專利名稱：用于治療ⅰ型糖尿病、肥胖和相關疾病的包含cb的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于I型糖尿病和/或肥胖及其伴隨和/或繼發(fā)的疾病或情況，特別是代謝綜合征和/或X綜合征，和/或II型糖尿病的新的聯(lián)合療法，通過給予作為第一種活性劑的至少一種KATP通道開放劑和作為第二種活性劑的至少一種CB1大麻素受體拮抗劑的聯(lián)合用藥來進行。本發(fā)明進一步涉及這類新的聯(lián)合療法，其中使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。因此，本發(fā)明還涉及包含KATP通道開放劑和CB1拮抗劑的新的藥物組合物和該藥物組合物在治療哺乳動物和人的I型糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制該病，預防和治療哺乳動物和人的肥胖以及預防、治療其伴隨和/或繼發(fā)性疾病或情況(特別是代謝綜合征和/或X綜合征)、延緩其發(fā)作和/或抑制該病，和/或治療和預防哺乳動物和人的II型糖尿病中的應用。本發(fā)明的具體實施方案涉及具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物在新的聯(lián)合療法中的應用。因此，本發(fā)明進一步涉及包含具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物的新的藥物組合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及用于具有確定的肥胖的新的療法，由此延緩或預防與肥胖相關的伴隨和/或繼發(fā)性疾病或情況，如代謝綜合征和/或X綜合征，特別是II型糖尿病(下文稱作“II型糖尿病”)和/或抗胰島素性的發(fā)作或惡化。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及I型糖尿病或II型糖尿病患者的不依賴于體重減輕的療法，通過對這類患者給予包含KATP通道開放劑和CB1拮抗劑的組合或具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物來進行。本發(fā)明還涉及在單一包裝中的單獨容器內(nèi)包含供聯(lián)合使用的藥物劑型的藥劑盒，該藥劑盒在一個單獨的容器內(nèi)包含藥物劑型，該藥物劑型包含至少一種KATP通道開放劑和在第二個單獨的容器內(nèi)包含藥物劑型，該藥物劑型包含至少一種CB1拮抗劑，或在一個單獨的容器內(nèi)包含藥物劑型，該藥物劑型包含具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的肥胖的含義包括任何導致體重增加的身體脂肪增加，優(yōu)選包括，但不限于肥胖的醫(yī)學定義。因此，根據(jù)本發(fā)明，肥胖還包括非醫(yī)學的，例如美容的超重。本發(fā)明由此還涉及非醫(yī)學的體重減輕，諸如美容的體重減輕并且包括一般性地改善身體外觀。在更為狹窄的含義中，通常將肥胖理解為表示超過理想體重大于20％的體重。甚至在這一更狹窄的含義中，肥胖為西方社會中主要的健康問題。據(jù)估計在美國約有9700萬成年人超重或肥胖。肥胖主要是因為熱量攝取與能量消耗之比增加引起的正能量平衡的結果。調節(jié)食物攝取和體重的分子因素尚未完全理解，但已經(jīng)鑒定了幾種遺傳因素。
流行病學研究已經(jīng)顯示，超重和肥胖的程度增加為預期壽命下降的重要預測因素。肥胖以獨立的和與其它疾病相關的方式導致或加劇許多健康問題。與肥胖相關的醫(yī)學問題(其可以是嚴重的和威脅生命的)一般包括高血壓；II型糖尿??；血漿胰島素濃度升高；抗胰島素性；血脂障礙(dyslipidemias)；高脂血癥；骨關節(jié)炎、乳腺、前列腺和結腸癌；骨關節(jié)炎；呼吸并發(fā)癥，諸如阻塞性睡眠呼吸暫停；膽石病；膽石；動脈硬化；心臟??；異常心節(jié)律；和心律失常。肥胖還與早產(chǎn)死亡和因中風、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病和猝死導致的死亡率和發(fā)病率顯著增加相關。
通常通過鼓勵患者經(jīng)減少他們的攝食或增加其運動水平并由此增加其能量輸出以減輕體重，來治療肥胖。已經(jīng)顯示持續(xù)體重減輕5％-10％的體重可以改善與肥胖相關的共發(fā)病，諸如糖尿病和高血壓，并且可以導致與肥胖-相關的疾病，諸如骨關節(jié)炎、睡眠呼吸暫停以及肺和心臟機能障礙的改善。
目前用于治療肥胖的單一療法中的減體重藥具有有限的功效和明顯的副作用。在大于6個月的長期治療期過程中，大部分藥劑的功效降低，與對照相比產(chǎn)生體重減輕不超過10％。肥胖的人可容易體重超過150kg且由此需要減掉其體重的大于50％以恢復到正常體重。
I型糖尿病通常在兒童和年輕的成年人中被診斷并且先前被稱作青少年糖尿病。在1型糖尿病中，身體不產(chǎn)生胰島素。胰島素是身體能夠利用屬于體內(nèi)細胞基礎燃料的糖所必不可少的。胰島素從血液中將糖攝入細胞。1型糖尿病是嚴重的，因為許多風險因眾多嚴重的并發(fā)癥而增加。胰島素缺乏導致血糖過多，如果不加以治療，那么隨著時間的推移，它會導致神經(jīng)病變和血管損害并且增加其它并發(fā)癥的風險，諸如眼損害，乃至失明(視網(wǎng)膜病)，腎損害(腎病)，皮膚并發(fā)癥，足部疾病和/或胃輕癱。此外，在身體尋找獲得能量供應時，如果不采取措施控制血糖過多和胰島素缺乏，那么威脅生命的糖尿病酮酸中毒可能發(fā)生。通過注射或輸注胰島素可以預防血糖過多。另一方面，胰島素超劑量可以導致低血糖、意識喪失或癲癇，以致必要維持對血液胰島素和葡萄糖水平的良好控制。治療仍然具有功能胰腺的處于前驅糖尿病狀態(tài)或早期的患者，以提高胰島素敏感性與胰腺β-細胞靜息，提供了需要較低胰島素劑量和延緩疾病發(fā)作或發(fā)展的希望。
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供更有效和/或更具選擇性的用于I型糖尿病和/或肥胖及其伴隨和/或繼發(fā)性疾病或情況，特別是代謝綜合征和/或X綜合征，和/或II型糖尿病的療法。
目前令人意外地發(fā)現(xiàn)，包含對有此需要的患者給予作為第一種活性劑的至少一種KATP通道開放劑和作為第二種活性劑的至少一種CB1拮抗劑的組合的新的聯(lián)合療法可以為I型糖尿病和/或肥胖及其伴隨和/或繼發(fā)性疾病或情況，特別是代謝綜合征和/或X綜合征和/或II型糖尿病提供有效和/或選擇性的療法。更具體地說，由于使用KATP通道開放劑的長期治療作用，所以這種新的聯(lián)合療法特別適合于預防暴露于獲得這類疾病的高風險的患者，如具有確定的肥胖的患者的代謝綜合征和/或X綜合征。然而，由于其對葡萄糖代謝的直接作用，所以本發(fā)明的新的聯(lián)合療法還充分適合于治療不伴隨肥胖的患者的II型糖尿病和抗胰島素性。
鉀通道在膜電位中起重要作用。在不同類型的鉀通道中有ATP-敏感性(KATP-)通道，它們受到核苷酸胞內(nèi)濃度改變調節(jié)。已經(jīng)在來自不同組織的細胞中發(fā)現(xiàn)了KATP-通，諸如心臟細胞、胰腺細胞、骨骼肌、平滑肌、中樞神經(jīng)元、脂肪細胞和腺垂體細胞。這些通道與不同的細胞功能相關，例如激素分泌(來自胰臟β-細胞的胰島素、來自腺垂體細胞的生長激素和催乳素)、血管舒張(在平滑肌細胞中)、心臟動作電位持續(xù)時間、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質釋放和脂類代謝。KATP-通道以4+4化學計算量的磺酰脲受體(SUR)和孔形成的內(nèi)向整流鉀通道(Kir)的八聚復合物形式存在。通道的活性受胞內(nèi)核苷酸和不同藥物調節(jié)。例如，MgADP和鉀通道開放劑刺激鉀電流。已經(jīng)克隆了兩種密切相關的磺酰脲受體SUR1和SUR2的基因。已經(jīng)報導了SUR2的兩種不同的剪接變體，即SUR2A和SUR2B。SUR1與Kir6.2組合形成胰臟β-細胞和神經(jīng)元的KATP-通道，而心臟類型由SUR2A組成，平滑肌類型由Kir6.2和SUR2B和Kir6.1或Kir6.2組成。
例如，從下開文獻中已知KATP通道開放劑及其在胰島素分泌和/或治療代謝紊亂中的潛在應用US 6,492,130；WO 02/00223；WO02/00665或R.D.Carr等Diabetes52(2003)2513-2518(＝“Carr等”)或J.B.Hansen等Current Medicinal Chemistry11(2004)1595-1615(＝“Hansen等”)。
例如，從下列文獻中已知特異性KATP通道開放劑二氮嗪尤其是在治療代謝綜合征中的有益作用US 5,284,845或US 6,197,765或R.Alemzadeh等Endocrinology133(2)(1993)705-712或R.Alemzadeh等Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83(6)(1998)1911-1915。
例如，從下列文獻中已知CB1拮抗劑及其在治療或抑制肥胖中的潛在應用US 5,624,941；US 6,344,474；WO 01/070700；WO02/076949；WO 03/026647；WO 03/026648；WO 03/027076；WO03/078413和WO 04/026301。在J.H.M.Lange和C.G.Kruse，CurrentOpinion in Drug Discovery & Development7(4)(2004)498-506中給出了綜述。
例如，從WO 04/034968或US 2004/0122033中已知某些用于肥胖和相關疾病的聯(lián)合療法。
此外，已知5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(＝AcompliaTM)為尤其對肥胖具有有益作用的CB1拮抗劑(例如，參見US 6,344,474)。另外從臨床研究中得知(例如，參見presentations of the“RIO Europe study”at the European Society ofCardiology 2004 Congress，2004年8月28日-9月1日，Munich，德國)長期(例如超過1年期限)用5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺治療可以改善肥胖患者的葡萄糖耐量和抗胰島素性。然而，尚不了解這些觀察到的作用是否因體重減輕后的代謝重新平衡或直接和/或急性作用所致。
在肥胖Zucker大鼠和本發(fā)明上下文中進行的口服葡萄糖耐量試驗(＝OGTT)中，已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)，急性給予5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(即在1天內(nèi))導致葡萄糖血漿水平強增加和抑制胰島素釋放的顯著減少。對于只具有CB1拮抗活性的化合物應預測不到這些發(fā)現(xiàn)。因此，隨后且令人意外地發(fā)現(xiàn)，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺還為Kir6.2/SUR1 KATP通道上的有效開放劑。5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺的這些KATP通道開放特性與急性OGTT的結果更一致(也參見Carr等，Hansen等)。因此，從上述結果中可以得出如下結論5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺對肥胖、長期葡萄糖耐量和長期抗胰島素性的特別有益作用不僅是因其作為CB1拮抗劑的特性所致，而且其作為KATP通道上的開放劑的額外特性顯著促進了其完全的治療價值。從上述結果中可以進一步得出如下結論包含合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的治療作用特性會導致體重減輕，這是因高度適口的、能量密集的食物攝取減少和葡萄糖耐量改善所致，例如因體重減輕和通過由于β-細胞靜息導致胰臟β-細胞的細胞功能改善而使胰島素敏感性增加所致。
