專利名稱：新型吲哚或苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型吲哚或苯并咪唑衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明活性化合物可用于治療肥胖和其它疾病。
具體地，本發(fā)明涉及通式I的化合物 其中X是N或CH；R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氫；或者，備選地，R2是 并且R1是氫或鹵素；Y是N或CH；R3、R4、R5和R6相互獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級烷氧基，低級氟代烷基，低級氟代烷氧基，和低級氟代烷硫基；或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和環(huán)，其可以含有選自N、O或S的雜原子；R7是氫或低級烷基；R8是氫或-NH2；
R9選自低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯環(huán)是未取代的或者被選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基和低級氟代烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基；R10是低級烷基或低級鏈烯基；R11選自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15；R12選自低級烷基，低級烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低級烷基取代；R13選自低級烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低級烷基取代；R14是氫或低級烷基；R15是低級烷基或-(CH2)n-C3-7-環(huán)烷基；m是0、1或2；n是0或1；以及其所有藥用鹽。
本發(fā)明的式I化合物是CB1受體調(diào)節(jié)劑。
已經(jīng)分離兩種不同亞類的大麻素受體(CB1和CB2)，兩種都屬于G蛋白偶聯(lián)的受體超家族。還已經(jīng)描述了CB1的可變剪接形式，CB1A，但是它在配體結(jié)合和受體活化方面沒有顯示與CB1不同的性質(zhì)(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31)。CB1受體主要位于腦內(nèi)，而CB2受體優(yōu)勢分布在外周且主要位于免疫系統(tǒng)的脾和細(xì)胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，為了避免副作用，CB1-選擇性的化合物是理想的。
Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的對精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，印第安大麻為canabis savita(大麻)，其用于醫(yī)學(xué)上已經(jīng)很多年(R.Mechoulam(Ed.)″Cannabinoids as therapeutic Agents″，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非選擇性的CB1/2受體激動劑，且在USA作為屈大麻酚(marinol)提供，用于緩解癌癥化療誘發(fā)的嘔吐(CIE)和通過刺激食欲來逆轉(zhuǎn)AIDS患者的體重減輕。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一種合成的Δ9-THC的類似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F(xiàn).J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鑒定為CB1的內(nèi)源性配體(激動劑)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突觸前的神經(jīng)末梢負(fù)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和電壓敏感的Ca2+通道，并激活向內(nèi)調(diào)整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放和/或作用，這降低了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作為Δ9-THC的anandamide也通過CB1受體-介導(dǎo)的機(jī)制增加攝食。CB1選擇性拮抗劑阻止與anandamide給藥相關(guān)的攝食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并導(dǎo)致食欲抑制和體重減輕(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘腦感知營養(yǎng)狀態(tài)和調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的主要信號。在暫時(shí)食物限制后，CB1受體剔除小鼠比它們的野生型同窩出生仔畜吃得少，CB1拮抗劑SR141716A減少野生型的攝食，但是對于剔除小鼠則不減少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信號傳導(dǎo)與升高的下丘腦而不是小腦的內(nèi)大麻素(endocannabinoid)水平有關(guān)。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治療減少了下丘腦中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。這些發(fā)現(xiàn)顯示下丘腦中的內(nèi)大麻素可以強(qiáng)烈激活CB1受體以保持?jǐn)z食和形成受瘦素調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F(xiàn).Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
SR-141716A，一種CB1選擇性拮抗劑/反向激動劑，當(dāng)前正在進(jìn)行治療肥胖癥的III期臨床試驗(yàn)。在雙盲安慰劑-對照的研究中，在每日5，10和20mg的劑量下，與安慰劑相比，SR 141716顯著降低體重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，″CannabinoidantagonistsFrom research tools to potential new drugs.″論文摘要，222ndACS National Meeting，芝加哥，伊利諾伊，美國，2001年8月26-30日)。
已經(jīng)分別提議為CB1受體拮抗劑(反向激動劑)的其它化合物有氨基烷基吲哚(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F(xiàn).Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公開的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分別拮抗CB1受體，用作hCB1受體的反向激動劑。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公開了取代的1-二(芳基)甲基-氮雜環(huán)丁烷衍生物為CB1的拮抗劑。在WO0170700中公開了作為CB1拮抗劑的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物。在幾個(gè)專利中公開了作為CB1拮抗劑/反向激動劑的橋連和非橋連的1，5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供分別反轉(zhuǎn)激動劑的選擇性的、直接作用CB1受體的拮抗劑。這些拮抗劑/反向拮抗劑可以用于醫(yī)學(xué)治療，特別是用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義本文用于描述本發(fā)明的各術(shù)語的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語“低級”用來指由1～8個(gè)、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指1～20個(gè)碳原子、優(yōu)選1～16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1～10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
術(shù)語“低級烷基”或“C1-7-烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指1～7個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基基團(tuán)。該術(shù)語進(jìn)一步例舉為如下基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
術(shù)語“低級鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，表示直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其包含烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實(shí)例是2-丙烯基。術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語“低級烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級烷基。低級烷氧基的實(shí)例為例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語“烷氧基-低級烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其用如上定義的低級烷氧基單取代或多取代。烷氧基-低級烷基的實(shí)例為例如-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-O-CH2-CH3和本文中具體列舉的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴和碘。
術(shù)語“氟代-低級烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指用氟單取代或多取代的低級烷基。氟代-低級烷基的實(shí)例為例如-CF3，-CHF2，-CH2CF3，-CH(CF3)2，-CF2-CF3和本文中具體列舉的基團(tuán)。
術(shù)語“氟代-低級烷氧基”或“氟代-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基，其中所述低級烷氧基的至少一個(gè)氫被氟取代。其中，優(yōu)選的氟代-低級烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基和氟代甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語“烷硫基”是指基團(tuán)R’-S，其中R’是烷基。術(shù)語“低級烷硫基”或“C1-7-烷硫基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級烷基。低級烷硫基的實(shí)例為例如甲硫基或乙硫基。
術(shù)語“氟代-低級烷硫基”或“氟代-C1-7-烷硫基”是指如上定義的低級烷硫基，其中低級烷基的至少一個(gè)氫被氟取代。其中，優(yōu)選的氟代-低級烷硫基是三氟甲硫基和五氟乙硫基，特別優(yōu)選三氟甲硫基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3～7個(gè)、優(yōu)選3～5個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。該術(shù)語進(jìn)一步例舉為如下基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，其中特別優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語“吡啶基氨基”是指被吡啶基環(huán)單取代的氨基。最優(yōu)選的是2-吡啶基氨基。
術(shù)語“藥用鹽”包括式I化合物與無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水楊酸，對甲苯磺酸等，其對活生物體是非毒性的。優(yōu)選的與酸形成的鹽是甲酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
具體而言，本發(fā)明涉及新型的通式I的化合物，
其中X是N或CH；R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氫；或者，備選地，R2是 并且R1是氫或鹵素；Y是N或CH；R3、R4、R5和R6相互獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級烷氧基，低級氟代烷基，低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基；或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和環(huán)，其可以含有選自N、O或S的雜原子；R7是氫或低級烷基；R8是氫或-NH2；R9選自低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯環(huán)是未取代的或者被選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基和低級氟代烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基；R10是低級烷基或低級鏈烯基；R11選自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15；R12選自低級烷基，低級烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低級烷基取代；R13選自低級烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低級烷基取代；R14是氫或低級烷基；R15是低級烷基或-(CH2)n-C3-7-環(huán)烷基；
m是0、1或2；n是0或1；以及其所有藥用鹽。
優(yōu)選的是如上定義的式I化合物，其中X是N。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中X是N，并且其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氫并且R8、R9和R10如此前所定義，特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氫，R8是氫或-NH2并且R9選自低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯環(huán)是未取代的或者被選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基和低級氟代烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，-(CH2)m-萘基和吡啶基氨基。
