專利名稱：制備藥物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種將酸式藥物轉(zhuǎn)化為極純的堿金屬鹽和堿土金屬鹽(alkaline and alkaline-earth salt)的方法。
RELITE CNS(Resindion s.r.l.-Mitsubishi Chem.Corp.)是一種具有丙烯酸二乙烯基苯共聚物基質(zhì)的弱酸性多孔羧酸陽(yáng)離子交換樹脂。
相比于一價(jià)離子形式而言，這種樹脂對(duì)小的體積變化顯示出高的操作容量。這種樹脂令人感興趣的應(yīng)用是除去水中的硬度。
這種樹脂不溶于水和溶劑中，并且不會(huì)干燥或凍凝，因?yàn)槠浜拷咏?0％。
本發(fā)明人意識(shí)到，這種樹脂所具有的上述理化特征尤其適合用于所有將酸式化合物轉(zhuǎn)化為堿金屬或堿土金屬鹽的情況。在特別常見的情形中，所述鹽為鈉鹽，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)可注射藥物的情況下，β-內(nèi)酰胺抗生素例如青霉素和頭孢菌素是這類藥物中尤其重要的。
使用RELITE CNS的好處在于，所得到的鹽完全不含衍生自用于使分子中的一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)鹽化的藥劑的陰離子殘基。這類殘基例如乙酸鹽和2-乙基-己酸鹽，準(zhǔn)確地說，這是因?yàn)橹苽淇勺⑸渌幬锏拟c鹽所采用的方法包括向含有酸式藥物或已經(jīng)以其它方式鹽化的藥物的溶液中加入乙酸鈉或者其它類似化合物。一般來說，通過例如逐漸加入適宜的溶劑也可以引發(fā)自身結(jié)晶，且這種藥物的鈉鹽可以方便地從懸浮液中過濾掉。
然而，即使經(jīng)過多次洗滌，堿性沉淀劑中的殘基通常也會(huì)以游離酸(例如2-乙基己酸)或其鹽(例如鈉或有機(jī)堿例如Tea)形式殘留在結(jié)晶鈉鹽中為了符合藥典中規(guī)定的極限，必須對(duì)殘基進(jìn)行量化。
本發(fā)明人經(jīng)過多個(gè)實(shí)例證實(shí)，使用RELITE CNS可以獲得絕對(duì)不含前述殘基的極純鹽，這是因?yàn)闆]有使用前述已知的沉淀鹽，從而獲得了雙重優(yōu)勢(shì)、即更純凈的產(chǎn)物以及避免為了確定最終產(chǎn)物中的陰離子殘基而進(jìn)行定量分析。
使用Relite CNS以及其它等價(jià)樹脂值得考慮的其它優(yōu)勢(shì)還在于，這種樹脂能夠方便地再生，而傳統(tǒng)的乙酸鹽、2-乙基己酸鹽及其類似類型不能回收通過柱子或者分批(in batch)將用過的樹脂置于氫氧化鈉或者其它堿金屬和堿土金屬氫氧化物的稀釋水溶液中攪拌，然后連續(xù)過濾并水洗直到呈中性即可沒有任何難度地實(shí)現(xiàn)再生。
本發(fā)明的應(yīng)用實(shí)例包括常以鈉鹽使用的青霉素和頭孢菌素、和含有“FANS”的其它藥物即雙氯芬酸鈉和鉀，他汀類包括阿托伐他汀鈣三水合物、普伐他汀鈉鹽，新的低分子肝素包括那屈肝素鈣、依諾肝素鈉以及抗骨質(zhì)疏松藥物包括阿倫膦酸鈉和利塞膦酸鈉。Relite CNS的其它應(yīng)用還包括可用于下述情形中即所制得的鹽不是用乙酸鈉和2-乙基己酸鈉或鉀類型的鹽獲得的。
所用方法通常包括將該酸性分子用鈉鹽形式的樹脂在含水有機(jī)溶劑中處理后，從含有所需堿金屬或堿土金屬鹽的溶液中物理分離除去該用過的樹脂，然后將含有該可注射藥物的鹽的富集溶液無菌過濾并使所述鹽結(jié)晶。
具有適宜的但是在反應(yīng)環(huán)境中惰性的不同的不溶聚合物載體的其它羧酸樹脂同樣也可用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