因此，在第一個方面本發(fā)明的目的是藥物組合物，其包含藥學有效量的下列各成分a)作為第一種活性劑的至少一種KATP通道開放劑；和b)作為第二種活性劑的至少一種CB1拮抗劑。
通常這類藥物組合物進一步包含常用的藥學上可接受的助劑和/或載體。
合適的KATP通道開放劑優(yōu)選為作為Kir6.2/SUR1 KATP通道、Kir6.2/SUR2B KATP通道和/或Kir6.1/SUR2B KATP通道上的開放劑起作用的化合物。有效的為那些在化合物結合SUR1和/或SUR2B的大鼠和/或人同種型的磺酰脲(＝SUR)和鉀通道開放劑位點(＝KCO)的親和力試驗-例如下面提供的試驗模型中表現(xiàn)出低于50的IC50值[μmol]的化合物。優(yōu)選具有作為在Kir6.2/SUR1 KATP通道上的開放劑，特別是作為Kir6.2/SUR1 KATP通道上的選擇性開放劑的作用的化合物。應將具有作為在Kir6.2/SUR1 KATP通道上的開放劑的作用的化合物理解為選擇性的，條件是其在Kir6.2/SUR1 KATP通道上的IC50值，正如在上述結合試驗中測定的，至多為相同化合物在Kir6.2/SUR2B KATP通道和/或Kir6.1/SUR2B KATP通道上的IC50值的一半，更優(yōu)選僅為其四分之一。適合作為本發(fā)明KATP通道開放劑的具體化合物可以選自由吡那地爾；色滿卡林；二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ 49；BPDZ 62；BPDZ73；BPDZ 79；BPDZ 83；BPDZ 109；BPDZ 154；BPDZ 216(＝NNC55-9216)；NN414(例如，均參見Hansen等)；NNC 55-0118(例如，參見T.M.Tagmose等，J.Med.Chem.47(2004)3202-3211)；NNC55-0462(例如，參見Hansen等)；MCC-134(例如，參見M.J.Coghlan等，J.Med.Chem.44(2001)1627-1653)；losimendan；SR47063和WAY 135201組成的組。優(yōu)選二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ 62；BPDZ 73；BPDZ 154；BPDZ 216(＝NNC 55-9216)；NN414；NNC55-0118；NNC 55-0462和MCC-134。
合適的CB1拮抗劑例如為適用于治療食欲障礙和/或肥胖的那些CB1拮抗劑，例如SR147778。這類化合物的其它實例描述在下列文獻中US 5,624,941；US 6,344,474；US 6,509,367；WO 01/032663；WO01/070700；WO 03/007887；WO 03/015700；WO 03/026647；WO03/026648；WO 03/027076；WO 03/040107；WO 03/051850；WO03/051851；WO 03/063781；WO 03/077847；WO 03/078413；WO03/082190；WO 03/082191；WO 03/082256；WO 03/082833；WO03/084930；WO 03/084943；WO 03/086288；WO 03/087037；WO03/088968；WO 04/012671；WO 04/013120；WO 04/026301；WO04/052864；WO 04/060888；WO 04/060870；WO 058727和WO04/058255；WO 05/0076288，將這些文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。
優(yōu)選為通式I的CB1拮抗劑、其前體藥物、其互變體或其藥學上可接受的鹽 其中R4表示乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基和R5表示氫；或R4和R5彼此獨立地表示氫或C1-8有支鏈或無支鏈的烷基或C3-8環(huán)烷基；R6表示氫或C1-3無支鏈的烷基；Bb表示磺?；螋驶?；R3表示芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可以被1、2或3個取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同，或R3表示C1-8有支鏈或無支鏈的烷基或C3-8環(huán)烷基或R3表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、3，4-二氫-2H[1，4]嗪基或萘基。
更優(yōu)選式I的化合物及其鹽，其中R為基團4-氯苯基，R1為苯基，R2為氫，Aa為基團(i)，其中R4為氫且R5為甲基，Bb為磺酰基，并且R3表示4-氯苯基。最合適的是式I化合物的左旋對映體。特別優(yōu)選選自由(S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4，5-二氫-N′-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-甲基-4-苯基-N′-(1-哌啶基磺?；?-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺和(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-甲基-N′-[[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺組成的組的化合物。上述化合物自身例如從文獻WO 01/70700、WO 02/076949和/或WO 03/026648中是已知的。
例如，根據(jù)本發(fā)明合適的CB1拮抗劑還可以為通式III的化合物 包括所有藥學上可接受的鹽和立體異構體，其中R1選自由氫、烷基、鹵素和CN組成的組；R2選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、?；?、鹵素、CF3、CN、硝基、OR11、NR12R12a、COOR12和COONR12R12a組成的組；R3選自由氫、烷基、鹵素和CN組成的組；R4選自由氫、烷基、鹵素和CN組成的組；R5選自由烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、COOR13和CONR13R13a組成的組、鹵素和CN；R6和R6a各自獨立地選自由氫、烷基和環(huán)烷基組成的組；R7和R7a各自獨立地選自由氫、烷基和環(huán)烷基組成的組；R8選自由氫和烷基組成的組；R9選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基組成的組；R10選自由烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基組成的組；
R11選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、CHF2和CF3組成的組；R12和R12a各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基組成的組；或R12和R12a結合在一起可以形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R13和R13a各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基組成的組；或R13和R13a結合在一起可以形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；X選自由(CR14R14a)n、CO、COO、S(O)2、SO2N(R12)和CON(R12)組成的組；或R5和R12結合在一起可以形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；Y選自由S(O)2、SO2N(R15)和C(O)C(O)組成的組；R14和R14a各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R15選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基組成的組；或R10和R15結合在一起可以形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；n為0、1或2的整數(shù)，條件如下R5不為咪唑或取代的咪唑；當X為(CR14R14a)n，n為1，R14為H且R14a為烷基時，R5不為環(huán)烷基、芳基或雜芳基；當Y為S(O)2時，R10不為7-元內(nèi)酰胺；且當Y為SO2N(R15)時，R10和R15均不為7-元內(nèi)酰胺。
式III的化合物從國際專利申請WO 2005/007628中是已知的并且可以按照本文所述的方法制備，將該文獻的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。式III化合物的取代基和優(yōu)選實施方案描述在文獻WO2005/007628中。
通常可以將化合物命名為CB1拮抗劑，條件是它在下述CB1受體拮抗活性的體外試驗中表現(xiàn)出至少7.0的pA2值。
可以各自用根據(jù)本發(fā)明的組合或化合物治療的肥胖的伴隨性疾病或其繼發(fā)性疾病特別包括代謝綜合征和/或X綜合征和心血管疾病。
術語“代謝綜合征”意指覆蓋臨床現(xiàn)象的綜合征-除中心性肥胖外-主要還包括高血壓，特別是動脈高血壓；抗胰島素性，特別是II型糖尿?。黄咸烟悄褪懿涣?；異常脂蛋白血，特別為伴隨有與降低的HDL-膽固醇發(fā)生的異常脂蛋白血的高三酸甘油酯血癥，還有可以導致痛風的高尿酸血癥。
根據(jù)來自美國心臟協(xié)會(American Heart Association)的信息，代謝綜合征與抗胰島素性緊密相關。某些人在基因上易感抗胰島素性。獲得性因素，諸如身體脂肪過剩和身體不活動可以在這些人中引起抗胰島素性和代謝綜合征。大部分存在抗胰島素性的人具有中心性肥胖?？挂葝u素性與代謝危險因素之間的分子水平上的生物學機制尚未得到完全理解并且看起來是復雜的。有發(fā)生代謝綜合征風險中的一組人為那些患有存在胰島素作用缺陷并且不能維持其血液中葡萄糖的適當水平的糖尿病的人。另一組為主要是存在高血壓的那些人，他們?yōu)榉翘悄虿『涂挂葝u素性，但通過分泌大量胰島素進行補償?shù)幕颊?。這種情況稱作血胰島素過多癥。第三組為心臟病發(fā)作存活者，他們不同于有高血壓的人，具有血胰島素過多癥而不具有異常葡萄糖水平。代謝綜合征在高度發(fā)達國家，如美國正逐步變得常見，其中據(jù)估計約20-25％的美國成年人存在這種情況。對診斷代謝綜合征沒有被充分接受的標準。目前最新且被廣泛使用的是由國家膽固醇教育計劃(NCEP)專家組有關檢測、評價和治療成年人高血膽固醇(成年人治療組III)的第三次報告(Third Report of the National Cholesterol EducationProgram(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults)(Adult TreatmentPanel III)提出的標準。按照ATP III標準，通過存在下列要素中的三種或更多種來鑒定代謝綜合征a.根據(jù)腰圍測定的中心性肥胖(男性-超過40英寸；女性-超過35英寸)。
b.禁食血液甘油三酯類大于或等于150mg/dL。
c.血液HDL膽固醇(男性-低于40mg/dL；女性-低于50mg/dL)。
d.血壓高于或等于130/85mmHg。