還更優(yōu)選的是那些化合物，其中X是N，R1是-C(O)-NR8R9，R8是氫并且R9選自低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基、-(CH2)m-哌啶基、-(CH2)m-苯基，其中苯環(huán)是未取代的或者被選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基和低級氟代烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基，并且m是0、1或2。該組中，特別優(yōu)選其中R9選自低級烷基、-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基和-(CH2)m-哌啶基的化合物。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R2是 R1是氫或鹵素，并且R11選自-C(O)-R12、-SO2-R13和-SO2-NR14R15。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選其中R2是 并且R1是氫的式I化合物。
還優(yōu)選其中R2是 并且R1是鹵素的式I化合物。
更優(yōu)選這樣的式I化合物，其中X是N，和其中R2是
R1是氫或鹵素，并且R11選自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15。
特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R11是-C(O)-R12并且R12選自低級烷基，低級烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低級烷基取代，還更優(yōu)選那些式I化合物，其中R12是低級烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低級烷基取代。
另一組特別優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R11是-SO2-R13并且R13選自低級烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低級烷基取代，還更優(yōu)選其中R13是低級烷基的那些化合物。
此外，還優(yōu)選其中R11是-SO2-NR14R15并且R14和R15都是低級烷基的式I化合物。
在另一實(shí)施方案中，還優(yōu)選其中X是CH的式I化合物。
特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中X是CH并且其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氫，R8是氫或-NH2，R9選自低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基、-(CH2)m-哌啶基、-(CH2)m-苯基，其中苯環(huán)是未取代的或者被選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基和低級氟代烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，-(CH2)m-萘基和吡啶基氨基。
該組中更優(yōu)選的是那些化合物，其中R8是氫，R9選自C1-7-烷基、-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基和-(CH2)m-哌啶基，并且m是0、1或2。
特別優(yōu)選的是其中Y是CH的本發(fā)明的式I化合物。
此外，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少一個(gè)選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基；或者其中R3和R4與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和環(huán)，其可以含有選自N、O或S的雜原子。
更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R5選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基，并且R3、R4和R6是氫。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R3選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基，并且R4、R5和R6是氫。
還有的一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R4選自鹵素、C1-7-烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代-烷氧基和低級氟代烷硫基，并且R3、R5和R6是氫。
此外，優(yōu)選其中R7是氫或低級烷基的本發(fā)明的式I化合物。特別優(yōu)選其中R7是氫或甲基的那些式I化合物，尤其優(yōu)選其中R7是甲基的那些化合物。
優(yōu)選的通式I化合物是如下的化合物6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-(4-苯基甲磺?；?哌嗪-1-基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-[4-(甲苯-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-yl}-乙酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，[4-(3-芐基-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-苯基-甲酮，[4-(3-芐基-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-鄰-甲苯基-甲酮，6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，
{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，6-[4-(丁烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，2-(1-苯氧基-乙基)-6-(4-苯基甲磺?；?哌嗪-1-基)-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，1-芐基-6-[4-(丁烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，4-[3-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-1-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，1-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑，1-{4-[3-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[3-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，{4-[3-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，{4-[3-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，1-(4-氯-芐基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-1-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-1-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，1-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-(4-苯基甲磺?；?哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑，1-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，{4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，{4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸戊酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2，2-二甲基丙基)-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-丁氧基-丙基)-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-三氟甲氧基-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸己酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸庚酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2，4-二氟-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-甲氧基-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸N′-吡啶-2-基-酰肼，
1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-4-基-甲酮，{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-環(huán)丙基-甲酮，{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，環(huán)丙基-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-甲酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，環(huán)丙基-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-甲酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，
1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，2-環(huán)丙基-1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-環(huán)丙基-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(2-二氟甲氧基-芐基)-2苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-二氟甲氧基-芐基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，1-(2-氟-5-三氟-甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，
1-(2，5-二氟-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2，4，5-三氟-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(3-二氟甲氧基-芐基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-二氟甲氧基-芐基)-2苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(4-二氟甲氧基-芐基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(3，5-二氟-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(，2-氟-4-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-喹啉-8-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(4-甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2，4，5-三氟-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(2-二氟甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2，5-二氟-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2，3，4-三氟-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，1-(3-二氟甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，
2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，1-(3-二氟甲氧基-芐基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，1-(2-二氟甲氧基-芐基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，1-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，及其所有藥用鹽。
特別優(yōu)選的化合物選自6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙酰胺，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，及其所有藥用鹽。
此外，還特別優(yōu)選選自如下化合物的式I化合物2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，及其所有藥用鹽。
本發(fā)明還涉及制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括a)在R2是 并且R1是氫或鹵素時(shí)，將式II化合物 其中X、Y和R1～R7如此前所定義，與式III的氯化物反應(yīng)，Cl-R11III其中R11選自-C(O)-R12、-SO2-R13或-SO2-NR14R15，并且R12、R13、R14和R15如此前所定義，獲得式I-A的化合物，
其中X、Y、R1～R7和R11如此前所定義，或者b)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氫時(shí)，將式IV化合物 其中X、R7和R10如此前所定義，在氫化鈉的存在下與式V的溴化物反應(yīng)， 其中Y和R3～R6如此前所定義，獲得式I-B的化合物， 并且任選將該化合物在其轉(zhuǎn)化成游離酸后與式VI的胺反應(yīng)，H-NR8R9VI其中R8和R9如此前所定義，獲得式I-C的化合物，
其中X、Y和R3～R9如此前所定義，或者c)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氫并且X是N時(shí)，將式VII化合物 其中Y、R3～R7和R10如此前所定義，在酸存在下反應(yīng)，獲得式I-D的化合物， 并且任選將該化合物在其轉(zhuǎn)化成游離酸后與式VI的胺反應(yīng)，H-NR8R9VI其中R8和R9如此前所定義，獲得式I-E的化合物，
其中Y和R3～R9如此前所定義，并且，如果需要，將得到的式I化合物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
