，(d)直鏈或支鏈C1-6烷基鹵，(e)芳基羰基甲基，(f)C3-7環(huán)烷基，它可選地是部分不飽和的，(g)C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，其中該環(huán)狀環(huán)可選地是部分不飽和的，或(h)基團(tuán)Ar；其中Ar是(a)苯基，(b)1-萘基，(c)2-萘基，(d)芳基-C1-6烷基，(e)肉桂基，(f)5至7元可選為芳族、部分飽和或完全飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，各自含有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，(g)二環(huán)環(huán)系，包含至少一個(gè)根據(jù)(f)的雜環(huán)和基團(tuán)Ar，其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置被(a)H、X或Y取代，或者被(b)5至7元可選為芳族、部分飽和或完全飽和的雜環(huán)取代，各自含有1至4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子；R2是(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烷氧基烷基，(d)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，(e)直鏈或支鏈C1-6烷基鹵，(f)基團(tuán)Ar，或者R1和R2連接構(gòu)成基團(tuán)-CH2CH2OCH2CH2-或 其中v是0-2，X和Y獨(dú)立地是(a)H，(b)鹵素，(c)C1-6烷基，(d)CF3，(e)羥基，(f)C1-6烷氧基，(g)C2-6烯基，(h)苯基，(i)苯氧基，(j)芐氧基，(k)苯甲?；?l)-OCF3，(m)-CN，(n)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，
(o)直鏈或支鏈C1-6烷基鹵，(p)-NH2，(q)-NHR4，(r)-NR4R5，(s)-NO2，(t)-CONR4R5，(u)-NHSO2R4，(v)-NR4COR5，(x)-SO2NR4R5，(z)-C(＝O)R4，(aa)-CO2R4，(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3，(ac)-S-(C1-6)烷基，或(ad)-SCF3；R4和R5獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C3-7環(huán)烷基，或(d)Ar，如上R1所定義的；非此即彼地，R4和R5連接構(gòu)成基團(tuán)-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-或(CH2)3-5；R3是選自下列任意一個(gè)的基團(tuán)
其中R3可選地在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-6烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1、2、3、4、5或6，m＝1或2，n＝0，1或2；R6獨(dú)立地是(a)H，(b)直鏈或支鏈C1-6烷基，(c)芐基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-O-C1-6烷基；P和R3可以附著于環(huán)A和B的相同或不同的環(huán)，其條件是若P是 P和R3都附著于環(huán)A間位或?qū)ξ?，相?duì)于彼此而言，則R3選自下列的任意一種 若環(huán)B是 則P和R3同時(shí)附著于相同的環(huán)A或B；若環(huán)B是 P是 其中y＝0，則P和R3附著于不同的環(huán)A和B；若環(huán)系A(chǔ)+B是苯并呋喃或苯并噻吩，P是 附著于A+B環(huán)系3位，R3是選自下列任意一種的基團(tuán)
附著于A+B環(huán)系7位，則y＝1或2；若環(huán)系A(chǔ)+B是吲哚，P是 P附著于A+B環(huán)系3位，R3是選自下列任意一種的基團(tuán) R3附著于A+B環(huán)系5、6或7位的任意一個(gè)，則y＝1或2；或者若環(huán)B是 R1＝Ar是部分飽和的含N原子二環(huán)雜環(huán)，則該Ar中的N原子不能附著于P中的S原子；其條件是若環(huán)A和B都是苯基，P是在萘環(huán)上7位被取代的式(a)或(c)的任意一個(gè)，則R3不在萘環(huán)上1位被取代；其條件是若環(huán)D是吡咯環(huán)，P是式(c)，則R3不是在吡咯環(huán)上3位被取代的下式
萘環(huán)具有下列位置編號(hào) 其中P1-P8表示萘環(huán)上的位置。
與A環(huán)連接的吡咯環(huán)具有下列位置編號(hào) 其中P1-P3表示吡咯環(huán)上的位置。
優(yōu)選地R1是(a)C1-6烷基，或(e)Ar基團(tuán)；Ar是(a)苯基，(b)1-萘基，(c)2-萘基，或(f)5至7元可選為芳族、部分飽和或完全飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)含有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置被下列基團(tuán)取代(a)H，(b)鹵素，
(c)C1-6烷基，(d)-CF3，(f)C1-6烷氧基，(g)C2-6烯基(優(yōu)選C2-4烯基)，(l)-OCF3，(m)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，(n)苯氧基，(o)芐氧基，(v)-NR4COR5，(x)-SO2NR4R5，(z)-C(＝O)R4，(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3；(ac)-S-C1-6烷基，或(ad)-SCF3；R2是(a)H，或(b)C1-6烷基，或者R1和R2連接構(gòu)成基團(tuán)-CH2CH2OCH2CH2-；X和Y是H；R4和R5各自獨(dú)立地是H或C1-3烷基；R3是選自下列任意一個(gè)
其中R3可以在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-6烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1或2，m＝1或2，n＝0；R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-6烷基(優(yōu)選C1-3烷基)，特別是甲基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-O-CH3。
尤其優(yōu)選地，R3選自下列任意一個(gè) 其中R3可以在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-2烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1或2，m＝1或2，R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-3烷基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-OCH3。
也優(yōu)選地，R3選自下列任意一個(gè)
其中R3可以在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-6烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1或2，m＝1或2，n＝0；R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-3烷基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-OCH3。
也優(yōu)選地，R3選自下列任意一個(gè) R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-3烷基，(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-OCH3。
優(yōu)選地，R6是H或甲基。
也優(yōu)選地，R3是哌嗪；高哌嗪；2，6-二甲基哌嗪；3，5-二甲基哌嗪；2，5-二甲基哌嗪；2-甲基哌嗪；3-甲基哌嗪；2，2-二甲基哌嗪；3，3-二甲基哌嗪；哌啶；1，2，3，6-四氫吡嗪；或4-吡咯烷-3-基氧基。
優(yōu)選地，基團(tuán)Y和X附著于任意未取代的碳原子。
優(yōu)選地，D是吡咯基、噻吩基或呋喃基。
優(yōu)選地，P是 其中R1、x和y是如權(quán)利要求1所定義的。
也優(yōu)選地，P是 其中R1和R2是如權(quán)利要求1所定義的。
優(yōu)選地，R2是H。
本發(fā)明的另一客體是通式(II)化合物 其中R1、x、y、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求2所定義的。
優(yōu)選地，y＝0，x＝2。
本發(fā)明的另一客體是通式(III)化合物
其中R1、x、y、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求2所定義的。
優(yōu)選地，y＝0，x＝2。
本發(fā)明的另一客體是通式(IV)化合物 其中P是式(c)，R1、x、y、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求2所定義的，其中D是五元雜芳基環(huán)，所述環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧的原子；若雜芳基環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子，基團(tuán)R6附著于任意允許取代的氮原子。
優(yōu)選地，D是噻吩，P附著于D環(huán)，得到任意下列骨架 也優(yōu)選地，D是吡咯，P附著于D環(huán)中的氮原子，得到任意下列骨架 也優(yōu)選地，D是呋喃，P附著于D環(huán)，得到任意下列骨架
本發(fā)明的另一客體是通式(V)化合物 其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(c)，R1、x、y、X、Y和R3是如權(quán)利要求1所定義的，其中D是五元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧的原子；若雜芳基環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子，基團(tuán)R6附著于任意允許取代的氮原子。
本發(fā)明的另一客體是通式(V)化合物 其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(a)或(b)，優(yōu)選地其中R2是H，X、Y和R3是如權(quán)利要求1所定義的，其中D是五元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧的原子；若雜芳基環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子，基團(tuán)R6附著于任意允許取代的氮原子。
本發(fā)明的另一客體是通式(VI)化合物
其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(a)或(b)，優(yōu)選地其中R2是H，X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求2所定義的。
本發(fā)明的另一客體是通式(VII)化合物 其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(a)或(b)，優(yōu)選地其中R2是H，X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求4所定義的。
本發(fā)明的另一客體是通式(VIII)化合物 其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(a)或(b)，優(yōu)選地其中R2是H，X、Y和R3是如權(quán)利要求1所定義的。
本發(fā)明的另一客體是通式(IX)化合物 其中式(IX)中的R7是(a)H，(b)C1-6烷基，(c)芐基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)CH2-CH2-O-CH3，其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(a)或(b)，優(yōu)選地其中R2是H，X、Y和R3是如權(quán)利要求1所定義的。
本發(fā)明的另一客體是通式(X)化合物 其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(a)或(b)，優(yōu)選地其中R2是H，X、Y和R3是如權(quán)利要求1所定義的。
本發(fā)明的另一客體是通式(XI)化合物 其中P是如權(quán)利要求1所定義的式(a)或(b)，優(yōu)選地其中R2是H，X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求4所定義的。
本發(fā)明的另一客體是通式(XII)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中P和R3附著于環(huán)A和B中相同或不同的環(huán)，其中A、B、Y、P和R3是如權(quán)利要求1所定義的。
優(yōu)選的式(II)化合物是6-苯磺?；?4-哌嗪-1-基-喹啉鹽酸鹽；6-[(2-氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-(1-萘基磺?；?-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(3，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；
6-[(2-氯-6-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(2-甲基，4-叔丁基-苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(3，4-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；(4-哌嗪-1-基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀喹啉鹽酸鹽；6-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹啉鹽酸鹽；和4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-[(4-異丙基苯基)磺酰基]喹啉鹽酸鹽。
優(yōu)選的式(III)化合物是7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(3，4-二氯-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(2，5-二甲基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(對(duì)-氯-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-苯磺?；?1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-異喹啉，鹽酸鹽；7-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉，鹽酸鹽；7-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(3，5-二甲基-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(4-氯-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；
7-(3，4-二甲基-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(2-叔丁基-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-苯磺酰基-1-哌嗪-基-異喹啉鹽酸鹽；和7-(4-叔丁基-苯磺?；?1-哌嗪-基-異喹啉鹽酸鹽。
優(yōu)選的式(IV)化合物是4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[3，4-二甲基苯基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-(苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-(4-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-2-{[4-三氟甲基)苯基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[[2-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；2-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-(1-萘基磺?；?-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(3-氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；2-(基磺?；?-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(2，4-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(2-乙基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-(哌嗪基)-2-(3-甲氧基芐基-磺?；?-噻吩并吡啶鹽酸鹽；2-(芐基磺?；?-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(3-溴芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(2，3-二氟芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(4-溴芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-{[2，5-雙(三氟甲基)芐基]磺?；鶀-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(4-甲基芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；
2-{[5-氯-2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(3，5-二甲氧基芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2-[(2-萘基甲基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-2-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-(4-吡咯烷-1-基苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺?；鵠乙酮鹽酸鹽；和1-[4-(二乙氨基)苯基]-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺?；鵠乙酮鹽酸鹽。
也優(yōu)選的式(IV)化合物是1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-(3-氯-2-甲基苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-(3，4-二甲氧基苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；4-(4-哌嗪-1-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-磺酰基)-芐腈鹽酸鹽；1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-(2-氯-4-氟苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-苯基甲磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-(4-丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶鹽酸鹽；
1-(4-苯氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶鹽酸鹽；1-(苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；和4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。
優(yōu)選的式(VI)化合物是N-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸對(duì)-甲苯酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(1-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-己基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(3-氯芐基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(2，3-二氟芐基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1S)-1-(2-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺；N-(3，4-二氯苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(2，4-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-N-[-3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；2-(4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯乙基-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3，3-二苯基-丙基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸[2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸4-三氟甲基-芐基酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸芐基-乙基-酰胺鹽酸鹽；N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；N-(4-異丙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；N-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；
N-(4-甲基苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(2，3-二氟芐基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-(3-氯芐基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽；2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸(4-甲基苯基)-酰胺鹽酸鹽；和N-苯基-7-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽。
優(yōu)選的式(VII)化合物是N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-苯基-4-哌嗪-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；和N-苯基-7-哌嗪-1-基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽。
優(yōu)選的式(VIII)化合物是4-哌嗪-1-基-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽。
優(yōu)選的式(IX)化合物是N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；N-苯基-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽；和N-苯基-7-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽。
優(yōu)選的式(X)化合物是4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；4-甲氧基-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-氯-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；4-甲氧基-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氟-2-甲基-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽；4-氯-N-{4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺鹽酸鹽；和4-氯-N-{4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一客體是上述化合物的制備方法，所述方法包含下列步驟(a)4-硝基-1-萘酚與boc-保護(hù)的3-羥基吡咯烷或4-羥基哌啶的Mitsunobu反應(yīng)；(b)步驟(a)所得硝基萘中硝基的還原，生成氨基萘衍生物；和(c)磺酰胺的合成，也就是使步驟(b)所得氨基萘與適合的磺酰氯反應(yīng)。
本發(fā)明的另一客體是上述化合物的制備方法，其中P是 所述方法包含下列步驟雜芳族5-元環(huán)稠合的鹵素取代的吡啶的制備；芳族硝基的還原；經(jīng)由重氮中間體與硫醇的芳族親核取代；硫醇衍生物的氧化，得到砜；鹵原子借助親電芳族取代的引入；鹵素與二胺的芳族親核取代。
本發(fā)明的另一客體是上述化合物的制備方法，其中
P是，所述方法包含下列步驟雜芳族5-元環(huán)稠合的吡啶的制備；羧酸部分的引入；羧酸部分借助Curtius重排向胺的轉(zhuǎn)化；胺基與磺酰氯的反應(yīng)。
本發(fā)明的另一客體是上述化合物的制備方法，其中P是 所述方法包含下列步驟雜芳族5-元環(huán)稠合的吡啶的制備；磺酰氯部分借助親核加成的引入；磺酰氯部分與苯胺的反應(yīng)，得到磺酰胺；氯與二胺的芳族親核取代。
全部可能的非對(duì)映形(純對(duì)映體、互變體、外消旋混合物和兩種對(duì)映體的不平均混合物)都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物還可以存在順式-或反式-、E-或Z-雙鍵異構(gòu)體形式。全部異構(gòu)形都涵蓋在內(nèi)。
式(I)至(XII)化合物可以使用其本身或者酌情使用其藥理學(xué)上可接受苦的鹽(酸或堿加成鹽)。上述藥理學(xué)上可接受的加成鹽打算包含這些化合物能夠生成的、有治療活性的無毒性酸與堿加成鹽形式。具有堿性的化合物能夠轉(zhuǎn)化為它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，也就是將堿形式用適當(dāng)?shù)乃崽幚怼Ｊ痉缎运岚o機(jī)酸，例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸；和有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、撲酸、苯甲酸、抗壞血酸等。示范性堿加成鹽形式有鈉、鉀、鈣的鹽和藥學(xué)上可接受的胺的鹽，胺例如氨、烷基胺、苯乍生(benzathine)和氨基酸，氨基酸例如精氨酸和賴氨酸。本文所用的術(shù)語加成鹽還包含這些化合物及其鹽能夠生成的溶劑化物，例如水合物、醇化物等。
就臨床應(yīng)用而言，將本發(fā)明化合物配制成藥物制劑，用于口服、直腸、腸胃外或其他方式給藥。藥物制劑通常是這樣制備的，將活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽與常規(guī)的藥物賦形劑混合。制劑可以進(jìn)一步借助已知方法制備，例如造粒、壓片、微囊包封、噴霧包衣等。制劑可以借助常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑、混懸液、栓劑或注射劑。液體制劑可以這樣制備，將活性物質(zhì)溶解或懸浮在水或其他適合的載體中。片劑和顆粒劑可以按照常規(guī)方式包衣。
本發(fā)明的另一客體是用于治療的上述化合物。
本發(fā)明的另一客體是這樣一種上述化合物，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況而言，用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)障礙，例如肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少。
本發(fā)明的另一客體是用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的上述化合物。
本發(fā)明的另一客體是這樣一種上述化合物，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況和其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言， 用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
本發(fā)明的另一客體是這樣一種上述化合物，就其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言， 用于治療或預(yù)防肥胖，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少。
本發(fā)明的另一客體是藥物制劑，包含上述化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合。
本發(fā)明的另一客體是藥物制劑，包含這樣一種上述化合物，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況而言，作為活性成分用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)障礙，例如肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少。
本發(fā)明的另一客體是作為活性成分用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的上述化合物。
本發(fā)明的另一客體是藥物制劑，包含這樣一種上述化合物，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況和其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言， 作為活性成分用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
本發(fā)明的另一客體是藥物制劑，包含這樣一種上述化合物，就其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言， 作為活性成分用于治療或預(yù)防肥胖，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少。
本發(fā)明的另一客體是治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)障礙的方法，例如肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少，該方法包含對(duì)需要這類治療的受治療者(例如哺乳動(dòng)物、人、馬、狗或貓)給以有效量的一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況而言。
本發(fā)明的另一客體是治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該方法包含對(duì)需要這類治療的受治療者給以有效量的一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物。
本發(fā)明的另一客體是治療或預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包含對(duì)需要這類治療的受治療者給以有效量的一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況和其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言 本發(fā)明的另一客體是治療或預(yù)防肥胖的方法，該方法包含對(duì)需要這類治療的受治療者給以有效量的一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物，就其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言 本發(fā)明的另一客體是調(diào)控5-HT6受體活性的方法，包含對(duì)需要的受治療者給以有效量的一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物。
本發(fā)明的另一客體是一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物的用途，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況而言，用于制備治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)障礙的藥物，例如肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少。
本發(fā)明的另一客體是一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物的用途，用于制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物。
本發(fā)明的另一客體是一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物的用途，就其中環(huán)A和B都是苯基、P是在萘環(huán)7位被取代的式(a)或(c)中的任意一個(gè)、R3在萘環(huán)1位被取代的情況和其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言， 用于制備治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物。
本發(fā)明的另一客體是一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物的用途，就其中環(huán)D是吡咯環(huán)、P是式(c)、R3是在吡咯環(huán)3位被取代的下式基團(tuán)而言， 用于制備治療或預(yù)防肥胖的藥物，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少。
本文所描繪的方法還可以包括鑒別受治療者需要治療肥胖、II型糖尿病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙或者需要減少體重與體重增重的受治療者的步驟。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物的美容用途，用于導(dǎo)致體重下降，以及含有所述化合物的美容組合物。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及改善哺乳動(dòng)物、包括人身體外觀的非治療方法，其中該方法包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物口服給以一種或多種任意上述結(jié)構(gòu)式化合物。
“有效量”表示化合物為受治療者帶來治療效果的量。治療效果可以是客觀的(也就是可由一些試驗(yàn)或標(biāo)記測量的)或主觀的(也就是受治療者給出效果的指征或感覺)。
就臨床應(yīng)用而言，將本發(fā)明化合物配制成藥物制劑，用于口服、直腸、腸胃外或其他方式給藥。通常，活性化合物的含量為0.1-95％，按制備物的重量計(jì)，優(yōu)選0.2-20％，按腸胃外給藥用制備物的重量計(jì)，和優(yōu)選1-50％，按口服給藥用藥物制備物的重量計(jì)。
活性物質(zhì)的典型每日劑量在廣泛的范圍內(nèi)變化，將依賴于各種因素，例如每名患者的個(gè)別需要和給藥的途徑。一般而言，口服和腸胃外劑量將在5至1000mg每天的活性物質(zhì)范圍內(nèi)，優(yōu)選50至150mg每天。
制備方法本發(fā)明在進(jìn)一步的方面涉及制備本文中任意結(jié)構(gòu)式化合物的方法，包含使任意一種或多種所描繪的結(jié)構(gòu)式化合物反應(yīng)，包括任意所描繪的過程。上述結(jié)構(gòu)式化合物可以按照或者類似于常規(guī)方法制備，尤其按照或者類似于下列方法制備。
用在上述合成途徑中的化學(xué)品例如可以包括溶劑、試劑、催化劑、保護(hù)基團(tuán)和去保護(hù)基團(tuán)試劑。上述方法還可以另外在具體描述的步驟之前或之后包括加入或除去適合保護(hù)基團(tuán)的步驟，目的是最終實(shí)現(xiàn)任意上述結(jié)構(gòu)式化合物、它們的鹽形式或包括該化合物或其鹽形式的組合物的合成。另外，各種合成步驟可以按照交互的序列或順序進(jìn)行，以得到所需的化合物?？捎糜诤铣煽捎没衔锏暮铣苫瘜W(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基團(tuán)方法(保護(hù)和去保護(hù))是本領(lǐng)域已知的，例如包括下列文獻(xiàn)所述那些R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieserand M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)和L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其隨后的版本。
下列具體實(shí)施例被解釋為僅供說明，決不是其余公開內(nèi)容的限制。無庸贅述，據(jù)信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠基于本文的說明利用本發(fā)明至其最完全的程度。本文引用的所有出版物全文結(jié)合在此作為參考。
方法1H核磁共振(NMR)和13C NMR是在Bruker Advance DPX 400光譜計(jì)上記錄的，頻率分別為400.1和100.6MHz。全部光譜都是使用殘留溶劑或四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)記錄的。IR光譜是在Perkin-ElmerSpectrum 1000 FT-IR分光光度計(jì)上記錄的。離子噴射質(zhì)譜(MS)光譜是在Perkin-Elmer API 150EX質(zhì)譜計(jì)上獲得的。精確質(zhì)量測量是在Micromass LCT雙探針上進(jìn)行的。制備型HPLC/MS是在Waters/Micromass Platform ZQ系統(tǒng)上進(jìn)行的，配有系統(tǒng)AACE 5 C8柱(19×50mm)，洗脫劑MilliQ水，MeCN和MilliQ/MeCN/0.1％TFA，和系統(tǒng)BXterra MS C18，5μm柱(19×50mm)，洗脫劑MilliQ水，MeCN和NH4HCO3(100mM)。分析型HPLC是在Agilent 1100上進(jìn)行的，柱子ACE 3 C8(系統(tǒng)A)或者YMC-Pack(系統(tǒng)B)，洗脫劑MilliQ/0.1％TFA和MeCN。元素分析是在Vario E1儀器上進(jìn)行的。制備型閃色色譜是在Merck硅膠60(230-400目)上進(jìn)行的。
表1

流程1 流程1圖例i)氫氣，Pd/C，甲醇；ii)亞硝酸鈉，硫酸，不同的硫醇(R1-SH)，3h；iii)間-氯過苯甲酸(m-CPBA)，二氯甲烷(CH2Cl2)，過夜；iv)磷酰氯(POCl3)，乙腈(CH3CN)，80℃，2h；v)脂族環(huán)胺(R2)，80℃，CH3CN；vi)HCl的二乙醚溶液。
方法所指定的結(jié)構(gòu)得到標(biāo)準(zhǔn)光譜方法和元素分析和/或高分辨率MS的確認(rèn)。
NMR光譜是在Bruker 500MHz或JEOL 270MHz光譜計(jì)上得到的，溫度25℃，化學(xué)漂移值是以兆比率報(bào)告的(δ)。MS光譜是在2690Separation Module(Waters)與Platform LCZ(Micromass)上獲得的?？焖偕V是在硅膠60(Merck)或LiChroprep RP-18(Merck)上進(jìn)行的。HPLC分析是在HPSeries1100上完成的，柱子為GROM-SIL 100 ODS-0 AB柱，4.6×50mm。HPLC純化是在制備型HPLC/Mass系統(tǒng)上進(jìn)行的，采用YMC Combi prep ODS-AQ柱，56×20mm、Gilson泵、Dynamax UV-1檢測器和Finnigan Mass檢測器。所用溶劑為H2O和CH3CN，都含有0.1％TFA?；衔锏募兌仁怯肏PLC測定的。元素分析是在StructuralChemistry Department，Biovitrum AB，Stockholm進(jìn)行的。熔點(diǎn)在給出時(shí)是在Büchi或Gallenkamp熔點(diǎn)儀上得到的，并且是未校正的。
中間體16-氨基-喹啉的合成將6-硝基-喹啉(8.7g，5mmol)、披鈀碳(10％)(0.1g)的甲醇(0.2L)懸液在室溫下氫化24小時(shí)，同時(shí)攪拌。過濾催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到純的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(3.3g，46％)。MS m/z145[M+H+].1H NMR(270MHz，CHCl3-d)δppm3.89(s，2H)6.87(d，J＝2.64Hz，1H)7.14(dd，J＝8.97，2.64Hz，1H)7.25(dd，J＝8.44，4.22Hz，1H)7.88(dd，J＝7.92，1.58Hz，1H)7.90(d，J＝8.97Hz，1H)8.63(dd，J＝4.22，1.58Hz，1H).