e.禁食葡萄糖大于或等于110mg/dL。
術語“X綜合征”與術語“代謝綜合征”緊密相關并且通常被認為表示相同的疾病或情況。不過，根據(jù)來自美國心臟協(xié)會的信息，術語“X綜合征”還指心臟病，其中存在提示缺血性心臟病的胸痛和心電圖改變，但其中無冠狀疾病的血管造影發(fā)現(xiàn)。患有心臟X綜合征的患者有時還具有脂質異常。
與肥胖一起的術語“心血管疾病”通常被理解為意思是指冠心病，它可以導致心力衰竭；腦血管疾病，其例如可以伴隨有中風的風險增加；和外周閉塞性動脈病。
肥胖的其它伴隨和/或繼發(fā)性疾病可以為膽囊疾病，諸如膽石形成、睡眠呼吸暫停綜合征、矯形外科并發(fā)癥，諸如骨關節(jié)炎和心理社會性障礙。
在本發(fā)明第一方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物可以包含具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。那些起雙重作用的化合物的實例為5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺，例如，其從文獻US5,624,941和US 6,344,474中已知；或式II的5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-噻唑-2-甲酰胺
例如，其從文獻WO 03/078413中已知并且攜帶有化合物代碼“S20220095”。那些起雙重作用的化合物的其它實例為(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺(carboximidamide)；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(1，1-二甲基庚基)-2-[(1R，2R，5R)-5-羥基-2-(3-羥基-丙基)環(huán)己基]-苯酚；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N′-(氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1-氧代丙-2-胺；3-(4-氯-苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺；2-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-5-乙基-4，5-二氫-1，3-唑；3-(4-氯苯基)-N-[2-(二乙基-氨基)乙基]-N′-[(二乙氨基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N′-(3-羥基-2，2-二-甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基-氨基)乙基]-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-甲基]-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-{[異-丙基(甲基)氨基]磺?；鶀-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(carbothioamide)；5-(4-溴苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-腈；8-氯-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，4，5，6-四氫苯并[6，7]環(huán)-庚-[1，2-c]吡唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二乙氨基)磺酰基]-4-羥基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；甲基3-(4-氯-苯基)-N-[(二乙氨基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳酰亞氨基硫代氧酸酯(carbimidothioate)；1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]-氮雜環(huán)丁烷；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(Z)-2-(3，5-二氟苯基)-2-(甲基-磺酰基)-乙烯基]-4-甲基-1H-吡唑；4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；2-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-戊基-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-吡咯烷-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-羥基哌啶-1-基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯-苯基)-N′-[(二甲氨基)磺?；鵠-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-嗎啉-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基)-N-甲基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(嗎啉-4-基磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；4-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-5-苯基-N-哌啶-1-基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-羥基環(huán)己基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-(2，5-二氯-苯基)-5-乙基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-環(huán)己基-2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯-苯基)-N-甲基-5-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[4-(三-氟甲基)芐基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二-氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(2，4-二氯-苯基)-N-甲基-N′-(嗎啉-4-基磺?；?-5-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(氟甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(羥基甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基磺?；?-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基亞磺?；?-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，5-二氯苯基)-1-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-2-甲酰胺；2-(2-氯苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺?；鵠-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯-苯基)-磺酰基]-4-(3-氟苯基)-N-甲氧基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-己-2-醇；(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；N-1-金剛烷基-5-戊基-4-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-1-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑；3-(4-氯-苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(乙硫基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；及其混合物。
上述化合物及其合成公布在下列文獻中，例如US2005-0171179-A1(2005年8月4日公布)和US 2005-0187259-A1(2005年8月25日公布)。
根據(jù)本發(fā)明特異性活性劑或活性劑組合的確切活性特征，具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物與CB1拮抗劑和/或KATP通道開放劑的組合也是合適的。具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物還可以用作本發(fā)明的第一種活性劑a)。具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物也可以用作本發(fā)明的第二種活性劑b)。
在第二個方面，本發(fā)明涉及至少一種KATP通道開放劑與至少一種CB1拮抗劑組合在制備用于預防、治療和/或抑制肥胖的藥物中的應用。
在本發(fā)明所述的第二個方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，可以使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
在第三個方面，本發(fā)明涉及至少一種KATP通道開放劑與至少一種CB1拮抗劑組合在制備用于預防、治療糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制該病的藥物中的應用。
在本發(fā)明所述的第三個方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，添加胰島素作為第三種成分。它屬于本發(fā)明這一第三個方面的范圍，即至少一種KATP通道開放劑與至少一種CB1拮抗劑，任選與添加的作為第三種成分的胰島素聯(lián)合用藥適合于以不依賴于體重減輕的方式預防、治療I型糖尿病和/或II型糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制這些病。
在本發(fā)明所述的第三個方面的另一個具體和優(yōu)選的實施方案中，可以使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
在第四個方面，本發(fā)明涉及至少一種KATP通道開放劑與至少一種CB1拮抗劑組合在制備用于預防或治療哺乳動物和人的代謝綜合征和/或X綜合征的藥物中的應用。在這方面，代謝綜合征和/或X綜合征特別包含選自由高血壓，特別是動脈高血壓；抗胰島素性，特別是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；異常脂蛋白血，特別為伴隨有與降低的HDL-膽固醇發(fā)生的異常脂蛋白血的高三酸甘油酯血癥；和高尿酸血癥組成的組的障礙或疾病?？梢灾委煱殡S或不伴隨肥胖的哺乳動物和人的II型糖尿病。藥物可以優(yōu)選為至少一種KATP通道開放劑和至少一種CB1拮抗劑的物理的組合(固定組合)。在本發(fā)明所述的第四個方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，可以使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
