專利名稱：用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實用新型涉及到一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的結(jié)構(gòu)形式。
背景技術(shù)：
鹽酸二甲雙胍為雙胍類抗糖尿病藥物，主要作用于胰島外組織，抑制腸吸收葡萄 糖，增加外周組織對葡萄糖的利用，減少肝糖元異生，從而達到降低血糖的作用，同時還具 有降低胰島素抵抗的作用。在臨床上主要應(yīng)用在用于肥胖型糖尿病患者。Andrx ^ ] ^ SCOT (single-composition osmotic technology, Jp. 透技術(shù))技術(shù)研制了鹽酸二甲雙胍滲透泵片，并于2004年4月觀日在美國上市，用于2型 糖尿病患者的單純飲食和鍛煉不能湊效的輔助療法?？膳c磺酰脲類藥物或胰島素聯(lián)合給 藥，以提高血糖控制?？捎糜?7歲以上的單獨療法或聯(lián)合療法中。格列美脲為第三代磺酰脲類抗糖尿病藥物，由德國Hoechst Marin Rousse (HMR, 赫麥羅公司)研制，1996年在瑞典、丹麥和美國上市。其作用機理是與胰島素β細胞表面 的SU受體結(jié)合，然后與β細胞表面的ATP-敏感K+通道偶聯(lián)，此通道關(guān)閉，細胞膜去極化， 釋放胰島素，從而降低血糖。另外，還有胰外作用，表現(xiàn)為可使周圍組織對胰島素的敏感性 增加，周圍組織對葡萄糖攝取、利用增加，脂肪和糖原的合成增加。在臨床上，鹽酸二甲雙胍與磺酰脲類藥物常聯(lián)合使用，用于單獨使用時不能有效 降低血糖的2型糖尿病。目前已有較多的兩類藥物的組合物上市銷售。如鹽酸二甲雙胍 與格列本脲的復(fù)方制劑(Bristol-Myers Squibb公司開發(fā)，商品名為Glucovance，2000年 在美國上市，劑型為片劑，有500mg/2. 5mg、500mg/5mg兩規(guī)格)、鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪 的復(fù)方制劑(Bristol-Myers Squibb公司開發(fā)，商品名為Metaglip，2002年在美國上市， 劑型為片劑，有 250mg/2. 5mg、500mg/2. 5mg、500mg/5mg 三規(guī)格)。2008 年 10 月 29 日法國 Sanofi-Aventis公司在韓國首先上市了鹽酸二甲雙胍和格列美脲的復(fù)方制劑，后在泰國、 馬來西亞兩國上市銷售該藥物，日本處于III期臨床。商品名為Amaryl M、Co-Amarel。劑 型為片劑，有250mg/lmg、500mg/ang兩規(guī)格。但已上市的復(fù)方制劑存在以下的缺陷(1)使用不方面，需頻繁給藥。已上市的復(fù) 方制劑中兩藥均為普通制劑，每日需要給藥兩到三次。( 血藥濃度波動較大，副作用發(fā)生 頻率較高。已上市的復(fù)方制劑中鹽酸二甲雙胍為普通制劑，釋放后血藥濃度波動較大，可使 患者產(chǎn)生低血糖、胃腸道等不良反應(yīng)。將鹽酸二甲雙胍制備成緩慢釋放或控釋釋放的制劑，只需一日給藥一次，則鹽酸 二甲雙胍的血藥濃度波動不明顯，可有效降低副作用，同時極大地改善患者服藥的順應(yīng)性， 不必頻繁服藥。格列美脲和鹽酸二甲雙胍聯(lián)用的報道(G. Charpentier, et al. Diabetic Medicine. 2001，18 :828-834)。世界專禾IjW020000400233, WO 2003061643、美國專利 US 20050239887 和中國 專利CN 20041002M44. 1均公開了含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的藥物組合物。其中W020000400233提供了含二甲雙胍或其藥用鹽、阿卡波糖或和格列美脲、與聚二甲基硅氧烷 的組合物，該組合物制備成片劑、薄膜衣片、咀嚼片、顆粒劑、膠囊劑等；WO 2003061643提 供了鹽酸二甲雙胍與格列美脲的藥物組合物，提出了二甲雙胍劑量為100 lOOOOmg，格列 美脲為0. 1 20mg，該專利未提出制備后的劑型，兩藥均為普通釋放；US 20050239887專利 同樣未提出制備后的劑型，但兩藥在復(fù)方中均為普通釋放。CN 200410022444. 1專利提出了 制備后的劑型為膠囊劑、片劑。WO 2007103563公開了含有鹽酸二甲雙胍與鹽酸格列美脲的 藥物組合物，格列美脲采用鹽酸鹽，但該專利未提出格列美脲采用鹽酸鹽的優(yōu)點。中國專利CN 200610167666. 1公開了一種含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的緩釋 制劑及其制備方法。該專利的方法是把鹽酸二甲雙胍制備成普通緩釋制劑，把格列美脲制 備成普通制劑，壓制成藥片，則制成雙層片；或鹽酸二甲雙胍與微晶纖維素制備成片芯，格 列美脲分散在乙基纖維素中，包衣制成薄膜衣片，或制成微丸膠囊。