專利名稱：：用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的聯(lián)苯基氧基乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代的苯氧基乙酸，它們是用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物化合物；含有它們的藥物組合物；和它們的制備方法。EPA1170594公開(kāi)了鑒定可用于治療由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的化合物，前列腺素D2是孤兒受體CRTH2的配體。GB1356834公開(kāi)了一系列化合物，據(jù)說(shuō)具備抗炎、止痛和退熱活性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些苯氧基乙酸對(duì)于CRTH2受體是活性的，因此預(yù)期可用于治療各種呼吸疾病，包括哮喘和COPD。因此，在第一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(I)其中X是鹵素或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-2烷基；A和E獨(dú)立地選自鹵素、SO2NR3R4、SOnR5(n＝1或2)、CONR3R4或可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-3烷基；D為氫或氟；R1和R2獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R1和R2一起可以形成3-8元環(huán)，其任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、NR6的原子，并且本身任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基取代；R3和R4獨(dú)立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR7R8的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成3-8元飽和雜環(huán)，其任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子，并且本身任選地被鹵素或C1-3烷基取代；R5為C1-C6烷基或C3-7環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選被鹵原子取代；R6為氫或C1-C6烷基；R7和R8獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或C3-7環(huán)烷基；或者，R7和R8與它們所連接的氮原子一起可以形成以上對(duì)R3和R4所定義的3-8元飽和雜環(huán)。在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，除非另有指示，取代基中的烷基或者烷基部分(moiety)可以是直鏈或支鏈的。關(guān)于R3和R4或R7和R8所定義的雜環(huán)表示飽和的雜環(huán)，實(shí)例包括嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。優(yōu)選地，X是三氟甲基、氯或氟。優(yōu)選地，A和E獨(dú)立地表示三氟甲基、C1-3烷基、鹵素、SOR5、SO2R5、CONR3R4或SO2NR3R4。更優(yōu)選地，A和E獨(dú)立地表示三氟甲基、甲基、氟、氯、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2NR3R4或CONR3R4。更優(yōu)選地，A為三氟甲基、甲基、氟或氯。更優(yōu)選E為SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2NR3R4，其中R3和R4一起形成嗎啉環(huán)或E為CONR3R4，其中R3和R4一起形成吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)丁烷或異唑啉環(huán)，其均任選被鹵素或C1-C3烷基取代，或E為CONR3R4，其中R3和R4獨(dú)立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，該烷基可以為直連或支鏈。最優(yōu)選地，E為SO2Me、SO2Et、SO2NR3R4，其中R3和R4一起形成嗎啉環(huán)或E為CONR3R4，其中R3和R4一起形成吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)丁烷或異唑啉環(huán)，它們各自任選被氟或甲基取代，或E為CONR3R4，其中R3和R4獨(dú)立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C3-6烷基。該烷基可以為直連或支鏈。優(yōu)選地，R1和R2獨(dú)立地是氫或C1-3烷基。更優(yōu)選地，R1和R2都是氫，或一個(gè)是氫，另一個(gè)是甲基。優(yōu)選地，D為氫或氟，更優(yōu)選氫。優(yōu)選的取代基A、D、E、X、R1和R2如本文所示例的那些。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(2S)-2-[[4′-(甲磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；-2-基]氧基]乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(甲基亞磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]苯氧基]丙酸；[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氟-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(乙磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺?；?-(3′-三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(4-嗎啉基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(1-氮雜環(huán)丁烷基羰基)-3′，5-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(2-異唑烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基[]1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(環(huán)戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)戊基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)丁基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽。某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有幾何與旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物。互變體及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。上式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，優(yōu)選堿加成鹽，例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、芐星青(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)、普魯卡因，或者酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些官能團(tuán)可能需要由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。因而，式(I)化合物的制備可包括在適當(dāng)?shù)碾A段脫除一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)詳細(xì)描述在以下文獻(xiàn)中‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry′，editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973)和‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′，3rdedition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。式(I)化合物可以如下制備使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，其中式(II)化合物為(II)其中X、A、D和E是如式(I)所定義的或其受保護(hù)的衍生基團(tuán)，式(III)化合物為L(zhǎng)-CR1R2CO2R9(III)其中R1和R2是如式(I)所定義的或其受保護(hù)的衍生基團(tuán)，R9是H或C1-C10烷基，及L是離去基團(tuán)，之后任選地以任意順序·除去任何保護(hù)基團(tuán)·將酯基團(tuán)R9水解為相應(yīng)的酸·將硫化物氧化為亞砜或砜·生成藥學(xué)上可接受的鹽。反應(yīng)可以在適合的溶劑例如乙腈或DMF中，使用堿例如碳酸鈉等來(lái)進(jìn)行。適合的基團(tuán)R9包括C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。適合的L是離去基團(tuán)，例如三氟甲磺酸根(tosylate)或鹵素，特別是氯或溴。L也可以是羥基，以便可以使用例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯，與化合物(II)進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。酯基團(tuán)R9的水解可以利用常規(guī)操作進(jìn)行，例如用氫氧化鈉水溶液處理甲基酯和乙基酯，以及用酸(例如三氟乙酸)處理叔丁基酯。式(II)化合物可以如下制備使式(IV)化合物與式(V)化合物通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)然后脫除R10保護(hù)(IV)(V)其中X、A、D和E是如式(I)所定義的或其受保護(hù)的衍生基團(tuán)，R10為H或合適的保護(hù)基團(tuán)，如芐基或甲基，L1為碘、溴、氯或三氟甲基，且R11和R12為H或C1-C6烷基，或R11和R12一起可形成任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基取代的5元或6元環(huán)。