在第五個方面，本發(fā)明涉及治療、預防和/或抑制哺乳動物和人的肥胖、X綜合征和/或代謝綜合征的方法，包含對有此需要的受試者給予有效量的至少一種KATP通道開放劑聯(lián)合至少一種CB1拮抗劑。
在本發(fā)明所述的第五個方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，治療具有確定的肥胖的受試者以便延緩或預防X綜合征和/或代謝綜合征的發(fā)作或加劇。II型糖尿病和/或抗胰島素性為在這方面最有利地受到影響的疾病或情況。
在本發(fā)明所述的第五個方面的另一個具體的實施方案中，可以治療患有抗胰島素性和II型糖尿病，但不伴隨肥胖的受試者。
當治療具有確定的伴隨或不伴隨肥胖的II型糖尿病的受試者時，有利的是在開始治療后提供胰島素替代療法，持續(xù)至少一定時間期限。
在本發(fā)明所述的第五個方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，可以使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
可以將至少一種KATP通道開放劑和至少一種CB1拮抗劑同時、逐步(單獨)或以物理組合的方式給藥。優(yōu)選物理組合(固定組合)。
在第六個方面，本發(fā)明涉及治療受試者糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制該病的方法，包含對有此需要的受試者給予有效量的至少一種KATP通道開放劑聯(lián)合至少一種CB1拮抗劑。
在本發(fā)明所述的第六個方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，添加胰島素作為第三種成分。
在本發(fā)明這一第六個方面的范圍內(nèi)，以不依賴于體重減輕的方式治療具有I型糖尿病和/或II型糖尿病的肥胖和非-肥胖受試者。
在本發(fā)明所述的第六個方面的具體和優(yōu)選的實施方案中，可以使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
可以將至少一種KATP通道開放劑和至少一種CB1拮抗劑同時、逐步(單獨)或以物理組合的方式給藥。優(yōu)選物理組合(固定組合)。
在第七個方面，本發(fā)明涉及藥劑盒，其在單一包裝中的單獨容器內(nèi)包含供聯(lián)合使用的藥物劑型，包含i)在一個單獨的容器內(nèi)的包含至少一種KATP通道開放劑的藥物劑型和ii)在第二個容器內(nèi)的包含至少一種CB1拮抗劑的藥物劑型；或特別地，該藥劑盒可以包含至少一種CB1拮抗化合物，優(yōu)選具有如上述所定義的式I的CB1拮抗化合物或其前體藥物、互變體或鹽，聯(lián)合至少一種KATP通道開放劑，它們適合于同時、單獨或逐步給藥。此外，這類藥劑盒還可以包含插頁，該插頁表示可以同時、逐步(單獨)或以物理組合的方式給予至少一種CB1拮抗劑聯(lián)合至少一種KATP通道開放劑。
因此，在一個實施方案中，可以分別獲得和給予活性劑并且可以將其摻入兩個或更多個單獨的單位劑型，例如在兩個或更多個片劑或膠囊中，所述的片劑或膠囊在結構上彼此分離。在另一個實施方案中，可以分別獲得活性劑，但在一個單一劑型中將其給藥，例如在一個片劑或膠囊中，其中不同的活性劑彼此分離，例如通過這類膠囊的不同的室或這類片劑的不同層來實現(xiàn)，在后一種情況中，例如，通過使用惰性中間層實現(xiàn)這一分離。
在這第七個方面的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及在單一容器內(nèi)包含至少一種藥物劑型的藥劑盒，所述的藥物劑型以組合方式使用，并包含具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
在第八個方面，本發(fā)明涉及用于分離具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物的篩選方法，包含在適合于鑒定具有KATP通道開放活性的化合物的試驗模型和適合于鑒定具有CB1拮抗特性的化合物的試驗模型中平行或依任意次序測試候選化合物，并且選擇在兩種試驗模型中均被發(fā)現(xiàn)具有活性的化合物。該方法允許尤其篩選對預防X綜合征、代謝綜合征或II型糖尿病的發(fā)生具有特別功效的CB1拮抗劑，或篩選還適合于治療和預防肥胖的KATP通道開放劑。用于鑒定具有CB1拮抗特性的化合物的合適的試驗方法為本領域中公知的，并且包括例如如本申請中所述的試驗方法。用于鑒定具有KATP通道開放活性的化合物的合適試驗方法為本領域中公知的，并且包括例如如本申請中所述的試驗方法。用于鑒定具有CB1拮抗特性的化合物和用于鑒定具有KATP通道開放特性的化合物的試驗方法可以按照本身公知的方式，通常為依次和按任一順序進行。
在第九個方面，本發(fā)明涉及治療、預防和/或抑制哺乳動物和人的肥胖、X綜合征和/或代謝綜合征和/或糖尿病的方法，包含鑒定表現(xiàn)出合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的化合物，并且以有效治療或抑制肥胖、X綜合征和/或代謝綜合征和/或糖尿病的用量對所述哺乳動物或人給予所述的化合物。
藥理學試驗方法的描述
1.試驗化合物對嚙齒動物KATP通道的體外結合親和力進行競爭性結合實驗以便表征試驗化合物對倉鼠SUR1上的磺酰脲和KATP通道開放劑(＝KCOs)結合位點的親和力。為了評價對磺酰脲位點的親和力，在有[3H]格列本脲與增加濃度的試驗化合物存在下孵育來自瞬時表達倉鼠SUR1的COS-細胞的膜。通過在額外有100μM MgATP存在下孵育來評價結合KCO位點的親和力(參見Schwanstecher M.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.343(1991)83-89和Schwanstecher M.等，EMBO J.17(1998)5529-5535(＝Schwanstecher等，1998))。對每一試驗化合物，測定4條置換曲線(+/-MgATP來自人和倉鼠同種型)。對每條曲線測試了覆蓋相關范圍的9-15個不同濃度。在獨立的實驗中將所有測定重復至少5次。
與SUR1(參見上文)相似，進行競爭性結合實驗以便表征試驗化合物對大鼠SUR2A上的磺酰脲和KCOs結合位點的親和力。通過置換為[3H]P1075評價對SUR2A上KCO位點的親和力(參見Schwanstecher等，1998；Drschner H.等，Mol.Pharmacol.55(1999)1060-1066(＝Drschner等，1999))。然而，[3H]格列本脲對人SUR2同種型的親和力過弱，以致于不能直接使用過濾測定法檢測結合。因此，可以將兩種策略用于檢測與SUR2A上磺酰脲位點的結合。首先，可以通過[3H]P1075的變構置換間接檢測結合(Drschner等，1999)。其次，可以使用能夠直接置換這種示蹤物的對[3H]格列本脲具有增加的親和力的突變SUR2A(SUR2AY1205S，參見上文)。選擇這第二種手段以能夠在與KCO位點的變構和競爭性相互作用之間進行區(qū)分并且確保不有漏掉不誘導變構置換的配體的結合。
如上所述在有放射性配體存在下與增加濃度的測試化合物一起孵育來自瞬時表達大鼠SUR2A的COS-細胞的膜。通過在額外有100μMMgATP存在下孵育評價與KCO位點結合的親和力(Schwanstecher等，1991和1998)。對每一測試化合物，測定4條置換曲線(由野生型受體的大鼠同種型置換[3H]P1075并且由SUR2AY1205S的大鼠同種型置換[3H]格列本脲)。對每條曲線測試了覆蓋相關范圍的9-15個不同濃度。在獨立的實驗中將所有測定重復至少5次。P1075(比活性116 Ci mmol-1)購自Amersham Buchler(Braunschweig，德國)。[3H]格列本脲(比活性51 Ci mmol-1)獲自NEN(Dreieich，德國)。如果合適，那么制備在二甲亞砜中的儲備溶液，其中在介質中的終溶劑濃度低于1％。
使用在pcDNA(倉鼠SUR1，小鼠Kir6.2)或pCMV載體(大鼠SUR2A，SUR2B)中亞克隆的SUR-或Kir6.x同種型。
如所述的在COS-1細胞中瞬時表達嚙齒動物SUR-同種型和KATP通道(參見Schwanstecher等，1998)；Drschner等，1999)；Uhde I.等，J Biol Chem274(1999)28079-28082；Gross I.等，Mol.Pharmacol.56(1999)1370-1373；Markworth E.，Diabetes49(2000)1413-1418)。將在1205位上的苯丙氨酸殘基被絲氨酸取代的SUR2同種型的突變形式(SUR2Y1205S)用于通過置換[3H]格列本脲檢測與這些同種型的磺酰脲位點的結合(Uhde I.，論文2001)。簡言之，將在補充了10％胎牛血清(FCS)的DMEM HG(10mM葡萄糖)中培養(yǎng)的COS-1細胞以5×105個細胞/平皿(94mm)的密度鋪板并且使其附著過夜。為了轉染，將細胞在含有DNA(5-10μg/ml)+DEAE-葡聚糖(1mg/ml)的Tris-緩沖鹽溶液中孵育4小時，在HEPES-緩沖鹽溶液+二甲亞砜(10％)中孵育2分鐘并且在DMEM-HG+氯喹(100μM)中孵育4小時。然后使細胞返回到DMEM-HG+10％FCS中。如所述的在轉染后60-72小時制備膜(Schwanstecher M.等，Br.J.Pharmacol.106(1992)295-301(＝Schwanstecher等，1992))。為了進行結合實驗，在含有[3H]格列本脲(對于SUR1或SUR2Y1205S-同種型，終濃度分別為0.3nM或3nM且非特異性結合分別定義為100nM或1μM格列本脲)或[3H]P1075(終濃度3nM，非特異性結合定義為100μM吡那地爾)和增加濃度的測試化合物的“Tris-緩沖液”(50mM，pH 7.4)中孵育重新懸浮的膜(蛋白質終濃度5-50μg/ml)。使游離Mg2+濃度保持接近0.7mM。將ATP(0.1mM)加入到孵育培養(yǎng)基中以便能夠進行KCO(例如二氮嗪，[3H]P1075)結合(參見Schwanstecher等，1998)。在室溫下將孵育進行1小時并且通過經(jīng)Whatman GF/B濾器速濾終止。
根據(jù)相應的IC50值計算測試物質的抑制常數(shù)(Ki值)并且描述為其負對數(shù)化值(pKi)。
可以將指定化合物針對SUR1和SUR2的結合親和力和選擇性用作反映K-ATP通道調節(jié)的標準(例如具有pKi 6.2的NN-414比具有pKi 3.8的二氮嗪強100倍，以便抑制葡萄糖-刺激的胰島素釋放)。將結合數(shù)據(jù)用作指定化合物保護β-細胞功能和預防或延緩糖尿病發(fā)展的潛能的首選估計值。
在該試驗模型中，權利要求16中所列的測試物質表現(xiàn)出的對大鼠SUR1的pki值為4.0-7.0。在該試驗模型中，權利要求16中所列的測試物質表現(xiàn)出的對大鼠SUR2的pki值為4.0-6.3。
