專利名稱：一類膽甾化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的具有膽固醇骨架的甾體分子，涉及這類化合物的合成方法，以及其在合成OSW-1類似物22-去氧-OSW-1和17，22-去氧-OSW-1中的用途。利用本發(fā)明所述的方法合成OSW-1類似物，操作簡便，更加具有原子經(jīng)濟性。
背景技術(shù)：
1992年，東京大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的Y.Sashida研究小組從一種原產(chǎn)于南非的常綠觀賞植物Ornithogalum saunderside的地下球莖中分離出一系列具有膽固醇骨架的皂甙，它們只是在甙元的3-位和二糖配基的2”-位上略有不同，均具有極強的抗腫瘤活性，作為主要提取物的OSW-1(化合物1)對多種惡性腫瘤細胞具有極強的殺傷力，比目前臨床所使用的幾種抗癌藥物如絲裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更為重要的是，雖然OSW-1對多種惡性腫瘤細胞都具有很好的活性，但是它對人的正常肺細胞的毒害卻很小(IC501500nM)(參見Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具體結(jié)構(gòu)如下 由于OSW-1所具有的極強的抗癌活性以及其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且含該化合物的植物資源較少，所以這一類化合物的化學(xué)合成已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。目前，已有五個小組完成了OSW-1及其甙元的合成(P.L.Fuchs小組參見Tetra.Lett.，1998，39，1099；惠永正小組參見J.Org.Chem.，1999，64，202；Z.D.Jin小組參見J.Arm.Chem.Soc.，2002，124，6576；J.W.Morzycki小組參見Carbohydrate Res.，2002，337，1269和田偉生小組參見Tetra.Lett.，2003，44，9375)。
為了更加深入地研究結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系，許多OSW-1及其甙元類似物被合成出來，但是其中許多類似物沒有活性或者活性很弱，俞飚小組發(fā)現(xiàn)16α-羥基-OSW-12的抗腫瘤活性很弱，23-氧雜-OSW-13的生物活性比OSW-1高100倍，5，6-雙氫-OSW-14、22-去氧-OSW-15和26，27-去甲基-OSW-16的生物活性也高于OSW-1。
其中，Ac是乙?；琈Bz是對甲氧基苯甲?；?。
俞飚小組以去氫表雄酮8為起始原料，用12步以1.26％的總收率合成了22-去氧-OSW-15
其中，Ac和MBz如前所述，TBS是叔丁基二甲基硅基，Ts是對甲苯磺酰基，TES是三乙基硅基。
而去氫表雄酮8則由天然的薯蕷皂甙元(diosgenin)經(jīng)六步反應(yīng)降解而來，總收率在25-50％之間(參見J.Arm.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520) a，Ac2O，200℃；b，CrO3，HOAc；c，NaOAc；d，鹽酸羥胺；e，對乙酰氨基苯磺酰氯；f，K2CO3，MeOH。
顯然，這種利用甾體皂甙元的合成策略有很多缺點，比如降解工藝陳舊、操作步驟繁瑣、環(huán)境污染嚴重等等，更重要的是甾體皂甙元的碳骨架及其官能團未能得到充分利用，這必然造成資源的極大浪費。
田偉生等人長期致力于資源性化合物的合理利用研究，特別是甾體皂甙元的合理利用，他們發(fā)展了一種直接利用薯蕷皂甙元完整骨架合成OSW-1甙元的方法(CN02145066.8)，在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明遵照原子經(jīng)濟性的原則進行資源性化合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化，以薯蕷皂甙元為原料，利用其完整骨架和既有官能團合成了一系列具有膽固醇骨架的C-27甾體分子，這些化合物可以進一步用來合成22-去氧-OSW-1和17，22-去氧-OSW-1。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類膽甾化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供合成上述膽甾化合物的方法。
本發(fā)明的目的還提供上述甾體化合物的用途，這些化合物可以用來合成22-去氧-OSW-1和17，22-去氧-OSW-1。
本發(fā)明所述的膽甾化合物的結(jié)構(gòu)如下 R1為H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、PMB或者TBDPS；R2為H或者OH；R3為H、OH、OMe、OTMS、OAc或者與R4成羰基；R4為H或者與R3成羰基；R5為H、OMs或者OTs；當R1、R2和R4為H且R3為OH時，R5不能為OH或者OTs；當R1、R2、R4和R5為H時，R3不能為OH或者OAc；當R3與R4成羰基且R2和R5為H時，R1不能為H、Ac或者Bz；其中，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲?；琍iv是特戊?；琓MS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，Ms是甲磺?；琓s是對甲苯磺?；?。