美國專利US 20060002998公開了一種含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的緩釋制劑 的制備方法。該專利提供的方法是鹽酸二甲雙胍以緩釋制劑形式釋放，格列美脲等磺酰脲 類藥物以薄膜包衣形式包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上。美國專利US 20070264331,世界專利 WO 2006080630、WO 2008050987、 W02008074108 類似于美國專利 US 20060002998。CN 200610167666. 1、US 20060002998、WO 2006080630、US 20070264331、 W02008050987、WO 2008074108，這些專利中并沒有使用到滲透泵技術(shù)。這些專利在制備鹽 酸二甲雙胍時均采用最常用的具有溶蝕特性的骨架緩釋技術(shù)。這種技術(shù)最大的缺陷是不同 的PH值對鹽酸二甲雙胍的釋放行為差異較大，也不能恒速定量給藥，在體內(nèi)產(chǎn)生的血藥濃 度波動雖小于普通制劑，但也較大。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)以上現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本實用新型要解決的技術(shù)問題是提供一種用于治療 2型糖尿病的藥物組合物，結(jié)合鹽酸二甲雙胍滲透泵片和格列美脲兩者的特點，采用一種組 合物形式達到聯(lián)合用藥的目的。本實用新型解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種用于治療2型糖尿病藥物 的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于包括鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯和外層的格列美脲層。所述鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯包括素片和素片外層的半透膜層，素片由鹽酸二 甲雙胍和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成。所述素片和半透膜層之間設(shè)有隔離層。在半透膜層外設(shè)有隔離層。所述格列美脲層外包衣有防潮層。一種鹽酸二甲雙胍和格列美脲組成的藥物組合物，具體制備步驟如下(1)制粒鹽酸二甲雙胍與粘合劑、吸收促進劑等輔料混勻，加入潤濕劑，制粒，過 14 20目篩。(2)干燥濕顆粒置于流化床中，設(shè)置進風(fēng)溫度為60 75°C，干燥至水分小于3%。(3)整粒干燥后顆粒過14 20目篩。(4)總混整粒后顆粒加入潤滑劑，混合均勻。CN 201906228 U
說明書
3/7頁(5)壓片鹽酸二甲雙胍物料置于壓片機上，壓片，控制硬度在150 350N之間。(6)包隔離層1采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣增重在1
3 % ο(7)包半透膜層取醋酸纖維素、聚乙二醇配置的半透膜丙酮溶液進行包衣，包衣增 重在3 10%。(8)干燥將包半透膜層后的藥片，置于40 50°C的干燥箱內(nèi)，干燥12 48h，去除 殘留的的丙酮。(9)激光打孔藥片置于激光打孔機上，進行激光打孔，藥片每面一個小孔，小孔大 小為0. 4 1. 0_%。(10)包隔離層2采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣增重在1
3 % ο(11)包格列美脲層格列美脲、胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣增重 至每片含規(guī)定量的格列美脲。(12)包防潮層采用防潮性胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣增重在
1 3%。所述的粘合劑可以選用聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、 聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物其中一種或多種的組合。所述的吸收促進劑可以選用脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽鹽其中一種或多種的 組合。脂肪酸可以選用癸酸、油酸及其單油酸酯；表面活性劑可以是十二烷基硫酸鈉、?；?膽酸鈉、聚山梨酯80，螯合劑可以選用酒石酸、檸檬酸、植酸、依地酸。所述的潤濕劑可以選用水、乙醇、丙酮、異丙醇或含有機溶劑的水液。所述的潤滑劑可以選用硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂富馬酸鈉等其中一種或多 種的組合。