中間體26-苯硫基-喹啉的合成將亞硝酸鈉(1g，14mmol)的水(6mL)溶液緩慢加入到攪拌著的6-氨基-喹啉(1.44g，10mmol)的硫酸(50％)(8mL)溶液中。在加入期間溫度保持在5℃以下。將反應(yīng)混合物倒入氫氧化鉀(9g，16mmol)與苯硫酚(1mL，9mmol)的水(30mL)溶液中。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻，用二乙醚萃取。過濾除去不溶物。在過濾期間，大多數(shù)產(chǎn)物被收集在固相中。蒸發(fā)濾液，殘余物經(jīng)過柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2)，得到無色的油(100mg，4％PS收率低是由于在過濾操作期間的產(chǎn)物損失)。MS m/z238[M+H+].1H NMR(270MHz，CD3Cl)δppm 7.34(m，4H)7.42(m，2H)7.57(dd，J＝8.97，2.11Hz，1H)7.67(d，J＝2.11Hz，1H)7.99(m，2H)8.84(dd，J＝4.22，1.58Hz，1H).
中間體36-苯磺?；?喹啉1-氧化物的合成將間-氯過苯甲酸(1g，5.8mmol)的DCM(10mL)溶液加入到攪拌著的6-苯硫基-喹啉(0.25g，1mmol)與NaHCO3(0.5g)的DCM(10mL)溶液中。將反應(yīng)攪拌過夜，用水、NaHCO3溶液洗滌，蒸發(fā)。在二乙醚中研制殘余物，得到純的標(biāo)題產(chǎn)物，為微黃色固體(0.14g，30％)。MS m/z287[M+H+].
中間體46-苯磺酰基-4-氯-喹啉的合成將6-苯磺?；?喹啉1-氧化物(135mg，0.47mmol)的POCl3(4mL)溶液在90℃下加熱2小時(shí)，然后將溶液倒在冰上，加入氫氧化銨，用DCM萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶石油醚1∶1)，得到白色固體(39mg，27％)。MS m/z305[M+H+].
實(shí)施例16-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-喹啉鹽酸鹽的合成將6-苯磺?；?4-氯-喹啉(35mg，0.11mmol)與哌嗪(0.5g，2.5mmol)的乙腈(2mL)溶液在80℃下加熱過夜?；旌衔镉眉妆胶退腿?。有機(jī)相經(jīng)過硅膠色譜純化，用NH3(氣)飽和的CHCl3洗脫。將純產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，加入HCl(氣)的二乙醚溶液。將所得油性殘余物溶于甲醇和乙酸乙酯，蒸發(fā)得到白色固體(24mg，77％)。MS m/z354[M+H+].1H NMR(270MHz，CH3OH-D4)δppm 3.52(m，4H)4.13(m，4H)7.36(d，J＝7.18Hz，1H)7.57(m，3H)8.01(m，J＝12.25，8.54Hz，3H)8.28(d，J＝8.91Hz，1H)8.63(d，J＝6.68Hz，1H)8.69(s，1H).
流程2 流程2圖例i)NatBuO，Pd(PPh3)4，n-BuOH，BOC-保護(hù)的二胺；ii)叔丁基哌嗪-1-羧酸酯或叔丁基1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯，三乙胺或K2CO3，DMSO，硫醇；iv)TFA，H2O2，NaOH；iv)HCl。
方法A硫醇衍生物的制備將4-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.23mmol)與硫醇(1當(dāng)量)、NaOtBu(2當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(0.05當(dāng)量)和n-BuOH(5mL)混合在反應(yīng)試管中。使N2(g)流經(jīng)混合物達(dá)30分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至120℃過夜。過濾沉淀，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。經(jīng)過快速色譜純化，使用DCM∶MeOH 98∶2作為洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
方法B硫醇衍生物向砜衍生物的氧化將適當(dāng)?shù)谋搅蚍友苌锶苡赥FA(5mL)，在室溫下攪拌15分鐘。加入H2O2(2mL)，將反應(yīng)攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘余物在二乙醚與水之間分配。分離各層，水層用二乙醚萃取，加入NaOH 1M至堿性。用DCM萃取，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到產(chǎn)物的游離堿，將其溶于MeOH，加入過量HCl/醚(2M)，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型HPLC/MS(XterraMS C18，5μm柱)純化，用10至40％MeCN-水梯度(含有0.1％HOAc)洗脫10分鐘。匯集純的部分，冷凍干燥。將殘余物溶于MeOH，用過量HCl/醚(2M)處理。蒸發(fā)溶劑后，得到固體，用二乙醚研制，得到所需產(chǎn)物，為HCl鹽。
中間體54-(6-溴喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將6-溴-4-氯喹啉(5.0g，20.6mmol)、叔丁基-1-哌嗪(4.1g，22mmol)、三乙胺(3mL，22mmol)和DMSO(20mL)混合，在100℃油浴中加熱過夜。將反應(yīng)冷卻，用二乙醚稀釋，用水洗滌(5x)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。使殘余物通過短柱二氧化硅過濾，用含2.5-5％MeOH的CH2Cl2洗脫，蒸發(fā)。收率8.02g(97％)。褐色液體。HPLC 98％，RT＝3.01(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δppm 1.52(s，9H)3.12-3.17(m，4H)3.69-3.75(m，4H)6.86(d，J＝5.0Hz，1H)7.72(dd，J＝9.0，2.26Hz，1H)7.92(d，J＝8.8Hz，1H)8.14(d，J＝2.3Hz，1H)8.73(d，J＝5.0Hz，1H).MS(ESI+)C18H22BrN3O2m/z392.2(M+H+)實(shí)施例26-[(2-氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽使用總量為2.25mmol的適當(dāng)苯硫酚，延長反應(yīng)至8小時(shí)。在環(huán)境溫度下24小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，另外經(jīng)過制備型HPLC純化。收率15mg(4％)。黃色固體。HPLC 95％，RT＝2.33(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.30-3.42(m，4H)3.51-3.62(m，4H)7.28(d，J＝5.27Hz，1H)7.42(dd，J＝10.29，8.78Hz，1H)7.52(t，J＝7.28Hz，1H)7.77-7.84(m，1H)8.04-8.21(m，3H)8.62(s，1H)8.87(d，J＝5.27Hz，1H)9.82(br s，2H).MS(ESI+)C19H18FN3O2Sm/z 372.0(M+H+).HRMS C19H18FN3O2S計(jì)算值371.1104；實(shí)測值371.1102.
實(shí)施例36-(1-萘基磺?；?-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽使用總量為2.25mmol的適當(dāng)苯硫酚，延長反應(yīng)至8小時(shí)。在環(huán)境溫度下24小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽。收率14mg(4％)?；疑腆w。HPLC 95％，RT＝2.54(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.33(s，4H)4.06(s，4H)7.38(d，J＝6.78Hz，1H)7.65(d，J＝7.53Hz，1H)7.69-7.75(m，1H)7.82(t，J＝7.78Hz，1H)8.12(d，J＝8.03Hz，1H)8.21-8.30(m，2H)8.38(d，J＝8.03Hz，1H)8.56(t，J＝8.53Hz，2H)8.74-8.79(m，2H)10.05(s，2H).MS(ESI+)C23H21N3O2S m/z 404.4(M+H+)HRMS C23H21N3O2S計(jì)算值403.1354；實(shí)測值403.1365.
實(shí)施例46-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽使用總量為2.25mmol的適當(dāng)苯硫酚，延長反應(yīng)至8小時(shí)。在環(huán)境溫度下24小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到黃色固體。收率15mg(3％)。黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.35-3.41(m，4H)4.06-4.15(m，4H)7.40(d，J＝6.78Hz，1H)7.93(d，J＝8.53Hz，1H)8.04(dd，J＝8.53，2.01Hz，1H)8.27(d，J＝9.03Hz，1H)8.32(d，J＝2.01Hz，1H)8.36-8.42(m，1H)8.73(d，J＝1.51Hz，1H)8.82(d，J＝6.53Hz，1H)9.86(s，2H).MS(ESI+)C19H17Cl2N3O2S m/z422.2(M+H+).HRMS C19H17Cl2N3O2S計(jì)算值421.0419；實(shí)測值421.0422.HPLC 95％，RT＝2.69(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min)實(shí)施例56-[(3，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽在環(huán)境溫度下2小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到灰色固體。收率0.007g(2％)。黃色固體。HPLC 90％，RT＝2.57(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).MS(ESI+)C21H23FN3O2S m/z 382.2.HRMS C21H23FN3O2S計(jì)算值381.1511；實(shí)測值381.1521.
實(shí)施例66-[(2-氯-6-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽使用總量為2.25mmol的適當(dāng)苯硫酚，延長反應(yīng)至8小時(shí)。加入另外的H2O2(1mL)，將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌另外48小時(shí)。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽。收率33mg(7.5％)。白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，3H)2.98(s，4H)3.72(s，4H)7.06(d，J＝6.78Hz，1H)7.14(dd，J＝11.54，8.03Hz，2H)7.23(t，J＝7.78Hz，1H)7.89(d，J＝8.78Hz，1H)7.94-8.00(m，1H)8.24(s，1H)8.45(d，J＝6.78Hz，1H)9.68(s，2H).MS(ESI+)C20H20ClN3O2S m/z 402.2(M+H+).HRMSC20H20ClN3O2S計(jì)算值401.965；實(shí)測值401.967.HPLC 95％，RT＝2.55(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例76-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽使用總量為2.25mmol的適當(dāng)苯硫酚，延長反應(yīng)另外8小時(shí)。在環(huán)境溫度下24小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽。收率14mg(3％)。黃色固體。HPLC 95％，RT＝2.66(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).MS(ESI+)C19H18ClN3O2S m/z 388.2(M+H+).HRMS C19H18ClN3O2S計(jì)算值387.0808；實(shí)測值387.0821.
實(shí)施例86-[(2-甲基，4-叔丁基-苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽在環(huán)境溫度下2小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到灰色固體。收率17mg(4％)。HPLC 95％，RT＝2.81(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).MS(ESI+)C24H29N3O2S m/z 424.2(M+H+).HRMS C24H29N3O2S計(jì)算值423.1980；實(shí)測值423.1969.
實(shí)施例96-[(3，4-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽在環(huán)境溫度下2小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽。收率33mg(8％)。黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(d，J＝6.27Hz，6H)3.34(s，4H)4.12(s，4H)7.39(dd，J＝7.40，2.13Hz，2H)7.75(d，J＝7.78Hz，1H)7.81(s，1H)8.32(s，2H)8.61(s，1H)8.78(d，J＝6.78Hz，1H)10.18(s，2H).MS(ESI+)C21H23N3O2S m/z 382.2(M+H+).HRMS C21H23N3O2S計(jì)算值381.1511；實(shí)測值381.1519.HPLC95％，RT＝2.54(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例106-[(2，3-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽使用總量為2.25mmol的適當(dāng)苯硫酚，延長反應(yīng)達(dá)另外8小時(shí)。在環(huán)境溫度下24小時(shí)后完成氧化步驟。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用含10-20％MeOH的DCM洗脫，得到游離胺，轉(zhuǎn)化為HCl鹽。產(chǎn)率15mg(3％)。黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.36(m，4H)4.10(m，4H)7.42(d，J＝6.78Hz，1H)7.75(t，J＝8.03Hz，1H)8.07(d，J＝8.03Hz，1H)8.24(d，J＝9.04Hz，1H)8.33(dd，J＝13.93，8.41Hz，2H)8.70(s，1H)8.82(d，J＝6.78Hz，1H)10.00(s，2H).MS(ESI+)for C19H17Cl2N3O2S m/z 422.2(M+H+).HRMS for C19H17Cl2N3O2Scalcd，421.0419；found，421.0408.HPLC 95％，RT＝2.50(System A1，10-97％MeCN over 3min).
實(shí)施例116-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1基喹啉鹽酸鹽將4-{6-[(4-叔丁基苯基)硫基]喹啉-4-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.60g，1.3mmol)溶解于TFA(12ml)，攪拌30分鐘，加入H2O2(0.65mL，6.3mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，加入水(5mL)。將混合物蒸發(fā)，殘余物溶解于水。
用二乙醚洗滌(2x)。水相用1N NaOH調(diào)至pH 10，將混合物用CH2Cl2萃取(2x)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。將殘余物用CH2Cl2稀釋，在劇烈攪拌下加入1.3mL 2N HCl的二乙醚溶液，蒸發(fā)混合物，用二乙醚洗滌(2x)，干燥。收率0.40g(69％)。灰色固體。HPLC 95％，RT＝2.77(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，9H)3.38(s，4H)4.08(s，4H)7.39(d，J＝7.03Hz，1H)7.65(d，J＝8.53Hz，2H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.25(d，J＝8.78Hz，1H)8.30-8.36(m，1H)8.66(d，J＝1.76Hz，1H)8.81(d，J＝7.03Hz，1H)9.85(br.s，2H)，MS(ESI+)C23H27N3O2S m/z 410.4(M+H+).
實(shí)施例126-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽在90℃下，將4-異丙基苯硫酚(0.152g，1.0mmol)滴加到叔丁基4-(6-溴-喹啉-4-基)-哌嗪-1-羧酸酯(0.2g，0.51mmol)、叔丁醇鈉(0.192g，2.0mmol)與Pd[P(Ph)3]4(0.030g，0.025mmol)的乙醇(3mL)懸液中，將混合物攪拌18小時(shí)。將混合物用THF稀釋，通過二氧化硅塞過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于TFA(5mL)，攪拌15分鐘，然后加入30％H2O2(1mL)。將混合物攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)。將殘余物溶于水，用CH2Cl2洗滌(2x)，加入2N NaOH直至pH達(dá)到10，將混合物用CH2Cl2萃取(3x)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化，用5-95水/乙腈洗脫，收集m/z 395.2的部分。蒸發(fā)后，將游離胺溶于CH2Cl2，加入過量HCl的二乙醚溶液，蒸發(fā)混合物。收率0.015g(7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝7.03Hz，6H)2.90-3.02(m，1H)3.34-3.42(m，4H)4.03-4.12(m，4H)7.39(d，J＝6.78Hz，1H)7.51(d，J＝8.28Hz，2H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.26(d，J＝9.03Hz，1H)8.29-8.36(m，1H)8.66(s，1H)8.80(d，J＝6.78Hz，1H)9.85-9.97(m，2H).HPLC 95％，RT＝2.65(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例134-哌嗪-1-基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀喹啉鹽酸鹽在90℃下，將4-三氟甲基苯硫酚(0.178g，1.0mmol)滴加到叔丁基4-(6-溴-喹啉-4-基)-哌嗪-1-羧酸酯(0.2g，0.51mmol)、叔丁醇鈉(0.192g，2.0mmol)與Pd[P(Ph)3]4(0.030g，0.025mmol)的乙醇(3mL)懸液中，將混合物攪拌18小時(shí)。將混合物用THF稀釋，通過二氧化硅塞過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于TFA(5mL)，攪拌15分鐘，然后加入30％H2O2(1mL)。將混合物攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)。將殘余物溶于水，用CH2Cl2洗滌(2x)，加入2N NaOH直至pH達(dá)到10，將混合物用CH2Cl2萃取(3x)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化，用5-95水/乙腈洗脫，收集m/z 421.1的部分。蒸發(fā)后，將游離胺溶于CH2Cl2，加入過量HCl的二乙醚溶液，蒸發(fā)混合物。收率0.024g(10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.33-3.40(m，4H)4.13-4.21(m，4H)7.42(d，J＝7.03Hz，1H)8.02(d，J＝8.53Hz，2H)8.25-8.35(m，3H)8.37-8.53(m，1H)8.76(d，J＝1.76Hz，1H)8.80(d，J＝7.03Hz，1H)9.95-10.05(m，2H)。黃色的油。HPLC 95％，RT＝2.66(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體64-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯在100℃下，使6-溴-4-氯喹啉(3.5g，14.5mmol)與1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.7g，18.8mmol)和K2CO3(4g，29mmol)在DMSO中反應(yīng)過夜。冷卻后，將混合物倒入水中，用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶1至2∶1梯度洗脫，得到2.1g(36％)黃色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(d，J＝5.5Hz，9H)2.08-2.16(m，2H)3.35-3.44(m，4H)3.60-3.73(m，4H)6.87(d，J＝5.5Hz，1H)7.69(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)7.88(d，J＝8.5Hz，1H)8.16(s，1H)8.65(d，J＝5.0Hz，1H).MS(ESI+)C19H24BrN3O2m/z 406.4(M+H)+.HRMS(EI)C19H24BrN3計(jì)算值405.1052，實(shí)測值405.1045.
中間體7叔丁基-4-{3-[(4-叔丁基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(通用方法A)從4-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.23mmol)和對(duì)-叔丁基苯硫酚(0.2g，1.23mmol)制備該化合物。收率0.27g(44％)標(biāo)題化合物。HPLC 89％，RT3.76min(5-99％MeCN，含有0.1％TFA，3min).
中間體8叔丁基-4-{3-[(4-異丙基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(通用方法A)從4-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.23mmol)和4-異丙基苯硫酚(0.19g，1.23mmol)制備該化合物。收率0.27g(46％)標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。HPLC 89％，RT3.67min(5-99％MeCN，含有0.1％TFA，3min)；MS(ESI+)C28H35N3O2Sm/z 478.2(M+H)+.
實(shí)施例146-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹啉鹽酸鹽(通用方法B)從叔丁基-4-{3-[(4-叔丁基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.27g，0.55mmol)合成該化合物。收率20mg(8％)標(biāo)題化合物。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(s，9H)2.31(br s，2H)3.25(br s，2H)3.49(br s，2H)4.11(br s，2H)4.26(br s，2H)7.16(d，J＝7.1Hz，1H)7.65(d，J＝8.2Hz，2H)7.94(d，J＝8.2Hz，2H)8.19(d，J＝8.7Hz，1H)8.26(d，J＝8.7Hz，1H)8.62(d，J＝6.3Hz，1H)8.75(s，1H)9.65(br s，2H)；MS(ESI+)C24H29N3O2Sm/z 424.2(M+H)+.HPLC 93％，RT2.79min(5-99％MeCN，3min).
實(shí)施例15
4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-[(4-異丙基苯基)磺酰基]喹啉鹽酸鹽(通用方法B)從叔丁基-4-{3-[(4-異丙基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.27g，0.57mmol)制備該化合物。收率15mg(6％)標(biāo)題化合物。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.9Hz，6H)2.31(br s，2H)2.96(m，1H)3.25(br s，2H)3.49(br s，2H)4.11(br s，2H)4.26(br s，2H)7.16(d，J＝6.9Hz，1H)7.51(d，J＝8.2Hz，2H)7.94(d，J＝8.2Hz，2H)8.18(d，J＝8.7Hz，1H)8.30(d，J＝8.4Hz，1H)8.62(d，J＝6.1Hz，1H)8.75(s，1H)9.62(brs，2H)；MS(ESI+)C23H27N3O2S m/z 410.4(M+H)+.HPLC 93％，RT2.70min(5-99％MeCN，3min).