本發(fā)明所述的膽甾化合物通過方法A、方法A～B、方法A～C、方法A～D、方法A～E或者方法A～F合成 其中R1的定義如前所述，R6為Ms或者Ts；
薯蕷皂甙元與羥基保護試劑按照常規(guī)的方法反應(yīng)，就可以得到化合物9；方法A在醇類溶劑中，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，化合物9在O℃～回流溫度下與鋅粉和酸攪拌0.2～24h，得到化合物10，化合物9、鋅粉、酸與輔劑的摩爾比是1∶50～250∶50～500∶0～0.5，所述的酸是有機酸、無機酸或他們的混合物，如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸(TsOH)、樟腦磺酸(CSA)、HCl、H2SO4或者它們的混合物，所述的輔劑是HgCl2、HgBr2、HgSO4或者HgO；方法B在非質(zhì)子性溶劑中和-10～50℃下、在有機堿催化下，化合物10與磺酰氯反應(yīng)1～24h生成磺酸酯11，化合物10、磺酰氯和有機堿的摩爾比是1∶1～5∶O.5～2，所述的有機堿是1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、聯(lián)二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)或具有C1～18烴基的伯胺、仲胺或叔胺，所述的磺酰氯是甲磺酰氯(MsCl)或?qū)妆交酋Ｂ?TsCl)；方法C在非質(zhì)子性溶劑中，化合物11與鋰鋁氫(LAH)在-78-50℃下反應(yīng)0.2～15h，生成化合物12，化合物11與LAH的摩爾比是1∶0.25～10；方法D化合物12溶解在有機溶劑中，加入氧化劑，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，在-78～60℃反應(yīng)O.1～24h，得到化合物13，化合物12與氧化劑及輔劑的摩爾比是1∶1～10∶0～15，所述的氧化劑是Na2Cr2O7、CrO3、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、KMnO4、二甲基亞砜(DMSO)或戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑；所述的輔劑是NaOAc、KOAc、H2SO4、乙酸、草酰氯、三乙胺、吡啶或它們的混合物；方法E在非質(zhì)子性溶劑中，化合物13與堿作用后，再加入氧化劑，氧化反應(yīng)在-78～60℃進行0.1～24h，得到化合物14，化合物13與堿及氧化試劑的摩爾比是1∶1～20∶1～5，所述的堿是六甲基二硅基氨基鉀(KHMDS)、六甲基二硅基氨基鈉(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)、二異丙基氨基鋰(LDA)、甲基鋰(MeLi)、正丁基鋰(n-BuLi)、仲丁基鋰(s-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)、叔丁醇鉀(t-BuOK)、DBU、吡啶、三乙胺、lutidine或者collidine，所述的氧化劑是空氣、氧氣、戴維斯試劑(Davis試劑，如 及其類似試劑)、過氧丙酮、過氧三氟丙酮、過氧六氟丙酮、過硫酸氫鉀(oxone)、過硫酸鉀、過氧叔丁醇或者氟代磺酰氟與雙氧水，所述的氟代磺酰氟是C1～18的全氟烷基或多氟烷基磺酰氟；方法F在甲醇、乙醇、乙酸、非質(zhì)子性溶劑或者它們的混合溶劑中，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，化合物14與還原劑在-78～50℃下反應(yīng)0.2～24h，生成化合物15，化合物14與還原劑及輔劑的摩爾比是1∶0.25～10∶0～10，所述的還原劑是硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、硼氫化鉀(KBH4)、硼氫化鋰(LiBH4)、鋰鋁氫(LAH)、二異丁基氫化鋁(DIBALH)或者三乙基硼氫化鋰(LiBHEt3)，所述的輔劑是AlCl3、TiCl4、BF3·Et2O或者CeCl3·7H2O；上述反應(yīng)中所述的有機溶劑是CH2Cl2(DCM)、CHCl3、CCl4、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、苯、甲苯、乙腈、丙酮、叔丁醇(tBuOH)、H2O或者它們的混合物；所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、THF、乙醚、三乙胺、吡啶或者它們的混合物；所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇(tBuOH)或者它們的混合物。
本發(fā)明所述的膽甾化合物與二糖亞胺酯18進行糖苷化反應(yīng)，然后再脫除保護基，就可以得到22-去氧-OSW-15和17，22-去氧-OSW-117 本發(fā)明的主要優(yōu)點有1.直接以天然的薯蕷皂甙元為基本原料，通過10步反應(yīng)以15.51％的總收率得到了OSW-1類似物22-去氧-OSW-1，通過6步反應(yīng)以37.03％的總收率得到了另一個類似物17，22-去氧-OSW-1。這種合成策略充分利用了天然的甾體皂甙元diosgenin利用其碳骨架合成側(cè)鏈，利用其官能團進行進一步轉(zhuǎn)化。這比先將其降解成表雄酮然后再引入碳鏈的策略更為經(jīng)濟合理。