反應(yīng)可以在適合的溶劑例如二烷，使用鈀催化劑例如[1，1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀，使用堿例如氟化銫來(lái)進(jìn)行，優(yōu)選在高溫下進(jìn)行。當(dāng)R為保護(hù)基團(tuán)如芐基，其能夠用氫并使用合適的催化劑如披鉑或鈀的碳(platinumorpalladiumoncharcoal)除去。如果R為烷基例如甲基，那么其可以用三溴化硼在合適的溶劑例如二氯甲烷中斷裂。一些式(IV)的化合物能夠從市場(chǎng)購(gòu)得，某些式(IV)化合物能夠從式(VI)化合物通過(guò)形成式(VII)的金屬有機(jī)物然后與硼酸酯反應(yīng)來(lái)制備，反應(yīng)路線如方案I所示(VI)(VII)方案I其中X如上式(I)所定義，或其被保護(hù)的衍生物，R10如上式(IV)所定義，W為氫或鹵素并且M為金屬如Na或Li。例如，當(dāng)R10為芐基且E為溴時(shí)，可以使用丁基鋰形成式(VII)的中間體，其中M＝Li。反應(yīng)在-78℃在乙醚中進(jìn)行，然后用硼酸酯如硼酸三甲酯猝滅反應(yīng)。式(II)化合物也可以通過(guò)將式(XI)化合物與式(XII)使用Suzuki偶聯(lián)方法來(lái)制備(XI)(XII)其中X、A、D、E、R10、L1、R11和R12如上述化合物(XI)和(XII)所定義，其能夠用上述相同的方法制造。上述步驟的順序可以改變，例如可以利用Suzuki偶聯(lián)，使式(XVI)的化合物與式(XII)的化合物反應(yīng)來(lái)制備式(I)的化合物。(I)(XVI)或者，式(I)化合物能夠通過(guò)式(XVII)化合物與式(V)化合物反應(yīng)來(lái)制備(XVII)(V)其中基團(tuán)A、D、E、L1、X、R1和R2如上述定義或?yàn)槠涫鼙Ｗo(hù)的衍生基團(tuán)。R13為氫或C1-C6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。如果R13為酯基，其隨后在酸性或堿性條件下如TFA或NaOH水解。使式(XVII)的化合物能夠用WO2004089885描述的方法或式(XVII)的化合物與雙(頻哪醇根合)二硼烷(Bis(pinacolato)diborane)發(fā)生Suzuki反應(yīng)來(lái)制備。(XVI)(XVII)式(XII)化合物可以通過(guò)方法A或B來(lái)制備。方法A(XVIII)(XIX)(XII)其中基團(tuán)E為SR5的式(XII)化合物能夠通過(guò)在合適溶劑(例如DMF)在50℃條件下用R5SNa替換氟來(lái)制備。可以使用BuLi將式(XIX)化合物轉(zhuǎn)化為硼酸(boronicacid)，然后如上所述與硼酸酯反應(yīng)?；蛘撸?XVII)化合物能夠通過(guò)鈀催化將式(XIX)與合適的硼酸酯(例如雙(頻哪醇根合)二硼烷)偶聯(lián)來(lái)制備。方法B(XX)(XXI)(V)式(XIX)化合物能夠由式(XX)化合物制備，其中氯磺酸使用三苯膦還原為硫醇，然后用烷基鹵如烷基碘或烷基溴進(jìn)行烷基化。其中E為酰氨基的式(V)化合物可以通過(guò)方法C來(lái)制備(Va)(V)其中式(Va)化合物用試劑如草酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯然后與胺在合適的溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，基團(tuán)A、D和L1如式(V)所定義或其受保護(hù)的衍生基團(tuán)。式(Va)化合物可以從市售購(gòu)得或由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用文獻(xiàn)的方法制備。上述通式的新中間體構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物、前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于治療的用途。式(I)化合物具有用作藥物的活性，特別是用作CRTh2受體活性調(diào)節(jié)劑的活性，并且可以處理(治療或預(yù)防)人類和非人類動(dòng)物中由過(guò)量或失調(diào)的PGD2及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生所惡化或?qū)е碌牟“Y/疾病。這類病癥/疾病的實(shí)例包括1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過(guò)敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有都是嚴(yán)重度的；和其它原因的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結(jié)核病和喂鴿者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管炎和血栓形成疾??；和肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括它們的關(guān)節(jié)炎，既包括原發(fā)性的又包括繼發(fā)性的，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎和腰背痛部和頸痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still′sdisease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病(undifferentiatedspondarthropathy)；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病(arthopathies)和骨疾病，諸如結(jié)核病，包括波特病(Potts′disease)和蓬塞綜合征(Poncet′ssyndrome)；急性和慢性晶體誘發(fā)的滑膜炎，包括尿酸鹽貯積病、焦磷酸鈣沉積病與鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑液炎癥；貝切特病(Behcet′sdisease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren′ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合型結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌病；幼年型關(guān)節(jié)炎(juvenilearthritis)，包括無(wú)論何種關(guān)節(jié)分布的原發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)綜合征以及風(fēng)濕熱及其全身并發(fā)癥；血管炎(vasculitide)，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu′sarteritis)、丘-施綜合征(hurg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、微觀多動(dòng)脈炎，和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛(ài)爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi)；藥物誘發(fā)的關(guān)節(jié)痛、腱炎(tendonititides)和肌?。?.由于損傷[例如運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷]或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌骨胳病癥關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)或晶體關(guān)節(jié)病)，其它關(guān)節(jié)病(例如椎間盤(pán)退化或顳下頜的關(guān)節(jié)退化)，骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合結(jié)締組織病癥，脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病和遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤(pán)狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、表皮嗜曙紅細(xì)胞增多、斑禿、男性型禿發(fā)癥、斯威特綜合征(Sweet′ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性的和非傳染性的；脂膜炎；皮膚淋巴瘤；非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損害；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括多年性和春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫性疾?。挥绊懸暰W(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩病、結(jié)腸炎，包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門(mén)瘙癢；腹部疾病、腸易激綜合征和可以具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和肝硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼病(Peyronie′sdisease)；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后或輸血后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主??；10.CNS阿爾茨海默病和其它癡呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性?。