表2

流程3 流程3圖例i)POCl3；ii)K2CO3，DMF，BOC-二胺；iii)Nat-BuO，苯硫酚，Pd(PPh3)4；n-BuOH；iv)TFA，H2O2；v)HCl的二乙醚溶液。
中間體97-溴-1-氯異喹啉在室溫下，向磷酰氯(46.6mL，0.5mol)分批加入7-溴-1-羥基異喹啉(11.2g，0.05mol)。將混合物加熱至100℃達(dá)90分鐘，同時(shí)迅速攪拌。冷卻至室溫后，將混合物小心地倒在冰/水(200mL)上。滴加氨水升高pH＝8，過濾收集所得沉淀，用冷水洗滌。將固體在45℃減壓下干燥12小時(shí)。分離到13.86g(115％)米色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ8.4(s，1H)，8.34-8.38(d，J＝6Hz，1H)，8.03-8.07(m，2H)，7.91-7.96(d，J＝6Hz，1H)；HPLC96％；LCMS242，244，246.
氯的親核置換中間體104-(7-溴-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯在室溫下，向7-溴-1-氯異喹啉(3.14g，13mmol)的DMSO(20mL)懸液加入叔丁氧羰基(BOC)-哌嗪(7.23g，38.8mmol)或BOC-高哌嗪(7.77g，38.8mmol)，然后加入碳酸鉀(5.36g，39mmol)。將混合物加熱至110℃達(dá)24小時(shí)。冷卻后，將混合物倒在冰/水(50mL)上，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有機(jī)相，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。在過濾漏斗中，將粗產(chǎn)物上二氧化硅塞進(jìn)行純化，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到2.73g(54％)黃色的油。1H NMR(CDCl3)δ8.20-8.22(m，1H)，8.13-8.18(d，J＝6Hz，1H)，7.65-7.71(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.59-7.65(d，J＝12Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，3.64-3.73(m，4H)，7.27-7.36(m，4H)，1.49(s，9H)；LCMS392，394，395.
中間體114-(7-溴-異喹啉-1-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯分離到2.75g(52％)黃色的油。1H NMR(CDCl3)δ8.19-8.24(m，1H)，8.06-8.12(d，J＝9Hz，1H)，7.54-7.68(m，2H)，7.11(m，1H)，3.47-3.74(m，8H)，1.98-2.16(m，2H)，1.48(s，9H)；LCMS406，407，408.
鈀催化的芳基硫醇偶聯(lián)在室溫下，向7-溴-1-氯異喹啉(1mmol)的丁-1-醇(20mL)溶液加入叔丁醇鈉(481mg，5mmol)、硫醇(1.5mmol)和四-三苯膦鈀(60mg，催化性)。將混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。冷卻至室溫后，使混合物通過二氧化硅過濾，用THF洗脫。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
中間體124-[7-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4-(7-溴-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、2-氯-6-甲基-苯硫酚(0.206g，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用水洗滌(50mL×3)，分離，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到530mg標(biāo)題化合物，為無色的油(收率86.4％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.65(d，1H)，7.20-7.45(m，5H)，7.15(d，1H)，3.26-3.40(m，4H)，3.10-3.20(m，4H)，2.5(s，3H)，1.38(s，9H).
中間體134-[7-(2-叔丁基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4-(7-溴-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、2-叔丁基-苯硫酚(0.216g，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用水洗滌(50mL×3)，分離，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到440mg標(biāo)題化合物，為無色的油(收率71％)。1H NMR(CDCl3)δ8.00-8.10(m，2H)，7.15-7.65(m，7H)，3.60-3.70(m，1H)，3.30-3.45(m，4H)，3.05-3.20(m，3H)，1.55(s，9H)，1.50(s，9H).
中間體144-[7-(3，4-二氯-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4-(7-溴-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、3，4-二氯-苯硫酚(165μL，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用水洗滌(50mL×3)，分離，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.5∶0.5→8∶2)，得到230mg標(biāo)題化合物，為無色的油(收率36％)。1H NMR(CDCl3)δ8.10-8.20(m，2H)，7.90(bs，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.10-7.55(m，3H)，3.50-3.65(m，4H)，3.20-3.30(m，4H)，1.50(s，9H).
中間體154-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4-(7-溴-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、3，4-二甲基-苯硫酚(175μL，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用水洗滌(50mL×3)，分離，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.5∶0.5→8∶2)，得到260mg標(biāo)題化合物，為無色的油(收率44％)。1H NMR(CDCl3)δ8.00-8.10(m，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.40-7.50(m，1H)，7.10-7.30(m，2H)，3.30-3.40(m，4H)，3.10-3.20(m，4H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，1.50(s，9H).
中間體164-[7-(3，5-二甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4-(7-溴-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、3，5-二甲基-苯硫酚(180mg，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用水洗滌(50mL×3)，分離，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.8∶0.2→8∶2)，得到380mg標(biāo)題化合物，為無色的油(收率65％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.10(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.60-7.75(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.10(bs，2H)，7.00(bs，1H)，3.40-3.50(m，4H)，3.10-3.20(m，4H)，2.25(bs，6H)，1.50(s，9H).
中間體174-[7-(對(duì)-氯-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4-(7-溴-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、對(duì)-氯-苯硫酚(188mg，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用水洗滌(50mL×3)，分離，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.5∶0.5→8∶2)，得到300mg標(biāo)題化合物，為無色的油(收率50％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.15(m，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.15-7.30(m，3H)，3.45-3.55(m，4H)，3.10-3.15(m，4H)，1.50(s，9H).
中間體184-(7-苯硫基-異喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯LCMS422，423.
中間體194-[7-(4-叔丁基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯LCMS478，479.
中間體204-(7-苯硫基-異喹啉-1-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯MS368，369，370.
中間體214-[7-(4-叔丁基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯MS424，425，426.
中間體224-[7-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯MS416，417，418.
中間體234-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯MS396，397，398.
中間體244-[7-(3，4-二氯-苯硫基)-異喹啉-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯MS436，437，438.
中間體254-[7-(4-氯-苯硫基)-異喹啉-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯MS402，404.
中間體264-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯LCMS464，465，466.
中間體274-[7-(2-叔丁基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸，叔丁基酯LCMS492，493，494.
BOC去保護(hù)和硫醇向砜衍生物的氧化在0℃下，將每種硫醇(0.2-1.14mmol)溶于三氟乙酸(1.5mL)，在該溫度下攪拌15分鐘。向其中加入33％過氧化氫水溶液(5-100mL)。將所得混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后用氫氧化鈉溶液(1M，25mL)處理。將該混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，然后合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型LCMS純化。純產(chǎn)物用HCl/醚(1M，1mL)處理，得到最終產(chǎn)物，為白色固體。
實(shí)施例167-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽將4-[7-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(160mg，0.340mmol)、H2O2(30％水溶液，200μL)、三氟乙酸(2mL)的混合物在50℃下加熱2小時(shí)。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇8∶2)，得到77mg產(chǎn)物化合物，為游離堿(收率56％)。用HCl的二乙醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.88(bs，1H)，8.05-8.20(m，3H)，7.65(d，1H)，7.35-7.55(m，3H)，3.85-3.95(m，4H)，3.00-3.15(m，4H)，2.95(s，3H).
實(shí)施例177-(2-叔丁基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽將4-[7-(2-叔丁基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(273mg，0.571mmol)、H2O2(30％水溶液，1mL)、三氟乙酸(3mL)的混合物在50℃下加熱2小時(shí)。繼續(xù)在35℃下反應(yīng)過夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇8∶2)，得到50mg產(chǎn)物化合物，為游離堿(收率56％)。用HCl的二乙醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.55(d，1H)，8.25(d，1H)，7.95-8.10(m，3H)，7.55(d，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.4(d，1H)，3.60-3.75(m，4H)，3.40-3.50(m，4H)，1.55(s，9H).
實(shí)施例187-(3，4-二氯-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽將4-[7-(3，4-二氯-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(230mg，0.47mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(1.5mL)的混合物在50℃下加熱2小時(shí)。繼續(xù)在35℃下反應(yīng)過夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9∶1)。用HCl的二乙醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到45mg標(biāo)題化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.85(m，1H)，8.10-8.30(m，4H)，7.90-8.00(m，1H)，7.75-7.85(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，3.85-3.90(m，4H)，3.50-3.70(m，4H).
實(shí)施例197-(3，4-二甲基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽將4-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(260mg，0.58mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(1.5mL)的混合物在50℃下加熱2小時(shí)。繼續(xù)在35℃下反應(yīng)過夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9∶1)。用HCl的二乙醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到20mg標(biāo)題化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.80(m，1H)，8.10-8.25(m，3H)，7.70-7.85(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，3.90-4.00(m，4H)，3.55-3.65(m，4H)，2.35(bs，6H).
實(shí)施例207-(2，5-二甲基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽將4-[7-(2，5-二甲基-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(380mg，0.846mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(3mL)的混合物在50℃下加熱2小時(shí)。繼續(xù)在35℃下反應(yīng)過夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9.8∶0.2→9.5∶0.5)。用HCl的二乙醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到120mg標(biāo)題化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.80(m，1H)，8.25-8.30(m，1H)，8.05-8.20(m，2H)，7.60-7.70(m，3H)，7.30-7.35(m，1H)，4.00-4.10(m，4H)，3.60-3.70(m，4H)，2.30-1.35(bs，6H).
實(shí)施例217-(對(duì)-氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽將4-[7-(對(duì)-氯-苯硫基)-異喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(297mg，0.65mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(3mL)的混合物在50℃下加熱2小時(shí)。繼續(xù)在35℃下反應(yīng)過夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9.5∶0.5→9.0∶1.0)。用HCl的二乙醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到70mg標(biāo)題化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.85(m，2H)，8.10-8.25(m，3H)，8.00-8.08(m，2H)，7.60-7.68(m，3H)，3.85-3.95(m，4H)，3.55-3.65(m，4H).
實(shí)施例227-苯磺?；?1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-異喹啉鹽酸鹽30mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.3(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26-8.30(d，J＝9Hz，1H)，8.1-8.13(m，2H)，8.01-8.06(d，J＝6Hz，1H)，7.6-7.76(m，3H)，7.53-7.58(d，J＝6Hz，1H)，3.70-3.90(m，4H)3.58-3.66(m，2H)，3.29-3.40(m，2H)；LCMS368，369；HPLC98％.
實(shí)施例237-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽分離到69mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，8.65(s，1H)，8.09-8.15(d，J＝6Hz，1H)，8.03-8.08(d，J＝15Hz，1H)，7.89-7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.67(d，J＝9Hz，2H)，7.33-7.38(d，J＝9Hz，1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.83-3.91(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，3.23-3.33(m，2H)，1.25(s，9H)；LCMS424，425；HPLC97％.
實(shí)施例24
7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽分離到27mg.1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.28(m，1H)，8.10-8.18(d，J＝6Hz，1H)，7.94-8.08(m，2H)，7.45-7.62(m，3H)，7.36-7.42(d，J＝6Hz，1H)，3.75-3.86(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.18-3.32(m，2H)，2.86(s，3H)，2.14-2.19(m 2H)；LCMS416，418；HPLC98％.
實(shí)施例257-(3，5-二甲基-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽分離到62mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.67(m，1H)，8.00-8.18(m，3H)，7.58-7.69(m，2H)，7.45-7.41(d，J＝6Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，2.33(s，6H)2.23-2.25(m2H)；LCMS436，438；HPLC95％.
實(shí)施例267-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉，鹽酸鹽分離到11mg.1H NMR(CD3OD)δ8.88(m，1H)，8.23-8.29(d，J＝12Hz，1H)，8.13-8.16(d，J＝3Hz，1H)，8.04-8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.88-7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.79-7.84(d，J＝6Hz，1H)，7.67-7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.42-7.46(d，J＝6Hz，1H)，4.28-4.35(m，2H)，4.09-4.16(m，2H)，3.69-3.75(m，2H)，2.33-2.46(m，2H)；LCMS368，369；HPLC97％.
實(shí)施例277-(4-氯-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉，鹽酸鹽分離到41mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.68(m，1H)，7.99-8.17(m，5H)，7.66-7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.33-7.39(d，J＝6Hz，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3，83-3.93(m，2H)，3.43-3.53(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)；LCMS402，404；HPLC98％.
實(shí)施例287-(3，4-二甲基-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉，鹽酸鹽分離到10mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.67(s，1H)，8.00-8.16(m，3H)，7.76-7.82(m，1H)，7.68-7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.32-7.42(d，J＝9Hz，2H)，3.99-4.40(m，4H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)；LCMS396，397；HPLC92％.
實(shí)施例297-(2-叔丁基-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉，鹽酸鹽分離到5mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.52(s，1H)，8.06-8.16(m，2H)，7.97-7.97(m，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.40-7.45(d，J＝9Hz，2H)，3.69-3.99(m，4H)，3.43(s，2H)，3.25(s，2H)，2.05-2.26(m，2H)；1.52(s，9H)；LCMS424，425；HPLC90％.
實(shí)施例307-苯磺?；?1-哌嗪-基-異喹啉，鹽酸鹽分離到10mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.65(s，1H)，8.12-8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.98-8.05(m，5H)，7.58-7.72(m，2H)，7.32-7.36(d，J＝6Hz，1H)，3.98-4.04(m，4H)，3.80-3.86(m，4H)；LCMS354，355；HPLC98％.
實(shí)施例317-(4-叔丁基-苯磺?；?1-哌嗪-基-異喹啉，鹽酸鹽分離到10mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.57(s，1H)，8.24-8.29(d，J＝9Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.91-7.97(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.66(d，J＝12Hz，2H)，7.52-7.57(d，J＝6Hz，1H)，3.59-3.68(m，4H)，3.29-3.40(m，4H)，1.24(s，9H)；LCMS410，411；HPLC90％.
表3
流程4 流程4圖例(i)叔丁基3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯或叔丁基4-羥基哌啶-1-羧酸酯，PPh3，DEAD，THF；(ii)H2(g)，Pd/C，MeOH；(iii)R1-SO2-Cl，吡啶，CH2Cl2；(iv)HCl的二乙醚溶液。
通用方法C4-硝基-1-萘酚與boc-保護(hù)的3-羥基吡咯烷和4-羥基哌啶的Mitsunobu反應(yīng)將4-硝基-1-萘酚(1equiv.)溶于THF(3mL/mmol)，加入叔丁基3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(2equiv.)，繼之以PPh3(2equiv.)。將溶液保持在N2氣氛下，用冰浴冷卻。滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，2equiv.)。10分鐘后除去冰浴，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物重新溶于EtOAc。過濾收集所生成的沉淀。在真空中濃縮溶液，經(jīng)過快速色譜純化(SiO2，EtOAc∶異己烷2∶8→EtOAc)。
通用方法D硝基萘衍生物的還原向相應(yīng)的硝基萘(1equiv.)(由通用方法A制備)的MeOH(2mL/mmol)溶液加入Pd/C(10％)，將反應(yīng)混合物在氫(1atm)下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，在真空中濃縮濾液，得到對(duì)應(yīng)的氨基萘衍生物。
通用方法E
氨基萘衍生物與磺酰氯的反應(yīng)向氨基萘衍生物(1equiv.)的CH2Cl2(8mL/mmol)溶液加入吡啶(3equiv.)，繼之以相應(yīng)的磺酰氯(1.2equiv.)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，用HCl(1M)(2mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在真空下除去揮發(fā)物，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)過快速色譜純化(SiO2，EtOAc∶異己烷1∶4)，得到所需磺酰胺。
通用方法Fboc-基團(tuán)的去保護(hù)將磺酰胺衍生物(由通用方法C制備)溶于少量MeOH，用過量HCl的二乙醚溶液(1M)處理。在環(huán)境溫度下攪拌過夜，生成沉淀，過濾收集，得到標(biāo)題化合物，為它的鹽酸鹽。
通用方法G將3-羥基吡咯烷(1equiv.)溶于MeOH(1mL/mmol)，在冰浴上冷卻。加入(BOC)2O(1equiv.)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。加入吡啶/水(10/10mL)，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用甲苯共蒸發(fā)，得到所需boc-保護(hù)的3-羥基吡咯烷。
中間體28叔丁基3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法C)粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化。從4-硝基-1-萘酚(2.85g，15.1mmol)制備該化合物。將所得產(chǎn)物溶于少量EtOAc，加入異己烷。過濾收集所生成的固體，用MeOH研制，得到純的標(biāo)題化合物4.6g(85％)。HPLC 99％，RT＝2.70(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J ＝7.03Hz，9H)2.26-2.38(m，2H)3.60-3.81(m，4H)5.20(br s，1H)6.76(d，J＝8.53Hz，1H)7.58(t，J＝7.53Hz，1H)7.73(t，J＝7.53Hz，1H)8.34(dd，J＝20.33，8.78Hz，2H)8.75(d，J＝9.04Hz，1H).MS(ESI+)C19H22N2O5m/z 376.2(M+NH)+，359.2(M+H)+，303.2(M-tBu)+.HPLC 99％，RT＝2.78min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
中間體29
叔丁基3-[(4-氨基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法D)從中間體1(2.6g，7.2mmol)制備該化合物，收率2.1g(87％)標(biāo)題化合物，為紫色固體。HPLC 96％，RT＝1.768min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).HPLC 95％，RT＝1.604min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6ppm 1.37(d，J＝22.59Hz，9H)2.12(s，2H)3.43-3.46(m，4H)4.96(s，1H)5.50(s，2H)6.63(d，J＝8.03Hz，1H)6.81(d，J＝8.03Hz，1H)7.41(dd，J＝6.02，3.01Hz，2H)7.94-8.01(m，2H).MS(ESI+)C19H24N2O3m/z 329.2(M+H)+，273.2(M-tBu)+，229.2(M-Boc)+.
中間體30叔丁基3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)從中間體2(0.2g，0.61mmol)制備該化合物。粗產(chǎn)物用CH3CN研制，得到0.14g(46％)標(biāo)題化合物，為淡粉紅色固體。HPLC 97％，RT＝2.703min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝4.02Hz，9H)2.18-2.30(m，2H)3.54-3.76(m，4H)5.05(brs，1H)6.62-6.65(m，1H)6.74-6.76(m，1H)7.17-7.23(m，1H)7.32(d，J＝9.04Hz，2H)7.39-7.45(m，2H)7.62(d，J＝8.53Hz，2H)7.68-7.72(m，1H)8.16-8.19(m，1H).MS(ESI+)C25H27ClN2O5S m/z520.2(M+NH4，447.0(M-tBu)+.HPLC 98％，RT＝2.738min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
中間體31叔丁基3-[(4-{[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)從中間體2(0.2g，0.61mmol)制備該化合物，收率0.2g(66％)標(biāo)題化合物，為粉紅色油。HPLC 98％，RT＝2.617min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(d，J＝5.02Hz，9H)2.14-2.31(m，2H)3.54-3.76(m，4H)3.79(s，3H)5.04(br s，1H)6.60-6.65(m，2H)6.81(d，J＝8.53Hz，2H)7.15-7.24(m，1H)7.38-7.44(m，2H)7.60-7.64(m，2H)7.71-7.76(m，1H)8.14-8.18(m，1H).MS(ESI+)C26H30N2O6S m/z 516.4(M+NH4)+，443.0(M-tBu)+，399.2(M-Boc)+.