2.利用Davis試劑引入17-羥基，避免使用毒性很大的鋨酸氧化。
具體實施方法通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1 化合物9a的合成 Diosgenin 50.000g溶于3∶1的DMF和THF混合溶劑中，加入12.08g NaH(＞60％，2.5eq.)，室溫攪拌0.5h，然后再加入2.3eq.的芐溴，在100℃下反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束。冷卻后用飽和NaHCO3淬滅，EA稀釋，水相EA萃取，合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，旋干，短柱分離，分得化合物9a 55.39g(91％)。
化合物9a 白色固體 C34H48O35041H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.26(m，5H，Ar-H)，5.34(d，J＝3.3Hz，1H，6-H)，4.56(s，2H，Ar-CH2)，4.40(q，1H，J＝7.2Hz，16-H)，3.45-3.20(m，3H，3-H and 26-H)，1.03(s，3H，18-CH3)，0.98(d，3H，J＝7.2Hz，21-CH3)，0.80(d，3H，J＝3.3Hz，27-CH3)，0.78(s，3H，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)2940，2852，1455，1377，1112，979，736ESI505(M++1)實施例2 化合物10a的合成 方法一鋅粉/鹽酸體系20.000g化合物9a溶于乙醇，加入600g活化鋅粉，在加熱回流下滴加700ml濃鹽酸，反應(yīng)1.5h，原料消失。加入水使甾體析出，所得固體用乙醇重結(jié)晶，得化合物10a 17.07g(84.7％)。
方法二鋅粉/氯化汞/鹽酸體系33.000g化合物9a溶于乙醇，加入1000g活化鋅粉和6.25g氯化汞，在加熱回流下滴加700ml濃鹽酸，反應(yīng)2.0h，原料消失。后處理同前面的描述，得化合物10a28.273g(85.0％)。
化合物10a 白色固體 C34H52O35081H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，5H，Ar-H)，5.34(d，J＝4.8Hz，1H，6-H)，4.56(s，2H，Ar-CH2)，4.35(m，1H，16-H)，3.48-3.44(m，2H，26-H)，3.37-3.20(m，1H，3-H)，1.02(s，3H，18-CH3)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz，21-CH3)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz，27-CH3)，0.88(s，3H，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3377，2933，2850，1454，1377，1074，1029，733ESI531(M++23)HRMS(MALDI)，C34H52O3Na+1計算值 531.3814實測值 531.3809實施例3 化合物11a的合成 將1.411g化合物10a溶于5ml干燥吡啶中，冰浴下加入0.798g TsCl(1.5eq.)，室溫反應(yīng)至原料消失，加入乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和NaCl溶液洗滌四次，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去溶劑。所得粗品快速柱層析分離，得化合物11a1.581g(86％)。
化合物11a白色固體 C41H58O5S 6621H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.22(m，9H，Ar-H)，5.35(d，J＝4.2Hz，1H，6-H)，4.56(s，2H，Ar-CH2)，4.31(m，1H，16-H)，3.86(m，2H，26-H)，3.28(m，1H，3-H)，2.45(s，3H，Ar-CH3)，1.02(s，3H，18-CH3)，0.95(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.89(d，3H，J＝6.3Hz，27-CH3)，0.88(s，3H，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3566，2928，2852，1598，1464，1377，1354，1190，1174，965，772MS-MALDI685(M++23)HRMS(MALDI)，C41H58O5SNa+1計算值 685.3903
實測值 685.3897實施例4 化合物12a的合成 將40mg化合物11a溶于5ml THF中，-78℃下加入10mg LAH(4.3eq.)，反應(yīng)0.5h，原料基本消失。加入乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，加水稀釋，水相EA萃取，合并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去有機溶劑，快速柱層析分離，分得白色固體12a 27mg(90.8％)。