欢喟l(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎(vasculitis)；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無(wú)力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性的，無(wú)論是來(lái)源于中樞的還是外周的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、因癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征，包括糖尿病、皰疹后和與HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變；神經(jīng)類肉瘤??；性、感染性和自身免疫過(guò)程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto′sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、阿狄森病(Addison′sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、高-IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征(ezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管；動(dòng)脈粥樣硬化、影響冠狀動(dòng)脈和外周循環(huán)的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；局部缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近靜脈和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深部靜脈血栓形成和靜脈曲張并發(fā)癥；14.腫瘤治療常見(jiàn)癌癥，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統(tǒng)的惡性腫瘤，諸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphoma)；包括預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)以及瘤外綜合征；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸疾病(irritableboweldisorder)、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹瀉或具有遠(yuǎn)離腸的效應(yīng)的食物相關(guān)的過(guò)敏癥，例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹；16.與PGD2或其代謝產(chǎn)物水平升高有關(guān)的疾病。因而，本發(fā)明提供用于治療的、如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物用于治療其中趨化因子受體屬于CRTh2受體亞族的疾病?？梢杂帽景l(fā)明化合物治療的具體病癥是哮喘、鼻炎和其中PGD2或其代謝產(chǎn)物水平升高的其他疾病。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地用于治療哮喘。另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備與用于治療哮喘和關(guān)節(jié)炎的藥物聯(lián)合使用的藥物中的用途(如吸入或口服的類固醇，吸入的β2-受體激動(dòng)劑和口服的白細(xì)胞三烯受體拮抗劑)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合治療，其中將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種或多種治療劑同時(shí)或依序地或者作為組合制劑給藥，以用于治療一種或多種所列舉的病癥特別地，就炎性疾病的治療而言，例如(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬和炎癥性腸病，本發(fā)明化合物可以與下列成分組合非甾族抗炎劑(以下稱為NSAIDs)，包括非選擇性的環(huán)氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，不論局部或全身應(yīng)用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來(lái)考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib)，帕來(lái)考昔和依托考昔)；環(huán)氧合酶抑制一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質(zhì)類固醇(無(wú)論通過(guò)局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的路徑給藥)；甲氨蝶呤，來(lái)氟米特；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關(guān)節(jié)內(nèi)療法例如透明質(zhì)酸衍生物；和營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑例如葡糖胺。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑例如SOCS系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的藥物)的組合包括α-、β-和γ-干擾素；胰島素類生長(zhǎng)因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)；阿達(dá)木單抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物例如己酮可可堿(pentoxyfylline)。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與靶向B-淋巴細(xì)胞(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R和T-淋巴細(xì)胞CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)的單克隆抗體的組合。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的組合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列抑制劑的組合基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPs)，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西環(huán)素等。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物組合白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與選自下列的自細(xì)胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受體拮抗劑的組合吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5的抑制劑。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合組胺l型受體拮抗劑，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，撲爾敏，普魯米近，賽克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯?。豢诜?、局部或胃腸外施用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)組胺2型受體拮抗劑的組合。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與組胺4型受體拮抗劑的組合。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合α-1/α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，血管收縮劑，擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸羥甲唑啉，鹽酸四氫唑啉，鹽酸木甲唑啉，鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1，M2和M3)拮抗劑，例如阿托品，東莨菪堿(hyoscine)，格隆銨(glycopyrrrolate)，異丙托溴胺，噻托溴銨，氧托溴銨，哌侖西平和替侖西平。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合β-腎上腺素受體激動(dòng)劑(包括β受體亞型1-4)例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline)，間羥異丙腎上腺素，甲磺酸比托特羅，和吡布特羅，包括其手性對(duì)映體。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與色酮包括色甘酸二鈉和奈多羅米鈉的組合。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及該本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環(huán)索奈德，和糠酸莫美松。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與調(diào)節(jié)核激素受體例如PPARs的藥物的組合。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或抗體調(diào)節(jié)Ig功能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其它系統(tǒng)的或局部施用的抗炎劑包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、類視黃醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的組合。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合氨基水楊酸鹽和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奧沙拉秦；和免疫調(diào)節(jié)藥物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮質(zhì)甾類例如布地奈德。