中間體32叔丁基3-[(4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)從中間體2(0.2g，0.61mmol)制備該化合物，收率0.21g(68％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。HPLC 99％，RT＝2.777min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝6.02Hz，9H)2.16-2.30(m，2H)3.55-3.74(m，4H)5.07(br s，1H)6.67-6.70(m，1H)6.75(d，J＝4.02Hz，1H)6.77(br s，1H)7.13(br s，1H)7.28-7.35(m，1H)7.46-7.48(m，2H)7.75-7.79(m，1H)8.19-8.22(m，1H).MS(ESI+)C23H25ClN2O5S2m/z 526.2(M+NH4)+，453.0(M-tBu)+，409.2(M-Boc)+.HPLC 99％，RT＝2.767min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體33叔丁基4-[(4-硝基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法C)從4-硝基-1-萘酚(2g，10.6mmol)制備該化合物。根據(jù)NMR，快速色譜后所得產(chǎn)物不是純的。從EtOAc/異己烷中重結(jié)晶，得到2.3g(62％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。HPLC 98％，RT＝2.842min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.99(m，4H)3.54(m，2H)3.70(m，2H)4.87(m，1H)6.82(d，J＝9.04Hz，1H)7.59(m，1H)7.74(m，1H)8.38(d，J＝8.53Hz，2H)8.77(d，J＝8.53Hz，1H).MS(ESI+)C20H24N2O5m/z 373.0(M+H)+，390.2(M+NH4)+，317.0(M-tBu)+.HPLC 98％，RT＝2.973min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
中間體34叔丁基4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法C)從中間體6(2.3g，7.0mmol)制備該化合物，收率2g(95％)，為粉紅色油。HPLC 94％，RT＝2.885min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.80-1.98(m，4H)3.35-3.41(m，2H)3.46(s，3H)3.69-3.75(m，2H)3.88(br s，1H)4.50-4.54(m，1H)7.45-7.50(m，2H)7.79-7.81(m，1H)8.22-8.24(m，1H).MS(ESI+)C20H26N2O3m/z 343.2(M+H)+.HPLC 94％，RT＝2.735min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體35叔丁基4-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)從中間體7(0.25g，0.73mmol)制備該化合物，收率0.29g(77％)。HPLC 98％，RT＝2.906min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.88(m，2H)1.98(m，2H)3.47(m，2H)3.68(m，2H)4.69(m，1H)6.61(s，1H)6.70(d，J＝8.03Hz，1H)7.17(d，J＝8.03Hz，1H)7.32(m，2H)7.43(m，2H)7.62(m，2H)7.70(m，1H).MS(ESI+)C26H29ClN2O5S m/z 534.0(M+NH4)+，461.2(M-tBu)+.HPLC 98％，RT＝2.843min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
中間體36叔丁基4-[(4-{[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)從中間體7(0.25g，0.73mmol)制備該化合物。收率0.21g(56％)標(biāo)題化合物，為粉紅色固體。HPLC 100％，RT＝2.755min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.86-2.01(m，4H)3.43-3.49(m，2H)3.65-3.71(m，2H)3.79(s，3H)4.65-4.70(m，1H)6.58(s，1H)6.69(d，J＝8.53Hz，1H)6.83-6.79(m，2H)7.17(d，J＝8.03Hz，1H)7.39-7.44(m，2H)7.61-7.64(m，2H)7.75-7.77(m，1H)8.21-8.24(m，1H).MS(ESI+)C27H32N2O6S m/z 530.2(M+NH4)+，457.2(M-tBu)+，413.4(M-Boc)+.HPLC 99％，RT＝2.668min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
中間體37
叔丁基4-[(4-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)從叔丁基4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(0.25g，0.73mmol)制備該化合物。收率0.24g(64％)標(biāo)題化合物，為粉紅色固體。HPLC 99％，RT＝2.809min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.83-1.98(m，4H)2.54(s，3H)3.42-3.48(m，2H)3.63-3.69(m，2H)4.64-4.68(m，1H)6.64-6.68(m，2H)7.03(d，J＝8.53Hz，1H)7.10(m，1H)7.22(dd，J＝8.53，5.02Hz，1H)7.44-7.48(m，2H)7.55(dd，J＝8.53，2.51Hz，1H)7.83-7.86(m，1H)8.24(m，1H).MS(ESI+)C27H31FN2O5S m/z532.2(M+NH4)+，459.2(M-tBu)+，415.2(M-Boc)+.HPLC 100％，RT＝2.877min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體38叔丁基4-[(4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)從叔丁基4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(1.25g，0.73mmol)制備該化合物。收率0.25g(65％)標(biāo)題化合物，為粉紅色固體。HPLC 98％，RT＝2.827min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.86-2.03(m，4H)3.45-3.51(m，2H)3.66-3.72(m，2H)4.69-4.74(m，1H)6.66(s，1H)6.74-6.76(m，2H)7.14(d，J＝4.02Hz，1H)7.30(d，J＝8.03Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.76-7.79(m，1H)8.25-8.28(m，1H)MS(ESI+)C24H27ClN2O5S2m/z 540.4(M+NH4)+，467.2(M-tBu)+.HPLC 99％，RT＝2.910min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體39叔丁基(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法G)從(3R)-3-羥基吡咯烷(5g，57.4mmol)制備該化合物。收率9.6g(90％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)1.90-1.98(m，2H)3.27-3.47(m，4H)4.40(br s，1H).
中間體40叔丁基(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法G)從(3S)-3-羥基吡咯烷(5g，57.4mmol)制備該化合物。收率8g(86％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)1.86-1.91(m，2H)3.24-3.42(m，4H)4.36(br s，1H).
中間體41叔丁基(3S)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法C)從叔丁基(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(3.56g，19mmol)和4-硝基-1-萘酚(3g，15.9mmol)制備該化合物。收率5g(88％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(d，J＝7.03Hz，9H)2.22-2.38(m，2H)3.54-3.83(m，4H)5.18(br s，1H)6.74(d，J＝8.53Hz，1H)7.56(t，J＝7.78Hz，1H)7.71(t，J＝7.78Hz，1H)8.29(d，J＝8.53Hz，1H)8.33(d，J＝8.53Hz，1H)8.72(d，J＝8.53Hz，1H).MS(ESI+)C19H22N2O5m/z 376.2(M+NH4)+，303.2(M-tBu)+.HPLC 100％，RT＝2.768min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體42叔丁基(3R)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法C)從叔丁基(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(3.56g，19mmol)和4-硝基-1-萘酚(3g，15.9mmol)制備該化合物。收率2.8g(49％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝7.03Hz，9H)2.26-2.38(m，2H)3.55-3.81(m，4H)5.20(br s，1H)6.77(d，J＝8.53Hz，1H)7.59(t，J＝7.53Hz，1H)7.72-7.76(m，1H)8.32(d，J＝8.03Hz，1H)8.37(d，J＝8.53Hz，1H)8.76(d，J＝8.53Hz，1H).HPLC 95％，RT＝2.775min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體43叔丁基(3S)-3-[(4-氨基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法D)
從叔丁基(3S)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(5g，14mmol)制備該化合物。收率3.5g(76％)標(biāo)題化合物，為暗粉紅色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝14.56Hz，9H)2.08-2.13(m，1H)2.27-2.30(m，J＝13.05Hz，1H)3.54-3.77(m，4H)3.88(brs，2H)4.96(br s，1H)6.65-6.70(m，2H)7.45-7.51(m，2H)7.79-7.81(m，1H)8.15-8.19(m，1H).MS(ESI+)C19H24N2O3m/z 329.2(M+H)+，273.2(M-tBu)+，229.2(M-Boc)+.HPLC 95％，RT＝1.854min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體44叔丁基(3R)-3-[(4-氨基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法D)從叔丁基(3R)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(2.8g，7.8mmol)制備該化合物。收率1.8g(72％)標(biāo)題化合物，為暗粉紅色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝14.56Hz，9H)2.07-2.14(m，1H)2.27-2.30(m，1H)3.54-3.77(m，4H)3.93(br s，2H)4.96(br s，1H)6.65-6.70(m，2H)7.45-7.51(m，2H)7.79-7.81(m，1H)8.16-8.18(m，1H).MS(ESI+)C19H24N2O3m/z 329.2(M+H)+，273.2(M-tBu)+，229.2(M-Boc)+.HPLC 94％，RT＝1.751min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體45叔丁基(3S)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)從叔丁基(3S)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.3g，0.9mmol)和4-氯-苯基磺酰氯(0.23g，1.1mmol)制備該化合物。收率0.23g(50％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝4.52Hz，9H)2.15-2.34(m，2H)3.54-3.74(m，4H)5.05(br s，1H)6.62-6.71(m，2H)7.17-7.23(m，1H)7.33(d，J＝8.53Hz，1H)7.39-7.43(m，2H)7.62-7.64(m，2H)7.65-7.70(m，J ＝6.02Hz，1H)8.18(d，J＝8.53Hz，1H)MS(ESI+)C25H27ClN2O5S m/z 520.2(M+NH4)+，447.0(M-tBu)+.HPLC 100％，RT＝2.772min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
中間體46叔丁基(3R)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基1氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)從叔丁基(3R)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.3g，0.9mmol)和4-氯-苯基磺酰氯(0.23g，1.1mmol)制備該化合物。收率0.4g(87％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝4.52Hz，9H)2.15-2.34(m，2H)3.54-3.74(m，4H)5.05(br s，1H)6.60-6.66(m，2H)7.17-7.23(m，1H)7.33(d，J＝8.53Hz，1H)7.39-7.43(m，2H)7.62-7.64(m，2H)7.65-7.70(m，J＝6.02Hz，1H)8.18(d，J＝8.53Hz，1H)MS(ESI+)C25H27ClN2O5S m/z 520.2(M+NH4)+，447.0(M-tBu)+.HPLC 100％，RT＝2.769min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例324-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從中間體3(0.13g，0.26mmol)制備該化合物。將固體進(jìn)一步用二乙醚研制純化，得到0.11g(95％)標(biāo)題化合物，為白色固體。HPLC 98％，RT＝1.810min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.26(m，2H)3.32-3.37(m，2H)3.48-3.50(m，2H)5.28(br s，1H)6.91-6.98(m，2H)7.44-7.50(m，2H)7.56-7.64(m，4H)7.88-7.90(m，1H)8.20-8.23(m，1H).MS(ESI+)C20H19ClN2O3S m/z401.2(M+H)+.HPLC 98％，RT＝1.651min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
實(shí)施例334-甲氧基-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從中間體4(0.18g，0.36mmol)制備該化合物，收率0.12g(76％)標(biāo)題化合物，為白色固體。HPLC 100％，RT＝1.490min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20-2.25(m，2H)3.31-3.53(m，4H)3.78(s，3H)5.27(br s，1H)6.90-6.97(m，2H)7.00(d，J＝8.53Hz，2H)7.43-7.48(m，2H)7.57(d，J＝8.53Hz，2H)7.93-7.96(m，1H)8.19-8.22(m，1H)9.63(br s，2H).MS(ESI+)C21H22N2O4S m/z 409.2(M+H)+.HPLC 100％，RT＝1.639min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例345-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從中間體5(0.20g，0.39mmol)制備該化合物，收率0.14g(80％)標(biāo)題化合物，為淡白色固體。HPLC 99％，RT＝1.651min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.23-2.26(m，2H)3.28-3.39(m，2H)3.40-3.56(m，2H)5.32(br s，1H)6.99(d，J＝8.53Hz，1H)7.13(d，J＝8.03Hz，1H)7.15(d，J＝4.02Hz，1H)7.26(d，J＝4.02Hz，1H)7.48-7.52(m，2H)7.92(dd，J＝6.53，3.01Hz，1H)8.25(dd，J＝6.53，3.01Hz，1H)9.60(s，1H).MS(ESI+)C18H17ClN2O3S2m/z 409.2(M+H)+.HPLC 99％，RT＝1.818min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例354-氯-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從中間體8(0.26g，0.50mmol)制備該化合物，收率0.12g(53％)標(biāo)題化合物，為白色固體。HPLC 100％，RT＝1.872min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.95-1.99(m，2H)2.14-2.19(m，2H)3.11(br s，2H)3.26(br s，2H)4.84(br s，1H)6.92-6.99(m，2H)7.44-7.51(m，2H)7.57-7.65(m，4H)7.91(d，J＝7.53Hz，1H)8.17(d，J＝7.03Hz，1H)8.94(br s，1H)9.05(brs，1H)10.11(s，1H).MS(ESI+)C21H21ClN2O3S m/z 415.2(M+H)+.HPLC99％，RT＝1.657min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
實(shí)施例364-甲氧基-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從中間體9(0.19g，0.37mmol)制備該化合物，收率0.15g(90％)標(biāo)題化合物，為白色固體。HPLC 97％，RT＝1.508min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.96(m，2H)2.16(m，2H)3.10(m，2H)3.26(m，J＝6.02Hz，2H)3.78(s，3H)4.82(m，1H)6.95(q，J＝8.20Hz，1H)7.01(d，J＝9.04Hz，2H)7.47(m，2H)7.57(m，2H)7.96(m，1H)8.16(m，1H)8.96(s，1H)9.07(s，1H)9.81(s，1H).MS(ESI+)C22H24N2O4S m/z 413.4(M+H)+.HPLC 97％，RT＝1.713min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例375-氟-2-甲基-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從中間體10(0.24g，0.47mmol)制備該化合物。收率0.21g(99％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。HPLC 100％，RT＝1.823min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm 2.13(m，4H)2.42(s，3H)3.18(m，2H)3.37(m，2H)4.83(m，1H)6.81(d，J＝8.53Hz，1H)6.97(d，J＝8.03Hz，1H)7.10(m，1H)7.24(m，J＝8.53，5.52Hz，1H)7.35(m，3H)7.83(m，1H).MS(ESI+)C22H23FN2O3S m/z 415.2(M+H)+.HPLC 96％，RT＝1.628min(系統(tǒng)B1，10-90％MeCN，3min).
實(shí)施例385-氯-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從叔丁基4-[(4-{[(5-氟-2甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(0.24g，0.46mmol)制備該化合物。收率0.16g(76％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.96-2.03(m，2H)2.16-2.22(m，2H)3.09-3.14(m，2H)3.25-3.31(m，2H)4.86-4.89(m，1H)7.04-7.11(m，2H)7.16(d，J＝4.02Hz，1H)7.26(d，J＝4.02Hz，1H)7.48-7.53(m，2H)7.92-7.94(m，1H)8.19-8.21(m，1H)9.06(br s，1H)10.36(br s，1H).MS(ESI+)C19H19ClN2O3S2m/z 423.0(M+H)+.HPLC 99％，RT＝1.861min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例394-氯-N-{4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從叔丁基(3S)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.22g，0.44mmol)制備該化合物。收率0.15g(78％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm 2.37-2.49(m，2H)3.52-3.56(m，2H)3.61-3.71(m，2H)5.37(br s，1H)6.87(d，J＝8.03Hz，1H)7.14(d，J＝8.03Hz，1H)7.38-7.47(m，4H)7.61(d，J＝8.53Hz，2H)7.83(d，J＝8.03Hz，1H)8.22(d，J＝8.03Hz，1H).MS(ESI+)C20H19ClN2O3S m/z 403.2(M+H)+.HPLC 100％，RT＝1.826min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
實(shí)施例404-氯-N-{4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺鹽酸鹽(通用方法F)從叔丁基(3R)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.37g，0.74mmol)制備該化合物。收率0.27g(82％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm 2.37-2.49(m，2H)3.52-3.56(m，2H)3.61-3.71(m，2H)5.37(br s，1H)6.88(d，J＝8.53Hz，1H)7.15(d，J＝8.03Hz，1H)7.39-7.47(m，4H)7.60-7.62(m，2H)7.83(d，J＝7.53Hz，1H)8.22(d，J＝8.03Hz，1H).MS(ESI+)C20H19ClN2O3S m/z 403.2(M+H)+.HPLC 100％，RT＝1.815min(系統(tǒng)A1，10-97％MeCN，3min).
表4




流程5 流程5圖例i)丙二酸，吡啶，哌啶，加熱；ii)氯甲酸乙酯，丙酮，NaN3，-10℃；iii)二苯醚，220℃；iv)POCl3，加熱；v)氣體SO2，n-BuLi，N-氯琥珀酰亞胺，CH2Cl2；vi)R1-NH2，吡啶；vii)HR3，K2CO3，DMSO，加熱。
中間體47(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酸將丙二酸(44.40g，426.7mmol)加入到5-溴噻吩-2-甲醛(50g，261.7mmol)、哌啶(2.84mL)與吡啶(150mL)的混合物中。將混合物在80℃下回流1小時(shí)，然后在100℃下過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于水，用鹽酸酸化(pH 2)。使粗產(chǎn)物在乙醇中結(jié)晶。收率55.24g(90.5％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 6.14(d，J＝15.83Hz，1H)7.11-7.16(m，2H)7.68(d，J＝16.36Hz，1H)；MS 233.1(M-H)+；純度(HPLC)94％.
中間體48(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酰疊氮化物將亞硫酰氯(1.04mL)加入到(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酸(1.04g，4.46mmol)的氯仿(20mL)溶液中，將混合物在75℃下回流2小時(shí)，然后用于下一步。在冰浴中，將上述溶液滴加到攪拌著的疊氮化鈉(0.58g，8.93mmol)的二烷(3mL)與水(3mL)懸液中。10分鐘后出現(xiàn)沉淀，濾出，用水洗滌。將殘余物溶于二氯甲烷，用MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，得到0.96g(83.4％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 6.20(d，J＝15.57Hz，1H)7.15-7.25(m，2H)7.80(d，J＝15.57Hz，1H)；MS 258.1(M-H)+；純度(HPLC)65％.
中間體492-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮在150℃下，將(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酰疊氮化物(18.00g，69.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加到二苯醚(90mL)中。升高溫度至220℃達(dá)1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，繼之以加入醚。沉淀出固體，過濾分離。收率13.58g(84.6％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 6.82(d，J＝7.13Hz，1H)7.27(d，J＝6.86Hz，1H)7.54(s，1H)11.55(s，1H)；MS 230.1(M-H)+；純度(HPLC)92％.
中間體502-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶在0℃下，將磷酰氯(4.08g，26.6mmol)滴加到2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.04g，8.87mmol)中。將混合物在135℃下加熱2.5小時(shí)，然后小心地倒在冰水上。過濾收集沉淀，干燥，得到1.78g(80.7％)白色產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 7.67(d，1H)7.88(dddd，J＝6.33Hz，2H)8.19(d，J＝5.54Hz，1H)；MS 248.0(M-H)+；純度(HPLC)100％.
中間體51和中間體524-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯和2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰氯在-78℃氮下，將正丁基鋰(1.5mL，2.4mmol)加入到2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(0.5g，2mmol)的無水THF(15mL)溶液中。將混合物攪拌40分鐘。在-78℃下將上述溶液加入到用SO2(氣體)飽和的無水醚中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，繼之以加入醚。過濾分離沉淀。得到兩種標(biāo)題產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下一步如下在0℃下，將N-氯琥珀酰亞胺(2.07g，10.3mmol)加入到[(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺?；鵠鋰與[(2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)磺?；鵠鋰的二氯甲烷(150mL)溶液中。將混合物在60℃下加熱2小時(shí)，用水萃取(3×50mL)。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，真空蒸餾除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
中間體53和中間體544-氯-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯酰胺和2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸對(duì)-甲苯酰胺將對(duì)-甲苯胺(30mg，2.87mmol)加入到4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯與2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰氯(0.07g，0.26mmol)的二氯甲烷與吡啶(0.19mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶劑，粗混合物無需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下一步。
實(shí)施例41和實(shí)施例424-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯酰胺鹽酸鹽和2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸對(duì)-甲苯酰胺鹽酸鹽將4-氯-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯酰胺與2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸對(duì)-甲苯酰胺(70mg，0.21mmol)的DMSO(2mL)溶液、1-甲基哌嗪(0.344mL，3.1mmol)與K2CO3(28.5mg，0.21mmol)的混合物加熱至100℃過夜。將反應(yīng)混合物溶于水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。收集有機(jī)層，除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)過HPLC純化，得到1.9mg 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯酰胺。用HCl的醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.26(s，3H)2.98(s，3H)3.40-3.55(m，8H)7.02-7.10(m，6H)7.55(d，J＝5.81Hz，1H)7.69(s，1H)8.13(d，J＝5.81Hz，1H)；LC-MS403(M+H)+；純度(LC-MS)92％.
還得到3.8mg 2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸對(duì)-甲苯酰胺。用HCl的醚溶液處理，將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.21(s，1H)3.00(d，3H)3.50-3.77(m，8H)7.00-7.10(m，6H)7.63(d，J＝5.81Hz，1H)8.19(d，J＝5.81Hz，1H)；LC-MS 481(M+H)+；純度(LC-MS)98％.
磺酰氯與胺的反應(yīng)(方法H)向胺(1.3equiv.)與吡啶(8equiv.)的DCM溶液加入磺酰氯(1equiv.)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入TrisamineTM(三甲醇氨基甲烷)(約2equiv.)后，將混合物輕輕振蕩另外3小時(shí)。然后借助DCM和乙酸乙酯使懸液通過短二氧化硅塞過濾。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于DCM，用1M HCl水溶液洗滌2次。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到磺酰胺產(chǎn)物。在純度低的情況下，產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化。產(chǎn)物用于下一步(程序B)。
與芳族胺偶聯(lián)(方法I)向來自方法H的反應(yīng)混合物的DMSO(2mL)溶液加入胺(15equiv.)和K2CO3(1equiv.)。將反應(yīng)在100℃下攪拌24小時(shí)，然后濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過LC-MS純化。利用SpeedVac在真空下除去溶劑，經(jīng)過制備型LC/MS純化。產(chǎn)物不是足夠純的(純度≤90％)，經(jīng)過制備型色譜純化，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度洗脫。HPLC分析后，收集純度≥90％的部分，濃縮。哌嗪中胺的去保護(hù)是這樣進(jìn)行的，首先將該物質(zhì)溶于甲醇，分批加入1M HCl/醚。利用TLC分析反應(yīng)。利用SpeedVac在真空下濃縮溶劑。
BOC-基團(tuán)的去保護(hù)(方法L)將砜或磺酰胺衍生物(由方法H和I制備)溶于少量MeOH/DCM 1∶1，用過量1M HCl的二乙醚溶液處理。在環(huán)境溫度下攪拌過夜，生成沉淀，過濾收集，得到產(chǎn)物，為它們對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽。
實(shí)施例434-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率8.1mg(33.8％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.13(d，J＝5.81Hz，1H)7.67(s，1H)7.54(d，J＝5.81Hz，1H)7.55-7.53(m，5H)2.97(s，3H)(4H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 389(M-H)+；純度(HPLC)100％.
實(shí)施例444-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽使用4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨磺?；?-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.235mmol，1equiv.)作為方法H-L中的噻吩并吡啶。收率25.7mg.HPLCtR＝3.395(系統(tǒng)5％至50％ACN，3min，C8)，純度100％，LC/MStR＝1.375(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，純度99％.MS461(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.47(m，4H)3.53(s，1H)3.87(m，4H)7.21(m，1H)7.29(m，1H)7.33(s，1H)7.66(d，J＝6.33Hz，1H).
實(shí)施例454-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽使用4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.208mmol，1equiv.)作為方法H-L中的噻吩并吡啶。收率7.2mg.HPLCtR＝3.039(系統(tǒng)5％至50％ACN，3min，C8)，純度100％，LC/MStR＝0.905(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，純度97％.MS409(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.50(m，4H)3.91(m，4H)7.25(m，4H)7.71(dd，J＝6.33，0.53Hz，1H)7.96(d，J＝0.79Hz，1H)8.04(d，J＝6.33Hz，1H).