具有大于pki(SUR2)的pki(SUR1)的化合物特別優(yōu)選用于本發(fā)明的目的。這對下列化合物特別正確(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；5-(1，1-二甲基庚基)-2-[(1R，2R，5R)-5-羥基-2-(3-羥基丙基)環(huán)己基]-苯酚；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1-氧代丙-2-胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺；2-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-5-乙基-4，5-二氫-1，3-唑；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-甲基]-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；5-(4-溴苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；8-氯-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，4，5，6-四氫苯并[6，7]環(huán)庚[1，2-c]吡唑-3-甲酰胺；1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?-亞甲基]氮雜環(huán)丁烷；2-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-戊基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺?；鵠-N-(2-氟-乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(嗎啉-4-基磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-甲基-5-苯基-N′-(哌啶-1-基-磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-N′-(嗎啉-4-基磺酰基)-5-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺酰基}-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；N-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲基-氨基)磺酰基]-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；2-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]己-2-醇；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；和上述化合物任意的混合物。
2.測試化合物對嚙齒動物CB1受體的體外結合親和力(放射性配體拮抗劑[3H]-SR141716A)可以使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制備物測定本發(fā)明化合物對大麻素CB1受體的親和力，其中將人大麻素CB1受體與作為放射性配體的[3H]-SR141716A一起穩(wěn)定轉染。在添加或不添加本發(fā)明化合物的情況下，將新鮮制備的細胞膜制備物與[3H]-配體一起孵育后，通過用玻璃纖維濾器過濾對結合和游離的配體進行分離。通過液體閃爍計數(shù)測定濾器上的放射性。
在該試驗模型中，權利要求16中所列的測試物質表現(xiàn)出的對放射性拮抗劑[3H]-SR141716A的pki值為6.9-9.4。
3.測試化合物對嚙齒動物CB1受體的體外結合親和力(放射性配體激動劑CP-55，940)可以使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制備物測定本發(fā)明化合物對大麻素CB1受體的親和力，其中將人大麻素CB1受體與作為放射性配體的[3H]CP-55，940一起穩(wěn)定轉染。在添加或不添加本發(fā)明化合物的情況下，將新鮮制備的細胞膜制備物與[3H]-配體一起孵育后，通過用玻璃纖維濾器過濾對結合和游離的配體進行分離。通過液體閃爍計數(shù)測定濾器上的放射性。
在該試驗模型中，權利要求16中所列的測試物質表現(xiàn)出的對放射性激動劑CP-55，940的pki值為6.0-8.6。
4.試驗化合物在人大麻素CB1受體上的功能活性使用在CHO細胞中克隆的人CB1受體評價體外CB1受體拮抗作用。使CHO細胞生長在Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(＝DMEM)并中且補充10％熱滅活胎牛血清。抽吸培養(yǎng)基并且用不含胎牛血清、但含有[3H]-花生四烯酸的DMEM替代且在細胞培養(yǎng)箱(5％CO2/95％空氣；37℃；水-飽和的空氣)中孵育過夜。在該期限中，將[3H]-花生四烯酸摻入膜磷脂。在試驗的當天，抽吸培養(yǎng)基并且用含有0.2％牛血清清蛋白(BSA)的0.5mL DMEM將細胞洗滌3次。用WIN 55，212-2刺激CB1受體導致PLA2活化，隨后將[3H]-花生四烯酸釋放入培養(yǎng)基。這種WIN 55，212-2-誘導的釋放被CB1受體拮抗劑濃度依賴性拮抗。將測試化合物的CB1拮抗劑效價表示為pA2值。
可以將指定化合物從由CB1受體上配體置換放射性標記的拮抗劑或激動劑及其對CB1-介導的花生四烯酸釋放的功能作用用作反映CB1受體調節(jié)作用的標準?？梢詫⑦@些體外數(shù)據(jù)用作指定化合物導致體重減輕的潛能的首選估計值。
在該試驗模型中，權利要求16中所列的測試物質表現(xiàn)出的pA2值為7.2-9.9。
5.化合物對大鼠灌流的胰島中胰島素分泌的拮抗作用的測定-拮抗劑活性的簡單篩選動物使體重范圍在175-200g的雄性Wistar大鼠分組飼養(yǎng)在溫度為21±2℃且濕度為55±10％的標準動物籠中。將動物維持12小時光照-黑暗循環(huán)(光照在06.00-18.00點)，同時可自由獲得標準嚙齒動物飲食(B&K Universal Ltd標準大鼠和小鼠飲食(BK 001P)，BeekayFeeds，B&K Universal Ltd，Hull，East Riding of Yorkshire)和自來水。使大鼠習慣這些條件至少一周，此后進行實驗。
實驗操作步驟在處死大鼠后，夾緊通往肝的膽管分支和胰臟中的導管的十二指腸末端并且通過將冰冷的0.9mg/ml膠原酶溶液注入膽管擴張胰臟。然后取出胰臟并且在37℃下靜態(tài)孵育10-12分鐘。在孵育后，加入10ml冷緩沖液并且用手將該混懸液劇烈振搖1分鐘。使胰島在冰上放置5分鐘并且用冰冷緩沖液洗滌3次。手選來自3只大鼠的孔形成和良好大小的胰島(在低功率顯微鏡下)并且混合且將最終選擇的胰島轉入灌流儀。除非另作陳述，否則在整個實驗過程中使用含有1mg/ml牛血清清蛋白和4mM葡萄糖的含氧的(95％ O2/5％CO2)Gey & Gey緩沖液(就進一步的詳細描述而言，參見Dickinson等，Eur J Pharmacol 1997；33969-76)。
在建議的濃度下測試化合物或在實驗條件下測定溶解度并且將最大可溶性藥物濃度用于實驗(以試驗緩沖液中的0.1％最大濃度將DMSO或乙醇用作溶劑)。
在每一天，在2組相同的獨立的各自由足夠數(shù)量的室組成的灌流儀中平行進行兩次實驗。給每個室中加載20個手選的胰島。在含有4mM葡萄糖的介質中對胰島灌流最初的30分鐘期限。然后以2分鐘間隔收集灌流液用于剩余的實驗。在本實驗的前10分鐘后(采集基線胰島素值)，將各室中的介質轉換至含有11mM葡萄糖和相關藥物濃度/載體/二氮嗪濃度的介質并且再收集62分鐘的灌流液，以便使每個室產(chǎn)生總計36個級分。
然后混合灌流液樣品以便每個室中產(chǎn)生如下3種樣品基線(4mM)樣品1-5(前10分鐘)；0-30分鐘(11mM葡萄糖)樣品6-21；30-60分鐘(11mM葡萄糖)樣品22-36。
實驗1-化合物對11mM葡萄糖下胰島素分泌的作用
實驗2和3為實驗1的準確重復。
將灌流液級分儲存在-75℃下，直到胰島素測定需要為止。使用96-孔ELISA測定法(Mercodia)檢測級分的胰島素含量。對來自各室的3種混合的級分按照一式三份進行最初的胰島素測定(每次實驗18個樣品，6次實驗總計108個樣品)。
藥物所有化學品均獲自Sigma(或其它合適的商品供應商)。
結果三種胰島制備物表現(xiàn)出一致程度的葡萄糖依賴性胰島素分泌。在11mM葡萄糖下在0-30和30-60分鐘時的胰島素分泌平均值分別為98.3±12.6pg/胰島/分鐘和130.4±22.0pg/胰島/分鐘。在有4mM葡萄糖存在下，這一值顯著降低并且在0-30和30-60分鐘時分別為3.8±0.6pg/胰島/分鐘和3.4±0.1pg/胰島/分鐘。因此，在11mM葡萄糖下在0-30和30-60分鐘時胰島素分泌分別增加了26倍和38倍。最初將數(shù)據(jù)表示為3次胰島素分泌(pg/胰島/分鐘)實驗的簡單平均值并使用多重t檢驗(對相應的載體時間期限)測定治療潛在顯著作用。或者，另外將數(shù)據(jù)計算為每一實驗天的％載體作用。認為后一種方法為更有效力的分析，因為它對來自胰島的胰島素釋放中天與天之間的變異進行了校準。二氮嗪顯著抑制胰島素分泌達55.3％(0-30分鐘)和58.9％(30-60分鐘)的平均值。
化合物3和4在0-30和30-60分鐘時顯著抑制了胰島素分泌并且在30-60分鐘時的抑制量顯著大于二氮嗪的抑制量。化合物1和2顯著抑制胰島素分泌(化合物2僅在0-30分鐘抑制)，不過抑制量與二氮嗪相似或稍低于它的抑制量。
這一試驗證明，基于它們對K-ATP通道的親和力選擇的候選化合物確實抑制了葡萄糖-刺激的胰島素分泌。
6.化合物對大鼠灌流的胰島中胰島素分泌的拮抗劑作用的詳細測定-化合物活性的深度研究動物使體重范圍在175-200g的雄性Wistar大鼠分組飼養(yǎng)在溫度為21±2℃且濕度為55±10％的標準動物籠中。將動物維持12小時光照-黑暗循環(huán)(光照在06.00-18.00點)，同時可自由獲得標準嚙齒動物飲食(B&K Universal Ltd標準大鼠和小鼠飲食(BK 001P)，BeekayFeeds，B&K Universal Ltd，Hull，East Riding of Yorkshire)和自來水。使大鼠習慣于這些條件至少一周，此后進行實驗。
實驗操作步驟處死三只大鼠(足以用于分離足夠的胰島以便能夠每天進行2次灌流實驗)，夾緊通往肝的膽管分支和胰臟中的導管的十二指腸末端并且通過將冰冷的0.9mg/ml膠原酶溶液注入膽管擴張胰臟。然后取出胰臟并且在37℃下靜態(tài)孵育10-12分鐘。在孵育后，加入10ml冷緩沖液并且用手將該混懸液劇烈振搖1分鐘。使胰島在冰上放置5分鐘并且用冰冷緩沖液洗滌3次。手選來自3只大鼠的孔形成和良好大小的胰島(在低功率顯微鏡下)并且混合且將最終選擇的胰島轉入灌流儀。除非另作陳述，否則在整個實驗過程中使用含有1mg/ml牛血清清蛋白和4mM葡萄糖的含氧的(95％ O2/5％CO2)Gey& Gey緩沖液(就進一步的詳細描述而言，參見Dickinson等Eur JPharmacol 1997；33969-76)。
在每一天，在2組相同的、獨立的各自由足夠數(shù)量的室組成的灌流儀中平行進行兩次實驗。給每個室中加載20個手選的胰島。在含有4mM葡萄糖的介質中對胰島灌流最初的30分鐘期限。然后以2分鐘間隔收集灌流液用于剩余的實驗。在本實驗的前10分鐘后(采集基線胰島素值)，將各室中的介質轉換至含有相關藥物濃度/載體/葡萄糖濃度的介質并且再收集62分鐘灌流液，以便使每個室產(chǎn)生總計36個級分。
組織實驗以便首次評價(I期)單個濃度下化合物對葡萄糖-刺激的胰島素分泌的作用(兩個獨立的實驗組)并且進行二次評價(II期)，測定這些化合物抑制11mM葡萄糖下的胰島素分泌的劑量依賴性作用(三個獨立的實驗組)。
1期在單個濃度下評價的化合物A對葡萄糖-刺激的胰島素釋放的作用第1天-實驗1-化合物A對在不同葡萄糖濃度下胰島素分泌的作用
第2天-實驗2-實驗1的重復2期化合物A對單個葡萄糖濃度下胰島素分泌的劑量依賴性評價第3天-實驗3-化合物A對不同葡萄糖濃度下的胰島素分泌的作用
第4天-實驗4，重復實驗3；化合物A對胰島素分泌的作用第5天-實驗5，重復實驗4；化合物A對胰島素分泌的作用將灌流液級分儲存在-75℃下，直到胰島素測定需要為止。使用96-孔ELISA測定法(Mercodia)檢測級分的胰島素含量。最初的胰島素測定僅對每第三個級分進行(每次實驗72次測定)。
藥物所有化學品均獲自Sigma(或其它合適的商品供應商)。