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合抗菌劑，包括青霉素衍生物，四環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯，β-內(nèi)酰胺，氟喹諾酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他濱，齊多夫定；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合心血管藥物，例如鈣通道阻斷劑，β-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥物，例如抑制素或貝特類(fibrates)；血細(xì)胞形態(tài)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血?jiǎng)?，包括血小板聚集抑制劑。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合CNS藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普拉克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comp抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動(dòng)劑，多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase))，和抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及與治療急性和慢性疼痛的藥物的組合，包括中樞和外周作用止痛劑，例如阿片樣物質(zhì)類似物或衍生物，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁藥，撲熱息痛和非甾族抗炎劑。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與胃腸外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)或類似物的組合。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以與抗骨質(zhì)疏松癥藥物包括激素藥物例如雷諾昔芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的組合中使用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制劑的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制劑)，和涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的激酶(例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風(fēng)劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬?。?xiii)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，例如基本成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll類受體(TLR)功能的藥物，和(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、API和STATS。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以在與治療癌癥的現(xiàn)有治療劑的組合中使用。在組合中使用的合適藥物包括(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉(cāng)、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花屬生物堿類，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓?fù)涮婵岛拖矘?shù)堿類)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來(lái)曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長(zhǎng)因子抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗，例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公開(kāi)的那些化合物)或者以其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公開(kāi)的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點(diǎn)的那些物質(zhì)如ISIS2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，例如以下方法中使用的藥劑代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加患者對(duì)化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者(ix)用在免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹(shù)突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療其中CRTh2受體活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防”，另有相反具體指示除外。術(shù)語(yǔ)“治療性”或“治療上”也應(yīng)作相應(yīng)地解釋。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療由PGD2或其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的疾病的方法，其中類前列腺素與其受體(尤其CRTh2)結(jié)合，該方法包含對(duì)患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。本發(fā)明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癬或者面臨所述疾病危險(xiǎn)的患者中治療所述疾病的方法，包含對(duì)該患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。就上述治療應(yīng)用而言，給藥劑量當(dāng)然將因所采用的化合物、給藥方式、所需治療和所示病癥而異。式(I)化合物、其前體藥物和藥學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物可以單獨(dú)使用，但是一般將以藥物組合物的形式給藥，其中結(jié)合有式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。依賴于給藥的方式，藥物組合物將優(yōu)選地包含0.05至99％w(重量百分比)、更優(yōu)選0.05至80％w、進(jìn)而更優(yōu)選0.10至70％w、進(jìn)而更優(yōu)選0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于全體組合物而言。本發(fā)明也提供藥物組合物，包含如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，結(jié)合有藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。藥物組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑和干粉制劑的形式局部給藥(例如至肺和/或氣道或者皮膚)，或者全身給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式口服給藥，或者以溶液劑或混懸劑的形式腸胃外給藥，或者皮下給藥，或者以栓劑的形式直腸給藥，或者透皮給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是口服給藥的。下面通過(guò)下述非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說(shuō)明，另有規(guī)定除外(i)當(dāng)給出時(shí)，引用1HNMR數(shù)據(jù)，并且以主要診斷質(zhì)子的δ值形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之一(ppm)的形式表示；(ii)質(zhì)譜(MS)一般僅報(bào)道指示母體質(zhì)量的離子，除非另有規(guī)定，所引用的質(zhì)量離子為帶正電的質(zhì)量離子-(M+H)+；(iii)實(shí)施例和方法的標(biāo)題化合物利用來(lái)自AdvancedChemicalDevelopmentInc，Canada的ACD/name和ACD/namebatch(6.0版)來(lái)命名；(iv)除非另有規(guī)定，利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相二氧化硅柱進(jìn)行反相HPLC；(v)溶劑用MgSO4或Na2SO4干燥；(vi)使用下列縮寫(xiě)EtOAc乙酸乙酯Ether乙醚DCM二氯甲烷HCl鹽酸NaOH氫氧化鈉NMPN-甲基吡咯烷DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃Mcpba3-氯過(guò)苯甲酸(Aldrich77％max)Pd(dPPf)Cl2[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷的配合物RT室溫實(shí)施例1(2S)-2-[[4′-(甲磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸a)4-溴-1-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-苯將硫代甲醇鈉(317mg)和5-溴-2-氟三氟甲苯(1.0g)在DMF(4ml)中的混合物加熱至50℃，保持1小時(shí)，然后傾倒至水中，并用異己烷萃取。有機(jī)相用鹽水清洗，干燥，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(762mg)。1HNMRDMSO-d6δ7.74(1H，d)7.59(1H，dd)；7.22(1H，d)；2.51(3H，s)b)[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-硼酸在-78℃，將n-BuLi(2.7ml，2.5M己烷溶液)滴加至步驟a)的產(chǎn)物和硼酸三異丙基酯(1.6ml)的THF溶液中。攪拌5分鐘，然后用2MHCl(50ml)猝滅反應(yīng)，并用乙醚(50ml)萃取。