因此，可以通過下面給出的方法、通過實(shí)施例中給出的方法或通過類似方法制備式I化合物。用于各反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。原料是商購的或可以通過與下面給出的或?qū)嵤├械姆椒愃频姆椒?，或本領(lǐng)域中已知的方法制備。
通式I化合物，特別是根據(jù)式I-a的化合物的合成，其中X是N并且其中R2是 可以根據(jù)方案1完成。
將5-氯-2-硝基-苯胺(1)與哌嗪衍生物，其中氮原子之一用氨基保護(hù)基(PG)例如叔丁氧羰基(BOC)、烯丙氧羰基或芐氧羰基(Z)保護(hù)，在如下條件下反應(yīng)在堿如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等的存在下，并且在如DMSO的溶劑中加熱到150℃，歷時(shí)數(shù)小時(shí)，優(yōu)選16h，從而獲得式2的化合物，其中PG符號表示保護(hù)基如Boc(叔丁氧羰基)、烯丙氧羰基或芐氧羰基(Z)。
然后將式2的2-硝基-苯胺衍生物與苯氧基-乙酰氯或2-烷基-2-苯氧基乙酰氯在堿性條件下(例如使用過量的三乙胺)反應(yīng)，獲得式3的化合物，其中R7是氫或C1-7-烷基。在下一步驟中，將式3的酰胺用合適的芐基溴或吡啶基甲基溴(可商購或者通過參考文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域已知的方法獲取，視情況而定)烷基化。芐基或吡啶基甲基的引入必須在溫和的條件下進(jìn)行，我們發(fā)現(xiàn)類似于Wang等在J.Org.Chem.1977，42(8)，1286-1290中所述的方法，使用DMF中的碳酸銫(Cs2CO3)是便利的。反應(yīng)可以在高達(dá)110℃的溫度進(jìn)行，在冷卻到室溫后，式4的化合物沉淀。
然后通過將式4化合物的硝基還原成胺，隨后環(huán)化成苯并咪唑，形成式5的苯并咪唑化合物。該反應(yīng)可以通過在DMF中使用氯化錫(II)和鹽酸水溶液(1N)而在一個(gè)步驟中進(jìn)行。氨基保護(hù)基(PG)可以在酸性條件下解離。
方案1 在最后的步驟，式5化合物可以與合適的酰氯(Cl-C(O)-R12，R12具有如此前所定義的含義)、磺酰氯(Cl-SO2-R13，R13如此前所定義)或氨基磺酰氯(Cl-SO2-NR14R15，R14和R15如此前所定義)在堿如三乙胺存在下反應(yīng)。反應(yīng)可以在室溫在如二氯甲烷(DCM)的溶劑中進(jìn)行。酰氯、磺酰氯或氨基磺酰氯是可商購或者可通過參考文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域已知的方法獲取，視情況而定。
通式I化合物，特別是根據(jù)式I-b的化合物的合成，其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氫，可以根據(jù)方案2完成。
方案2 式6的吲哚或苯并咪唑可以在強(qiáng)堿的幫助下用合適的芐基溴或吡啶基甲基溴進(jìn)行烷基化，得到式7的化合物，所述強(qiáng)堿如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀KOH，或者優(yōu)選氫化鈉。該反應(yīng)可以在溶劑如THF或二噁烷中在0℃的溫度進(jìn)行。
任選地，式7的酯，其中R10表示C1-7-烷基，可以通過與1M NaOH或1M KOH溶液一起加熱，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸。我們發(fā)現(xiàn)，使用二噁烷作為溶劑并且在50℃的溫度進(jìn)行數(shù)小時(shí)是便利的。通過與胺9偶聯(lián)，其中R8和R9如此前所定義(可商購或者可通過參考文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域已知的方法獲取)，式8的羧酸可便利地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺。
式6a的中間體，其中X是CH，可以根據(jù)方案3制備，通過將4-氨基-3-碘-苯甲酸酯10結(jié)合到甲苯磺酰氯樹脂(PS-TsCl，聚苯乙烯磺酰氯，可從Argonaut Technologies商購)，以獲得結(jié)合式11化合物的樹脂。將樹脂懸浮在相容的溶劑如吡啶、二氯甲烷、THF或DMF中。便利地，將式10的酯加到懸浮液中，在50℃的溫度攪拌混合物數(shù)小時(shí)，隨后用二氯甲烷(methylenchloride)和異丙醇洗滌樹脂。
在下一步驟中，在如三乙胺的堿和催化量的CuI和雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，將結(jié)合式11的酯的樹脂與相應(yīng)的苯基炔丙基醚反應(yīng)，獲得結(jié)合式12的吲哚的樹脂，最后通過用四-N-丁基氟化銨(TBAF)在溶劑如THF中于70℃的溫度處理數(shù)小時(shí)，將式12的吲哚從樹脂上解離下來。
方案3 通式I化合物，特別是根據(jù)式I-c的化合物的合成，其中X是N并且其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10和R2是氫，可以根據(jù)方案4完成。
用如下方法制備4-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(14)通過在乙醇中用碳酸銫將4-氟-3-硝基苯甲酸(13)轉(zhuǎn)化成銫鹽，然后將銫鹽溶解在DMF中并且與烯丙基溴反應(yīng)。反應(yīng)可以在室溫進(jìn)行。
在下一步驟中，用合適的芐胺或吡啶基甲胺(可商購或者可通過參考文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域已知的方法獲取，視情況而定)取代14。反應(yīng)可以在室溫在極性有機(jī)溶劑如乙醇中進(jìn)行。
方案3 然后用氨基保護(hù)基(PG)，例如叔丁氧羰基(BOC)、烯丙氧羰基或芐氧羰基(Z)保護(hù)式15的胺。優(yōu)選通過本領(lǐng)域已知的方法引入叔丁氧羰基(BOC)，例如在二異丙胺和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下使用二-叔丁基-二碳酸酯。
在后續(xù)步驟中，在DMF中用二水合氯化錫(II)還原式16化合物的硝基，得到相應(yīng)的式17的胺，然后通過分別加入苯氧基乙酸或2-烷基-2-苯氧基乙酸，和作為偶聯(lián)劑的二異丙基碳二亞胺，將其轉(zhuǎn)化成式18的酰胺。反應(yīng)可以在室溫在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。苯并咪唑衍生物19的環(huán)化可以在酸性條件下進(jìn)行。我們發(fā)現(xiàn)，可便利地將式18化合物溶解在極性有機(jī)溶劑如甲醇中，加入4N HCl的二噁烷溶液并且在40℃的溫度攪拌溶液數(shù)小時(shí)。
可以采用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行烯丙基酯基的解離，例如通過在惰性溶劑如二氯甲烷中使用試劑如四(三苯膦)鈀(0)和作為堿的嗎啉。通過在使用偶聯(lián)劑如二異丙基碳二亞胺(DIC)的情況下與胺9偶聯(lián)，其中R8和R9如此前所定義(可商購或者可通過參考文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域已知的方法獲取)，可將式20的羧酸便利地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I-c的酰胺。
一些式I化合物可以具有不對稱中心并因此能夠以多于一種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明因此還涉及在一個(gè)或多個(gè)不對稱中心基本上純的異構(gòu)體形式的化合物，以及混合物，包括其外消旋混合物。這些異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如使用手性中間體，或者混合物可以通過常規(guī)方法，例如色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，或使用溶劑將混合物拆分。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的通式I化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供衍生物，該衍生物能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。
如上所述，式I化合物或其藥用鹽可以用作藥物，用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
此外，發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的、尤其是用作治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上所定義的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包含對人或動物給藥如上定義的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。這種藥物包含如上定義的化合物。
在本文中，表述“與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”是指可以通過調(diào)節(jié)CB1受體來治療和/或預(yù)防的疾病。這些疾病包括但不限于，精神疾病，特別是焦慮，精神病，精神分裂癥，抑郁，精神作用物質(zhì)的濫用，例如物質(zhì)濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，神經(jīng)病，多發(fā)性硬化偏頭痛，緊張，癲癇，運(yùn)動障礙，帕金森氏病，健忘癥，認(rèn)知障礙，記憶缺失，老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，胃腸疾病，嘔吐，腹瀉，泌尿疾病，心血管疾病，不育病癥，炎癥，感染，癌癥，神經(jīng)炎癥，特別是動脈粥樣硬化，或格-巴(Guillain-Barré)綜合征，病毒性腦炎，腦血管發(fā)病和顱創(chuàng)傷。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，表述“與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，神經(jīng)炎癥，腹瀉，物質(zhì)濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。在更優(yōu)選的方面，所述術(shù)語涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，物質(zhì)濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，特別優(yōu)選肥胖癥。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物，并組合或聯(lián)合治療有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的還一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥根據(jù)式I的化合物和脂酶抑制劑，特別是四氫一制胰脂菌素。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防肥胖癥及和肥胖癥相關(guān)的病癥的方法，該方法包含給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物，并組合或聯(lián)合治療有效量的其它用于治療肥胖癥或攝食障礙的藥物，以使它們一起提供有效緩解。適當(dāng)?shù)钠渌幬锇ǖ幌抻谑秤种苿?，脂酶抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。上述藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開、順序或同時(shí)給藥。
優(yōu)選的脂酶抑制劑是四氫一制胰脂菌素。
與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)氖秤种苿┌ǖ幌抻诎⒚桌姿?，安非氯醛，苯丙胺，芐非他明，對氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，環(huán)己異丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯異丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯異丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它們的藥用鹽。
最優(yōu)選的食欲抑制劑是西布曲明和芬特明。
與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)倪x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和它們的藥用鹽。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物，并組合或聯(lián)合治療有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的還一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥根據(jù)式I的化合物和脂酶抑制劑，特別是四氫一制胰脂菌素。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物，并組合或聯(lián)合治療有效量的抗糖尿病藥劑，所述抗糖尿病藥劑選自1)PPARγ激動劑，如吡格列酮或羅西格列酮等；2)雙胍類，如二甲雙胍等；3)磺酰脲類，如格列本脲等；4)PPARα/γ激動劑，如GW-2331等；5)DPP-IV-抑制劑，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化劑，如在例如WO 00/58293 A1中公開的化合物等。本發(fā)明的還一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥根據(jù)式I的化合物和治療有效量的抗糖尿病藥劑，如1)PPARγ激動劑，如吡格列酮或羅西格列酮等；2)雙胍類，如二甲雙胍等；3)磺酰脲類，如格列本脲等；4)PPARα/γ激動劑，如GW-2331 GW-2331等；5)DPP-IV-抑制劑，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化劑，如在例如WO 00/58293A1中公開的化合物等。
再一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人血脂異常的方法，該方法包含給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物，并組合或聯(lián)合治療有效量的降脂藥劑，如1)膽汁酸螯合劑，如考來烯胺等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿托伐他汀等；3)膽甾醇吸收抑制劑，如依澤替米貝等；4)CETP抑制劑，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激動劑，如芐氯貝特(beclofibrate)，非諾貝特等；6)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸等；和7)煙酸受體激動劑。本發(fā)明的還一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥根據(jù)式I的化合物和治療有效量的降脂藥劑，如1)膽汁酸螯合劑，如考來烯胺等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿托伐他汀等；3)膽甾醇吸收抑制劑，如依澤替米貝等；4)CETP抑制劑，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激動劑，如芐氯貝特，非諾貝特等；6)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸等；和7)煙酸受體激動劑。