化合物12a 白色固體 C34H52O24921H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H，Ar-H)，5.34(d，J＝4.8Hz，1H，6-H)，4.56(s，2H，Ar-CH2)，4.35(m，1H，16-H)，3.28(m，1H，3-H)，1.02(s，3H，18-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.89(s，3H，19-CH3)，0.88(d，6H，J＝7.5Hz，26-CH3and 27-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3613，2952，2855，1496，1098，1026，733MS-MALDI515(M++23)HRMS(MALDI)，C34H52O2Na+1計算值 515.3868實測值 515.3884實施例5 化合物13a的合成 將44mg化合物12a溶于丙酮中，冰浴條件下緩慢滴加Jones試劑直至溶液顏色不褪；停止反應(yīng)，加入Na2SO3飽和溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯充分提取，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，快速柱層析，得化合物13a 44mg(100％)。
化合物13a 白色固體 C34H50O24901H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H，Ar-H)，5.35(d，J＝5.1Hz，1H，6-H)，4.57(s，2H，Ar-CH2)，3.29(m，1H，3-H)，1.04(s，3H，18-CH3)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，0.88(d，6H，J＝6.9Hz，26-CH3and 27-CH3)，0.84(s，3H，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)2954，1732，1467，1365，1101，732MS-MALDI513(M++23)HRMS(MALDI)，C34H50O2Na+1計算值 513.3702實測值 513.3703實施例6 化合物14a的合成 方法一LiHMDS作堿化合物13a 98mg在室溫下與LiHMDS進行反應(yīng)使16-位烯醇化，然后在-78℃加入1.5eq.的Davis試劑，TLC跟蹤至原料消失。淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯充分提取，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，快速柱層析，得化合物14a 15mg(15.2％)。
方法二t-BuOK作堿化合物13a 28mg溶于無水CCl4中，加入20eq的Ac2O，在室溫下加入0.04eq的HClO4進行反應(yīng)使16-位生成烯醇酯，TLC跟蹤至原料消失。淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯充分提取，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，所得粗品溶于干燥的THF中，冰水浴冷卻至0℃。快速加入24毫克(0.21mmol)叔丁醇鉀，攪拌10min后冷卻至-78℃，慢慢滴加38毫克(0.142mmol)Davis試劑的0.5毫升THF溶液，攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束。加入50毫克粗硅膠，恢復(fù)至室溫，過濾，母液旋干，快速柱層析，得化合物14a 19mg(65.7％)。
化合物14a 白色固體 C34H50O35061H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H，Ar-H)，5.34(d，J＝5.1Hz，1H，6-H)，4.57(s，2H，Ar-CH2)，3.30(m，1H，3-H)，1.04(s，3H，18-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.89(d，6H，J＝6.9Hz，26-CH3and 27-CH3)，0.89(s，3H，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3489，2933，1727，1453，1363，1112，997，729HRMS(MALDI)，C34H50O3Na+1計算值 529.3661實測值 529.3652實施例7 化合物15a的合成 將506mg化合物14a溶于25ml干燥的THF中，-78℃下加入2.3eq.的LAH，TLC跟蹤至原料消失。加入乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，加水稀釋，水相EA萃取，合并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去有機溶劑，快速柱層析分離，分得白色固體15a 483mg(95.1％)。
化合物15a C34H52O3FW 5081H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H，Ar-H)，5.34(d，J＝4.2Hz，1H，6-H)，4.56(s，2H，Ar-CH2)，3.96(m，1H，16-H)，3.28(m，1H，3-H)，1.03(s，3H，18-CH3)，0.96(d，3H，J＝6.3Hz，21-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.89(d，6H，J＝6.9Hz，26-CH3and 27-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3480，2954，1471，1365，1101，734MS-MALDI531(M++23)HRMS(MALDI)，C34H52O3Na+1計算值 531.3803實測值 531.3809實施例8 化合物14b的合成