實(shí)施例1頭孢西丁鈉鹽的制備將70g頭孢西丁酸在18℃/22℃下溶解于無水甲醇中，冷卻至14℃/16℃，然后在14℃/16℃下加入150g Relite CNS(鈉鹽)。
混合物在14℃/16℃下攪拌90分鐘，然后加入水直到出現(xiàn)清亮的上清液，同時(shí)樹脂作為底層沉積在反應(yīng)器中。過濾掉液體后，先用50ml甲醇+30ml丙酮洗滌，再用含有75ml乙醇+50ml丙酮的混合物洗滌。
產(chǎn)物用2.8g碳在14℃/16℃下脫色20分鐘，過濾，過濾器用含有25ml甲醇+25ml丙酮的混合物洗滌，然后再次用同樣的混合物洗滌。在15分鐘內(nèi)加入350ml丙酮，同時(shí)保持溫度為14℃/16℃。在保持在14℃/16℃的溫度下攪拌的同時(shí)，加入無菌頭孢西丁鈉籽晶(75-100mg)，然后在3小時(shí)內(nèi)加入1800ml丙酮。在14℃/16℃下再次攪拌30分鐘，然后過濾掉結(jié)晶固體。過濾器用含有120ml丙酮+30ml甲醇的混合物洗滌兩次，再用75ml丙酮、最后用125ml丙酮洗滌。
產(chǎn)物在60℃的烤箱中減壓干燥。
收率60g鈉鹽或酸形式的白色結(jié)晶產(chǎn)物，其中不含2-乙基己酸鹽、乙酸鹽等。
含量98.2％，無水鈉鹽形式，其中不含溶劑。
實(shí)施例2制備雙氯芬酸鈉鹽在25℃-30℃下，將3.0g二氯芬酸通過攪拌溶解于甲醇(80ml)中。向溶液中加入25g鈉鹽形式的Relite CNS，混合物在25℃-30℃下保持劇烈攪拌6小時(shí)。過濾后，過濾器小心用至少兩份20ml甲醇洗滌。
在35℃-40℃下，減壓蒸發(fā)除去甲醇，殘余物溶于30ml異丙醇中，再次在35℃-40℃下減壓蒸發(fā)除去溶劑，然后再次將殘余物溶于30ml異丙醇中。
再次按照上述方法蒸發(fā)除去溶劑，直到得到殘余物，然后加入5ml異丙醇和150ml環(huán)己烷?；旌衔镌?℃下放置過夜，使鈉鹽沉淀析出，過濾后用15ml環(huán)己烷洗滌兩次。將其在35℃-40℃下真空干燥。
得到3.1g雙氯芬酸鈉鹽，含量以無水形式計(jì)為98％。
權(quán)利要求
1.使用選自Relite CNS以及其它具有不溶于反應(yīng)環(huán)境中的惰性載體的羧酸樹脂中的弱酸性羧酸陽(yáng)離子交換樹脂，制備有機(jī)酸化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽的方法，其特征在于將所述酸有機(jī)化合物溶解于至少一種與水不混溶的有機(jī)溶劑中，使所得到的溶液與堿金屬鹽或堿土金屬鹽形式的選自上述組的樹脂接觸，所述樹脂將酸有機(jī)化合物的溶液轉(zhuǎn)化為相同有機(jī)化合物相應(yīng)鹽的溶液，從中分離樹脂并過濾后，如果需要的話，在無菌條件下，通過加入適宜溶劑，沉淀析出所述鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用樹脂是Relite CNS。
全文摘要
制備藥物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽的方法，所述方法借助于不溶于反應(yīng)溶媒中的鹽化樹脂進(jìn)行離子交換而鹽化相應(yīng)的酸形式。
文檔編號(hào)C07C229/42GK1903806SQ20061010747
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2006年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者A·曼卡, R·蒙古齊, M·澤諾尼, L·馬斯里 申請(qǐng)人:艾斯.多伯法股份公司