結果大鼠胰島中胰島素分泌的葡萄糖依賴性(1期和2期)胰島的葡萄糖應答性在實驗之間的極為一致，由此合并來自1期和2期實驗的數(shù)據(jù)。6次灌流實驗顯示葡萄糖依賴性胰島素分泌與先前公布的數(shù)據(jù)一致(Dickinson等，1997 Eur J Pharmacol；33969-76)。10mM的對葡萄糖-刺激的胰島素分泌的測定EC50值與先前測定的值(11mM)極為接近并且胰島素分泌平均值在葡萄糖從4mM增加至16mM時增加了41x。
1期化合物A在10μM下對大鼠胰島中葡萄糖依賴性胰島素分泌的作用在兩次實驗中化合物A對4mM葡萄糖下胰島素分泌無作用，并且在一次實驗中有刺激胰島素分泌的較輕作用。化合物A在兩次實驗中完全抑制了8mM葡萄糖下的胰島素分泌并且在第三次實驗中適度抑制了胰島素分泌。在16mM葡萄糖下，化合物A在一次實驗中產(chǎn)生了抑制胰島素分泌的適度作用，但在另一次實驗中僅有輕度的作用。
2期化合物A和二氮嗪對大鼠胰島中11mM葡萄糖下時間依賴性胰島素分泌的劑量依賴性作用載體(11mM葡萄糖)與預測的時間依賴性胰島素分泌增加相關。二氮嗪在100μM下幾乎完全阻斷了11mM葡萄糖的刺激作用，而二氮嗪在10μM下僅產(chǎn)生了部分抑制作用?；衔顰產(chǎn)生了阻斷胰島素分泌的劑量依賴性作用。每一化合物的最高(10μM)劑量顯然比二氮嗪的相當劑量(10μM)更有效。
2期化合物A和二氮嗪對大鼠胰島中11mM葡萄糖下胰島素分泌平均值的劑量依賴性作用載體(11mM葡萄糖)產(chǎn)生了162.3±18.2pg/胰島/分鐘的胰島素分泌平均值。二氮嗪在10μM和100μM下以劑量依賴性方式顯著減少了胰島素分泌(分別為50％和94％)?；衔顰也產(chǎn)生了抑制平均胰島素分泌的劑量依賴性作用并且對于各自兩種最高(3μM和10μM)劑量，這達到了統(tǒng)計學意義。最高(10μM)劑量的化合物A顯然比相當劑量(10μM)的二氮嗪更為有效(相應地為74％的抑制作用)。
該試驗證實了缺乏激動劑作用和候選化合物抑制葡萄糖-刺激的胰島素釋放和由此它們保護胰臟β-細胞功能和預防或延緩糖尿病發(fā)展的潛能的效能。
化合物1(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺化合物23-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺化合物3(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺化合物43-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺化合物A(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺7.長期給藥(4周)對雄性糖大鼠血漿胰島素和葡萄糖和口服葡萄糖耐量試驗的影響本研究在最初稱重約250g的單獨飼養(yǎng)的雄性fa/fa糖大鼠中進行。使大鼠保持在正常12/12小時光照/黑暗循環(huán)(在07.00光照)中并且使其隨意進食(實驗室食物)和飲水，但在實驗過程中除外，此時使它們禁食過夜，此后進行葡萄糖攻擊。
將測試物質懸浮于在1％羧甲基纖維素中的2％PEG中并且每天通過口腔管飼法以10mg/kg/天的劑量在08.30-09.30點給藥(1ml/kg，10mg/ml)，持續(xù)4周。兩個對照組動物僅接受載體；一組自由進食(但在取血樣前的當天除外)，將第二組對照動物與試驗組成對飼養(yǎng)。
在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)的當天，在最終劑量的測試物質/載體后45分鐘即刻取血樣(0分鐘)(尾靜脈)，此后大鼠接受口服葡萄糖攻擊(1.25g/kg；118mg/ml)。在葡萄糖攻擊后30，60，90，120分鐘時取其它的血樣。
將每份樣品的第2滴血置于葡萄糖試驗帶上，此后將其放入葡萄糖計量器以便測定血糖水平(Life Scan One Touch Ultra BloodGlucose Meter and Life Scan One Touch Ultra Test Strips；Life ScanInc.；Milpitas，CA 95035)。旋轉每份樣品剩余的血液并且將血漿冷凍在-80℃下，此后分析胰島素(1-2-3大鼠胰島素ELISA試劑盒，AlpcoDiagnostics)。
將獲得的值繪圖并且測定試驗化合物和載體的AUC(對葡萄糖和胰島素)，此后估計對照AUC百分比、對照最大值百分比和％對照基線，以便測定測試化合物對葡萄糖耐量的影響。
在第0天時，在給予測試化合物前和第15天時，在禁食大鼠中采血樣，隨后不進行葡萄糖攻擊；在第29天時進行OGTT。
該試驗證實了候選化合物的體內(nèi)功效且證實了其長期口服給藥導致β-細胞靜息(抑制)，其改善了糖血控制(在低胰島素水平下的糖血控制)，即改善了胰島素敏感性并且延緩了糖尿病的發(fā)作。
8.2周長期給藥對雄性糖大鼠體重增加的影響在最初體重為400-490g的雄性糖大鼠[[IcoZUCKER-fa/fa(肥胖)(Orl)(法國Charles River)中進行研究。使2只或3只動物飼養(yǎng)在溫度(20-24℃)，相對濕度(45-65％)和12-小時光照/黑暗循環(huán)(上午7:00到下午7:00光照)控制的房間中的塑料籠中6天，此后使用。所有動物均可自由獲得過濾的自來水和標準丸粒狀實驗室飲食(U.A.R.，Villemoisson-sur-Orge，法國)。對動物分別在尾部做出鑒定標記。
實驗方案在適應期結束時，使動物單獨飼養(yǎng)在金屬線頂端的塑料籠中。將預先稱重的食物和水置于頂端的網(wǎng)格中。在處理開始前3天使每只大鼠適應操作和給藥步驟。在給藥操作步驟前24小時期間測定水和食物攝取量以便建立每只動物的基線食物和水的攝取量。此后，將大鼠隨機分配到載體組或藥物處理組。
在研究當天的上午9:00-10:00，每天給動物口腔注射2ml/kg體積的載體或不同劑量的測試化合物，連續(xù)進行14天。在5-天處理后過程中，將載體給予所有組。
在整個14-天的處理期間和5-天處理后期間，測定每籠每日食物和水的攝取量。每天檢查個體體重以用于隨后的處理和處理后期間。在各自進行給藥操作步驟前采集數(shù)據(jù)。
(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺(3、10和30mg/kg p.o.)在所有給予的劑量下均產(chǎn)生了持續(xù)的非劑量依賴性的體重減輕，其中使用10mg/kg p.o.出現(xiàn)的減輕最大。在處理期結束時(第14天)，與載體處理的大鼠相比，體重在(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺(3、10和30mg/kg p.o.)處理后分別下降了5.3、6.7和5.9％。在中斷藥物處理時，體重進行性地恢復到了對照組的水平。
可以按照本身公知的方式制備本發(fā)明的藥物組合物且由此可以將其作為制劑形式得到，所述的制劑為適合于對哺乳動物或人腸道諸如口服或直腸給藥的制劑，或適合于腸胃外，諸如注射或透皮給藥的制劑，其包含治療有效量的藥理學活性劑，單獨或與一種或多種藥學上可接受的助劑和/或載體，尤其是適合于腸道或腸胃外施用的助劑和/或載體組合。優(yōu)選用于腸道或腸胃外給藥的藥物組合物，特別是那些適合于口服給藥的藥物組合物，并且這些藥物組合物包含例如單位劑型，諸如包衣片、片劑、膠囊或栓劑，并且還有安瓿劑。按照本身公知的方式制備它們，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法。典型的口服制劑包括包衣片、片劑、膠囊、糖漿劑、酏劑和懸浮液。膠囊可以含有例如粉末、顆粒、丸粒、珠粒(beadlets)或微型片形式的活性劑。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以由約0.1％-90％，優(yōu)選約1％-約80％的活性劑組成，其余部分由藥學上可接受的助劑和/或載體構成。因此，可以通過下列步驟獲得口服使用的藥物組合物合并活性化合物與固體賦形劑，如果需要對已經(jīng)獲得的混合物進行制粒，并且如果需要或必要，在添加合適的輔助物質后，將該混合物或顆粒加工成片或包衣片芯。典型的可注射制劑包括溶液和混懸液。典型的透皮給藥劑型包括例如貼劑、凝膠劑、軟膏劑等。
用于上述制劑中的典型藥學上可接受的助劑和/或載體以如下為典型糖類，諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；淀粉，諸如玉米淀粉、木薯淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；磷酸鈣，諸如磷酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；堿土金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油和玉米油；非離子、陽離子和陰離子型表面活性劑；乙二醇聚合物；β環(huán)糊精；脂肪醇類；和水解的谷類固體；以及其它無毒性的常用于藥物制劑中的相容性填充劑、粘合劑、崩解劑、試劑，例如滑石粉；緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑等。
實施例I含有5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-噻唑-2-甲酰胺的膠囊生產(chǎn)了每粒膠囊具有如下組成的膠囊5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-噻唑-2-甲酰胺 50mg玉米淀粉 150mg乳糖 150mg乙酸乙酯 適量使用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖壓制成均勻的糊狀混合物。研磨該糊狀物并且將所得顆粒置于合適的托盤上且在45℃下干燥以便除去溶劑。使干燥的顆粒通過粉碎機并且在混合器中與下列額外的助劑混合滑石粉 15mg硬脂酸鎂15mg玉米淀粉20mg且然后傾入400mg膠囊(＝膠囊大小0)。
實施例II含有(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺的膠囊。
生產(chǎn)了每粒膠囊具有如下組成的膠囊(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺。 50mg玉米淀粉150mg乳糖150mg乙酸乙酯適量使用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖壓制成均勻的糊狀混合物。研磨該糊狀物并且將所得顆粒置于合適的托盤上且在45℃下干燥以便除去溶劑。使干燥的顆粒通過粉碎機并且在混合器中與下列額外的助劑混合滑石粉 15mg硬脂酸鎂15mg玉米淀粉20mg且然后傾入400mg膠囊(＝膠囊大小0)。
實施例III含有(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺的膠囊。
生產(chǎn)了每粒膠囊具有如下組成的膠囊
(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺 50mg玉米淀粉150mg乳糖150mg乙酸乙酯適量使用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖壓制成均勻的糊狀混合物。研磨該糊狀物并且將所得顆粒置于合適的托盤上且在45℃下干燥以便除去溶劑。使干燥的顆粒通過粉碎機并且在混合器中與下列額外的助劑混合滑石粉 15mg硬脂酸鎂15mg玉米淀粉20mg且然后傾入400mg膠囊(＝膠囊大小0)。