本發(fā)明化合物的另外的生物學(xué)活性的證明可以通過本領(lǐng)域公知的體外、離體、和體內(nèi)測定完成。例如，為了證明藥劑治療與肥胖癥有關(guān)的病癥如糖尿病、綜合征X，或動脈粥樣硬化病和相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測定。
測量血糖水平的方法將db/db小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，ME)抽血(通過眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血糖水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7～14天。此時(shí)，將動物再次通過眼睛或尾靜脈抽血并測定血糖水平。
測量甘油三酯水平的方法將hApoAl小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，ME)抽血(通過眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7～14天。此時(shí)，將動物再次通過眼睛或尾靜脈抽血并測定血清甘油三酯水平。
測量HDL-膽甾醇水平的方法為了測定血漿HDL-膽甾醇水平，將hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血漿HDL-膽甾醇水平分組。將小鼠每日口服載體或試驗(yàn)化合物一次，共7～14天，然后在次日抽血。分析血漿的HDL-膽甾醇。
另外，為了證明本發(fā)明化合物的CNS活性，可以使用下列體內(nèi)測定測試任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶的方法將Morris水迷宮(Water Maze)常規(guī)用于評估任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶(Jaspers等，Neurosci.Lett.117149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods1147-60，1984)。在該測定中，將動物放置在水池中，水池分成幾個(gè)象限(quadrant)。1個(gè)平臺隱藏在象限之一中。將動物放置在水池中并期望在預(yù)定時(shí)間內(nèi)找出隱藏的平臺。在多次訓(xùn)練試驗(yàn)過程中，動物了解到平臺的位置并從池中逃脫。動物在該任務(wù)中接受多次試驗(yàn)。對于每只動物記錄行進(jìn)的總距離，找出平臺的試驗(yàn)次數(shù)，發(fā)現(xiàn)平臺的潛伏期，和游泳路線。通過發(fā)現(xiàn)隱藏平臺所需的時(shí)間長度和試驗(yàn)次數(shù)來測量動物的學(xué)習(xí)能力。記憶缺失或改善通過在試驗(yàn)次數(shù)或獲知后預(yù)定延遲時(shí)間下發(fā)現(xiàn)平臺的潛伏期來測定。學(xué)習(xí)和記憶可以通過在獲知階段動物穿過平臺位于的象限的次數(shù)來測量。
檢測藥物依賴性的方法動物的自給藥(self-administration)是化合物在人類中可能濫用的預(yù)示。對于該方法的改進(jìn)也可以用于鑒定防止或阻止具有濫用可能的藥物的增強(qiáng)性能的化合物。消除藥物自給藥的化合物可以防止藥物的濫用或其依賴性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8312-25，2000)。在自給藥的試驗(yàn)中，將動物放置在含有能動桿和非能動桿的工作室中。對于能動桿的每次響應(yīng)產(chǎn)生試驗(yàn)化合物或已知是自給藥的藥物的輸注。對非能動桿的按壓沒有效果，但是也作記錄。然后通過在每日活動期間有接觸藥物的機(jī)會，在固定時(shí)期內(nèi)來訓(xùn)練動物自給藥化合物/藥物。該室房屋燈的照明表示活動時(shí)間的開始和可以獲得化合物/藥物。當(dāng)活動時(shí)間結(jié)束時(shí)，房屋燈被關(guān)閉。最初，每按壓一次能動桿發(fā)生一次藥物輸注。一旦桿-按壓行為已經(jīng)建立，增加要產(chǎn)生藥物輸注的按壓的次數(shù)。在獲得穩(wěn)定的化合物/藥物自給藥以后，可以評估第二種化合物對藥物增強(qiáng)行為的影響。在活動時(shí)間前該第二種化合物的給藥可以加強(qiáng)或消除自給藥行為，或?qū)ζ洳划a(chǎn)生變化。
進(jìn)行下列測試以便測定式I化合物的活性。
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制備物來測定本發(fā)明的化合物對大麻素CB1受體的親合力，其中使用澤姆利基森林病毒(Semliki Forest Virus)系統(tǒng)結(jié)合作為放射性配體的[3H]-CP-55,940瞬時(shí)轉(zhuǎn)染人大麻CB1受體。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下將新鮮制備的細(xì)胞膜制備物和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計(jì)數(shù)來測量。
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制備物來測定本發(fā)明的化合物對大麻素CB2受體的親合力，其中使用澤姆利基森林病毒系統(tǒng)結(jié)合作為放射性配體的[3H]-CP-55,940瞬時(shí)轉(zhuǎn)染人大麻CB2受體。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下將新鮮制備的細(xì)胞膜制備物和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計(jì)數(shù)來測量。
通過使用CHO細(xì)胞的功能研究來測定本發(fā)明化合物的大麻素CB1拮抗劑活性，在所述CHO細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)人大麻素CB1受體(參見M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。細(xì)胞系統(tǒng)中人大麻素受體的穩(wěn)定表達(dá)最初分別在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用毛喉素刺激腺苷酸環(huán)化酶并通過將累積的環(huán)AMP的量定量進(jìn)行測量。CB1受體被CB1受體激動劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴隨激活可以以濃度依賴性的方式減少毛喉素誘導(dǎo)的cAMP的累積。這種CB1受體介導(dǎo)的反應(yīng)可以被CB1受體拮抗劑如本發(fā)明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物顯示對CB1受體的極好的親合力，這在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的實(shí)驗(yàn)條件下測定。本發(fā)明的化合物或它們的藥用鹽是拮抗劑并且對于CB1受體是選擇性的，其親合力低于IC50＝2μM，優(yōu)選1nM～100nM。它們顯示對CB2受體的至少10倍的選擇性。
CB1受體拮抗劑/反向激動劑對NMRI小鼠中CP 55,940-誘導(dǎo)的低體溫的作用動物將雄性NMRI小鼠用于該研究，且小鼠獲自Füllinsdorf(瑞士)的研究咨詢有限公司(RCC)。將重30-31g的小鼠用于該研究。環(huán)境溫度約為20-21℃，相對濕度為55-65％。在房間中保持12小時(shí)的明-暗周期，所有試驗(yàn)在光亮階段進(jìn)行。任意獲得自來水和食物。
方法所有測量在上午12:00和下午5:00之間進(jìn)行。在實(shí)驗(yàn)開始前將小鼠放置在該環(huán)境中并習(xí)慣至少兩小時(shí)。它們始終自由接觸食物和水。對于每個(gè)劑量，使用8只小鼠。通過直腸探頭(Physitemp的RET2)和數(shù)字溫度計(jì)(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n°8528-20)記錄直腸體溫測量值。將探頭插入每只小鼠中約3.5cm。
在載體或CB1受體拮抗劑/反向激動劑給藥之前15分鐘獲得體溫。分別在該化合物的i.p.或p.o.給藥之后30或90分鐘時(shí)記錄直腸體溫，以便評估化合物本身的任何影響。立即靜脈內(nèi)給藥CB受體激動劑CP 55,940(0.3mg/kg)，然后在CP 55940的i.v.給藥后20分鐘，再次測量體溫。
通過記錄缺乏食物的動物中的食物消耗來評估式(1)化合物關(guān)于它們調(diào)節(jié)攝食行為的能力的體內(nèi)活性。
每日訓(xùn)練大鼠接觸食物2小時(shí)，并缺食22小時(shí)。當(dāng)它們根據(jù)該計(jì)劃表訓(xùn)練時(shí)，每日在這2小時(shí)攝食活動期間內(nèi)攝取的食物量日復(fù)一日恒定。
為了檢測式I化合物減少攝食的能力，在交換(cross-over)研究中使用8只動物。將大鼠單獨(dú)收養(yǎng)在Plexiglas盒中，在底面上有柵格，將紙放置在籠底之下收集任何溢出物。將裝有預(yù)先稱重量的食物的食物分配器(becher)提供給它們2小時(shí)。在攝食活動時(shí)間結(jié)束時(shí)，大鼠返回它們的養(yǎng)籠中。在實(shí)驗(yàn)開始前稱量每只大鼠，記錄在該2小時(shí)攝食活動期間食物的消耗量。在2小時(shí)攝食活動時(shí)間之前60分鐘口服給藥各種劑量的試驗(yàn)化合物或載體。在實(shí)驗(yàn)中包括陽性對照利莫那班(SR141716)。使用采用重復(fù)測量的方差分析(Anova analysis)，接著posthoc檢驗(yàn)StudentNeumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式I化合物在疾病或病癥中的效用可以在已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道的動物疾病模型中證明。下面是這些動物疾病模型的實(shí)例a)狨的甜食攝取的減少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇攝取的減少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠中增加的運(yùn)動效能和位置調(diào)節(jié)(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；d)小鼠中的自發(fā)運(yùn)動活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠中鴉片劑自給藥的減少(Sci.1999，283，401-404)。
式I化合物和/或它們的藥用鹽可以用作藥物，例如用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。例如，它們可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以以本領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，將所述式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它有治療價(jià)值的物質(zhì)，與適當(dāng)?shù)姆嵌拘?、惰性的、治療上相容的固體或液體載體材料和常規(guī)藥用輔劑(如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為，例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于制備溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體材料為，例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適當(dāng)載體材料為，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當(dāng)載體材料為，例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的適當(dāng)?shù)妮d體材料為甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤濕劑和乳化劑，稠度改善劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作為藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限度內(nèi)變化，這取決于控制的疾病，患者的年齡和個(gè)體條件，和給藥方式，當(dāng)然在每個(gè)具體的情形中將適合個(gè)體需要。對于成人患者，考慮約1～1000mg，特別是約1～100mg的日劑量。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥代動力學(xué)曲線，化合物可以以1個(gè)或幾個(gè)日劑量單位、例如1～3個(gè)劑量單位給藥。
藥物制劑便利地含有約1-500mg，優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
下列實(shí)施例用來更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。然而，它們不是意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例MS＝質(zhì)譜；ISP＝離子噴霧(正離子)，相當(dāng)于ESI(電噴霧，正離子)；mp＝熔點(diǎn)；DCM＝二氯甲烷，DIC＝N，N’-二異丙基碳二亞胺，DIPEA＝二異丙胺，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亞砜，EDCI＝1-乙基-3(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；HOBt＝N-羥基-1，2，3-苯并三唑，TEA＝三乙胺，TBAF＝四-N-丁基氟化銨，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸鹽。
實(shí)施例16-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑步驟1
4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將2g(11.6mmol)5-氯-2-硝基-苯胺，2.14g(11.6mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1.3g(11.6mmol)1，4-重氮-雙環(huán)[2.2.2]辛烷在20ml DMSO中的混合物加熱到150℃，加熱16h。將混合物倒在200ml水上并且用250ml乙酸乙酯萃取。乳液通過硅藻土(decalite)過濾，并且將水相用2×200ml萃取。合并的有機(jī)相用2×100ml水洗滌，MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干。殘余物用二氧化硅柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(ISP)321.2(M-H)-。