用水、鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。得到的固體用異己烷(100ml)研磨，過(guò)濾并干燥得到產(chǎn)物(0.83g)。NMR指示產(chǎn)物，即硼酸的單體和三聚體的2∶1混合物。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，d)，7.51(1H，dd)，6.7(1H，d)，4.71(1H，q)，1.69(3H，d)和1.43(9H，s).c)4，4，5，5-四甲基-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷將步驟b)的產(chǎn)物(0.25g)與頻哪醇(2當(dāng)量)在二烷(2mL)中加熱3小時(shí)，溶液用乙醚和水處理。分離有機(jī)層，用鹽水清洗，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。產(chǎn)量85mg。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，d)，7.86(1H，d)，7.31(1H，d)，2.53(3H，s)和1.35(12H，s)d)2-碘4-(三氟甲基)苯酚將4-(三氟甲基)-苯酚(8g)的無(wú)水DMF(80ml)溶液冷卻至0℃。分批加入NaI(9.06g)和氯胺-T(16.1g)，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后用2MHCl稀釋并，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫代硫酸鈉溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并真空濃縮。殘余物用色譜法(二氧化硅，用異己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，得到副標(biāo)題化合物(13g)，為黃色油狀物。MSAPCI(-ve)287(M-H)e)(2S)-2-[2-碘4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯在0℃，將DIAD(2.9ml)加至步驟e)的產(chǎn)物(3.5g)、三苯膦(3.87g)和(R)-(+)乳酸叔丁基酯(1.96g)的THF(35ml)的溶液中，并攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，使用石油醚∶二氯甲烷(4∶1)洗脫，經(jīng)快速柱色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，d)，7.51(1H，dd)，6.7(1H，d)，4.71(1H，q)，1.69(3H，d)和1.43(9H，s).f)(2S)-2-[[4′-(甲硫基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯將步驟c)的產(chǎn)物(0.3g)、步驟c)的產(chǎn)物(230mg)、碳酸鈉(170mg)、Pd(dPPf)Cl2(50mg)、二烷(10ml)和甲醇(1ml)加熱至90℃，保持24小時(shí)，然后真空濃縮。使用乙酸乙酯∶異己烷(2∶8)洗脫，經(jīng)快速柱色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物(0.35g)，其沒(méi)有進(jìn)一步表征，而直接使用。g)(2S)-2-[[4′-(甲硫基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸將步驟f)的產(chǎn)物(0.34g)在二氯甲烷(6ml)和TFA(3ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮。然后，將殘余物溶于乙腈(10ml)和水(10m])中，用過(guò)硫酸氫鉀制劑(oxone)(0.6g)處理。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，再加入過(guò)硫酸氫鉀制劑(0.6g)，攪拌反應(yīng)2天。溶液用二氯甲烷(x3)洗滌。合并的萃取液經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮。用反相HPLC進(jìn)一步純化，然后用二氯甲烷和異己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(100mg)，為白色粉末。MSAPCI(-ve)455(M-H)1HNMRDMSO-D6δ8.49(1H，s)，8.31(1H，d)，8.12(1H，d)，7.84-7.76(2H，m)，7.23(1H，d)，5.13(1H，q)和1.46(3H，d).實(shí)施例2[[3′，5-二氯-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸a)(4-氯2-碘代苯氧基)乙酸(1，1-二甲基乙基)酯將5-氯2-碘苯酚(4.75g)，溴乙酸(1，1-二甲基乙基)酯(3.05ml)和碳酸鉀(2.58g)在乙腈(20ml)中的混合物回流加熱2小時(shí)。加入水，并用乙醚萃取該混合物(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，并經(jīng)色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(6.88g)。1HNMRCDCl3δ7.77(1H，d)，7.45(1H，dd)，6.61(1H，d)，4.55(2H，s)，1.48(9H，s)b)4-溴-2氯-1-(甲硫基)苯將4-溴2-氯-1-氟苯(8.04g)和甲硫醇鈉(3.05g)在DMF(25ml)中的混合物加熱至50℃，保持2.5小時(shí)。加入水，并用乙醚萃取該混合物(三次)。有機(jī)萃取液用水洗滌(兩次)，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(8.93g)。1HNMRCDCl3δ7.54(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.02(1H，dd)，2.47(3H，s).c)[3-氯-4-(甲硫基)苯基]硼酸在-78℃，在40分鐘內(nèi)將丁基鋰(15ml，1.9M己烷溶液)加至步驟b)的產(chǎn)物(6.82g)和硼酸三異丙基酯(8.0ml)的THF(30ml)溶液中，然后進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。加入2MHCl(20ml)，將混合物升溫至20℃，用乙醚萃取(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，并用色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(1.82g)。MSESI(-ve)201[M-H]-100％d)[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸(1，1-二甲基乙基)酯將步驟a)的產(chǎn)物(390mg)和步驟c)的產(chǎn)物(239mg)、碳酸鈉(220mg)和Pd(dppf)Cl2(74mg)在二烷(5ml)和甲醇(3ml)中的混合物加熱至100℃，保持24小時(shí)，然后真空濃縮，并溶于丙酮(10ml)中。加入過(guò)硫酸氫鉀制劑(2.0g)的水溶液和K2CO3水溶液(保持混合物的pH值約為8)，并攪拌2天?；旌衔镉靡颐演腿?三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，并用色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(73mg)。1HNMRCDCl3δ8.18(1H，d)，7.80(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.34-7.31(2H，m)，6.79(1H，d)，4.54(2H，s)，3.30(3H，s)，1.47(9H，s)。進(jìn)一步用乙醚洗脫，得到[[3′，5-二氯-4′-(甲基亞磺酰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸(1，1-二甲基乙基)酯(35mg)。1HNMRCDCl3δ7.99(1H，d)，7.82(1H，d)，7.66(1H，dd)，7.35-7.28(2H，m)，6.79(1H，d)，4.53(2H，s)，2.87(2H，s)，1.47(9H，s)e)[[3′，5-二氯-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸將步驟d)的產(chǎn)物(73mg)的TFA(3ml)溶液攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，加入水，混合物用二氯甲烷萃取(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，并用乙醚研磨，得到副標(biāo)題化合物(46mg)，為白色固體。M.p.140-142℃。MSESI(+ve)393[M十NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ8.06(1H，d)，8.02(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.81(3H，s)，3.41(3H，s)實(shí)施例3[[3′，5-二氯-4′-(甲基亞磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸將獲自實(shí)施例2步驟d)的極性更大的產(chǎn)物(35mg)在TFA(2ml)中的溶液攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，使混合物與甲苯共沸，并用色譜法(二氧化硅，CH2Cl2-MeOH-AeOH作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(22mg)，為白色固體。MSESI(+ve)359[M+H]+100％1HNMRDMSO-d6δ7.86(3H，s)，7.47(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.11(1H，d)，4.80(2H，s)，2.85(3H，s)實(shí)施例4(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-(4-氯2-碘代苯氧基)丙酸(1，1-二甲基乙基)酯在0℃，向5-氯-2-碘苯酚(1.76g)、三苯膦(2.17g)和(R)乳酸叔丁基酯(1.02g)在THF(8ml)中的溶液中，加入DIAD(1.64ml)，并在20℃攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(2.01g)。