實(shí)施例464-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽使用4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺(0.201mmol，1equiv.)作為方法H-L中的噻吩并吡啶。收率6.9mg.HPLCtR＝3.255(系統(tǒng)5％至50％ACN，3min，C8)，純度95％，LC/MStR＝1.255(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，純度98％.MS417(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 1.18(d，J＝6.86Hz，6H)2.83(m，2H)3.52(m，4H)4.00(m，4H)7.14(m，3H)7.75(d，J＝6.60Hz，1H)8.02(m，1H).
實(shí)施例474-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯酰胺鹽酸鹽向4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯(0.640g，2.39mmol)的DCM(20mL)溶液加入吡啶(1.9mL，23.9mmol)，繼之以對(duì)-甲苯胺(0.307g，2.86mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物濃縮，重新溶于DMSO(10mL)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.34g，7.17mmol)和K2CO3(0.989g，7.17mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。將粗反應(yīng)混合物溶于EtOAc(100mL)，用鹽水洗滌(2×50mL)。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，濃縮。粗中間體經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，使用EtOAc/正戊烷(1∶1)作為洗脫劑。將該中間體溶于EtOAc/MeOH，加入用HCl(g)飽和的二乙醚。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過濾收集沉淀，用二乙醚/正戊烷洗滌，得到0.475g粗產(chǎn)物。經(jīng)過制備型反相HPLC純化，得到0.133g純產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6，25℃，270.17MHz)δ10.61(br s，1H)，9.23(br s，2H)，8.13(d，J＝5.80Hz，1H)，7.91(s，1H)；7.67(d，J＝5.80Hz，1H)，7.09-7.07(m，4H)，3.68-3.59(m，4H)，3.33-3.22(m，4H)，2.20(s，3H)；m/z(posESI)399(M+H).
實(shí)施例484-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率25.6mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.49-10.48(m，1H)8.23-7.95(m，3H)7.72-7.71(m，1H)5.34-5.33(m，1H)4.14-4.11(m，2H)3.53-3.51(m，2H)3.29-3.25(m，2H)2.98-2.97(m，2H)2.85(s，3H)2.04-1.81(m，4H)1.57-1.15(m，8H)；LC-MS 420.17(M-H)+；純度(LC-MS)97％.
實(shí)施例492-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率15.5mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.49-10.48(m，1H)8.17-8.15(m，1H)7.86-7.85(m，1H)7.70-7.65(m，2H)7.28-7.12(m，3H)3.97-3.94(m，2H)3.87-3.85(m，2H)3.25-3.18(m，2H)2.84(s，3H)1.67-1.65(m，2H)3.51-3.34(6H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 428.13(M-H)+；純度(LC-MS)99％.
實(shí)施例504-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率29.5mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.28-10.27(m，1H)8.34-8.33(m，1H)8.19-8.17(m，1H)8.01-8.00(m，1H)7.71-7.69(m，1H)7.31-7.30(m，1H)6.91-6.87(m，1H)4.13-4.10(m，2H)3.53-3.51(m，2H)3.29-3.25(m，2H)3.17-3.16(m，2H)2.99-2.95(m，4H)2.86(s，3H)；LC-MS422.09(M-H)+；純度(LC-MS)99％.
實(shí)施例514-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(1-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。20.1mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.28-10.27(m，1H)8.85-8.84(m，1H)8.02-8.01(m，1H)7.67-7.60(m，4H)7.53-7.50(m，2H)7.39-7.36(m，2H)4.72-4.70(m，1H)3.87-3.84(m，1H)3.72-3.70(m，1H)3.23-3.13(m，4H)2.84(s，3H)1.42-1.40(m 3H)；LC-MS 466.15(M-H)+；純度(LC-MS)99％.
實(shí)施例524-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-己基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。8.0mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.39-10.38(m，1H)8.16-8.15(m，1H)7.90-7.89(m，1H)7.66-7.65(m，1H)7.09-7.08(m，4H)4.00-3.98(m，2H)3.51-3.48(m，2H)3.26-3.22(m，2H)2.85(s，3H)2.49-2.45(m，2H)1.48-1.46(m，2H)1.24-1.22(m，8H)0.82-0.81(m，3H)；LC-MS 472.20(M-H)+；純度(LC-MS)98％.
實(shí)施例53N-(3-氯芐基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。30.7mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.25-10.24(m，1H)8.78-8.77(m，1H)8.18-8.17(m，1H)7.91-7.90(m，1H)7.68-7.67(m，1H)7.26-7.19(m，3H)4.21-4.20(m，2H)4.08-4.05(m，2H)3.54-3.51(m，2H)3.28-3.23(m，2H)2.87(s，3H)2.84-2.60(2H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS436.08(M-H)+；純度(LC-MS)94％.
實(shí)施例544-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。32.9mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.16-10.15(m，1H)8.75-8.73(m，1H)7.63-7.62(m，2H)7.25-7.24(m，2H)6.91-6.88(m，2H)4.58-4.55(m，1H)4.02-3.95(m，2H)3.55-3.53(m，2H)3.25-3.21(m，2H)2.68(s，3H)1.31-1.30(m，3H)2.70-2.64(2H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS434.12(M-H)+；純度(LC-MS)92％.
實(shí)施例55N-(2，3-二氟芐基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。26.7mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.36-10.35(m，1H)8.82-8.81(m，1H)7.96-7.95(m，1H)7.69-7.68(m，1H)7.27-7.10(m，2H)4.26-4.25(m，2H)4.11-4.08(m，2H)3.54-3.52(m，2H)3.28-3.24(m，2H)2.68(s，3H)2.86-2.60(2H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 438.10(M-H)+；純度(LC-MS)93％.
實(shí)施例564-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。14.6mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.27-10.26(m，1H)10.14-10.13(m，1H)8.18-8.17(m，1H)7.83-7.82(m，1H)7.69-7.68(m，1H)7.09-7.07(m，2H)4.00(s 2H)3.76-3.75(m，2H)3.51-3.48(m，2H)3.24-3.22(m，2H)2.85(s，3H)；LC-MS 482.08(M-H)+；純度(LC-MS)95％.
實(shí)施例572-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。4.6mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.30-10.29(m，1H)8.31-8.27(m，2H)7.89-7.88(m，1H)5.27-5.26(m，1H)3.68-3.52(m，4H)3.05-3.04(m，2H)2.88-2.87(m，3H)2.04-2.03(m，2H)2.77-1.81(m，2H)1.54-1.15(m，10H)；LC-MS 498.08(M-H)+；純度(LC-MS)93％.
實(shí)施例582-[2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并[b]噻吩-3-磺?；鵠-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率3.7mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.30-10.29(m，1H)9.24-9.22(m，1H)8.09-8.08(m，1H)7.67-7.35(m，7H)4.69-4.66(m，1H)2.86-2.85(m，3H)1.50-1.48(m，3H)3.23-2.51(8H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 544.06(M-H)+；純度(LC-MS)92％.
實(shí)施例592-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率4.3mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.35-10.34(m，1H)9.16-9.14(m，1H)8.23-8.22(m，1H)7.80-7.79(m，1H)7.26-7.25(m，1H)4.55-4.52(m，1H)3.54-3.52(m，2H)2.88-2.87(m，3H)1.38-1.36(m，3H)3.17-2.83(6H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 512.04(M-H)+；純度(LC-MS)93％.
實(shí)施例602-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氯)-(2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率0.7mg，LC-MS 561.91(M-H)+；純度(LC-MS)95％.
實(shí)施例61N-(3，4-二氯苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽將3，4-二氯苯胺(0.49mmol)的乙腈(1mL)與吡啶(0.440mL，4.03mmol)溶液加入到4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯(0.445mmol)的乙腈(1mL)溶液中。將反應(yīng)振蕩1小時(shí)，用HPLC控制，除去溶劑。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。向來自前一步的反應(yīng)混合物的DMSO(1mL)溶液加入哌嗪(15equiv.)和K2CO3(1equiv.)。將反應(yīng)在100℃下攪拌24小時(shí)，然后濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過LC-MS純化，得到5.8mg(2.6％)標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.07-8.05(m，2H)7.73(d，J＝6.60Hz，1H)7.46-7.41(m，2H)7.16(dd，J＝8.71，2.38Hz，1H)3.94-3.90(m，4H)3.92(m，4H)3.53-3.50(m，4H)；LC-MS 443(M-H)+；純度(HPLC)95％.
實(shí)施例62N-(2，4-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率4.3mg(2.1％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.22(s，1H)8.07-8.01(m，2H)7.79-7.72(m，1H)7.55-7.47(m，1H)7.04-6.94(m，2H)4.00-3.96(m，4H)3.53-3.43(m，4H)2.66(s，1H)；LC-MS 411(M-H)+；純度(HPLC)98％.
實(shí)施例634-哌嗪-1-基-N-[-3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率2.6mg(1.2％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.05(d，J＝6.60Hz，2H)7.81-7.60(m，3H)7.50-7.47(m，2H)3.94-3.90(m，4H)3.56-3.49(m，4H)；LC-MS443(M-H)+；純度(HPLC)99％.
實(shí)施例64N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率1.4mg(0.7％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.35(s，1H)7.58-6.92(m，7H)3.54-3.44(m，2H)3.01-2.95(m，4H)2.66(s，1H)2.18-2.01(m，3H)；LC-MS403(M-H)+；純度(HPLC)100％.
實(shí)施例65N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率7.7mg(3.6％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.04(d，J＝6.60Hz，1H)7.77-7.75(m，2H)6.85-6.83(m，2H)6.68-6.83(m，1H)3.87-3.85(m，4H)3.77-3.75(m，6H)3.49-3.45(m，4H)2.65(s，1H)；LC-MS 435(M-H)+；純度(HPLC)98％.
實(shí)施例66N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成。收率12.2mg(5.3％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.07(d，J＝6.33Hz，1H)7.86-7.79(m，2H)7.40(d，J＝1.58Hz，1H)7.30-7.29(m，1H)7.08(d，J＝8.71Hz，1H)3.96-3.92(m，4H)3.53-3.51(4H)2.66(s，1H)2.11(s，3H)；LC-MS 467(M-H)+；純度(HPLC)90％.
實(shí)施例672-(4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.235mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率4.0mg.LC/MStR＝0.801(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，純度92％.MS415(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(t，J＝5.81Hz，2H)3.30(s，4H)4.43(s，2H)7.15(m，4H)7.70(d，J＝5.54Hz，1H)8.12(s，1H)8.18(d，J＝5.54Hz，1H)。6個(gè)脂族質(zhì)子因光譜中的水峰而模糊，因此不能分析。
實(shí)施例684-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-[2-(2-噻吩-2-基-乙基氨磺?；?-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.235mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率8.7mg.LC/MStR＝0.430(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，純度93％.MS409(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，1H)2.75(s，1H)2.96(t，J＝6.99Hz，1H)3.16(q，J＝6.51Hz，1H)3.31(s，4H)3.70(s，4H)6.90(m，1H)7.32(t，J＝5.54Hz，1H)7.70(d，J＝5.81Hz，1H)8.04(d，J＝1.85Hz，1H)8.18(d，J＝5.54Hz，1H)8.36(m，1H)9.05(s，1H).
實(shí)施例694-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成，使用4-[2-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)作為方法C中的噻吩并吡啶。收率14.7mg.LC/MStR＝0.610(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度92％.MS469(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 3.17(s，1H)3.27(s，4H)3.38(s，3H)3.58(d，J＝4.22Hz，4H)3.77(s，3H)7.08(s，1H)7.69(d，J＝5.81Hz，1H)7.81(s，1H)8.16(d，J＝5.81Hz，1H)9.07(s，1H)10.17(s，1H).
實(shí)施例704-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯乙基-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-(2-苯乙基氨磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率3.8mg.LC/MStR＝0.410(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度91％.MS403(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 1.44(d，J＝7.13Hz，2H)3.51(d，J＝4.75Hz，4H)3.54(s，2H)3.94(m，4H)7.05(m，4H)7.16(m，1H)7.62(s，1H)7.72(d，J＝6.60Hz，1H)8.00(d，J＝6.60Hz，1H).
實(shí)施例714-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-[2-(2，6-二乙基-苯基氨磺?；?-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率9.0mg.LC/MStR＝0.830(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度92％.MS431(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.52Hz，6H)2.25(m，1H)2.43(s，2H)2.75(t，J＝1.72Hz，1H)3.26(s，4H)3.62(s，4H)7.09(s，1H)7.12(s，1H)7.23(m，1H)7.73(d，J＝5.81Hz，1H)7.77(s，1H)8.19(d，J＝5.81Hz，1H)9.04(s，1H)9.95(s，1H).
實(shí)施例724-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-[2-(3-苯基-丙基氨磺?；?-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率13.0mg.LC/MStR＝0.726(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度91％.MS417(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm1.82(m，2H)2.63(m，2H)3.04(t，J＝6.86Hz，2H)3.55(s，4H)4.09(s，4H)7.16(m，4H)7.82(d，J＝6.60Hz，1H)8.05(d，J＝6.33Hz，1H)8.14(s，1H).
實(shí)施例734-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3，3-二苯基-丙基)-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-[2-(3，3-二苯基-丙基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率14.4mg.LC/MStR＝1.109(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度93％.MS493(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(m，2H)2.80(m，2H)3.29(s，4H)3.67(d，J＝5.01Hz，4H)4.01(m，1H)7.14(m，8H)7.71(d，J＝5.81Hz，1H)7.95(s，1H)8.18(d，J＝5.81Hz，1H)8.27(m，2H)9.13(s，2H).
實(shí)施例744-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨磺?；鵠-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率6.1mg.LC/MStR＝0.364(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度91％.MS472(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 2.85(t，J＝6.20Hz，2H)3.48(t，J＝6.20Hz，2H)3.55(m，4H)3.80(s，3H)4.02(m，4H)6.44(dd，J＝8.71，2.37Hz，1H)6.80(m，2H)6.97(s，1H)7.64(s，1H)7.67(s，1H)7.97(d，J＝6.60Hz，1H).
實(shí)施例754-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸4-三氟甲基-芐基酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述進(jìn)行合成，使用4-[2-(4-三氟甲基-芐基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)作為方法C中的噻吩并吡啶。收率1.9mg.LC/MStR＝0.771(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度91％.MS457(M+1).1HNMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.54(m，4H)3.98(m，4H)4.36(s，2H)7.49(m，4H)7.74(d，J＝6.86Hz，1H)8.02(s，1H)8.07(d，J＝6.60Hz，1H).
實(shí)施例764-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸芐基-乙基-酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如方法H-L所述，從4-[2-(芐基-乙基-氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)進(jìn)行合成。收率6.4mg.LC/MStR＝0.930(系統(tǒng)30％至60％ACN，1.5min，YMC)，純度95％.MS417(M+I).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm1.03(t，J＝7.13Hz，3H)3.37(m，2H)3.57(s，2H)3.75(m，2H)4.11(s，2H)4.50(s，2H)5.80(s，1H)7.32(m，5H)7.84(d，J＝6.60Hz，1H)8.07(d，J＝6.60Hz，1H)8.14(s，1H).
中間體55叔丁基-4-(3-{[(3-乙基苯基)氨基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯從叔丁基4-[3-(氯磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(90.0mg，0.215mmol)和3-乙基苯胺(33.9mg，0.28mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(82.7mg，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.47(q，J＝7.7Hz，2H)，3.00-3.53(m，6H)，4.02-4.44(m，2H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)，9.80(s，1H).MS(ESI+)m/z 503.2(M+H)+.HPLC 97％，RT3.93min(5-99％MeCN，3min).
實(shí)施例77
N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽從叔丁基4-(3-{[(3-乙基苯基)氨基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(81.1mg，0.161mmol)制備，得到19mg(98％)產(chǎn)物，為白色固體(38.0mg，54％)。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，2.51(q，J＝7.5Hz，2H)，3.59(br.s，8H)，6.89-6.92(m，3H)，7.12-7.14(m，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，8.49(s，1H).MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+.HPLC 95％，RT3.02min(5-99％MeCN，3min).
中間體56叔丁基4-(3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯將3-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(729mg，2.93mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.64g，8.80mmol)與K2CO3(811mg，5.87mmol)在DMSO(45mL)中的混合物在100℃下攪拌5天。加入H2O和乙酸乙酯后，分離各層。水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾和除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(戊烷/乙酸乙酯8∶2)，得到產(chǎn)物，為白色粉末(398mg，34％)。HPLC 99％，RT3.27min(5-99％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.48(s，9H)，3.21(br.s，4H)，3.71(s br.，4H)，7.61(d，J＝6.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI+)m/z 398.2(M+H)+.
中間體57{4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}磺?；?鋰在-78℃N2氣氛下，向叔丁基4-(3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(4.055g，10.18mmol)的二乙醚(30mL)懸液滴加1.6Mn-BuLi的己烷溶液(9.5mL，15.2mmol)。攪拌1小時(shí)后，將-78℃的飽和SO2的THF溶液(25mL)經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移至該混合物中。使反應(yīng)逐漸升至環(huán)境溫度過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用若干份二乙醚洗滌，然后在真空下干燥，得到4.094g灰白色固體，由66％標(biāo)題化合物和34％(正丁磺?；?鋰副產(chǎn)物組成。該混合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.48(s，9H)，3.22(br.s，4H)，3.72(s br.，4H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝5.5Hz，1H)，8.14(s，1H).MS(ESI+)m/z 384.0(M+H)+.HPLC RT2.62min(5-99％MeCN，3min).
中間體58叔丁基-4-[3-(氯磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯在0℃下，向({4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}磺?；?鋰(2.751g，7.06mmol(3.126g粗產(chǎn)物混合物))的DCM(40mL)懸液加入N-氯琥珀酰亞胺(1.338g，10.0mmol)。20分鐘后，升高溫度至環(huán)境溫度，將反應(yīng)混合物攪拌另外2.5小時(shí)。所得產(chǎn)物溶液用水洗滌，水相用DCM萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑后，殘余物用若干份戊烷洗滌，得到產(chǎn)物，為灰白色固體(2.024g，69％)。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.47(s，9H)，3.11(br.s，4H)，3.2-4.3(s br.，4H)，7.68(d，J＝5.5Hz，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.60(s，1H).MS(ESI+)m/z 418.2(M+H)+.HPLC92％，RT3.76min(5-99％MeCN，3min).
中間體59叔丁基-4-(3-{[(4-異丙基苯基)氨基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯從叔丁基4-[3-(氯磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(90.0mg，0.215mmol)和4-異丙基苯胺(37.9mg，0.28mmol)制備，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(58.3mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d，J＝7.0Hz，6H)，1.47(s，9H)，2.76(sept.，J＝6.9Hz，2H)，3.01-3.53(m，6H)，4.04-4.41(m，2H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，9.90(s，1H).MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+.HPLC 97％，RT4.01min(5-99％MeCN，3min).
實(shí)施例78N-(4-異丙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽按照方法H-L，從叔丁基4-(3-{[(4-異丙基苯基)氨基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(60.0mg，0.116mmol)制備，得到19mg(98％)產(chǎn)物，為白色固體(25.8mg，49％)。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.16(d，J＝7.0Hz，6H)，2.81(sept.，J＝6.8Hz，1H)，3.59(s，br.，8H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，8.07(s，br.，1H)，8.37(s，br.，1H)，8.50(s，1H).MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+.HPLC 94％，RT3.14min(5-99％MeCN，3min).
實(shí)施例79N-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽在氮下，將4-氯-N-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺(60.0mg，0.17mmol)的無水DMF(1mL)溶液和NaH(5.1mg，0.21mmol)加入到吡咯烷-3-醇(18.5mg，0.21mmol)中。將混合物在200℃微波中加熱5分鐘。產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。收率29.9mg(43.4％)。
1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.09(s，1H)7.71(d，J＝6.93Hz，1H)7.46(d，J＝6.93Hz，1H)7.47-7.44(m，4H)4.67(d，J＝3.22Hz，1H)3.97(s，2H)2.26(s，3H).LC-MS 390(M-H)+；Purity(HPLC)99％.
實(shí)施例80N-(4-甲基苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽本質(zhì)上如化合物N-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽所述進(jìn)行合成。收率16.2mg(22.7％)。
1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 7.81-7.78(m，2H)7.62(d，J＝6.93Hz，1H)7.13-7.04(m，4H)4.05-3.94(m，1H)3.90-3.88(m，2H)3.63-3.58(m，2H)，2.27(s，3H)2.06-2.03(m，2H)2.01-1.71(m，2H)；LC-MS 404(M-H)+；Purity(HPLC)99％.
實(shí)施例81N-(2，3-二氟芐基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽收率74.4mg(39.2％)。
1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.10-8.03(m，2H)7.81(d，J＝6.68Hz，1H)7.16-7.05(m，3H)4.37(s，2H)4.11-4.07(m，4H)3.59-3.53(m，4H)；LC-MS 425(M-H)+；Purity(HPLC)90％.
實(shí)施例82N-(3-氯芐基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽收率74.4mg(44.7％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.04-8.017.85(d，J＝6.93Hz，1H)7.22-7.15(m，4H)4.30(s，2H)4.14-4.10(m，4H)3.60-3.54(m，4H)；LCMS 423(M-H)+；純度(HPLC)90％.