步驟24-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將1g(3.1mmol)4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，0.793g(4.65mmol)苯氧基乙酰氯和2.2g(21.7mmol)三乙胺在20ml THF中的混合物在室溫?cái)嚢?0min。蒸發(fā)混合物并且加入100ml DCM。有機(jī)相用2×50ml 0.1M Na2CO3水溶液洗滌。合并的水相用2×100ml DCM萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干。將殘余物在二氧化硅上純化，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脫，得到1.15g(81％)的標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(ISP)455.3(M-H)-。
步驟34-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將1g(2.19mmol)4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，1.07g(3.29mmol)碳酸銫和0.79g(3.29mmol)4-(三氟甲氧基)芐基溴(可商購)在6.6ml DMF中的混合物在110℃攪拌2h。在冷卻到室溫后，濾出沉淀物。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。分離出的標(biāo)題化合物為棕色固體(0.39g；37％)。MS(ISP)631.5(M+H)+步驟42-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑?qū)?90mg(0.62mmol)4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙?；?-(4-三氟-甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，837mg(3.7mmol)二水合氯化錫(II)和3.7ml 1N HCl水溶液在10ml DMF中的混合物加熱到110℃，加熱2.5h。將混合物用2N Na2CO3處理直至呈堿性，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用2×50ml水洗滌，MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干。該標(biāo)題化合物在后續(xù)步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。黃色固體；MS(ISP)483.4(M+H)+。
步驟5將48.3mg(0.1mmol)2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑，17.2mg(0.15mmol)甲磺酰氯和101mg(1mmol)三乙胺在1ml DCM中的混合物在室溫?cái)嚢?h。在蒸發(fā)所有揮發(fā)物后，將殘余物置于乙腈/DMF中并且通過反相制備型HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫。在蒸發(fā)產(chǎn)物部分后，分離出4.2mg的標(biāo)題化合物。MS(ISP)560.2(M+H)+。
中間體12-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑步驟14-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙?；?-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1/步驟3(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，從4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-三氟甲氧基芐基溴(可商購)合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為42％。MS(ISP)614.6(M+H)+。
步驟2根據(jù)實(shí)施例1/步驟4(2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在還原條件下從4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并且該標(biāo)題化合物在后續(xù)步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。MS(ISP)483.4(M+H)+。
中間體21-芐基-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑步驟14-{3-[芐基-(2-苯氧基-乙?；?-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1/步驟3(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，從4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和芐基溴(可商購)合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為84％。MS(ISP)546.6(M+H)+。
步驟2根據(jù)實(shí)施例1/步驟4(2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在還原條件下從4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，并將其在后續(xù)步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。MS(ISP)399.5(M+H)+。
根據(jù)實(shí)施例1/步驟5的合成所述的方法，如表1所示，從2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑或1-芐基-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑和相應(yīng)的羧酰氯或相應(yīng)的磺酰氯合成更多的苯并咪唑-衍生物。結(jié)果匯總于表1中，包括實(shí)施例2～實(shí)施例20。
表1
實(shí)施例216-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑步驟14-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1/步驟2(4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，從4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-苯氧基-丙酰氯合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。
步驟24-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1/步驟3(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，從4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-三氟甲氧基芐基溴(可商購)合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為85.4％。MS(ISP)645.1(M+H)+。
步驟32-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例1/步驟4(2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在還原條件下從4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，并且將其在后續(xù)步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。MS(ISP)497.3(M+H)+。
步驟4根據(jù)實(shí)施例1/步驟5(6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑)的合成所述的方法，從2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑和甲磺酰氯(可商購)合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為12.5％。MS(ISP)497.3(M+H)+。
中間體32-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑步驟14-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例20/步驟2(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，從4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-三氟甲基-芐基溴(可商購)合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為91.2％。MS(ISP)629.0(M+H)+。
步驟2根據(jù)實(shí)施例20/步驟3(2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在還原條件下從4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙?；?-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，并且將其在后續(xù)步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。MS(ISP)481.4(M+H)+。
中間體41-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑步驟14-{3-[芐基-(2-苯氧基-丙?；?-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例20/步驟2(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，從4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和芐基溴(可商購)合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為51％。MS(ISP)561.0(M+H)+。
步驟2根據(jù)實(shí)施例20/步驟3(2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在還原條件下從4-{3-[芐基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，并且將其在后續(xù)步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。MS(ISP)413.4(M+H)+。
中間體51-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑步驟14-{3-[(4-氯-芐基)-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例20/步驟2(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙?；?-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，從4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-氯芐基溴(可商購)合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為53％。MS(ISP)595.0(M+H)+。
步驟2根據(jù)實(shí)施例20/步驟3(2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在還原條件下從4-{3-[(4-氯-芐基)-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，并且將其在后續(xù)步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。MS(ISP)447.4(M+H)+。
根據(jù)實(shí)施例20/步驟4的合成所述的方法，如表2所示，從2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-H-苯并咪唑，2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑，1-芐基-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑或1-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑和相應(yīng)的羧酰氯或相應(yīng)的磺酰氯合成更多的苯并咪唑-衍生物。結(jié)果匯總于表2中，包括實(shí)施例22～實(shí)施例59。
表2
實(shí)施例602-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯步驟14-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯將50.6g的4-氟-3-硝基苯甲酸溶解在乙醇中，并且用44.5g的碳酸銫處理。蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物置于DMF中。加入25ml的烯丙基溴，并且濾出得到的溴化銫。在蒸發(fā)溶劑并且從叔丁基甲基醚/水萃取后，獲得黃色油狀物。
步驟23-硝基-4-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-苯甲酸烯丙酯將5.0g的4-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(22mmol)溶解在100ml乙醇中。加入4.25g的4-(三氟甲氧基)-芐胺(22mmol)并且在室溫?cái)嚢?h。產(chǎn)物由二氯甲烷/水萃取并且用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物由異丙醚結(jié)晶，得到黃色晶體(7.5g)。MS(ISP)397.2(M+H)+。
步驟34-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-3-硝基-苯甲酸烯丙酯將7.5g的3-硝基-4-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-苯甲酸烯丙酯(18.9mmol)溶解在100ml THF中。加入8.25g二-叔丁基-二碳酸酯(37.8mmol)，8ml二異丙基乙胺(47.2mmol)和3.4g二甲基氨基吡啶(28.3mmol)，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。蒸發(fā)溶劑，并且將粗產(chǎn)物由環(huán)己烷結(jié)晶(digerate)，得到橙色晶體，其不再表征。
步驟43-氨基-4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯甲酸烯丙酯將2g的4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(4.0mmol)溶解在20ml DMF中。加入2.8g SnCl2×2H2O(12mmol)，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。通過Kieselgel過濾粗品并且蒸發(fā)溶劑。MS(ISP)467.3(M+H)+。