化合物13b 127mg溶于無水CCl4中，加入20eq的Ac2O，在室溫下加入0.04eq的HClO4進行反應(yīng)使16-位生成烯醇酯，TLC跟蹤至原料消失。淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯充分提取，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，所得粗品溶于干燥的THF中，冰水浴冷卻至0℃，快速加入120毫克(0.21mmol)叔丁醇鉀，攪拌10min后冷卻至-78℃，慢慢滴加190毫克(0.142mmol)Davis試劑的0.5毫升THF溶液，滴加完畢后攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。加入50毫克粗硅膠，慢慢恢復(fù)至室溫，過濾，母液旋干，快速柱層析，得化合物14b 92mg(69.9％)。
化合物14b 白色固體 C29H48O44601H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.32(d，J＝4.8Hz，1H，6-H)，4.67(2H，s，3-OCH2OCH3)，3.35(3H，s，3-OCH2OCH3)，3.30(m，1H，3-H)，1.03(s，3H，18-CH3)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.89(d，6H，J＝6.9Hz，26-CH3and 27-CH3)，0.87(s，3H，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3464，2935，1725，1466，1374，1105，1043，914元素分析計算值(％) C75.61 H10.50實測值(％) C75.58 H10.53實施例9 化合物13c的合成 -78℃下，把0.16ml DMSO(4.0eq.)的3ml DCM溶液滴入0.2ml(COCl)2(4.2eq.)的4ml DCM溶液中，20min后，滴加289mg化合物12c(1.0eq.)的8ml DCM溶液，反應(yīng)20min，再滴加0.72ml Et3N(9.2eq.)，反應(yīng)40min后撤去低溫，自然升至室溫并繼續(xù)反應(yīng)20min，乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和NaCl溶液洗滌三次，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離，分得化合物13c 259mg(90％)。
化合物13c 白色固體 C33H58O2Si 5141H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(d，J＝4.8Hz，1H，6-H)，3.35(m，1H，3-H)，1.04(s，3H，18-CH3)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.91(d，6H，J＝6.9Hz，26-CH3and 27-CH3)，0.88(t，9H，J＝7.8Hz)，0.85(s，3H，19-CH3)，0.54(q，6H，J＝7.8Hz)IR(KBr)υ(cm-1)2961，1737，1469，1366，1121，732HRMS(MALDI)，C33H58O2SiNa+1計算值 537.4104實測值 537.4112實施例10 化合物15d的合成 將54mg化合物14d溶于5ml THF中，-15℃下加入57mg(1.3eq.)CeCl3·7H2O和27mg(6.0eq.)NaBH4，自然升至室溫，加水攪拌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去有機溶劑，快速柱層析分離(PE∶EA＝10∶1)，得化合物15d 38mg(70.1％)。
化合物15d 白色泡沫狀物 C29H48O4FW 4601H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.39(d，J＝4.8Hz，1H，6-H)，4.60(m，1H，3-H)，3.94(m，1H，16-H)，2.04(s，3H，OAc)，1.04(s，3H，18-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.3Hz，21-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.85(d，6H，J＝6.9Hz，26-CH3and 27-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3488，2952，1470，732HRMS(MALDI)，C29H48O4Na+1計算值 483.3450實測值 483.3447實施例11 化合物17的合成