表5



流程6
流程6圖例i)BOC保護(hù)的胺(R4)，K2CO3，DMSO；ii)苯硫酚(R1-SH)，Cu2(I)O，DMF；iii)NaOAc，過硫酸氫鉀試劑，水；iv)a.TFA，b.HCl，甲醇。
中間體60叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯將2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(5.0g，20.24mmol)和K2CO3(13.97g，101.2mmol)在DMSO(20mL)中攪拌，繼之以加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(4.14g，22.26mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌6天。將反應(yīng)混合物過濾，以除去碳酸酯，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作為洗脫劑，得到2g所需產(chǎn)物，收率25％，99％純。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.52-1.63(m，1H)，3.42-3.47(m，4H)，3.61-3.64(m，4H)，7.22(dd，J＝5.4，1Hz，1H)，7.35(d，J＝1Hz，1H)，8.04(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝398.91(M+H)，溴化物方式.
中間體61叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯利用與上述中間體相同的工藝，從2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(7.5g，30.45mmol)、K2CO3(6.7g，33.5mmol)和叔丁基1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(21.0g，152.2mmol)在DMSO(30mL)中開始。經(jīng)過快速色譜純化，得到3.04g標(biāo)題化合物(收率25％)。HPLC純度92％；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.38(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.96-2.11(m，2H)，3.36-3.41(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.65-3.87(m，6H)，7.02-7.04(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.94(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝411.97(M+H).
與苯硫酚偶聯(lián)(方法M)中間體62
叔丁基4-(2-苯硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯將叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.31g，0.752mmol)、粉碎的KOH(0.084g，1.5mmol)和Cu2(I)O(0.1g，0.75mmol)與DMF(1mL)混合，然后加入苯硫酚(0.016g，1.5mmol)的DMF(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)15小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入二氧化硅塞中，用氯仿洗脫，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作為洗脫劑，得到0.21g所需產(chǎn)物，收率64％，90％純。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.37(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.97-2.10(m，2H)，3.36-3.43(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.64-3.73(m，2H)，3.78-3.96(m，4H)，7.05(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22-7.32(m，5H)，7.59-7.63(m，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝442.15(M+H).
硫代衍生物的氧化(方法N)中間體63叔丁基4-(2-苯基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯將叔丁基4-(2-苯硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.21g，0.48mmol)和NaOAc(0.5g)溶于乙醇(10mL)(pH～5)，繼之以加入過硫酸氫鉀試劑(0.64g，1.04mmol)的水(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入另外的過硫酸氫鉀(0.32g)的水(1mL)溶液。8小時(shí)后獲得SM的完全轉(zhuǎn)化。加入水(50mL)和氯仿(30mL)。分離各相，水相用氯仿萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)過反相色譜純化(10→90)，得到0.191g所需產(chǎn)物，為黃色的油(收率86％)，98％純。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(s，4.5H)，1.38(s，4.5H)，1.99-2.03(m，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.85-3.98(m，4H)，7.02(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48-7.61(m，3H)，7.76-8.01(m，3H)，8.06-8.08(m，1H).m/z＝474.01(M+H).
叔丁基-羧酸酯保護(hù)基團(tuán)的除去(方法O)實(shí)施例834-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將叔丁基4-(2-苯基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.165g，0.348mmol)溶于DCM(2mL)，加入TFA(1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。加入甲醇和HCl的醚溶液(x3)，得到0.118g所需HCl鹽，收率85％，98％純。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ2.45-2.52(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.70-3.79(m，2H)，4.18-4.22(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，7.62-7.76(m，5H)，7.91(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝5.4，1Hz，1H)，8.41(d，J＝1Hz，1H).m/z＝374.09(M+H-HCl).
中間體64叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯按照方法M制備該產(chǎn)物。經(jīng)過快速色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作為洗脫劑，得到0.035g，99％純。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.38(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.98-2.03(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62-3.72(m，2H)，3.77-3.93(4H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.54-7.56(m，1H)，7.95(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝498.0(M+H).
中間體65叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯從叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.035g，0.070mmol)、過硫酸氫鉀試劑(0.17g，0.28mmol)、NaOAc(0.5g)在EtOH(2mL)中開始進(jìn)行工藝B，繼之以反相色譜純化(40→70)，得到6mg產(chǎn)物。收率17％，98％純。1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.35(s，9H)，2.05-2.15(m，2H)，3.45-3.62(m，2H)，3.75-4.13(m，6H)，7.20-7.27(m，5H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，7.93(d，J＝10.8Hz，1H).m/z＝530.0(M+H).
中間體66叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯按照方法M得到標(biāo)題化合物。經(jīng)過快速色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作為洗脫劑，得到0.022g，95％純。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.38(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.96-2.04(m，2H)，2.21(s，3H)，2.22(s，3H)，3.37-3.45(m，2H)，3.47-3.50(m，2H)，3.77-3.95(m，4H)，7.01-7.12(m，3H)，7.16(s，1H)，7.53(dd，J＝5.4，1Hz，1H)，7.94(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝470.3(M+H).
中間體67叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯從叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.022g，0.047mmol)、過硫酸氫鉀試劑(0.11g，0.19mmol)、NaOAc(0.5g)在EtOH(2mL)中開始進(jìn)行工藝B，繼之以反相色譜純化(40→70)，得到9mg產(chǎn)物。收率38％，92％純。1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.35(s，9H)，2.08-2.20(m，2H)，2.33(s，6H)，3.52-3.59(m，2H)，3.83-3.88(m，2H)，4.08-4.18(m，4H)，7.21-7.28(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.73-7.75(m，2H)，8.02(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝502.21(M+H).
中間體68叔丁基4-[2-(1-萘基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯按照方法M得到標(biāo)題化合物。經(jīng)過快速色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作為洗脫劑，得到0.055g。HPLC純度99％。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.37(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.89-2.20(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.60.3.90(m，6H)，6.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.1，1Hz，1H)，7.50-7.61(m，5H)，7.79-7.88(m，2H)，7.92(d，J＝5.4Hz，1H)，8.40-8.44(m，1H).m/z＝498.26(M+H).
中間體69叔丁基4-[2-(1-萘基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯從叔丁基4-[2-(1-萘基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(0.055g，0.112mmol)、過硫酸氫鉀試劑(0.27g，0.448mmol)、NaOAc(0.5g)在EtOH(2mL)中開始進(jìn)行工藝B，繼之以反相色譜純化(40→70)，得到15mg產(chǎn)物。收率26％，93％純。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，2.06-2.10(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，3.78-3.86(m，2H)，3.95-4.16(m，4H)，7.19-7.31(m，2H)，7.60-7.75(m，3H)，7.92-7.99(m，2H)，8.18(m，J＝8.1Hz，1H)，8.50-8.53(m，1H)，8.77-8.80(m，1H).m/z＝524.22(M+H).
實(shí)施例844-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用上述通用工藝A和B，從3，4-二氯苯硫酚制備叔丁基4-{2-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(60mg，15％)，為米色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.27-8.14(m，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.87-7.80(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，4.18-3.98(m，4H)，3.87-3.74(m，2H)，3.61-3.44(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.33(s，9H)；MS m/z 542(M+1)。利用上述通用工藝C得到標(biāo)題化合物(50mg，95％)，為米色固體。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ8.48(s，1H)，8.30(d，J＝1.85Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)，7.92(d，J＝6.86Hz，1H)，7.83(d，J＝8.44Hz，1H)，7.69(d，J＝6.86Hz，1H)，4.41-4.34(m，2H)，4.24-4.16(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，2.52-2.42(m，2H)；MS m/z 442(M+1).
實(shí)施例854-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[(1-萘基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法O從叔丁基4-[2-(1-萘基)磺?；鵠噻吩并-[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(15mg，0.029mmol)得到標(biāo)題化合物，得到12mg所需產(chǎn)物，收率90％，95％純。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ2.40-2.50(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.06-4.26(m，2H)，4.27-4.46(m，2H)，7.58-7.80(m，4H)，7.83-7.86(m，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.53-8.56(m，1H)，8.83-8.86(m，1).m/z＝424.06(M+H-HCl).
實(shí)施例864-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法O從叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)-磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(6mg，11.3mmol)得到標(biāo)題化合物，得到4mg所需產(chǎn)物，收率76％，88％純。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ1.33(s，9H)，2.41-2.47(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，3.65-3.78(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.29-4.40(m，2H)，7.65-7.70(m，3H)，7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00-8.04(m，2H)，8.37(s，1H).m/z＝430.06(M+H-實(shí)施例874-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[3，4-二甲基苯基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法O從叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)-磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(6mg，0.012mmol)得到標(biāo)題化合物，得到6mg所需產(chǎn)物，收率88％，89％純。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ2.34(s，6H)，2.45-2.55(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.89-7.91(m，1H)，8.36(s，1H).m/z＝402.07(M+H-HCl).
實(shí)施例882-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽在0℃下，將三氟乙酸(1mL)緩慢加入到叔丁基4-{2-[(4-溴苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(26mg，0.047mmol)的CH2Cl2溶液中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，攪拌40分鐘，然后在真空中濃縮。將殘余物重新溶于MeOH兩次，在真空中濃縮。將殘余物再次溶于MeOH，向該溶液緩慢加入過量1M HCl的二乙醚溶液(4mL)。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(21mg，91％)，為黃色固體。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ8.41(s，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.92(d，J＝6.86Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.66(d，J＝6.86Hz，1H)，4.38-4.31(m，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.74-3.67(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.51-2.39(m，2H)；MS m/z 452(M+1).
實(shí)施例892-(苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽向攪拌著的叔丁基4-[2-(苯硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(350mg，0.819mmol)的乙醇溶液加入過硫酸氫鉀試劑的水溶液。用LCMS監(jiān)測反應(yīng)。當(dāng)全部原料都被消耗后，色譜顯示兩個(gè)主要的峰，產(chǎn)物和N-氧化物。經(jīng)過制備型HPLC純化后，將所得Boc-產(chǎn)物用HCl的醚溶液處理。將溶液離心，除去上清液。加入醚，然后離心，潷析(反復(fù)三次)，以除去過量HCl。最后在SpeedVac濃縮器中蒸發(fā)剩余的醚。收率18％，HPLC純度＝98％，m/z＝360.0(M+H).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.56(m，4H)4.08(m，4H)7.68(m，4H)7.77(dd，J＝6.60，0.79Hz，1H)8.04(d，J＝6.33Hz，1H)8.12(m，2H)8.39(d，J＝0.79Hz，1H).
實(shí)施例902-(3-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用上述方法M，從3-甲氧基苯硫酚(130μL，1mmol)和叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(215mg，0.52mmol)得到4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(120mg，50％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.42-3.51(m，4H)，3.58-3.67(m，4H)，3.74(s，3H)，6.76(dd，J＝8.18，2.38Hz，1H)，6.84-6.92(m，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.51(s，1H)，8.04(d，J＝5.81Hz，1H)；MS m/z 458(M+1)。利用上述通用工藝B和C，從4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯開始，在用二乙醚研制后得到標(biāo)題化合物(7mg，7％)，為米色固體。1H NMR(270MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.09(d，J＝6.33Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.59-7.50(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，3.98-3.92(m，4H)，3.87(s，3H)，3.54-3.48(m，4H)；MS m/z 390(M+1).
實(shí)施例912-(4-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用上述通用方法M，從4-甲氧基苯硫酚(130μL，1mmol)和叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(215mg，0.52mmol)得到4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100mg，42％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.40-3.47(m，4H)，3.58-3.65(m，4H)，3.79(s，3H)，6.83-6.89(m，2H)，7.15(d，J＝5.54Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.99(d，J＝5.81Hz，1H)；MS m/z 458(M+1)。利用上述通用工藝B得到4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(25mg，23％)，為澄清液體。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.67-3.91(m，11H)，7.01(d，J＝8.97Hz，2H)，7.27-7.37(m，1H)，7.93(d，J＝8.97Hz，2H)，8.01-8.19(m，2H)；MS m/z 490(M+1)。由此按照工藝C得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.09-7.89(m，3H)，7.69(d，J＝6.33Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，4.00-3.93(m，4H)，3.87(s，3H)，3.55-3.48(m，4H)；MS m/z 390(M+1).
實(shí)施例924-哌嗪-1-基-2-{[4-三氟甲基)苯基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽在0℃下，將2-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶(0.42mmol)溶于TFA(1.5mL)，攪拌15分鐘，加入H2O2(100μL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入NaOH(2M)，用乙酸乙酯萃取(3X)，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到154.7mg(86.2％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(s，1H)8.56(s，1H)8.35(d，J＝8.44Hz，2H)8.12-8.05(m，3H)7.79(d，J＝6.33Hz，1H)3.98-3.96(m，4H)3.32-3.31(m，4H)；LC-MS428(M-H)+；純度(HPLC)95％實(shí)施例932-[(2-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率10.6mg(6.3％)2-[(2-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.57(s，1H)8.42(s，1H)8.26-8.22(m，1H)8.06-8.04(m，1H)7.68-7.55(m，4H)3.87-3.86(m，4H)3.34-3.33(m，4H)1.51-1.43(m，9H)；LC-MS 400(M-H)+；純度(HPLC)90％.
實(shí)施例942-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率47.9mg(22.9％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)8.51(s，1H)8.38(d，J＝2.11Hz，1H)8.06-7.94(m，3H)7.70-7.68(m，1H)3.81-3.77(m，4H)3.31-3.29(m，4H)；LC-MS 427(M-H)+；純度(HPLC)95％.
實(shí)施例95
2-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將用氧化鈉乙酸鹽緩沖至pH～6的過硫酸氫鉀試劑(0.52g，0.84mmol)的水(4mL)溶液加入到2-[(4-叔丁基苯基)硫基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶(0.42mmol)的乙醇(30mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入更多的過硫酸氫鉀試劑(0.52g，0.84mmol)。將反應(yīng)攪拌過夜。向混合物加入水，用二氯甲烷萃取(2×20mL)，除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。收率41.9mg(22.0％)。1H NMR(500MHz，CH3OH-d4)δppm 8.38(s，1H)8.05-8.01(m，3H)7.80(d，J＝6.59Hz，1H)7.71-7.69(m，2H)4.15-4.13(m，4H)3.59-3.57(4H)1.37-1.33(m，9H)；LC-MS 416(M-H)+；純度(HPLC)95％.
實(shí)施例962-(1-萘基磺?；?-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率3.4mg(0.2％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)8.82(s，1H)8.44(s，1H)8.26-8.06(m，5H)7.79-7.65(m，3H)3.79-3.78(m，4H)3.32-3.30(m，4H)；LC-MS 410(M-H)+；純度(HPLC)95％.
實(shí)施例972-[(3-氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽將2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(190mg，0.50mmol)的DMF(1mL)溶液加入到3-氟苯硫酚(95.5mg，1.0mmol)、KOH(56mg，0.2mmol)與Cu2O(71mg，0.5mmol)的DMF(1mL)溶液中。將反應(yīng)加熱至120℃過夜。使混合物通過二氧化硅塞過濾，除去溶劑。在0℃下將產(chǎn)物溶于TFA(1.5mL)，將溶液攪拌15分鐘，加入H2O2(100μL)，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入2M NaOH，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。收率30.1mg(16.1％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)8.45(s，1H)8.16(d，J＝5.69Hz，1H)7.97-7.93(m，2H)7.76-7.62(m，3H)3.30(s，4H)(4H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 378(M-H)+；純度(HPLC)99％.
實(shí)施例982-(基磺?；?-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率32.0mg(16.1％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，1H)8.20-8.14(m，2H)7.66(d，J＝5.69Hz，1H)7.14(s，2H)3.29(s，4H)2.65(s，6H)2.28(s，3H)(4H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 402(M-H)+；純度(HPLC)95％.
實(shí)施例992-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率14.7mg(7.6％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.33(s，1H)8.24(s，1H)8.15(d，J＝5.94Hz，1H)8.00(dd，J＝7.92，1.48Hz，1H)7.77-7.68(m，2H)7.28-7.18(m，2H)3.30(s，4H)(7H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 390(M-H)+.純度(HPLC)99％.
實(shí)施例1002-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率42.7mg(20.5％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(s，1H)8.37(s，1H)8.13(d，J＝5.69Hz，1H)7.68-7.66(m，2H)7.54(d，J＝2.23Hz，1H)7.19(d，J＝8.66Hz，1H)3.29(s，4H)(10H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 420(M-H)+；純度(HPLC)98％.
實(shí)施例1012-[(2，4-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率17.8mg(9.3％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，1H)8.27(s，1H)8.15(d，J＝5.94Hz，1H)8.00(d，J＝8.17Hz，1H)7.67(d，J＝5.94Hz，1H)7.35-7.26(m，2H)3.29(s，4H)2.34(s，3H)(7H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 388(M-H)+純度(HPLC)98％.
實(shí)施例1022-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率16.9mg(8.8％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(s，1H)8.29(s，1H)8.18-18.15(m，1H)7.94(s，1H)7.66(d，J＝5.69Hz，1H)7.47(d，J＝7.67Hz，1H)7.32(d，J＝8.16Hz，1H)3.29(s，2H)2.42(s，3H)(7H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 388(M-H)+；純度(HPLC)99％.
實(shí)施例1032-[(2-乙基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法M-O制備標(biāo)題化合物。收率22.6mg(11.2％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(s，1H)8.32(s，1H)8.17(d，J＝5.69Hz，1H)8.08(d，J＝7.92Hz，1H)7.73-7.66(m，2H)7.52(t，J＝7.67Hz，2H)3.29(s，4H)3.00(q，J＝7.34Hz，2H)1.10(m，3H)(4H，因溶劑信號(hào)而模糊)；LC-MS 388(M-H)+；純度(HPLC)100％.
流程7 流程7圖例i)nBuLi，二乙醚；ii)SO2氣體；iii)芐基溴，DMF，加熱；iv)二胺，K2CO3，DMF，加熱；v)HCl，二乙醚。
中間體704-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰將2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(5.00g，20.1mmol)懸浮在無水醚(100mL)中，將混合物在N2氣氛下冷卻至-78℃。加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，15mL)，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物通入SO2(g)達(dá)1小時(shí)。通氣停止后，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外一小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。過濾已經(jīng)生成的沉淀，用醚洗滌，得到磺酸鋰鹽(3.59g，74％)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.26(s，1H)7.99(d，J＝5.54Hz，1H)8.14(d，J＝5.54Hz，1H).MS(M-Li+1)234.
亞磺酸鹽的芐基化(方法P)向4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(100mg，0.42mmol)的無水DMF(2mL)懸液加入芐基溴(0.83mmol，2equiv.)，將混合物在110℃下加熱16小時(shí)，同時(shí)攪拌。LCMS分析顯示有所需產(chǎn)物，沒有原料剩余。將混合物用聚苯乙烯-苯硫酚(200mg)處理，滾動(dòng)16小時(shí)。將懸液過濾，用更多的DMF(2mL)洗滌。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可反應(yīng)。
氯的親核取代(方法Q)向粗芐基砜的DMF(4mL)溶液加入碳酸鉀(172mg，1.25mmol)和叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯(155mg，0.84mmol)。將所得混合物在110℃下加熱16小時(shí)。LCMS顯示有所需化合物，沒有原料。將反應(yīng)混合物過濾，然后在減壓下除去溶劑。經(jīng)過制備型HPLC純化后分離純的所需化合物。
BOC-去保護(hù)(方法R)在室溫下，將BOC N-保護(hù)的哌嗪衍生物溶于HCl/二乙醚(1mL，1.0M)，攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑，得到粗鹽酸鹽。用乙腈研制，得到所需化合物，為白色固體。
中間體71叔丁基-4-[2-(芐基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.009g(兩步收率7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝5.5Hz 1H)，7.27-7.40(m，5H)，7.15-7.21(m，2H)，4.45(s，2H)，3.50-3.56(m，4H)，3.40-3.45(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C23H27N3O4S2m/z 474(M+H)+.HPLC 77％，RT3.93min(ACE3 C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
中間體72叔丁基-4-(2-{[4-(三氟甲基)芐基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用4-(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法QF所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.02g(兩步收率16％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.53-7.61(d，J＝9Hz 2H)，7.49(s，1H)，7.26-7.36(m，4H)，4.51(s，2H)，3.49-3.60(m，4H)，3.36-3.49(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H26F3N3O4S2m/z 542(M+H)+.HPLC 71％，RT4.07min(ACE3 C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
中間體73叔丁基-4-{2-[(3-溴芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用3-溴芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.023g(兩步收率10％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.10-7.24(m，3H)，4.44(s，2H)，3.61-3.73(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C23H26BrN3O4S2m/z 554(M+H)+.HPLC 77％，RT4.07min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
中間體74叔丁基-4-(2-{[3-(三氟甲基)芐基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用3-(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.023g(兩步收率10％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝6Hz，1H)，7.85-7.91(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.12-7.31(m，2H)，4.74(s，2H)，3.52-3.71(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C24H26F3N3O4S2m/z542(M+H)+.HPLC 85％，RT2.13min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中間體75叔丁基-4-(2-{[2，5-雙(三氟甲基)芐基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用2，5-雙(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.01g(兩步收率4％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.74-7.85(m，3H)，4.76(s，2H)，3.56-3.64(m，4H)，3.47-3.56(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C25H25F6N3O4S2m/z 610(M+H)+.HPLC 73％，RT2.36min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中間體76叔丁基4-{2-[(4-甲基芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用4-甲基芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.005g(兩步收率3％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝6Hz 1H)，7.40(s，1H)，7.00-7.16(m，4H)，4.42(s，2H)，3.46-3.60(m，4H)，3.37-3.46(m，4H)，2.34(s，3H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H29N3O4S2m/z 488(M+H)+.HPLC69％，RT2.06min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中間體77叔丁基4-(2-{[5-氯-2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用5-氯-2-(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.019g(兩步收率7.5％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12-8.14(m，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.47-7.66(m，2H)，4.71(s，2H)，3.74-3.83(m，4H)，3.63-3.72(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H25ClF3N3O4S2m/z 576(M+H)+.HPLC74％，RT2.30min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中間體78叔丁基4-{2-[(3，4-二氟芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用3，4-雙(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.014g(兩步收率6％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17-8.21(m，1H)，7.71(s，1H)，7.07-7.39(m，4H)，4.59(s，2H)，3.55-3.68(m，8H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C23H25F2N3O4S2m/z 510(M+H)+.HPLC 64％，RT2.02min(YMC ODSAQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中間體79叔丁基4-{2-[(3，5-二甲氧基芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用3，5-二甲氧基芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.02g(兩步收率10％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.18(m，1H)，7.55(s，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.26-6.34(m，2H)，4.39(s，2H)，3.54-3.72(m，14H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C25H31N3O6S2m/z 534(M+H)+.HPLC 69％，RT1.99min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
實(shí)施例1044-(哌嗪基)-2-(3-甲氧基芐基-磺?；?-噻吩并吡啶將4-氯-噻吩并吡啶-2-亞磺酸鋰(0.176g，0.734mmol)與2-甲氧基芐基溴(0.295g，1.47mmol)在DMF(5mL)中的1∶1混合物在100℃下加熱2小時(shí)。向混合物加入Boc-哌嗪(546mg，2.94mmol)，將反應(yīng)在110℃下加熱1.5小時(shí)。除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到17.4mg4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-2-(3-甲氧基芐基-磺酰基)-噻吩并吡啶。將boc-保護(hù)的產(chǎn)物溶于2mL MeOH，加入4mL HCl/醚，得到21.9mg 4-(哌嗪基)-2-(3-甲氧基芐基-磺?；?-噻吩并吡啶。1H NMR(CD3OD/D2O 1∶1)δ6.42-6.38(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，6.48-6.39(m，2H)，3.64-3.58(m，4H)，3.19-3.13(m，4H)，2.96(s，3H)，2.92(s，2H)；MS(ESI)404(M+H)+；純度(HPLC，YMC柱)94％.