步驟54-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯甲酸烯丙酯將318mg的苯氧基乙酸溶解在二氯甲烷中并且加入0.36ml的二異丙基碳二亞胺。加入950mg的3-氨基-4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-苯甲酸烯丙酯，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6h。由二氯甲烷/水萃取產(chǎn)物，不再進(jìn)一步表征。
步驟61-(4-甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯將粗制4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯甲酸烯丙酯溶解在甲醇中，并且加入4N HCl的二噁烷溶液。將反應(yīng)物在40℃攪拌16h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)483.3(M+H)+。
實(shí)施例612-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺步驟12-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸將0.6g的1-(4-甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯溶解在二氯甲烷中。加入55mg的四(三苯膦)鈀(0)和1ml的嗎啉，并且在室溫?cái)嚢?h。產(chǎn)物由二氯甲烷/水萃取。MS(ISP)441.1(M-H)-。
步驟22-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的丁胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)498.3(M+H)+實(shí)施例622-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的環(huán)丙胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)482.4(M+H)+。
實(shí)施例632-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的3-甲氧基苯乙胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)576.3(M+H)+。
實(shí)施例642-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的3-三氟甲基苯乙胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)614.6(M+H)+。
實(shí)施例652-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸戊酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的正戊胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)512.3(M+H)+。
實(shí)施例662-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2，2-二甲基丙基)-酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的2，2-二甲基丙胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)512.3(M+H)+。
實(shí)施例672-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的烯丙胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)482.2(M+H)+。
實(shí)施例682-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-丁氧基-丙基)-酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的3-丁氧基丙胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)556.3(M+H)+。
實(shí)施例692-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的萘-1-基甲基-胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)582.3(M+H)+。
實(shí)施例702-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-三氟甲氧基-苯甲酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的4-三氟甲氧基-芐胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)616.3(M+H)+。
實(shí)施例712-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的2-三氟甲基-芐胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)600.3(M+H)+。
實(shí)施例722-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸己酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的己胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)526.3(M+H)+。
實(shí)施例732-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸庚酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的庚胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)540.3(M+H)+。
實(shí)施例742-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2，4-二氟-苯甲酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的2，4-二氟-芐胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)568.3(M+H)+。
實(shí)施例752-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-甲氧基-苯甲酰胺將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的4-甲氧基-芐胺，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)562.3(M+H)+。
實(shí)施例762-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸N’-吡啶-2-基-酰肼將0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1當(dāng)量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5當(dāng)量的N′-吡啶-2-基-肼，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6h。粗材料通過反相制備型HPLC純化。MS(ISP)534.2(M+H)+。
實(shí)施例771-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml乙酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到85mg黃色固體(98％)。MS(ISP)543.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備a)在保持溫度在-2和2℃之間的情況下，向12.5g 1，2，4-三氟-5-硝基-苯(70.6mmol)和10.25g碳酸鉀(74.1mmol)在280ml DMF中的懸浮液中加入14.1g的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(74.1mmol)在70ml DMF中的溶液。30分鐘的加入結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物在相同的溫度再攪拌15分鐘，接著在室溫?cái)嚢?h。通過過濾除去沉淀的鹽，并且真空濃縮DMF溶液。將殘余物與200ml乙醚/己烷1∶1一起攪拌，過濾并且高真空下干燥，得到16.37g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66.8％)，為黃色固體。MS(ISP)361.3(M+NH4)+。
b)將8g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mmol)和3.82g碳酸鉀(27.65mmol)在攪拌的情況下懸浮在80ml DMF中，然后用5.29g的4-三氟甲氧基-芐胺(27.65mmol)的30ml DMF溶液在10分鐘內(nèi)逐滴處理。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h，用500ml二氯甲烷和1升水稀釋。在分離后，用鹽水(500ml)洗滌有機(jī)相。兩個(gè)水相然后用2×250ml二氯甲烷再次萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。固體殘余物用150ml庚烷/乙酸乙酯4∶1一起攪拌。10分鐘后，將懸浮液用100ml庚烷稀釋，并且在額外攪拌10min后過濾。在真空干燥后，獲得9.5g的4-[2-氟-4-硝基-5-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為黃色固體(80％)。MS(ISP)515.3(M+H)+。
c)將5.1g的4-[2-氟-4-硝基-5-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和8.4g的鋅粉(128.7mmol)懸浮在200ml甲醇中，在攪拌下用100ml飽和氯化銨水溶液處理并且回流45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過過濾除去鋅鹽并且用甲醇大量洗滌。合并甲醇溶液并且真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯/水稀釋。分離有機(jī)相，用水洗滌兩次，鹽水洗滌一次，并且用硫酸鎂干燥。在過濾后，真空除去溶劑，殘余物在高真空下干燥，得到4.8g的4-[4-氨基-2-氟-5-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為紅色泡沫，其直接用于下一步驟中。
d)將4.8g的4-[4-氨基-2-氟-5-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和3.2g的1-乙氧基-2-苯氧基-1-亞乙氨鎓(ethaniminium)氯化物(14.9mmol，CAS登記號67386-33-8)懸浮在105ml二噁烷和35ml濃乙酸中并且回流2h。真空除去溶劑，將殘余物置于水/乙酸乙酯中。然后加入濃氫氧化銨直至pH為堿性。將有機(jī)相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。殘余物用柱色譜(310g硅膠，乙酸乙酯/庚烷1∶1)純化，得到4.6g的4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為黃色固體(76％)。MS(ISP)600.1(M+H)+。
e)在室溫將4.6g的4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.6mmol)在51ml三氟乙酸(661mmol)中攪拌2h。反應(yīng)混合物用500ml水稀釋，并且用固體碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)到8。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。然后將殘余物懸浮在70ml水中，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH到pH 9，用乙酸乙酯萃取，水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮.，得到3.67g的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，為淡黃色固體(95％)。MS(ISP)500.3(M+H)+。
實(shí)施例78{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.023ml苯甲酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到85mg黃色固體，將其用柱色譜(10g硅膠，二氯甲烷/甲醇30∶1)純化，獲得71mg產(chǎn)物，為淡黃色固體(73％)。MS(ISP)605.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77所述。
實(shí)施例79{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-4-基-甲酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.06ml TEA(0.44mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用36mg異煙酰氯鹽酸鹽(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?2h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到86mg黃色固體，將其用柱色譜(9.5g硅膠，二氯甲烷/甲醇24∶1)純化，獲得46mg產(chǎn)物，為淡黃色固體(48％)。MS(ISP)606.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例80{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-環(huán)丙基-甲酮將72mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml環(huán)丙烷碳酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?.5h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到82mg白色固體(98％)。MS(ISP)519.3(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備a)在保持溫度在-2和2℃之間的情況下，向12.5g的1，2，4-三氟-5-硝基-苯(70.6mmol)和10.25g的碳酸鉀(74.1mmol)在280ml DMF中的懸浮液加入14.1g的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(74.1mmol)的70ml DMF溶液。在30分鐘的加入結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物在相同溫度再攪拌15分鐘，接著在室溫?cái)嚢?h。通過過濾除去沉淀的鹽，并且真空濃縮DMF溶液。將殘余物與200ml乙醚/己烷1∶1一起攪拌，過濾并且在高真空中干燥，得到16.37g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66.8％)，為黃色固體。MS(ISP)361.3(M+NH4)+。