1HNMRCDCl3δ7.76(1H，d)，7.21(1H，dd)，6.61(1H，d)，4.61(1H，q)，1.65(3H，d)，1.42(9H，s)b)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯將步驟a)的產(chǎn)物(412mg)和實(shí)施例2步驟c)的產(chǎn)物(246mg)、乙酸鈀(22mg)、三鄰甲苯膦(trisorthotoluenephosphine)(49mg)和碳酸鈉(220mg)在二烷(5ml)和甲醇(3ml)中的混合物加熱至100℃，保持12小時(shí)，然后真空濃縮并用丙酮(10ml)溶解，加入過(guò)硫酸氫鉀制劑(2.0g)水溶液和K2CO3水溶液(保持混合物的pH值為約pH8)，并攪拌2天。混合物用乙醚萃取(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，并經(jīng)色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(319mg)。1HNMRCDCl3δ8.17(1H，d)，7.86(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.32-7.27(2H，m)，6.78(1H，d)，4.67(1H，q)，3.31(3H，s)，1.52(3H，d)，1.44(9H，s)c)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸通過(guò)實(shí)施例2步驟e)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。MSESI(+ve)407[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ13.23(1H，s)，8.07(1H，d)，8.06(1H，s)，7.87(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.06(1H，d)，5.03(1H，q)，3.41(3H，s)，1.46(3H，d).實(shí)施例5(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]苯氧基]丙酸a)4-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺?；鵠嗎啉在氮?dú)夥障拢驍嚢柚?-溴-2，5-二氟-苯磺酰氯(0.18g)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加入嗎啉(0.16ml)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后用水猝滅反應(yīng)，有機(jī)相物經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到副標(biāo)題化合物(200mg)，為白色固體。1HNMRCDCl3δ7.62(1H，dd)，7.52(1H，dd)，3.77-3.7(4H，m)和3.23-3.2(4H，m)b)芐基2-溴-4-氯苯基醚向攪拌著的2-溴-4-氯苯酚(20.7g)和碳酸鉀(27.6g)在DMF(200ml)中的混合物中，加入芐基溴(13.1ml)。72小時(shí)之后，將混合物分配在乙醚和水之間，有機(jī)層用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(二氧化硅，EtOAc/異己烷作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(18.1g)。1HNMRCDCl3δ7.55(1H，s)；7.46-7.18(6H，m)；6.84(1H，d)；5.14(2H，s)c)[2-芐氧基-5-氯苯基]硼酸在-70℃，將丁基鋰溶液(1.6M的己烷溶液)(50ml)滴加至攪拌著的步驟a)產(chǎn)物(23g)的乙醚(300ml)溶液中。1小時(shí)后，再加入18ml丁基鋰，靜置0.75小時(shí)，然后加入硼酸三甲酯(10ml)，并將混合物升溫到RT并靜置16小時(shí)。加入2M鹽酸(100ml)，攪拌1小時(shí)，然后分離有機(jī)層，并用氫氧化鈉水溶液萃取，堿性層用2M鹽酸溶液酸化，用乙醚萃取并干燥，減壓蒸發(fā)掉乙醚。殘余物用己烷研磨，并過(guò)濾得到副標(biāo)題化合物(10.8g)，1HNMRCDCl3δ7.82(1H，d)；7.44-7.34(6H，m)；6.90(1H，d)；5.99(2H，s)；5.12(2H，s)d)2-[5-氯2-(苯基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷從步驟b)的產(chǎn)物(5g)、頻哪醇(2.7g)的無(wú)水乙醚(200ml)溶液制備副標(biāo)題化合物。在氮?dú)夥障聰嚢柙撛噭┻^(guò)夜。再加入1.2g頻哪醇和分子篩并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到副標(biāo)題化合物(5.6g)。1HNMRDMSO-d6δ7.27-7.64(m，7H)，6.85(d，1H)，5.09(s，2H)，1.36(s，12H)e)4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2基)苯酚將步驟d)的產(chǎn)物溶于乙醇(100ml)中，并用披鈀活性碳(5％)處理，將懸浮液在氫氣氣氛(1bar)中攪拌30分鐘。然后，對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到副標(biāo)題化合物(4.2g)。1HNMRDMSO-d6δ7.76-7.79(s，1H)，6.79-7.62(m，3H)，1.36(s，12H)f)2-[4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2基)苯氧基]-(2S)丙酸(1，1-二甲基乙基)酯由步驟e)的產(chǎn)物和(R)-(+)乳酸叔丁基酯，采用實(shí)施例2步驟a)的方法制備副標(biāo)題化合物。g)2-(2-二羥硼基-4-氯苯氧基)-(2S)丙酸由步驟f)的產(chǎn)物，采用實(shí)施例4步驟a)的方法來(lái)制備副標(biāo)題化合物。產(chǎn)量2.5g。粗產(chǎn)物用于步驟h)中。h)(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]苯氧基]丙酸將步驟g)的產(chǎn)物(0.1g)、步驟a)的產(chǎn)物(0.15g)、四(三苯膦)鈀(0)、碳酸鈉(2M溶液，4ml)、乙醇(4ml)和甲苯(8ml)在90℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮并用反相HPLC進(jìn)一步地純化，得到標(biāo)題化合物(0.1g)。1HNMRDMSO-d6δ8.17-8.15(1H，m)，7.63(1H，t)，7.4(2H，s)，7.0(1H，s)，4.56(1H，d)，3.6(4H，m)，3.11(4H，s)和1.3(3H，d)實(shí)施例6[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸a)4-溴-2-氟代苯硫酚在0℃，向4-溴-2-氟代苯磺酰氯(8.44g)的THF(30ml)溶液中逐份地加入三苯膦。15分鐘后加入水，并在20℃攪拌無(wú)色溶液18小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶解于DCM中，并用2M氫氧化鈉萃取(兩次)。水層用DCM洗滌，合并，酸化(4MHCl)，并用乙酸乙酯萃取(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(5.89g)。MSESI(-ve)206[M-H]-94％b)4-溴-2-氟-[(1-甲基乙基)硫基]苯將步驟a)的產(chǎn)物(2.77g)、異丙基碘(1.7ml)和K2CO3(2.0g)在丙酮(10ml)中的混合物攪拌3小時(shí)。加入水，混合物用乙醚萃取(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(3.22g)。1HNMRCDCl3δ7.44-7.21(3H，m)，3.41(1H，七重峰)，1.27(6H，d)c)[3-氟-4-[(1-甲基乙基)硫基]苯基]硼酸MSESI(-ve)213[M-H]-100％d)[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸甲酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟a)的方法，由溴乙酸甲酯和2-溴-4-(三氟甲基)苯酚制備。1HNMRCDCl3δ7.82(1H，d)，7.48(1H，dd)，6.81(1H，d)，3.77(3H，s)e)[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸甲酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法，由步驟c)和步驟d)的產(chǎn)物制備。MSESI(+ve)452[M+NH4]+100％f)[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸將步驟e)的產(chǎn)物(140mg)在NaOH(0.35ml，1M)、THF(2ml)和甲醇(1ml)中的溶液攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用乙醚洗滌，酸化(2MHCl)并用DCM萃取(三次)。有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)并從異己烷-DCM中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(105mg)。M.p170-171℃。MSESI(+ve)438[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ13.22(1H，s)，7.90-7.78(4H，m)，7.74(1H，dd)，7.30(1H，d)，4.92(2H，s)，3.54(1H，七重峰)，1.25(6H，d)實(shí)施例7[[5-氯-4′-(甲磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)(4-氯-2-碘苯氧基)乙酸甲酯將5-氯-2-碘代苯酚(4.95g)，溴乙酸甲酯(1.85ml)和碳酸鉀(2.79g)在乙腈(20ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。加入HCl水溶液，混合物用乙醚萃取(三次)。有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)并用色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)，得到副標(biāo)題化合物(5.75g)。