中間體80叔丁基-4-[2-(芐基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.00g(兩步收率7％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝5.5Hz 1H)，7.27-7.40(m，5H)，7.15-7.21(m，2H)，4.45(s，2H)，3.50-3.56(m，4H)，3.40-3.45(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C23H27N3O4S2m/z 474(M+H)+.HPLC 77％，RT3.93min(ACE3C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
實(shí)施例1052-(芐基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽如方法R所述處理叔丁基4-[2-(芐基磺?；?噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(0.01g，0.02mmol)，得到所需產(chǎn)物，為白色固體。收率0.009g(100％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.13-8.20(d，J＝8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.18-7.35(m，5H)，4.93(s，2H)，3.60-3.70(m，4H)，3.22-3.34(m，4H)；MS(ESI+)C18H19N3O2S2.ClH m/z 374(M+H)+.HPLC 90％，RT2.91min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
中間體81
叔丁基-4-(2-{[4-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用4-(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.02g(兩步收率16％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.53-7.61(d，J＝9Hz 2H)，7.49(s，1H)，7.26-7.36(m，4H)，4.51(s，2H)，3.49-3.60(m，4H)，3.36-3.49(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H26F3N3O4S2m/z 542(M+H)+.HPLC 71％，RT4.07min(ACE3 C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
實(shí)施例1064-哌嗪-1-基-2-{[4-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽如方法R所述處理叔丁基4-(2-{[4-(三氟甲基)芐基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.02g，0.03mmol)，得到所需產(chǎn)物，為白色固體。收率0.014g(100％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.12-8.22(m，2H)，7.66-7.77(m，4H)，7.41-7.52(m，2H)，5.12(s，2H)，3.22-3.35(m，4H)；MS(ESI+)C19H18F3N3O2S2.ClHm/z 442(M+H)+.HPLC 90％，RT3.53min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
中間體82叔丁基-4-{2-[(3-溴芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用3-溴芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.023g(兩步收率10％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.10-7.24(m，3H)，4.44(s，2H)，3.61-3.73(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C23H26BrN3O4S2m/z 554(M+H)+.HPLC 77％，RT4.07min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
實(shí)施例1072-[3-(溴芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽如方法R所述處理叔丁基4-{2-[(3-溴芐基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯(0.023g，0.04mmol)，得到所需產(chǎn)物，為白色固體。收率0.013g(67％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.19-7.32(m，2H)，4.98(s，2H)，3.24-3.35(m，4H)；MS(ESI+)for C18H18BrN3O2S2.ClH m/z 452(M+H)+.HPLC 90％，RT3.30min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％ acetonitrile in 3min).
中間體83叔丁基-4-{2-[(3，4-二氟芐基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用3，4-雙(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.014g(兩步收率6％)。米色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17-8.21(m，1H)，7.71(s，1H)，7.07-7.39(m，4H)，4.59(s，2H)，3.55-3.68(m，8H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)for C23H25F2N3O4S2 m/z 510(M+H)+.HPLC 64％，RT2.02min(YMC ODSAQ，33×3mm，10-90％acetonitrile in 3min).
實(shí)施例1082-[(2，3-二氟芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用方法R除去叔丁基4-{2-[(3，4-二氟芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基團(tuán)。收率0.068g(100％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.22(s，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.70(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.05-7.14(m，1H)，5.08(s，2H)，3.34-3.42(m，4H)，3.25-3.34(m，4H)；MS(ESI+)for C18H17F2N3O2S2.ClH m/z 410(M+H)+.HPLC 90％，RT1.07min(YMC ODS AQ，33×3mm，20-50％acetonitrile in 1.5min).
實(shí)施例1092-[(4-溴芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.42mmol)用4-溴芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。利用方法R除去BOC保護(hù)基團(tuán)。收率0.024g(三步收率12％)。白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，4.95(s，2H)，3.62-3.68(m，4H)，3.27-3.32(m，4H)；MS(ESI+)for C18H18BrN3O2S2.ClHm/z 454(M+H)+.HPLC 90％，RT1.24min(YMC ODS AQ，33×3mm，20-50％acetonitrile in 1.5min).
中間體84叔丁基-4-(2-{[2，5-雙(三氟甲基)芐基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用2，5-雙(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.01g(兩步收率4％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.8Hz1 H)，8.00(s，1H)，7.74-7.85(m，3H)，4.76(s，2H)，3.56-3.64(m，4H)，3.47-3.56(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)for C25H25F6N3O4S2 m/z 610(M+H)+.HPLC 73％，RT2.36min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％acetonitrile in 3min).
實(shí)施例1102-{[2，5-雙(三氟甲基)芐基]磺?；鶀-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用方法R除去叔丁基4-(2-{[2，5-(三氟甲基)芐基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基團(tuán)。收率0.024g(100％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.24-3.33(m，4H)；MS(ESI+)C20H17F6N3O2S2.ClH m/z 510(M+H)+.HPLC 90％，RT1.08min(YMC ODS AQ，33×3mm，30-60％乙腈，1.5min).
中間體85叔丁基4-{2-[(4-甲基芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用4-甲基芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.005g(兩步收率3％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝6Hz 1H)，7.40(s，1H)，7.00-7.16(m，4H)，4.42(s，2H)，3.46-3.60(m，4H)，3.37-3.46(m，4H)，2.34(s，3H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H29N3O4S2m/z 488(M+H)+.HPLC69％，RT2.06min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
實(shí)施例1112-[(4-甲基芐基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用方法R除去叔丁基4-{2-[(4-甲基芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基團(tuán)。收率0.05g(75％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.19(s，1H)，7.11(s，1H)，7.00(s，1H)，4.86(s，2H)；MS(ESI+)C19H21N3O2S2.ClH m/z 388(M+H)+.HPLC 90％，RT1.65min(ACE3 C8 50×3.0mm，10-97％乙腈，3min).
中間體86叔丁基4-(2-{[5-氯-2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用5-氯-2-(三氟甲基)芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.019g(兩步收率7.5％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12-8.14(m，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.47-7.66(m，2H)，4.71(s，2H)，3.74-3.83(m，4H)，3.63-3.72(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H25ClF3N3O4S2m/z 576(M+H)+.HPLC74％，RT2.30min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
實(shí)施例1122-{[5-氯-2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用方法R除去叔丁基4-(2-{[5-氯-2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基團(tuán)。收率0.012g(92％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.18-8.23(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.62-7.65(m，1H)，5.07(s，2H)，3.65-3.72(m，4H)，7.25-7.34(m，4H)；MS(ESI+)C19H17ClF3N3O2S2.ClH m/z 476(M+H)+.HPLC 90％，RT1.65min(ACE3 C8 50×3.0mm，10-97％乙腈，3min).
中間體87叔丁基4-{2-[(3，5-二甲氧基芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯如上方法P所述將4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亞磺酸鋰(0.44mmol)用3，5-二甲氧基芐基溴(0.59mmol)處理，然后進(jìn)一步如方法Q所述與叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反應(yīng)。收率0.02g(兩步收率10％)。米色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.18(m，1H)，7.55(s，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.26-6.34(m，2H)，4.39(s，2H)，3.54-3.72(m，14H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C25H31N3O6S2m/z 534(M+H)+.HPLC 69％，RT1.99min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
實(shí)施例1132-[(3，5-二甲氧基芐基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽利用方法R除去叔丁基4-{2-[(3，5-二甲氧基芐基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基團(tuán)。收率0.01g(62％)。白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.18(d，J＝6.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝6.7Hz，1H)，6.45-6.48(m，1H)，6.35-6.38(m，2H)，4.84(s，2H)，3.61-3.67(m，4H)，3.58(s，6H)，3.24-3.33(m，4H).MS(ESI+)C20H22N3O4S2m/z 434(M+H)+.HPLC90％，RT1.60min(ACE3 C8 50×3.0mm，10-97％乙腈，3min).
實(shí)施例1142-[(2-萘基甲基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法P-R使用2-(溴甲基)萘，得到12.4mg所需產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm(因CH3OH而模糊，4H)3.70-3.79(m，4H)4.95(s，2H)7.36-7.58(m，3H)7.70-7.91(m，6H)8.02(d，J＝6.60Hz，1H).MS(M+1)424.
實(shí)施例1154-哌嗪-1-基-2-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]磺?；鶀噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽按照方法P-R使用4-[4-(溴甲基)苯基]-1，2，3-噻二唑，得到4.8mg所需產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.41-3.50(m，4H)3.54(s，2H)3.89-3.98(m，4H)7.45(d，J＝8.44Hz，2H)7.75(d，J＝6.33Hz，1H)7.96-8.13(m，4H)9.31(s，1H).MS(M+1)458.
實(shí)施例1161-(4-吡咯烷-1-基苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺?；鵠乙酮鹽酸鹽按照方法P-R使用2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮，得到19.6mg所需產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 2.02-2.12(m，4H)2.69(s，1H)3.37(t，J＝6.73Hz，4H)3.54(s，1H)3.56-3.64(m，4H)4.12-4.22(m，4H)6.55(d，J＝8.97Hz，2H)7.78-7.90(m，3H)8.03(d，J＝6.86Hz，1H)8.41(s，1H).MS(M+1)471.
實(shí)施例1171-[4-(二乙氨基)苯基]-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺?；鵠乙酮鹽酸鹽按照方法P-R使用2-溴-1-[4-(二乙氨基)苯基]乙酮，得到9.0mg所需產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CH3OH-d4)δppm 1.16(t，J＝7.06Hz，6H)3.49-3.66(m，10H)4.14-4.27(m，4H)7.13(br.s，2H)7.85(d，J＝6.59Hz，1H)7.98(d，J＝8.48Hz，2H)8.03(d，J＝6.59Hz，1H)8.47(s，1H).MS(M+1)473.
實(shí)施例1181-(4-溴苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺?；鵠乙酮按照方法A使用2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮，得到3.4mg所需產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.55(s，2H)3.56-3.67(m，4H)4.08-4.26(m，4H)7.68(d，J＝8.44Hz，2H)7.79-7.98(m，3H)8.06(d，J＝6.60Hz，1H)8.45(s，1H).MS(M+1)481.
實(shí)施例1191-(3-甲氧基苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮按照方法A使用2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，得到1.0mg所需產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.54(s，2H)3.55-6.62(m，J＝10.03Hz，4H)3.82(s，3H)4.06-4.18(m，4H)7.20(dd，J＝8.05，2.24Hz，1H)7.34-7.49(m，2H)7.57(d，J＝7.39Hz，1H)7.84(d，J＝6.60Hz，1H)8.06(d，J＝6.60Hz，1H)8.41(s，1H).MS(M+1)432.
實(shí)施例1201-苯基-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮按照方法A使用2-溴-1-苯基乙酮，得到1.2mg所需產(chǎn)物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.55(s，2H)3.57-3.66(m，4H)4.10-4.24(m，4H)7.46-4.57(m，2H)7.66(t，J＝7.39Hz，1H)7.86(d，J＝6.60Hz，1H)8.02(dd，J＝14.12，6.99Hz，3H)8.46(s，1H).MS(M+1)402.
表6

流程8 流程8圖例i)氯甲酸乙酯，TEA，丙酮，NaN3；ii)Bu3N，DCM，二苯醚；iii)POCl3，NaOH；iv)BOC保護(hù)的胺(R4)，K2CO3，DMSO；v)NH3氣，Na，NH4Cl，THF；vi)磺酰氯(R1)，NaH，THF；vii)HCl/二乙醚，甲醇。
中間體88(2E)-3-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰疊氮化物向1-基-1H-吡咯-2-甲醛(28.4g，0.125mol)與TEA(13.5mL，0.187mol)在丙酮(300mL)中的混合物滴加氯甲酸乙酯(17.9mL，0.87mol)。將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，然后加入NaN3(13g，0.200mol)的H2O(100mL)溶液。2小時(shí)后，將反應(yīng)用水稀釋，放置過夜。除去丙酮，濾出產(chǎn)物，得到21.4g淺褐色固體。該化合物直接進(jìn)行下一步。
中間體891-芐基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮是按照下列文獻(xiàn)工藝制備的C.Ducrocq；E.Bisangi；J-M，Lhoste；J.Mispelter；Tetrahedron，Vol 32，pp 773-780，(1976)。
向加熱至195℃的攪拌著的三正丁基胺(30mL)的二苯醚(150mL)溶液在30分鐘內(nèi)緩慢加入酰基疊氮化物的DCM(150mL)溶液。將反應(yīng)混合物在195℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物加入戊烷(1.0L)和醚(1.0L)，過濾收集沉淀。粗固體用醚研制，得到6.89g(81％)純產(chǎn)物。純度HPLC＞95％；MS(ESI)m/z 225(m+H)；1H NMR(DMSO-d6，25℃，270.16)δ10.84(br s，1H)，7.43-7.14(m，6H)，7.00(d，J＝7.12Hz，1H)，6.57-6.49(m，2H)，5.83(s，2H).
中間體901-芐基-4-氯-1H-吲哚將POCl3(3.11mL，33.4mmol)加入到1-芐基-1，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(3.75g，16.7mmol)中，將反應(yīng)在120℃下攪拌2小時(shí)。加入NaOH(1M)，混合物用DCM萃取三次。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑?？焖偕V純化(DCM/庚烷/MeOH 4∶15∶1)得到1.17g(29％)產(chǎn)物。產(chǎn)物直接進(jìn)行下一步。
中間體91叔丁基4-(1-芐基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯將1-芐基-4-氯-1H-吲哚(1.17g，4.82mmol)、K2CO3(2.0g，mmol)與Boc-哌嗪(1.79g，9.64mmol)在DMSO(75mL)中的混合物在120℃下攪拌48小時(shí)。加入另外的Boc-哌嗪(4equiv.)，反應(yīng)進(jìn)行另外48小時(shí)。反應(yīng)用乙酸乙酯(200mL)稀釋，混合物用若干份水洗滌。快速色譜純化(DCM/MeOH/庚烷4∶1∶15)得到0.51g原料和0.38g產(chǎn)物。1H NMR(CD3OD)δ7.87-7.85(m，1H)，7.25-7.24(m，3H)，7.04-6.98(m，3H)，6.73-6.71(m，1H)，6.53-6.52(m，1H)，5.19(s，2H)，3.63-3.59(m，8H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)393(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)95％
中間體92叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯在30mL小瓶中，將叔丁基4-(1-芐基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(383mg，0.488mmol)溶于THF(6mL)與液氨(10mL)。分批加入Na(67mg，2.93mmol)，反應(yīng)變?yōu)樽仙?0分鐘后，加入NH4Cl(飽和)，將反應(yīng)置于室溫下。除去THF，殘余物用DCM萃取。重結(jié)晶(DCM/庚烷)，得到112mg白色固體。1H NMR(CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.89(d，1H，J＝5.80Hz)，7.13-7.11(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)，3.67-3.60(m，8H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)303(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)95％.
磺?；椒⊿將叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(總計(jì)1.391mmol，1equiv.)溶于THF(14mL)，分裝在帶有螺帽的10mL小瓶中。將NaH(0.1488mmol，1.5equiv.)的THF(15mL)懸液均勻分裝在含有叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯溶液的小瓶中，攪拌大約15分鐘。將不同的磺酰氯溶于THF(2mL)，滴加到該反應(yīng)混合物中。用MeOH(100μL)猝滅反應(yīng)，向每瓶加入PS-三甲醇氨基甲烷(3equiv.)，振蕩2小時(shí)。將混合物過濾，在真空下濃縮濾液。產(chǎn)物不是足夠純的(純度＜90％)，經(jīng)過制備型色譜純化，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度洗脫。HPLC分析后，收集純度≥90％的部分，濃縮。
BOC去保護(hù)方法T將Boc-保護(hù)的化合物溶于MeOH(2mL)，加入HCl/醚(2mL)。45分鐘后除去溶劑。
中間體93叔丁基-4-[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯Boc-去保護(hù)后經(jīng)過重結(jié)晶純化，得到16mg(56％)。1H NMR(CDCl3)δ8.03-8.01(m，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.57-7.39(m，5H)，6.67-6.64(m，1H)，3.55-3.52(m，8H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)443(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)95％.
中間體94叔丁基-4-{1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯Boc-去保護(hù)后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到4mg(11％)。1H NMR(CDCl3)δ8.03-7.51(m，7H)，6.89-6.87(m，1H)，3.91-3.66(m，8H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)377(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)95％.
中間體95叔丁基-4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯Boc-去保護(hù)后經(jīng)過重結(jié)晶純化(MeOH/醚)，得到21mg(67％)。1H NMR(CDCl3)δ8.02-8.00(m，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.64-6.62(m，1H)，3.79(s，3H)，3.57-3.52(m，8H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)473(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)95％.
中間體96叔丁基4-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯Boc-去保護(hù)后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到8.6mg(25％)。1H NMR(CDCl3)δ8.14-8.11(m，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.89-7.72(m，3H)，7.37-7.34(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)，3.93-3.89(m，4H)，3.71-3.67(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)511(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)95％.
中間體97叔丁基4-{1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯Boc-去保護(hù)后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到10.3mg(32％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95-7.92(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，6.85-6.77(m，2H)，3.92-3.88(m，4H)，3.70(s，3H)，3.69-3.66(m，4H)，2.39(s，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)487(M+H)；純度(HPLC，ACE柱)95％.
實(shí)施例1214-哌嗪-1-基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將對(duì)-甲苯磺酰氯(24.6mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(4.3mg)。LC/MS RT1.374(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度91％.MS357(M+1).1HNMR(CD3OD)δppm 2.39(s，3H)3.48(m，4H)4.06(m，4H)7.22(d，J＝3.71Hz，1H)7.43(d，J＝8.16Hz，2H)7.95(m，5H).
實(shí)施例1221-(3-氯-2-甲基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將3-氯-2-甲基苯磺酰氯(29.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(6.3mg)。LC/MSRT1.563(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度96％.MS392(M+1).
實(shí)施例1231-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將3，4-二甲氧基苯磺酰氯(30.5mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(8.5mg)。LC/MSRT1.284(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度92％.MS404(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.50(m，J＝4.21Hz，2H)3.85(d，J＝3.22Hz，4H)4.10(m，J＝3.96Hz，2H)7.11(d，J＝8.66Hz，1H)7.23(d，J＝3.46Hz，1H)7.48(d，J＝1.73Hz，1H)7.74(dd，J＝8.54，1.86Hz，1H)7.92(s，2H)8.07(d，J＝3.46Hz，1H).
實(shí)施例1244-(4-哌嗪-1-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-磺?；?-芐腈鹽酸鹽將4-氰基苯磺酰氯(26.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(9.1mg)。LC/MS RT1.150(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度93％.MS369(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.50(m，4H)4.08(m，4H)7.29(d，J＝3.71Hz，2H)7.98(m，4H)8.29(d，J＝8.66Hz，2H).
實(shí)施例1251-(4，5-二氯-噻吩-2-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯(32.4mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(0.3mg)。LC/MSRT1.119(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度92％.MS418(M+1).
實(shí)施例1261-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將2-氯-4-氟苯磺酰氯(29.5mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(2.4mg)。LC/MSRT1.361(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度90％.MS396(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.51(m，4H)4.08(m，4H)7.23(dd，J＝3.96，0.49Hz，1H)7.47(m，1H)7.55(dd，J＝8.41，2.47Hz，2H)7.62(d，J＝6.93Hz，1H)7.91(d，J＝7.18Hz，1H)8.06(d，J＝3.96Hz，1H).
