化合物及其對食欲控制和胰島素敏感性的影響的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及使用菊糖丙酸酯（propionate inulin esters)控制食欲、食物攝取和 /或熱量攝取，和/或改善胰島素敏感性，特別是在肥胖和糖尿病領域。
【背景技術】
[0002] 肥胖及其相關疾病，包括2型糖尿病、冠狀動脈心臟疾病和某些形式的癌癥是21 世紀的主要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織（WHO)宣布，全球兒童和成人肥胖水平已經達到 了泛濫的比例，其發(fā)生率在發(fā)達國家和發(fā)展中國家都以驚人的速度增長（WH0,肥胖：預防 和管理全球流行，WHO咨詢會上的報告，2000年）。據預測，到2030年高達58%的全球成人 人口將超重或肥胖（Kelly, T.，et al.，Int. J. Obes. 32:1431-7, 2008)。
[0003] 糖尿病是一種慢性疾病，當胰臟不能產生足夠的胰島素（1型糖尿?。┗蛘弋斏眢w 不能有效地利用所產生的胰島素（2型糖尿?。r會發(fā)生。2型糖尿病與超重、肥胖和缺乏 身體活動有關，占糖尿病所有病例的90%左右，并且病例的數量不斷全球性地增加。WHO預 測，2005年至2030年糖尿病死亡將翻番（WHO Fact Sheet No. 312, 2011)，因此到2030年 糖尿病將成為世界范圍內死亡的第七大原因。
[0004] 與肥胖相關的疾病風險，如2型糖尿病疾病的風險或心血管疾病的風險，隨體重 指數（BMI)的增加而獨立地增加。這種風險已經定量化，即當BMI超過24.9,每增加一 個點，對于女性心臟疾病的風險增加5個百分點，對于男性心臟疾病的風險增加7個百 分點（參見 Kenchaiah, M. D.等人，N. Engl. J. Med. 347:305, 2002 ;Massie, B. Μ.，N. Engl. J. Med. 347:358,2002)。另外，有大量證據表明，肥胖者減重能降低重要疾病風險因子。即 使很小的體重減輕，如初始體重的10%，在超重和肥胖成人中都與風險因子的降低有關，這 些風險因子如高血壓、高血脂和高血糖。最近，已證明顯著的體重減輕能夠有效地治療2型 糖尿?。↙im，E.L.等人，Diabetologia 54:2506-14,2011)。
[0005] 肥胖的原因是復雜并且多因素的。越來越多的證據表明，肥胖不是一個自我控制 的簡單問題，而是一個復雜的病癥，涉及食欲調節(jié)和能量代謝。雖然肥胖的病因學尚未被明 確地確定，遺傳、代謝、生化、文化和社會心理因素被認為是有貢獻的。
[0006] 飲食和運動提供了減少體重增加的簡單方法。然而超重和肥胖個體往往不能充分 控制這些因素以有效地減輕體重?？梢允褂盟幬?，若干減肥藥物已被食品和藥品管理局批 準，可用于作為全面減肥計劃的一部分。然而，許多這類藥物已被證明具有嚴重的不良副作 用而不得不撤回?？山邮艿乃幬锉仨毷强梢栽陂L期的時間內使用，并且副作用的風險必須 要低。當較少侵入性的方法都失敗，并且病人處在與肥胖相關的發(fā)病率或死亡率的高風險 時，對于嚴格選擇的具有臨床上嚴重肥胖的患者，減肥手術是一個選擇。然而，這些治療是 高風險的，并且僅適用于有限數量的病人。
[0007] 不僅肥胖者希望減肥。體重處于例如建議的范圍的上部的人群，可能希望減小他 們的體重，以使其更接近理想的體重，或那些具有健康體重的人群可能希望通過防止體重 增加以助于維持在該體重。因此，仍然需要可用于在超重和肥胖個體中發(fā)揮減肥作用以及 在正常體重個體中發(fā)揮減肥作用的制劑。
[0008] 具有遠見的報告強調食欲調節(jié)作為飲食治療肥胖的主要目標（(Butland，B. J.等 人,Foresight Tackling Obesities:Future Choices-Project Report,Government Office for Science, 2007)。特別有趣的是那些增加飽腹感的功能性食品或新穎產品這樣 的概念。目標是設計增加飽腹感的食品或飲食療法，因此促使個體盡快停止進食，從而減少 總能量攝?。℉ill, J. 0·，Peters, J. C.，Br. J. Nutr. 88 (suppl. 2) : S213-8, 2002)。