所述的胃溶性包衣材料可以選用低粘度的羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇、 聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、聚維酮、共聚維酮其中一種或多種的組合。胃溶性包衣材料可 以加入增塑劑、抗粘劑、致孔劑、色素，采用水、乙醇或含乙醇的水液等溶劑進行配制。增塑 劑可以選用三醋汀、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯等其中一種或多種的 組合?？拐硠┛梢赃x用滑石粉。致孔劑可以選用丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯 醇、蔗糖、氯化鉀、氯化鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、聚維 酮、碳酸氫鈉等其中一種或多種的組合。色素可以選用氧化鐵、胭脂紅、檸檬黃、日落黃等其 中一種或多種的組合。所述的半透膜層中醋酸纖維素選用含有39. 3至40. 3%的乙?；拇姿崂w維素， 可從Eastman Fine Chemicals公司。最常用的醋酸纖維素為Eastman CA 398-10NF。聚乙 二醇可以選用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000。 除醋酸纖維素、聚乙二醇外，還可以加入少量的致孔劑或其他增塑劑。所述的防潮性胃溶性包衣材料可以選用聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、 羥丙甲纖維素、羥丙纖維素其中一種或多種的組合，在該防潮性胃溶性材料中可以加入致 孔齊 、增塑劑、色素。采用水、乙醇或含乙醇的水液等溶劑進行配制。本實用新型中采用的兩種技術(shù)，一種是滲透泵技術(shù)，另一種是活性藥物包衣技術(shù)。滲透泵技術(shù)是為了讓鹽酸二甲雙胍恒速釋放?；钚运幬锇录夹g(shù)是讓格列美脲在體內(nèi)胃 溶，迅速達到一個平穩(wěn)的血藥濃度。格列美脲的普通釋放具有一日給藥一次，作用時間維持 一天的優(yōu)點，這也是該藥不同于其它磺酰脲藥物的最大特征。鹽酸二甲雙胍自身的半衰期 短，維持有效血藥濃度時間短，因此需要緩慢給藥。鹽酸二甲雙胍在體內(nèi)主要是在小腸段有 大量吸收，因此在設(shè)計藥物釋放時只需在2- 恒速釋放鹽酸二甲雙胍即可。滲透泵技術(shù)與 常用的骨架緩釋技術(shù)的區(qū)別是前者利用滲透壓的驅(qū)動使藥物恒速釋放出來，后者是藥物在 骨架片中逐漸溶蝕出來，前者受不同介質(zhì)的影響較小，后者受介質(zhì)的影響較大，因此，前者 在體內(nèi)可以恒速釋放，后者則在胃腸道內(nèi)不同腸段釋放速度不一樣。本實用新型與簡單兩者聯(lián)合給藥相比，①提高了患者服用的順應(yīng)性?；颊哂煞?兩片藥物減少到服用一片藥物；②提高患者購藥的方便性?；颊咭郧靶枰徺I兩種藥物，若 一種藥物購買不到或短時間沒有貨，則延誤患者的治療。③節(jié)約患者治療費用?；颊哔徺I 兩種藥物時，月治療費用或日治療費用一般高于復(fù)方制劑。復(fù)方制劑一般可大大節(jié)約患者 的治療費用。④較少非活性成分的用量。兩種藥物做成單一的藥片，可以大大減少非活性 成分的用量。聯(lián)合給藥時，兩個藥片加在一起，體積大，非活性成分也較多。本實用新型提供了一種鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯和外層的格列美脲的組合，優(yōu) 點是①與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，鹽酸二甲雙胍釋藥更平穩(wěn)，體內(nèi)血藥濃度波 動?。虎谂c普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，給藥次數(shù)大為較少，患者的順應(yīng)性大為提 高；③與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，副作用的發(fā)生大為降低，低血糖和胃腸道不適 的發(fā)生幾率更低；④與具有骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍相比，滲透泵制備的鹽酸二甲雙 胍不受胃腸道不同位段的影響，或影響很小，釋放藥物具有零級釋藥特征；⑤與具有骨架材 料制備的鹽酸二甲雙胍相比，輔料用量更少，藥物體積更小，便于患者吞咽。

圖1、圖2分別為本實用新型的結(jié)構(gòu)示意圖。圖中1、鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯；2、格列美脲層；3、素片；4、隔離層；5、半透 膜層；6、隔離層；7、防潮層
具體實施方式