二糖亞胺酯18 163mg(2.2eq.)、化合物12c 41mg(1.0eq.)和200mg 4MS在3ml干燥DCM中攪拌15min，然后-10℃滴加0.8ml TMSOTf溶液(0.005M in DCM，0.05eq.)，反應(yīng)1h。Et3N淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干，所得化合物16c的粗品溶于2.2ml醋酸和0.9ml水中，75℃反應(yīng)3h，原料消失，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離，分得化合物17 41mg(61.3％)。
化合物17 白色泡沫狀物 C47H70O13FW 8421H NMR(300MHz，C5D5N)δ8.25(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，6.16(br s，1H)，5.84(t，J＝7.5Hz，1H)，5.63(t-like，J＝8.4，7.8Hz，1H)，5.30(brd，J＝4.5Hz，1H)，5.06(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝7.2Hz，1H)，4.58(br s，2H)，4.46(s，1H)，4.35(6H，m)，3.66(s，3H)，2.51(br d，J＝6.8Hz，2H)，2.40(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22(s，3H)，0.93(s，3H)，0.84(s，3H)HRMS(MALDI)，C47H70O13Na+1計算值 865.4714實測值 865.4711實施例12 化合物5的合成 二糖亞胺酯181.274g(2.0eq.)和化合物15a 0.343mg(0.675mmol，1.0eq.)溶解于20ml干燥DCM，隨后加入0.5g 4A分子篩，室溫攪拌1小時，降至-20℃，加入0.05eqTMSOTf溶液(0.005M in DCM)，反應(yīng)1h后，Et3N淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干，所得化合物16a的粗品用無水乙醇溶解，然后加入W-2型Raney Ni回流脫除芐基，TLC跟蹤至16a消失，過濾，濾液旋干，殘留物溶解于AcOH-THF-H2O的混合溶劑中(V/V，8∶8∶1)在45℃下脫除硅基保護基，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離，分得化合物5238mg(41.1％)。
化合物5 白色泡沫狀物 C47H70O14FW 858[α]D25＝-18.6°(c＝0.40，CH3OH)1H NMR(300MHz，C5D5N)δ8.27(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，6.17(br s，1H)，5.85(t，J＝7.5Hz，1H)，5.65(t-like，J＝8.4，7.8Hz，1H)，5.32(brd，J＝4.5Hz，1H)，5.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73(d，J＝7.2Hz，1H)，4.59(br s，2H)，4.48(s，1H)，4.33-4.15(6H，m)，3.68(s，3H)，2.53(br d，J＝6.8Hz，2H)，2.42(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22(s，3H)，0.93(s，3H)，0.81(s，3H)13C NMR(75MHz，C5D5N)δ169.35，165.69，164.00，142.11，132.56，121.40，114.23，103.67，102.60，88.13，86.99，80.85，76.31，75.26，71.95，71.49，70.96，68.67，67.10，55.65，50.64，49.56，49.06，47.27，43.67，40.66，37.98，37.08，35.83，34.29，33.42，32.42，30.83，29.40，28.43，25.83，23.24，23.00，21.20，19.76，17.89，14.49，13.36HRMS(MALDI)，C47H70O14Na+1計算值 881.4648實測值 881.4657。
權(quán)利要求
1.一類膽甾化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu) R1為H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、PMB或者TBDPS；R2為H或者OH；R3為H、OH、OMe、OTMS、OAc或者與R4成羰基；R4為H或者與R3成羰基；R5為H、OMs或者OTs；當R1、R2和R4為H且R3為OH時，R5不能為OH或者OTs；當R1、R2、R4和R5為H時，R3不能為OH或者OAc；當R3與R4成羰基且R2和R5為H時，R1不能為H、Ac或者Bz；其中，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙?；?，Bz是苯甲?；琍iv是特戊?；?，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，Ms是甲磺?；?，Ts是對甲苯磺酰基。