b)將8g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mmol)和3.82g的碳酸鉀(27.65mmol)在攪拌下懸浮在80ml DMF中，然后在10分鐘內(nèi)用3.56ml的4-氯-芐胺(27.65mmol)在30ml DMF中的溶液進(jìn)行逐滴處理。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h，用500ml 1升水稀釋，并且用500ml二氯甲烷萃取兩次，用250ml二氯甲烷萃取一次。用鹽水(500ml)洗滌合并的有機(jī)相。然后將兩個(gè)水相用2×250ml二氯甲烷再次萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。將固體殘余物與150ml庚烷/乙酸乙酯4∶1一起攪拌。10分鐘后，將懸浮液用100ml庚烷稀釋，并且在攪拌額外的10min后過濾。在高真空中干燥后，得到8.8g的4-[5-(4-氯-芐氨基)-2-氟-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為黃色固體(77％)。MS(ISP)465.4(M+H)+。
c)將4.6g的4-[5-(4-氯-芐氨基)-2-氟-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和8.4g的鋅粉(128.7mmol)懸浮在200ml甲醇中，在攪拌下用100ml飽和氯化銨水溶液處理并且回流45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過過濾除去鋅鹽，并且用甲醇大量洗滌。合并甲醇溶液并且真空濃縮，用乙酸乙酯/水稀釋殘余物。將有機(jī)相分離，用水洗滌兩次，鹽水洗滌一次，并且用硫酸鎂干燥。過濾后，真空除去溶劑，殘余物在高真空下干燥，得到4.4g的4-[4-氨基-5-(4-氯-芐氨基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為暗棕色泡沫，其直接用于下一步驟。
d)將4.3g的4-[4-氨基-5-(4-氯-芐氨基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和3.2g 1-乙氧基-2-苯氧基-1-亞乙氨鎓氯化物(14.9mmol，CAS登記號67386-33-8)懸浮在105ml二噁烷和35ml濃乙酸中并且回流2h。真空除去溶劑，將殘余物置于水/乙酸乙酯。然后加入濃氫氧化銨直至pH為堿性。將有機(jī)相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。殘余物用柱色譜(300g硅膠，乙酸乙酯/庚烷1∶1)純化，得到4.2g 4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為黃色固體(75％)。MS(ISP)551.3(M+H)+。
e)在室溫將4.2g的4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.6mmol)在50ml三氟乙酸(651mmol)中攪拌2h。將反應(yīng)混合物用500ml水稀釋，用固體碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)到8，然后用氫氧化銨調(diào)節(jié)到9-10，用乙酸乙酯萃取，水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到3.34g的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑，為淡黃色固體(99％)。MS(ISP)451.2(M+H)+。
實(shí)施例81{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮將72mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.023ml苯甲酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?.5h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到84mg殘余物，將其用柱色譜(9g硅膠，乙酸乙酯/庚烷2∶1)純化，獲得69mg產(chǎn)物，為淡黃色固體(98％)。MS(ISP)555.3(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
實(shí)施例821-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮將72mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.024ml戊酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?.5h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到84mg產(chǎn)物，為淡黃色固體(98％)。MS(ISP)535.3(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
實(shí)施例83環(huán)丙基-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-甲酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.019ml環(huán)丙烷碳酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到89mg黃色固體(98％)。MS(ISP)569.4(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例841-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.025ml戊酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到89mg黃色固體(93％)。MS(ISP)585.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例851-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.018ml丙酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到87mg黃色固體(98％)。MS(ISP)557.2(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例861-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.027ml苯基-乙酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到89mg淡黃色固體(86％)。MS(ISP)619.4(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例871-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.021ml丁酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到88mg的淡黃色固體(97％)。MS(ISP)571.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例88{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮將80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.026ml 2-甲基-苯甲酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到74mg淡黃色固體(73％)。MS(ISP)619.4(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例891-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮在氮?dú)庀聦?.020ml 3-甲氧基-丙酸(0.2mmol)和40mg 1’1-羰二咪唑(0.24mmol)在4ml二氯甲烷中回流40分鐘。加入100mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.2mmol)，將得到的混合物再回流4.5h。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到129mg黃色固體。該殘余物用柱色譜(40g硅膠，二氯甲烷/甲醇24∶1)純化，得到44mg灰白色固體(37％)。MS(ISP)587.2(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例901-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮將72mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml乙酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?.5h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到68mg的灰白色固體(84％)。MS(ISP)493.3(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
實(shí)施例911-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮將72mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.018ml丙酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?.5h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到79mg的淡棕色固體(96％)。MS(ISP)507.3(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
實(shí)施例92
1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮將72mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml 0.021ml丁酰氯(0.2mmol)處理。在室溫?cái)嚢?.5h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到79mg的淡紅色固體(94％)。MS(ISP)521.3(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
實(shí)施例932-環(huán)丙基-1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮在氮?dú)庀聦?.020ml的環(huán)丙基-乙酸(0.2mmol)和40mg的1’1-羰二咪唑(0.24mmol)在4ml二氯甲烷中回流40分鐘。加入100mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑(0.2mmol)，將得到的混合物再回流26h。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到129mg黃色固體。該殘余物用柱色譜(24g硅膠，二氯甲烷/甲醇24∶1)純化，得到77mg淡黃色固體(63％)。MS(ISP)583.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例77中所述。
實(shí)施例941-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮將72mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.027ml苯基-乙酰氯(0.2mmol)處理。在回流下攪拌22h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到90mg的淡棕色固體(94％)。MS(ISP)469.3(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
實(shí)施例951-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-環(huán)丙基-乙酮在氬氣下將71mg的TBTU(0.22mmol)，0.19ml的乙基二異丙胺和0.022ml的環(huán)丙基-乙酸溶解在6ml DMF中并且在室溫?cái)嚢?分鐘。然后加入100mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.22mmol)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h。然后將反應(yīng)混合物用30ml水稀釋，用乙酸乙酯(兩次)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到130mg的淡紅色固體(100％)。MS(ISP)533.4(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
實(shí)施例961-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮在氬氣下將71mg的TBTU(0.22mmol)，0.19ml的乙基二異丙胺和0.023ml的3-甲氧基-丙酸(0.22mmol)溶解在6ml DMF中并且在室溫?cái)嚢?分鐘。然后加入100mg的1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.22mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物22h。然后將反應(yīng)混合物用30ml水稀釋并且用乙酸乙酯(兩次)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到121mg的淡紅色固體(97％)。MS(ISP)537.4(M+H)+。
1-(4-氯-芐基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制備如實(shí)施例80中所述。
中間體12-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯步驟1結(jié)合4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯的樹脂將16.3g的4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯加入到10g甲苯磺酰氯樹脂(載荷1.97meq/g)在吡啶中的懸浮液中，并且將反應(yīng)物在50℃攪拌16h。隨后用二氯甲烷和異丙醇處理樹脂。
步驟2結(jié)合2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的樹脂將結(jié)合4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯的樹脂懸浮在DMF中，并且用15.6g的苯基炔丙基醚、60ml的三乙胺和催化量的CuI和雙(三苯膦)氯化鈀(II)處理。將樹脂在50℃振蕩6h，隨后用DMF、異丙醇/水和乙醚洗滌。