如圖1，本實用新型用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于包括鹽酸 二甲雙胍的滲透泵片芯1和外層的格列美脲層2。如圖2，鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯包括 素片3和素片3外層的半透膜層5，素片3由鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的輔料制備而 成。所述素片3和半透膜層5之間設(shè)有隔離層4，在半透膜層5外(即半透膜層5和格列美 脲層2之間)設(shè)有隔離層6，在格列美脲層2外包衣有防潮層7。按照本實用新型上述的方法制備鹽酸二甲雙胍和格列美脲組成的藥物組合物。實施例1A 鹽酸二甲雙胍滲透泵片芯的制備處方(1)素片鹽酸二甲雙胍500g[0052]十二烷基硫酸鈉聚維酮K3040% 乙醇(V/V)硬脂酸鎂(2)半透膜層二氯甲烷純化水醋酸纖維素398-10聚乙二醇400
620g 80g 24g 2. 5g
185mL 6g(1)制顆粒將十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30溶解在40%乙醇(V/V)中，作為潤濕 液，鹽酸二甲雙胍置于濕法造粒機中，加入上述的潤濕液，濕顆粒過16目篩，置于沸騰床 中，設(shè)置進風(fēng)溫度為65°C進行干燥，至水分在3 %以內(nèi)，16目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為11. 5mm的淺凹型圓形沖壓 片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，片重控制在530mg，硬度控制在150 300N。(3)包半透膜層取二氯甲烷，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再 加入純化水和聚乙二醇400，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機 (BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠，下同)中，設(shè)置進風(fēng)溫度為30 40°C，包衣機的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在25 35°C，使其增重在6. 5%。取出包衣后的 藥片，置于40°C烘箱中干燥M 48h，以除去片面上殘留的丙酮。(4)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在藥片的其中一面上進行激光 打孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 格列美脲層的包衣處方格列美脲0. 5g羥丙甲纖維素E5 IOg聚乙二醇4006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V) 2000mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E5，攪拌直至溶解。另取一 容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入格列美脲，攪拌直至溶解。將含水的溶液倒入 含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣液。取上述的片芯，置 于包衣機中，設(shè)置進風(fēng)溫度為60 80°C，包衣機的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進風(fēng)氣壓為0. 3MPa, 控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為3. 5 4. 0%。上述可以制得每片含鹽酸二甲雙胍500mg和格列美脲0. 5mg的復(fù)方制劑。實施例2A 鹽酸二甲雙胍素片的制備處方鹽酸二甲雙胍 IOOOg[0079]聚山梨酯8017. 4g聚維酮K9018. 6g純化水400g硬脂富馬酸鈉 IOg(1)制顆粒將聚山梨酯80、聚維酮K90溶解在純化水中，作為潤濕液，鹽酸二甲雙 胍置于濕法造粒機中，加入上述的潤濕液，濕顆粒過16目篩，置于沸騰床中，設(shè)置進風(fēng)溫度 為70°C進行干燥，至水分在2. 5%以內(nèi)，16目整粒，加入硬脂富馬酸鈉，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為9X 18mm的橢圓形沖壓片， 調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，片重控制在108%ig，硬度控制在200 350N。B:隔離層的包衣處方羥丙甲纖維素E3 25g聚乙二醇6000 2g十二烷基硫酸鈉 1. Og純化水500mL取純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸 鈉，攪拌直至使其溶解，并作為包衣液。取上述的鹽酸二甲雙胍素片，置于高效包衣機中，設(shè) 置進風(fēng)溫度為70 80°C，包衣機的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在 35 45°C，增重約為1 3%。