[0009] 成功的肥胖藥物療法或飲食治療的一個目標是可適用于公眾健康水平。這意味著 一種成本效益好的治療，它可以安全地施加于群體水平上，來改善食欲調節(jié)并在整個生命 過程中都能防止體重增加。一個有吸引力的策略是用能降低食欲、食量攝取和/或熱量攝 取的組分來改進食物?？商砑拥街魇巢牧希ㄈ缑姘┲胁︼L味沒有明顯影響的成分，將 對于更廣泛的人群是易于獲得的，并且因此適用于公眾健康水平。
[0010]目前仍然需要另一種肥胖藥物療法和飲食治療，它能成功地調節(jié)食欲、食物攝取 和/或熱量攝取，而且這樣的療法不具有令人不快的副作用。也仍需要肥胖藥物療法和飲 食治療，來防止健康或超重個體的體重增加。本發(fā)明人的目的是確定一種降低食欲、食物攝 取和/或熱量攝取和/或改善受試者中胰島素敏感性的療法，并且可能適用于公共健康水 平。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明提供一種用于降低食欲、食物攝取和/或熱量攝取和/或改善受試者中胰 島素敏感性的菊糖丙酸酯（"PE"）。
[0012] 本發(fā)明還提供一種用于治療或預防肥胖或糖尿病的菊糖丙酸酯。
[0013] 本發(fā)明基于本發(fā)明人的以下發(fā)現：由口服施用的菊糖丙酸酯降低食欲、食物攝取 和熱量攝取，增加飽足感并且在人體內改善胰島素敏感性。
[0014] 本發(fā)明還提供某些新穎的菊糖丙酸酯。
【附圖說明】
[0015] 圖1示出了相比攝取未取代的菊糖，攝取不同酯化度（CU的菊糖丙酸酯后的分批 糞便培養(yǎng)物中短鏈脂肪酸的摩爾比。
[0016] 圖2(a)至（C)示出了具有不同de的菊糖丙酸酯對血糖水平的影響。
[0017] 圖3(a)至（C)示出了具有不同的菊糖丙酸酯對血液胰島素水平的影響。
[0018] 圖4(a)示出了具有不同尤的菊糖丙酸酯對7小時期間由膳食攝入的總食物攝取 的影響；和圖4(b)示出了具有不同九的菊糖丙酸酯對攝取菊糖丙酸酯7小時后由自由采 食攝入的食物攝取的影響。
[0019] 圖5示出了 7小時期間隨著菊糖丙酸酯（de= 0. 74)的劑量增加，主觀進食欲望 和飽腹感的評級。
[0020] 圖6示出了隨13C標記的菊糖丙酸酯的消耗，呼氣中13C的富集回收）和呼氣 氫（ppm)的水平。
[0021] 圖7(a)示出了相比攝取菊糖，攝取菊糖丙酸酯（de= 0. 74, IOg)后7小時的食物 攝?。缓蛨D7(b)示出了攝取菊糖丙酸酯補充物（de=0.74, IOg)后7小時，20個個體中食 物攝取的個體分析。
[0022] 圖8(a)至（e)示出了從攝取菊糖丙酸酯（de= 0. 74, IOg)時直到攝取后7小時， 對饑餓感、嘔吐感、愉悅感、預期食物攝取和飽腹感的直觀模擬量表結果。
[0023] 圖9(a)和⑷示出了從攝取菊糖丙酸酯（de= 0. 74, IOg)時直到攝取后7小時， 腸內多肽GLP-I和PYY(pmol/L)的水平；圖9(b)和（e)示出了 0至240min之間對于這些 實驗的血漿4此；和圖9((：)和出示出了24〇1^11至42〇1^11之間對于這些實驗的血漿4此。
[0024] 圖10 (a)和（b)不出了從攝取菊糖丙酸醋（de= 0. 74，IOg)時直到攝取后7小時， 葡萄糖（mmol/L)和胰島素（mU/L)的水平。
[0025] 圖11(a)和（b)示出了與丙酸根一起孵育后，從原代人結腸細胞（primary human colonic cells)中釋放出來的PYY和GLP-I的水平。
[0026] 圖12示出了在長期的食物補充研究中，用于招募和保留人受試者的程序。
[0027] 圖13示出了受試者的基線特征，以及隨24周（weeks)菊糖丙酸酯（de= 0. 74)和 菊糖對照的補充而在心血管和糖尿病風險因子中的變化。
[0028] 圖14(a