步驟32-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯用1M TBAF/THF在70℃處理樹脂5h。蒸發(fā)濾液，并且由乙酸乙酯/水萃取產(chǎn)物。MS(ISP)282.3(M+H)+。
實(shí)施例972-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺步驟12-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯將30mg的2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯溶解在1ml的THF中，并且用5mg NaH(60％)在0℃處理15min。加入1.2當(dāng)量的1-溴甲基-4-三氟甲硫基-苯，并且將反應(yīng)物攪拌1.5h。蒸發(fā)溶劑，由二氯甲烷/水萃取產(chǎn)物。產(chǎn)物用制備型HPLC純化。MS(ISP)472.5(M+H)+。
步驟22-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸將2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯溶解在二噁烷中并且用1M NaOH在50℃處理16h。蒸發(fā)溶劑，剩余的固體用0.5ml HCl/1ml乙酸乙酯處理，并且用水萃取。
步驟32-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺將2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸溶解在二氯甲烷中。加入1當(dāng)量的DIPEA、HOBT和丁胺。在0℃加入1當(dāng)量的EDCI，并且將反應(yīng)物在25℃攪拌16h。用水猝滅反應(yīng)，蒸發(fā)有機(jī)相。產(chǎn)物用制備型HPLC純化。MS(ISP)513.1(M+H)+。
根據(jù)實(shí)施例1的合成所述的方法，如表3中所示，從2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯合成更多的吲哚-衍生物。結(jié)果匯總于表1中，包括實(shí)施例98～實(shí)施例145。
表3
蓋侖制劑實(shí)施例實(shí)施例A可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂1.5mg 4.5mg(核重量)120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化鐵(黃色)0.8mg 1.6mg二氧化鈦0.8mg 1.6mg篩分活性成分，并且與微晶纖維素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合，并且壓制，得到分別為120或350mg的核。將該核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實(shí)施例B可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的膠囊成分 每個(gè)膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg篩分組分并且混合，填充入2號膠囊中。
實(shí)施例C注射液可以具有下面的組成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 適量添加至pH 5.0注射液用水 加至1.0ml將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通過加入乙酸調(diào)節(jié)pH至5.0。通過加入剩余量的水，將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。過濾溶液，并且使用適宜過量填充入小瓶中，且滅菌。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中X是N或CH；R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氫；或者，備選地，R2是 和R1是氫或鹵素；Y是N或CH；R3、R4、R5和R6相互獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級烷氧基，低級氟代烷基，低級氟代烷氧基，和低級氟代烷硫基；或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和環(huán)，其可以含有選自N、O或S的雜原子；R7是氫或低級烷基；R8是氫或-NH2；R9選自低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7環(huán)烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯環(huán)是未取代的或者被選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基和低級氟代烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基；R10是低級烷基或低級鏈烯基；R11選自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15；R12選自低級烷基，低級烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低級烷基取代；R13選自低級烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低級烷基取代；R14是氫或低級烷基；R15是低級烷基或-(CH2)n-C3-7-環(huán)烷基；m是0、1或2；n是0或1；和其所有藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氫，并且R8、R9和R10如權(quán)利要求1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氫，并且R8和R9如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中R8是氫，R9選自低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯環(huán)是未取代的或者被選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基和低級氟代烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基，并且m是0、1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的式I化合物，其中R9選自低級烷基，-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基和-(CH2)m-哌啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R2是 R1是氫或鹵素，并且R11如權(quán)利要求1所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物，其中R11是-C(O)-R12并且R12如權(quán)利要求1所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中R12是低級烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低級烷基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物，其中R11是-SO2-R13并且R13如權(quán)利要求1所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，其中R13是低級烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物，其中R11是-SO2-NR14R15并且R14和R15是低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是CH。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式I化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氫并且R8和R9如權(quán)利要求1所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的式I化合物，其中R8是氫，R9選自低級烷基，-(CH2)m-C3-7-環(huán)烷基和-(CH2)m-哌啶基，并且m是0、1或2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～15中任一項(xiàng)的式I化合物，其中Y是CH。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～16中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少一個(gè)選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基；或者其中R3和R4與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和環(huán)，其可以含有選自N、O或S的雜原子。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R5選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基，并且R3、R4和R6是氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R3選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基，并且R4、R5和R6是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R4選自鹵素、低級烷氧基、低級氟代烷基、低級氟代烷氧基和低級氟代烷硫基，并且R3、R5和R6是氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1～20中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R7是氫或甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自6-[4-(丁烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑，4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮，4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[3-(4-氯-芐基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙酰胺，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-(4-氯-芐基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，及其所有藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-芐基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸環(huán)丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，及其所有藥用鹽。
24.一種制備如權(quán)利要求1～23中任一項(xiàng)定義的式I化合物的方法，該方法包括a)在R2是 并且R1是氫或鹵素時(shí)，將式II化合物 其中X、Y和R1～R7如權(quán)利要求1所定義，與式III的氯化物反應(yīng)，Cl-R11III其中R11選自-C(O)-R12、-SO2-R13或-SO2-NR14R15，并且R12、R13、R14和R15如權(quán)利要求1所定義，獲得式I-A的化合物， 其中X、Y、R1～R7和R11如權(quán)利要求1所定義，或者b)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氫時(shí)，將式IV化合物 其中X、R7和R10如權(quán)利要求1所定義，在氫化鈉的存在下與式V的溴化物反應(yīng)， 其中Y和R3～R6如權(quán)利要求1所定義，獲得式I-B的化合物， 并且任選將該化合物在其轉(zhuǎn)化成游離酸后與式VI的胺反應(yīng)，H-NR8R9VI其中R8和R9如權(quán)利要求1所定義，獲得式I-C的化合物， 其中X、Y和R3～R9如權(quán)利要求1所定義，或者c)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氫并且X是N時(shí)，將式VII化合物 其中Y、R3～R7和R10如權(quán)利要求1所定義，在酸存在下反應(yīng)，獲得式I-D的化合物， 并且任選將該化合物在其轉(zhuǎn)化成游離酸后與式VI的胺反應(yīng)，H-NR8R9VI其中R8和R9如權(quán)利要求1所定義，獲得式I-E的化合物， 其中Y和R3～R9如權(quán)利要求1所定義，并且，如果需要，將得到的式I化合物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
25.通過根據(jù)權(quán)利要求24的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1～23中任何一項(xiàng)的化合物。
26.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1～23中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑。
27.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1～23中任何一項(xiàng)的化合物。
28.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1～23中任何一項(xiàng)的化合物，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
29.一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動物給藥根據(jù)權(quán)利要求1～23中任何一項(xiàng)的化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其用于治療和/或預(yù)防攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。
31.根據(jù)權(quán)利要求1～23中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的應(yīng)用，其用于治療和/或預(yù)防攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。
33.基本上如此前所述的新型化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號C07D401/06GK101048382SQ200580036695
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者康拉德·輩萊切, 馬蒂亞斯·海因里?！?nèi)特科文, 菲利普·普夫利格納, 斯蒂芬·勒韋爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司