C:半透膜層的包衣處方丙酮1500g醋酸纖維素398-10 50g聚乙二醇40004. 5g取丙酮置于一容器中，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素398-10和聚乙二醇4000，攪 拌直至溶解，作為半透膜的包衣液。將上述包完隔離層的藥片置于高效包衣機中，設(shè)置進風(fēng) 溫度為30 40°C，包衣機的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在25 35°C，使其增重在約4%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥M 48h，以除去片面 上殘留的丙酮。D 隔離層的包衣處方羥丙甲纖維素E3 25g聚乙二醇6000 2g十二烷基硫酸鈉 l.Og純化水500mL取純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸 鈉，攪拌直至使其溶解，并作為包衣液。取上述的鹽酸二甲雙胍素片，置于高效包衣機中，設(shè) 置進風(fēng)溫度為70 80°C，包衣機的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在 35 45°C，增重約為1 3%。包衣后藥片干燥40°C烘箱中干燥M 48h，以除去片面上殘留的水。E 格列美脲層的包衣處方格列美脲2g聚維酮K3017. 5g十二烷基硫酸鈉0.5g無水乙醇2500mL取一容器加入無水乙醇，一邊攪拌一邊加入聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉，攪拌 直至溶解。再一邊攪拌一邊加入格列美脲，攪拌直至溶解，作為包衣液。取上述包完隔離層 的片芯，置于高效包衣機中，設(shè)置進風(fēng)溫度為50 70°C，包衣機的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進風(fēng) 氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在30 35°C，控制包衣增重約為2. 0%。F:防潮層的包衣處方Opadry Clear 包衣粉 5g無水乙醇195g取一容器加入無水乙醇，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear包衣粉，攪拌直至分散 均勻。取上述的片芯，置于高效包衣機中，設(shè)置進風(fēng)溫度為50 60°C，包衣機的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在30 40°C，控制包衣增重約為1 3%。上述可以制得每片含鹽酸二甲雙胍IOOOmg和格列美脲^iig的復(fù)方制劑。
權(quán)利要求1.一種用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于包括鹽酸二甲雙胍的滲透 泵片芯(1)和外層的格列美脲層O)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于所述鹽 酸二甲雙胍的滲透泵片芯包括素片( 和素片( 外層的半透膜層0)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于所述素 片⑶和半透膜層⑷之間設(shè)有隔離層(5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于在半透 膜層⑷外設(shè)有隔離層(6)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于所述格 列美脲層( 外還包衣有防潮層(7)。
專利摘要本實用新型一種用于治療2型糖尿病藥物的組合物結(jié)構(gòu)，其特征在于包括鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯和外層的格列美脲層。所述鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯包括素片和素片外層的半透膜層，素片由鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成。所述素片和半透膜層之間設(shè)有隔離層。在半透膜層外設(shè)有隔離層。所述格列美脲層外包衣有防潮層。本實用新型結(jié)合鹽酸二甲雙胍滲透泵片和格列美脲兩者的特點，采用一種組合物形式達到聯(lián)合用藥的目的。
文檔編號A61K31/155GK201906228SQ201020606708
公開日2011年7月27日 申請日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月15日
發(fā)明者劉懷林, 孫艷華, 汪洋, 潘西海 申請人:山東新華制藥股份有限公司