實施例IV含有(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺的膠囊生產(chǎn)了每粒膠囊具有如下組成的膠囊(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺 50mg玉米淀粉150mg乳糖150mg乙酸乙酯適量使用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖壓制成均勻的糊狀混合物。研磨該糊狀物并且將所得顆粒置于合適的托盤上且在45℃下干燥以便除去溶劑。使干燥的顆粒通過粉碎機并且在混合器中與下列額外的助劑混合滑石粉 15mg硬脂酸鎂15mg
玉米淀粉20mg且然后傾入400mg膠囊(＝膠囊大小0)。
實施例V含有(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺的膠囊生產(chǎn)了每粒膠囊具有如下組成的膠囊(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺 50mg玉米淀粉150mg乳糖150mg乙酸乙酯適量使用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖壓制成均勻的糊狀混合物。研磨該糊狀物并且將所得顆粒置于合適的托盤上且在45℃下干燥以便除去溶劑。使干燥的顆粒通過粉碎機并且在混合器中與下列額外的助劑混合滑石粉 15mg硬脂酸鎂15mg玉米淀粉20mg且然后傾入400mg膠囊(＝膠囊大小0)。
實施例VI含有3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺的膠囊生產(chǎn)了每粒膠囊具有如下組成的膠囊3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺 50mg玉米淀粉150mg乳糖150mg
乙酸乙酯適量使用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖壓制成均勻的糊狀混合物。研磨該糊狀物并且將所得顆粒置于合適的托盤上且在45℃下干燥以便除去溶劑。使干燥的顆粒通過粉碎機并且在混合器中與下列額外的助劑混合滑石粉 15mg硬脂酸鎂15mg玉米淀粉20mg且然后傾入400mg膠囊(＝膠囊大小0)。
權利要求
1.藥物組合物，它包含藥理學上有效量的下列各成分a)作為第一種活性劑的至少一種KATP通道開放劑和b)作為第二種活性劑的至少一種CB1拮抗劑。
2.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，它還包含常用的藥學上可接受的助劑和/或載體。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2的藥物組合物，其適合于口服給藥。
4.根據(jù)權利要求3的藥物組合物，其中所述的活性劑以適合于口服給藥的一種或多種劑型存在，所述的劑型選自片劑、包衣片、膠囊、糖漿劑、酏劑或混懸液組成的組。
5.根據(jù)前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述KATP通道開放劑是Kir6.2/SUR1 KATP通道、Kir6.2/SUR2B KATP通道和/或Kir6.1/SUR2B KATP通道上的開放劑。
6.根據(jù)前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述KATP通道開放劑為Kir6.2/SUR1 KATP通道上的開放劑。
7.根據(jù)前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述KATP通道開放劑為Kir6.2/SUR1 KATP通道上的選擇性開放劑。
8.根據(jù)前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述KATP通道開放劑選自由吡那地爾；色滿卡林；二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ49；BPDZ 62；BPDZ 73；BPDZ 79；BPDZ 83；BPDZ 109；BPDZ154；BPDZ 216(＝NNC 55-9216)；NN414；NNC 55-0118；NNC55-0462；MCC-134；losimendan；SR 47063和WAY 135201組成的組。
9.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，其中所述KATP通道開放劑選自由二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ 62；BPDZ 73；BPDZ 154；BPDZ 216(＝NNC 55-9216)；NN414；NNC 55-0118；NNC 55-0462和MCC-134組成的組。
10.根據(jù)前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述CB1拮抗劑為SR 147778或其中所述CB1拮抗劑選自在下列文獻所述的那些拮抗劑US 5,624,941、US 6,344,474、US 6,509,367、WO 01/032663、WO 01/070700、WO 03/007887、WO 03/015700、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027076、WO 03/040107、WO 03/051850、WO 03/051851、WO 03/063781、WO 03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO 03/082191、WO 03/082256、WO 03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO 03/086288、WO 03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO 04/013120、WO 04/026301、WO 04/052864、WO 04/060888、WO 04/060870、WO 058727、WO04/058255或WO 05/007628。
11.根據(jù)前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述CB1拮抗劑為式I的化合物、其前體藥物、其互變體或其藥學上可接受的鹽， 其中R和R1相同或不同并且表示苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可以被1、2或3個取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同；或者R和/或R1表示萘基；R2表示氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基；Y表示C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、一-或二烷基(C1-2)-氨基、一-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨甲?；被酋；蛞阴；?；Aa表示基團(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)之一 其中R4表示乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，并且R5表示氫；或R4和R5彼此獨立地表示氫或C1-8有支鏈或無支鏈的烷基或C3-8環(huán)烷基；R6表示氫或C1-3無支鏈的烷基；Bb表示磺?；螋驶?；R3表示芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可以被1、2或3個取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同，或R3表示C1-8有支鏈或無支鏈的烷基或C3-8環(huán)烷基，或R3表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或萘基。
12.根據(jù)權利要求11的藥物組合物，其中在式I的化合物中，R為基團4-氯苯基，R1為苯基，R2為氫，Aa為基團(i)，其中R4為氫且R5為甲基，Bb為磺酰基，并且R3表示4-氯苯基，及其鹽。
13.根據(jù)權利要求11的藥物組合物，其中式I的化合物為左旋對映體。
14.根據(jù)權利要求11的藥物組合物，其中式I的化合物選自由下列化合物組成的組(S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氫-N′-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-甲基-4-苯基-N′-(1-哌啶基磺?；?-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；和(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-甲基-N′-[[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺。
15.根據(jù)前述權利要求中任意一項的藥物組合物，它包含具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
16.根據(jù)權利要求15的藥物組合物，其中具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物選自由下列化合物組成的組(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(1，1-二甲基庚基)-2-[(1R，2R，5R)-5-羥基-2-(3-羥基丙基)環(huán)己基]-苯酚；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N′-(氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1-氧代丙-2-胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺；2-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基]-5-乙基-4，5-二氫-1，3-唑；3-(4-氯苯基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N′-[(二乙氨基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N′-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-{[異丙基(甲基)氨基]磺?；鶀-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺；5-(4-溴苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-腈；8-氯-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，4，5，6-四氫苯并[6，7]環(huán)庚[1，2-c]吡唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二乙氨基)磺?；鵠-4-羥基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-[(二乙氨基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳酰亞氨基硫代氧酸甲酯；1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]-氮雜環(huán)丁烷；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(Z)-2-(3，5-二氟苯基)-2-(甲基磺?；?