1HNMRCDCl3δ7.77(1H，d)，7.25(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.68(2H，s)，3.81(3H，s).b)[[5-氯-4′-(甲磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸甲酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例1步驟b)的產(chǎn)物制備。1HNMRDMSO-d6δ11.69(1H，s)，8.30-8.27(2H，m)，8.15(1H，d)，7.58(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.19(1H，d)，4.82(3H，s).c)[[5-氯-4′-(甲磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例6步驟f)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物制備。MSEPCI(+ve)407[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ11.69(1H，s)，8.33(1H，d)，8.26(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.17(1H，d)，4.82(2H，s)，3.33(3H，s)實(shí)施例8[[5-氟-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)(2-溴-4-氟苯氧基)乙酸乙酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟a)的方法，由2-溴-4-氟苯酚和溴乙酸乙酯制備。MSESI(+ve)277[M+H]+100％b)[[5-氟-4′-(甲磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸乙酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法(但是在二烷-乙醇中)，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例1步驟b)的產(chǎn)物制備。1HNMRCDCl3δ8.35(1H，d)，8.17(1H，d)，8.01(1H，dd)，7.14-7.06(2H，m)，6.90-6.64(1H，d)，4.63(2H，s)，4.25(2H，q)，3.23(2H，s)，1.28(3H，t)c)[[5-氟-4′-(甲磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例6步驟f)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物制備。MSEPCI(+ve)407[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ8.35(1H，d)，8.27(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.28(1H，d)，7.16(1H，dd)，4.79(2H，s)，3.32(3H，s)實(shí)施例9[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸a)4-溴-1-(乙基硫)-2-(三氟甲基)苯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟b)的方法，由乙硫醇鈉和4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯制備。1HNMRCDCl3δ7.76(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.32(1H，d)，2.96(2H，q)，1.31(3H，t)b)[1-(乙硫基)-2-(三氟甲基)苯基]硼酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)213[M-H]-100％c)[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸甲酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟a)的方法，由溴乙酸甲酯和2-溴-4-(三氟甲基)苯酚來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ7.82(1H，d)，7.48(1H，dd)，6.81(1H，d)，3.77(3H，s).d)[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸甲酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法，由步驟b)和c)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSAPCI(-ve)469[M-H]-100％e)[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例5步驟f)的方法，由步驟d)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.174-175℃。MSESI(-ve)455[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ8.38(1H，d)，8.24(1H，d)，8.18(1H，dd)，7.84-7.80(2H，m)，7.33(1H，d)，4.91(2H，s)，3.41(2H，q)，1.21(3H，t).實(shí)施例10(2S)-2-[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法，由步驟d)產(chǎn)物和實(shí)施例1步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSAPCI(-ve)525[M-H]-100％b)(2S)-2-[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物制備，M.p.124-126℃。MSESI(-ve)469[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ8.47(1H，d)，8.26-8.19(2H，m)，8.18(1H，dd)，7.82(1H，dd)，7.25(1H，d)，5.20(1H，q)，3.41(2H，q)，1.48(3H，d)，1.21(3H，t).實(shí)施例11[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸a)4-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]嗎啉在0℃，將嗎啉(1.1ml)加至[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]磺酰氯(2.03g)于DCM(7ml)的溶液中，然后在20℃攪拌16小時(shí)。加入水，混合物用DCM萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)并用色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)，得到副標(biāo)題化合物2.10g。1HNMRCDCl3δ8.04(1H，d)，7.97(1H，d)，7.85(1H，dd)，3.73(4H，t)，3.23(4H，t).b)4-[[5′-氯-2′-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]磺?；?嗎啉將步驟a)的產(chǎn)物(450mg)和[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]硼酸(351mg)、碳酸鈉(277mg)和Pd(dppf)Cl2(93mg)于二烷(3ml)和甲醇(0.5ml)中的混合物加熱在85℃加熱16小時(shí)。加入水，并用乙醚萃取(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)并用色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(538mg)。M.p.118-119℃。1HNMRCDCl3δ8.13-8.04(2H，m)，7.83(1H，dd)，7.37-7.26(7H，m)，7.04(1H，d)，5.09(2H，s)，3.74(4H，t)，3.25(4H，t).c)4-[[5′-氯-2′-羥基-3-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]磺酰基]嗎啉在0℃，將三溴化硼(2.5ml，1.0MDCM溶液)加至步驟b)的產(chǎn)物(1.16g)的DCM(15ml)溶液中。攪拌溶液15分鐘，然后用水猝滅反應(yīng)?；旌衔镉肈CM萃取(三次)，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)并用色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(851mg).MSESI(-ve)420[M-H]-100％d)[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸乙酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟a)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物和溴乙酸乙酯來(lái)制備。MSESI(+ve)508[M+H]+100％e)[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例5步驟f)的方法，由步驟d)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.208-209℃。MSESI(-ve)478[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ8.31(1H，d)，8.11(2H，d)，7.56(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.16(1H，d)，4.80(2H，s)，3.66(4H，t)，3.19(4H，t).實(shí)施例12(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例4步驟a)的方法，由實(shí)施例11步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ8.27(1H，d)，8.14(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.70(1H，q)，3.76(4H，t)，3.28(4H，t)，1.52(3H，d)，1.42(9H，s).b)(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.148-149℃。