2.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物的合成方法，其特征是通過方法A、方法A～B、方法A～C、方法A～D、方法A～E或者方法A～F合成方法A在醇類溶劑中，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，化合物9在0℃～回流溫度下與鋅粉和酸攪拌0.2～24h，得到化合物10，化合物9、鋅粉、酸與輔劑的摩爾比是1∶50～250∶50～500∶0～0.5，所述的酸是有機酸、無機酸或他們的混合物，所述的輔劑是HgCl2、HgBr2、HgSO4或者HgO，所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇或者它們的混合物；方法B在非質(zhì)子性溶劑中和-10～50℃下、在有機堿催化下，化合物10與磺酰氯反應(yīng)1～24h生成磺酸酯11，化合物10、磺酰氯和有機堿的摩爾比是1∶1～5∶0.5～2，所述的磺酰氯是甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋环椒–在非質(zhì)子性溶劑中，化合物11與鋰鋁氫在-78-50℃下反應(yīng)0.2～15h，生成化合物12，化合物11與鋰鋁氫的摩爾比是1∶0.25～10；方法D化合物12溶解在有機溶劑中，加入氧化劑，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，在-78～60℃反應(yīng)0.1～24h，得到化合物13，化合物12與氧化劑及輔劑的摩爾比是1∶1～10∶0～15，所述的氧化劑是Na2Cr2O7、CrO3、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡啶鹽、KMnO4、二甲基亞砜或戴斯-馬丁氧化劑，所述的輔劑是NaOAc、KOAc、H2SO4、乙酸、草酰氯、三乙胺、吡啶或它們的混合物；方法E在非質(zhì)子性溶劑中，化合物13與堿作用后，再加入氧化劑，氧化反應(yīng)在-78～60℃進行0.1～24h，得到化合物14，化合物13與堿及氧化試劑的摩爾比是1∶1～20∶1～5，所述的氧化劑是空氣、氧氣、戴維斯試劑、過氧丙酮、過氧三氟丙酮、過氧六氟丙酮、過硫酸氫鉀、過硫酸鉀、過氧叔丁醇或者氟代磺酰氟與雙氧水的混合試劑，所述的氟代磺酰氟是C1～18的全氟烷基或多氟烷基磺酰氟；方法F在甲醇、乙醇、乙酸、非質(zhì)子性溶劑或者它們的混合溶劑中，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，化合物14與還原劑在-78～50℃下反應(yīng)0.2～24h，生成化合物15，化合物14與還原劑及輔劑的摩爾比是1∶0.25～10∶0～10，所述的輔劑是AlCl3、TiCl4、BF3·Et2O或者CeCl3·7H2O；所述的化合物9～15的結(jié)構(gòu)式如下所示 其中R1的定義如權(quán)利要求1所述，R6為甲磺?；?qū)妆交酋；?br> 3.如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的有機堿是1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、聯(lián)二吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或具有C1～18烴基的伯胺、仲胺或叔胺。
4.如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的堿是六甲基二硅基氨基鉀、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯、吡啶、三乙胺、二甲基吡啶或者三甲基吡啶。
5.如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的還原劑是硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、鋰鋁氫、二異丁基氫化鋁或者三乙基硼氫化鋰。
6.如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是方法D中所述的有機溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、乙腈、丙酮、叔丁醇、H2O或者它們的混合物。
7.如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、THF、乙醚、三乙胺、吡啶或者它們的混合物。
8.如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的酸是乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、H2SO4或者它們的混合物。
9.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物的用途，其特征是用于合成具有如下結(jié)構(gòu)式的22-去氧-OSW-1或17，22-去氧-OSW-1 或
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的具有膽固醇骨架的C－27甾體分子，涉及這類化合物的合成方法，以及其在合成OSW－1類似物22－去氧－OSW－1和17，22－去氧－OSW－1中的用途。該膽甾化合物的結(jié)構(gòu)式為上式，利用本發(fā)明所述的方法合成OSW－1類似物，操作簡便，更加具有原子經(jīng)濟性。
文檔編號C07J75/00GK1821260SQ200610025050
公開日2006年8月23日 申請日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者田偉生, 覃鴻健, 許啟海 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所