實(shí)施例1271-苯基甲磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將苯基-甲磺酰氯(24.6mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(0.2mg)。LC/MS RT1.007(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度90％.MS357(M+1).
實(shí)施例1281-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將5-氯噻吩-2-磺酰氯(28.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(7.2mg)。LC/MSRT1.381(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度97％.MS483(M+1).
實(shí)施例1291-(4-丁基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶鹽酸鹽4-N-丁基苯磺酰氯(30.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(11.9mg)。LC/MS RT1.904(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度95％.MS400(M+1).1HNMR(CD3OD)δppm 0.90(t，J＝7.18Hz，3H)1.31(m，2H)1.55(m，2H)2.67(m，2H)3.50(m，4H)4.09(m，J＝3.96Hz，4H)7.25(d，J＝3.71Hz，2H)7.44(d，J＝8.16Hz，2H)7.91(m，2H)8.02(m，2H).
實(shí)施例1301-(4-苯氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶鹽酸鹽將(4-苯氧基)苯磺酰氯(34.7mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到標(biāo)題化合物(12.8mg)。LC/MSRT1.839(系統(tǒng)10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，純度95％.MS436(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.50(m，J＝3.96Hz，4H)4.09(m，J＝4.45Hz，4H)7.05(dd，J＝8.16，6.43Hz，2H)7.26(m，2H)7.44(t，J＝7.79Hz，2H)7.90(m，3H)8.01(d，J＝3.71Hz，2H)8.07(d，J＝8.91Hz，2H).
實(shí)施例1311-(苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽Boc-去保護(hù)后經(jīng)過重結(jié)晶純化，得到16mg(56％)。MS(ESI)343.1(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)94％.
實(shí)施例132
1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽Boc-去保護(hù)后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到4mg(11％)。MS(ESI)377(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)96％.
實(shí)施例1331-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽Boc-去保護(hù)后經(jīng)過重結(jié)晶純化(MeOH/醚)，得到21mg(67％)。MS(ESI)373(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)92％實(shí)施例1341-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽Boc-去保護(hù)后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到10.3mg(32％)。MS(ESI)387(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)95％.
實(shí)施例1354-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽Boc-去保護(hù)后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到8.6mg(25％)。MS(ESI)411(M+H)+；純度(HPLC，ACE柱)94％.
生物學(xué)試驗(yàn)利用本領(lǐng)域已知的體內(nèi)與體外測定法可以測定根據(jù)本發(fā)明的化合物與5-HT6受體結(jié)合和用作藥用的能力。
(a)5-HT6結(jié)合測定法按照Boess F.G et al.Neuropharmacology vol.36(4/5)713-720，1997所述的一般方法，5-HT6受體的結(jié)合親和性實(shí)驗(yàn)是在用5-HT6受體轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中進(jìn)行的，使用(3H)-LSD作為所標(biāo)記的配體。
材料細(xì)胞培養(yǎng)物將用5-HT6受體轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞系培養(yǎng)在Dulbeccos改性Eagles培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基含有5％透析胎牛血清(GibcoBRL10106-169)、0.5mM丙酮酸鈉和400μg/ml遺傳菌素(G-418)(GibcoBRL10131-019)。細(xì)胞按1∶10傳代，每周兩次。
化學(xué)品將從Amersham Pharmacia Biotech(Buckinghamshire，England)獲得的放射性配體[3H]-LSD 60-240Ci/mmol置于乙醇中，貯存在-20℃下。代表不同選擇性行為的未標(biāo)記配體列在表1中。將化合物溶于100％DMSO，用結(jié)合緩沖液稀釋。
一次性用品將化合物稀釋在Costar 96孔V形底聚丙烯平板中(Corning Inc.Costar，NY，USA)。將樣本培育在Packard Optiplate中(PackardInstruments B.V.，Groningen，The Netherlands)。在MicroscintTM20閃爍流體(Packard Bioscience，Meriden，CT，USA)的存在下，在Packard 24孔Barex平板(Packard Instruments B.V.，Groningen，TheNetherlands)中測量所加入的放射性配體的總量。
緩沖液結(jié)合緩沖液由20mM HEPES、150mM NaCl、10mM MgCl2和1mM EDTA組成，pH 7.4。
方法膜的制備在24.5×24.5NUNC培養(yǎng)平皿上，使細(xì)胞生長至大約90％融合。抽吸培養(yǎng)基，用冰冷的PBS沖洗后，使用25mL Tris緩沖液(50mMTris-HCl，1mM EDTA，1mM EGTA，pH 7.4)和窗口刮器刮取細(xì)胞。然后用Polytron均質(zhì)器使細(xì)胞破裂，在1000xg下低速離心5分鐘除去剩余的顆粒狀物。最后，借助高速離心(20000xg)收集膜，懸浮在結(jié)合緩沖液中，等量冷凍在-70℃下。
放射性配體結(jié)合使冷凍的細(xì)胞膜融化，立即用Polytron均質(zhì)器重新均質(zhì)化，在試管的連續(xù)振蕩下與SPA麥胚凝集素珠粒(Amersham Life Sciences，Cardiff，England)偶聯(lián)30分鐘。偶聯(lián)后，將珠粒在1000g下離心10分鐘，隨后在每一96孔平板中懸浮在20mL結(jié)合緩沖液中。然后向珠粒-膜懸液加入放射性配體和供試化合物，引發(fā)結(jié)合反應(yīng)。在室溫下培育后，對(duì)測定平板進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。進(jìn)行原始的SPA法，但是膜是從表達(dá)人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞制備的，而不是從HeLa細(xì)胞制備的(Dinh DM，Zaworski PG，Gill GS，Schlachter SK，Lawson CF，Smith MW.Validation of human 5-HT6receptors expressed in HeLa cellmembranessaturation binding studies，pharmacological profilesof standard CNS agents and SPA development.The Upjohn CompanyTechnical Report 7295-95-064 1995；27 December)。[3H]-LSD的特異性結(jié)合是可飽和的，而非特異性結(jié)合隨著所加入的放射性配體的濃度呈線性增加。[3H]-LSD以高親和性與5-HT6受體結(jié)合。基于四項(xiàng)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)，估計(jì)Kd值為2.6±0.2nM。
用在競爭實(shí)驗(yàn)中的放射性配體濃度為3nM[3H]-LSD，在所述濃度下的總結(jié)合通常為6000dpm，特異性結(jié)合超過70％。5-HT導(dǎo)致[3H]-LSD結(jié)合的濃度依賴性抑制，在對(duì)兩種不同的膜制備物進(jìn)行測試時(shí)，總體平均Ki值為236nM。三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的測定間差異性顯示CV為10％，平均Ki值為173nM(SD 30)，Hill系數(shù)為0.94(SD 0.09)。測定內(nèi)差異性為3％(n＝4)。參照化合物在所設(shè)置的限度下的Ki值和所報(bào)道的對(duì)5-HT6受體的結(jié)合親和性列在表7中。所有未標(biāo)記配體以濃度依賴性方式代替[3H]-LSD的特異性結(jié)合，盡管效力不同?；衔锏男ЯΦ燃?jí)順序?yàn)閙ethiothepin(2nM)＞米安色林(190nM)≈5-HT(236nM)＞美西麥角(482nM)＞美舒麥角(1970nM)。
蛋白質(zhì)測定蛋白質(zhì)濃度是利用BioRad蛋白質(zhì)測定法測定的(Bradford MM.Arapid and sensitive method for the quantitation of microgramquantities of protei nutilizing the principle of protein-dyebinding.Anal Biochem 1976；72248-54)。使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)。
閃爍計(jì)數(shù)放射性是在Packard TopCountTM閃爍計(jì)數(shù)器中測定的(PackardInstruments，Meriden，CT，USA)，計(jì)數(shù)效率為大約20％。計(jì)數(shù)效率是在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中測定的。
飽和實(shí)驗(yàn)在飽和實(shí)驗(yàn)中使用至少放射性配體的6種濃度(0.1-20nM[3H]-LSD)，一式兩份。計(jì)算特異性結(jié)合，為總結(jié)合與非特異性結(jié)合之差，在5μM麥角乙脲的存在下測定放射性配體的結(jié)合，是為非特異性結(jié)合。Bmax和離解常數(shù)Kd是利用方程1從非線性回歸分析測定的。Lu是未結(jié)合的放射性配體濃度，y是所結(jié)合的量。
y=Bmax·LuLu+Kd]]>(方程1)競爭實(shí)驗(yàn)在各八次平行測定中定義放射性配體的總結(jié)合和非特異性結(jié)合。在11種濃度下測定含有供試化合物的樣本，一式兩份。在室溫下進(jìn)行培育3小時(shí)。利用非線性回歸分析測定IC50值，也就是供試化合物抑制50％放射性配體的特異性結(jié)合的濃度，利用方程2、即Cheng Y.C.Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973S的方法計(jì)算Ki值。
Ki=IC501+LKd]]>(方程2)L＝放射性配體的濃度Kd＝放射性配體的親和性(b)5-HT6內(nèi)在活性測定法通過測量對(duì)5-HT誘導(dǎo)的表達(dá)人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞中cAMP增加的抑制作用，鑒別5-HT6受體的拮抗劑(Boess et al.(1997)Neuropharmacology 36713-720)。簡而言之，將HEK293/5-HT6細(xì)胞接種在涂有聚賴氨酸的96孔平板中，密度為25,000/孔，在37℃的5％CO2培育器中，在DMEM(Dulbecco′s改性Eagle培養(yǎng)基)(不含酚紅)中生長48小時(shí)，所述培養(yǎng)基含有5％透析胎牛血清。然后抽吸培養(yǎng)基，用0.1mL測定培養(yǎng)基代替(Hanks平衡鹽溶液，含有20mM HEPES、1.5mM異丁基甲基黃嘌呤和1mg/ml牛血清白蛋白)。加入50μL供試物質(zhì)的測定培養(yǎng)基溶液后，將細(xì)胞在37℃的5％CO2培育器中培育10分鐘。再次抽吸培養(yǎng)基，利用放射性cAMP試劑盒(Amersham Pharmacia Biotech，BIOTRAKRPA559)測定cAMP含量。通過利用IC50，corr＝IC50/(1+[5-HT]/EC50)測定導(dǎo)致由5-HT([5-HT]＝8倍EC50)引起的cAMP增加被抑制50％的濃度，量化拮抗劑的效力。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT6受體具有選擇性親和性，Ki和IC50，corr值在0.5nM與5μM之間，或者在50nM下顯示對(duì)[3H]-LSD的％抑制作用≥20％，是5-HT6的拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。這些化合物顯示良好的優(yōu)于5-HT1a、5-HT2a、5-HT2a、5-HT2b、5-HT2c的選擇性。
(c)食物攝取減少的體內(nèi)測定法關(guān)于對(duì)血清素和食物攝取的評(píng)述，參見Blundell，J.E.andHalford，J.C.G.(1998)Serotonin and Appetite Regulation.Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity.CNSDrugs 9473-495。
選擇肥胖(ob/ob)小鼠作為供篩選的主要?jiǎng)游锬Ｐ?，因?yàn)檫@種突變型小鼠消耗大量食物，導(dǎo)致信噪比較高。為了進(jìn)一步確證和比較功效數(shù)據(jù)，還在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了化合物對(duì)食物消耗的影響。記錄在化合物輸注15小時(shí)期間所消耗的食物量。
在全部研究中使用8-9周齡的雄性小鼠(肥胖的C57BL/6JBom-Lepob和消瘦的野生型C57BL/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)，平均體重50g(肥胖)和25g(消瘦)。將動(dòng)物單獨(dú)喂養(yǎng)在23±1℃、40-60％濕度的籠子中，可自由飲水和進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室飼料。設(shè)置12/12小時(shí)晝/夜周期，5p.m.熄燈。在研究開始之前使動(dòng)物適應(yīng)至少一周。
將供試化合物溶于適合于每種特定化合物的溶劑，例如環(huán)糊精、環(huán)糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、鹽水。為每項(xiàng)研究制備新鮮的溶液。使用30、50和100mg kg-1天-1的劑量。供試化合物的純度是分析級(jí)的。
在研究開始時(shí)將動(dòng)物稱重，基于體重隨機(jī)分組。使用Alzet滲透微量泵(2001D型；輸注速率8μL/h)，基本上按照Alzet技術(shù)信息手冊的推薦加載(Alza Scientific Products，1997；Theeuwes，F(xiàn).and Yam，S.I.Ann.Biomed.Eng.4(4).343-353，1976)。使用持續(xù)24小時(shí)的連續(xù)皮下輸注。微量泵填充有不同濃度供試化合物的載體溶液或者僅有載體溶液，載體維持預(yù)溫?zé)嶂?7℃(大約1小時(shí))。在短效麻醉下(metofane/恩氟烷)將微量泵皮下植入頸部/背部。這種手術(shù)操作持續(xù)大約5分鐘。達(dá)到化合物的穩(wěn)態(tài)遞送需要大約3小時(shí)。
在滲透微量泵植入之前兩天(基線)和之后一天的5p.m.和8p.m.測量食物顆粒的重量。稱重是利用計(jì)算機(jī)輔助的Mettler Toledo PR5002天平進(jìn)行的。校正偶然的泄漏。在研究結(jié)束時(shí)，借助頸脫臼處死動(dòng)物，取軀干血樣供后面的血漿藥物濃度分析。
將血漿樣本蛋白質(zhì)用甲醇沉淀出來，離心，將上清液轉(zhuǎn)移至HPLC小瓶，注射到液相色譜/質(zhì)譜系統(tǒng)中。將質(zhì)譜計(jì)設(shè)置為電子噴射陽離子模式和多反應(yīng)監(jiān)測。施加于原點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)品的線性回歸分析用于計(jì)算未知樣本的濃度。
連續(xù)三天測量15小時(shí)的食物消耗，從治療前當(dāng)天和治療后當(dāng)天推導(dǎo)每只動(dòng)物的基礎(chǔ)水平值百分比。數(shù)值以每劑量組八只動(dòng)物的平均數(shù)±SD和±SEM表示。利用基礎(chǔ)值的百分比，借助Kruskal-Wallis單路徑ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。如果在p＜0.05的水平下達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，那么進(jìn)行對(duì)照組與治療組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比的Mann-Whitney U檢驗(yàn)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物在5-200mg/kg的范圍內(nèi)顯示有效。
表7生物學(xué)數(shù)據(jù)體外對(duì)人5-HT6受體的結(jié)合

體內(nèi)功效數(shù)據(jù)

*在穩(wěn)態(tài)下測量的單次50mg/kg/d給藥對(duì)ob/ob小鼠食物攝取量減少的影響
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)B是 每個(gè)W獨(dú)立地是-N-、-(CH)-或-C-，其條件是在環(huán)A和B兩者中一共不多于三個(gè)基團(tuán)W是-N-，且環(huán)A和B不都是苯基；P是式(a)、(b)或(c)的任意一個(gè) 其中x＝0、1或2，y＝0、1或2；P和R3可以附著于任意允許在A或B環(huán)之一中的取代的碳原子上；虛線表示P和R3分別可以附著于A或B環(huán)上；但是每個(gè)P或R3不可以同時(shí)鍵合在環(huán)A和B兩者上；R1是(a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基烷基，(c)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，(d)直鏈或支鏈C1-6烷基鹵，(e)芳基羰基甲基，(f)C3-7環(huán)烷基，它可選地是部分不飽和的，(g)C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，其中該環(huán)狀環(huán)可選地是部分不飽和的，或(h)基團(tuán)Ar；其中Ar是(a)苯基，(b)1-萘基，(c)2-萘基，(d)芳基-C1-6烷基，(e)肉桂基，(f)5至7元可選為芳族、部分飽和或完全飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，各自含有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，(g)二環(huán)環(huán)系，包含至少一個(gè)根據(jù)(f)的雜環(huán)和基團(tuán)Ar，其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置被(a)H、X或Y取代，或者被(b)5至7元可選為芳族、部分飽和或完全飽和的雜環(huán)取代，各自含有1至4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子；R2是(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烷氧基烷基，(d)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，或(e)直鏈或支鏈C1-6烷基鹵，(f)基團(tuán)Ar，或者R1和R2連接構(gòu)成基團(tuán)-CH2CH2OCH2CH2-或 其中v是0-2，X和Y獨(dú)立地是(a)H，(b)鹵素，(c)C1-6烷基，(d)CF3，(e)羥基，(f)C1-6烷氧基，(g)C2-6烯基，(h)苯基，(i)苯氧基，(j)芐氧基，(k)苯甲?；?，(l)-OCF3，(m)-CN，(n)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，(o)直鏈或支鏈C1-6烷基鹵，(p)-NH2，(q)-NHR4，(r)-NR4R5，(s)-NO2，(t)-CONR4R5，(u)-NHSO2R4，(v)-NR4COR5，(x)-SO2NR4R5，(z)-C(＝O)R4，(aa)-CO2R4，或(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3，(ac)-S-(C1-6)烷基，或(ad)-SCF3；R4和R5獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C3-7環(huán)烷基，或(d)Ar，如上R1所定義的；非此即彼地，R4和R5連接構(gòu)成基團(tuán)-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-或(CH2)3-5；R3是選自下列任意一個(gè)的基團(tuán) 其中R3可選地在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-6烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1、2、3、4、5或6，m＝1或2，n＝0，1或2；R6獨(dú)立地是(a)H，(b)直鏈或支鏈C1-6烷基，(c)芐基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-O-C1-6烷基；P和R3可以附著于環(huán)A和B中相同或不同的環(huán)，其條件是若P是 或 P和R3都附著于環(huán)A間位或?qū)ξ?，相?duì)于彼此而言，則R3選自下列的任意一種 若P是 則P和R3同時(shí)附著于相同的環(huán)A或B；若P是 其中y＝0，則P和R3附著于不同的環(huán)A和B；若R1＝Ar是部分飽和的含N原子二環(huán)雜環(huán)，則該Ar中的N原子不能附著于P中的S原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(a)C1-6烷基，或(e)基團(tuán)Ar；Ar是(a)苯基，(b)1-萘基，(c)2-萘基，或(f)5至7元可選為芳族、部分飽和或完全飽和的雜環(huán)，各自含有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置被下列基團(tuán)取代(a)H，(b)鹵素，(c)C1-6烷基，(d)-CF3，(f)C1-6烷氧基，(g)C2-6烯基，(l)-OCF3，(m)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，(n)苯氧基，(o)芐氧基，(v)-NR4COR5，(x)-SO2NR4R5，(z)-C(＝O)R4，(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3，(ac)-S-(C1-6)烷基，或(ad)-SCF3；R2是(a)H，或(b)C1-6烷基；或者R1和R2連接構(gòu)成基團(tuán)-CH2CH2OCH2CH2-；X和Y是H；R4和R5各自獨(dú)立地是H或C1-3烷基；R3是選自下列任意一個(gè) 其中R3可以在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-6烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1或2，m＝1或2，n＝0；R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-6烷基，特別是甲基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-O-CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自下列任意一個(gè) 其中R3可以在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-2烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1或2，m＝1或2；R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-3烷基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-O-CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自下列任意一個(gè) 其中R3可以在每一允許取代的碳原子上被Rq基團(tuán)取代，其中Rq獨(dú)立地是H或C1-6烷基，其中兩個(gè)Rq基團(tuán)可以同時(shí)存在于同一碳原子上，其中q＝1或2，m＝1或2，n＝0，R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-3烷基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-O-CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自下列任意一個(gè) R6獨(dú)立地是(a)H，(b)C1-3烷基，(d)-CH2-CH2-OH，或(e)-CH2-CH2-O-CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是哌嗪；高哌嗪；2，6-二甲基哌嗪；3，5-二甲基哌嗪；2，5-二甲基哌嗪；2-甲基哌嗪；3-甲基哌嗪；2，2-二甲基哌嗪；3，3-二甲基哌嗪；哌啶；1，2，3，6-四氫吡嗪；或4-吡咯烷-3-基氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)Y和X附著于任意未取代的碳原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的化合物，其中P是 其中R1、x和y是如權(quán)利要求1所定義的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的通式(II)化合物 其中R1、x、y、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求2所定義的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中y＝0，x＝2。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的通式(III)化合物 其中R1、x、y、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，R3是如權(quán)利要求2所定義的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中y＝0，x＝2。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是6-苯磺?；?4-哌嗪-1-基-喹啉鹽酸鹽；6-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(3，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(2-氯-6-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(2-甲基，4-叔丁基-苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(3，4-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；6-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽；(4-哌嗪-1-基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}喹啉鹽酸鹽；6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹啉鹽酸鹽；或4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠喹啉鹽酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，它是7-(2-氯-6-甲基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(3，4-二氯-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(2，4-二甲基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(2，5-二甲基-苯磺?；?-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-(對(duì)-氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-異喹啉鹽酸鹽；7-苯磺?；?1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-異喹啉，鹽酸鹽；7-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉，鹽酸鹽；7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(3，4-二氯-苯磺?；?-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(4-氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-異喹啉鹽酸鹽；7-苯磺?；?1-哌嗪-基-異喹啉鹽酸鹽；或7-(4-叔丁基-苯磺酰基-1-哌嗪-基-異喹啉鹽酸鹽。
16.藥物制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合。
17.藥物制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分用于治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)障礙，例如肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少。
18.藥物制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
19.藥物制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)障礙，例如肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，以實(shí)現(xiàn)體重與體重增重的減少的藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中P是砜或磺酰胺；A、B、W、X、Y和R
文檔編號(hào)C07D513/00GK1907982SQ20061010803
公開日2007年2月7日 申請日期2003年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者G·約翰森, A·詹馬爾姆－詹森, K·貝爾雷恩 申請人:比奧維特羅姆股份公司