乙烯基]-4-甲基-1H-吡唑；4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；2-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-戊基-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-吡咯烷-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-羥基哌啶-1-基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺酰基]-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-嗎啉-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基)-N-甲基-N′-(哌啶-1-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(嗎啉-4-基磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；4-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-吡啶-3-基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-5-苯基-N-哌啶-1-基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-羥基環(huán)己基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-(2，5-二氯苯基)-5-乙基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-環(huán)己基-2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-N-甲基-5-苯基-N′-(哌啶-1-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-N′-(嗎啉-4-基磺酰基)-5-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(氟甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(羥基甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基磺?；?-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基亞磺?；?-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，5-二氯苯基)-1-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-2-甲酰胺；2-(2-氯苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺?；鵠-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(3-氟苯基)-N-甲氧基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]己-2-醇；(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；N-1-金剛烷基-5-戊基-4-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-1-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(乙硫基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺；及其混合物。
17.根據(jù)權利要求16的藥物組合物，其中具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物為(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺。
18.根據(jù)權利要求15的藥物組合物，其中具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物為式II的化合物
19.至少一種KATP通道開放劑聯(lián)合至少一種CB1拮抗劑在制備用于預防、治療和/或抑制肥胖的藥物中的應用。
20.根據(jù)權利要求19的應用，其中使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
21.至少一種KATP通道開放劑聯(lián)合至少一種CB1拮抗劑在制備用于預防、治療糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制該病的藥物中的應用。
22.根據(jù)權利要求21的應用，進一步包括使用胰島素作為第三種附加的成分。
23.根據(jù)權利要求21或22中任意一項的應用，用于不依賴于體重減輕地預防、治療I型糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制該病。
24.根據(jù)權利要求21和/或22中任意一項的應用，用于不依賴于體重減輕地預防、治療II型糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制該病。
25.根據(jù)權利要求21至24中任意一項的應用，其中使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
26.至少一種KATP通道開放劑聯(lián)合至少一種CB1拮抗劑在制備用于預防或治療哺乳動物和人的代謝綜合征和/或X綜合征或延緩其發(fā)展或延緩其發(fā)作的藥物中的應用。
27.根據(jù)權利要求26的應用，其中使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
28.根據(jù)權利要求26或27中任意一項的應用，其中代謝綜合征和/或X綜合征包含選自由高血壓，特別是動脈高血壓；抗胰島素性，特別是II型糖尿??；葡萄糖耐受不良；異常脂蛋白血，特別為伴隨有與降低的HDL-膽固醇發(fā)生的異常脂蛋白血的高三酸甘油酯血癥和高尿酸血癥組成的組障礙或疾病。
29.治療、預防和/或抑制哺乳動物和人的肥胖、X綜合征和/或代謝綜合征的方法，它包括對有此需要的受試者給予有效量的至少一種KATP通道開放劑聯(lián)合至少一種CB1拮抗劑。
30.根據(jù)權利要求29的方法，其中治療確定為肥胖的受試者以便延緩或預防X綜合征和/或代謝綜合征的發(fā)作或惡化。
31.根據(jù)權利要求29的方法，其中治療確定為肥胖的受試者以便延緩或預防II型糖尿病和/或抗胰島素性發(fā)作或惡化。
32.根據(jù)權利要求29至31中任意一項的方法，其中同時、逐步(單獨)或以物理組合的方式給予KATP通道開放劑和CB1拮抗劑。
33.根據(jù)權利要求29至32中任意一項的方法，其中以固定的組合同時給予KATP通道開放劑和CB1拮抗劑。
34.根據(jù)權利要求29至33中任意一項的方法，其中使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
35.治療哺乳動物和人的II型糖尿病和/或抗胰島素性的方法，它包括對有此需要的受試者給予有效量的至少一種KATP通道開放劑與至少一種CB1拮抗劑的聯(lián)合用藥。
36.根據(jù)權利要求35的方法，其中治療沒有伴隨肥胖的受試者。
37.根據(jù)權利要求35和/或36中任意一項的方法，它進一步包括根據(jù)需要對受試者給予胰島素替代療法。
38.根據(jù)權利要求35至37中任意一項的方法，其中同時、逐步段(單獨)或以物理組合的方式給予KATP通道開放劑和CB1拮抗劑。
39.根據(jù)權利要求35至38中任意一項的方法，其中以固定的組合同時給予KATP通道開放劑和CB1拮抗劑。
40.根據(jù)權利要求35至39中任意一項的方法，其中使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
41.治療、預防受試者糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作和/或抑制該病的方法，它包括對有此需要的受試者給予有效量的至少一種KATP通道開放劑聯(lián)合至少一種CB1拮抗劑。
42.根據(jù)權利要求41的方法，其中用胰島素作為第三種附加的成分進一步治療受試者。
43.根據(jù)權利要求41和/或42中任意一項的方法，其中以不依賴于體重減輕的方式治療具有I型糖尿病的肥胖或非肥胖受試者。
44.根據(jù)權利要求41和/或42中任意一項的方法，其中以不依賴于體重減輕的方式治療具有II型糖尿病的肥胖或非肥胖受試者。
45.根據(jù)權利要求41至44中任意一項的方法，其中同時、逐步(單獨)或以物理組合的方式給予KATP通道開放劑和CB1拮抗劑。
46.根據(jù)權利要求41至45中任意一項的方法，其中以固定的組合同時給予KATP通道開放劑和CB1拮抗劑。
47.根據(jù)權利要求41至46中任意一項的方法，其中使用具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
48.包含至少兩種單獨容器的藥劑盒，其中每種單獨的容器包含至少一種藥物劑型，其中所述的藥物劑型供組合使用，該藥劑盒包含i)在第一種單獨容器內(nèi)，包含至少一種KATP通道開放劑的藥物劑型；和ii)在第二種單獨容器內(nèi)，包含至少一種CB1拮抗劑的藥物劑型。
49.藥劑盒，在單個容器內(nèi)包含至少一種藥物劑型，該藥物劑型供組合使用，并且包含具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的起雙重作用的化合物。
50.根據(jù)權利要求48的藥劑盒，它包含至少一種CB1拮抗化合物聯(lián)合至少一種KATP通道開放劑，優(yōu)選該CB1拮抗化合物具有如根據(jù)權利要求10中定義的式(I)，或其前體藥物、互變體或鹽，其適合于同時、單獨或逐步給藥。
51.根據(jù)權利要求48和/或50中任意一項的藥劑盒，它進一步包含插頁，該插頁說明可以將至少一種CB1拮抗劑與至少一種KATP通道開放劑同時、逐步(單獨)聯(lián)合給藥或以物理組合的方式聯(lián)合給藥。
52.用于分離具有合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的化合物的篩選方法，它包括在適合于鑒定具有KATP通道開放活性的化合物的試驗模型和適合于鑒定具有CB1拮抗特性的化合物的試驗模型中平行或依任一次序測試候選化合物，并且選擇在兩種試驗模型中均被發(fā)現(xiàn)具有活性的化合物。
53.治療、預防哺乳動物和人的肥胖、X綜合征和/或代謝綜合征和/或糖尿病、延緩其發(fā)展、延緩其發(fā)作或抑制這些疾病的方法，它包括鑒定表現(xiàn)出合并的KATP通道開放和CB1拮抗特性的化合物，并且以有效治療或抑制肥胖、X綜合征和/或代謝綜合征和/或糖尿病的量對所述哺乳動物或人給予所述的化合物。
全文摘要
描述了用于I型糖尿病和/或肥胖及其伴隨和/或繼發(fā)的疾病或情況，特別是代謝綜合征和/或X綜合征和/或II型糖尿病的新的聯(lián)合療法，通過給予作為第一種活性劑的至少一種K
文檔編號A61P3/04GK101048153SQ200580036635
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權日2004年10月25日
發(fā)明者M·菲爾吉斯, P-C·格雷戈里, J·安特爾, J·H·M·蘭吉, H·沃爾德克 申請人:索爾瓦藥物有限公司