MSESI(-ve)492[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ13.26(1H，s)，8.44(1H，d)，8.12(2H，s)，7.58(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.08(1H，d)，5.07(1H，q)，3.66(4H，t)，3.20(4H，t)，1.45(3H，d).實(shí)施例13[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)4-溴-2-(三氟甲基)-苯甲酸將1-溴-4-氟-3-(三氟甲基)苯(5.02g)和氰化鉀(1.38g)于DMSO(20ml)中的混合物在80℃加熱14小時(shí)。加入水，混合物用乙醚萃取，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到棕色油狀物。將其溶于DMSO(10ml)和4MNaOH(10ml)中，并在100℃加熱16小時(shí)。加入2MHCl(20ml)，然后用DCM萃取混合物(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，用色譜法(硅膠，CH2Cl2-MeOH-AcOH作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(1.99g)。MSESI(-ve)268[M-H]-100％.b)1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲?；量┩閷DCI(1.70g)加至步驟a)的產(chǎn)物(1.97g)、吡咯烷(1.2ml)和DMAP(1.43g)于DCM(10ml)和THF(2ml)的溶液中，將得到的溶液攪拌16小時(shí)。加入HCl水溶液，并用DCM萃取(三次)，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)并用色譜法(二氧化硅，石油醚作為洗脫劑)純化，得到副標(biāo)題化合物(616mg)。1HNMRCDCl3δ8.27(1H，d)，7.93(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.25(1H，d)，3.64(2H，t)，3.11(2H，t)，1.98(2H，hex)，1.88(2H，hex).c)1-[[5′-氯-2′-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例11步驟b)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物和[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]硼酸來(lái)制備。M.p.143-144℃。MSESI(+ve)460[M+H]+100％d)1-[[5′-氯-2′-羥基-3-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]羰基]吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例11步驟c)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.220-221℃。MSESI(-ve)368[M-H]-100％.e)[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸乙酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟a)的方法，由步驟d)的產(chǎn)物和溴乙酸乙酯來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ7.92(1H，s)，7.81(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.33-7.28(2H，m)，6.82(1H，d)，4.61(2H，s)4.24(2H，q)，3.68(2H，t)，3.20(2H，t)，1.98(2H，hex)，1.90(2H，hex)，1.26(3H，t).f)[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例5步驟f)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.197-198℃。MSESI(-ve)426[M-H]-100％1HNMRDMSO-D6δ8.09(1H，s)，8.01(1H，d)，7.51(1H，d)，7.41(1H，d)，7.32(1H，dd)，6.97(1H，d)，4.42(2H，s)，3.47(2H，t)，3.10(2H，t)，1.93-1.78(4H，m).實(shí)施例14(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例4步驟a)的方法，由實(shí)施例13步驟d)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，s)，7.80(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.26-7.24(1H，m)，6.77(1H，d)，4.64(1H，q)，3.68(2H，t)，3.20(2H，t)，1.99(2H，hex)，1.90(2H，hex)，1.49(3H，d)，1.41(9H，s).b)(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.164-165℃。MSESI(-ve)440[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ13.26(1H，s)，8.44(1H，d)，8.12(2H，s)，7.58(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.08(1H，d)，5.07(1H，q)，3.66(4H，t)，3.20(4H，t)，1.45(3H，d).實(shí)施例15[[5-氯-4′-(乙磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸a)[[5-氯-4′-(乙磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸甲酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法，由實(shí)施例7步驟a)和實(shí)施例9步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSAPCI(-ve)435[M-H]-100％b)[[5-氯-4′-(乙磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸標(biāo)題用實(shí)施例6步驟f)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)421[M-H]-100％1HNMRDMSO-D6δ8.35(1H，d)，8.21(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.17(1H，d)，4.82(2H，s)3.42(2H，q)，1.21(3H，t).實(shí)施例16(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺?；?-(3′-三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺?；?-(3′-三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸甲酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法，由實(shí)施例4步驟b)和實(shí)施例1步驟b)的產(chǎn)物制備。反應(yīng)中發(fā)生大量的皂化反應(yīng)，產(chǎn)物用三甲基硅重氮甲烷的甲醇溶液再酯化。MSAPCI(-ve)435[M-H]-100％(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺?；?-(3′-三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例6步驟f)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.77-79℃。MSESI(-ve)421[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.28(d，1H)，8.18(d，1H)，7.58(s，1H)，7.47(d，1H)，7.09(d，1H)，5.06(q，1H)，3.40(s，3H)，1.45(d，3H)實(shí)施例17(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸a)[3-氟-4-(甲硫基)苯基]硼酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例1步驟c)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)185[M-H]-100％b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺酰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟d)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例4步驟a)產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-d6δ7.91(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.03(1H，d)，4.99(1H，q)，3.38(3H，s)，1.44(3H，d)，1.38(9H，s).c)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺酰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸副標(biāo)題化合物用實(shí)施例2步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。M.p.190-192℃。MSESI(-ve)371[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ7.92-7.82(2H，m)，7.74(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.05(1H，d)，5.02(1H，q)，3.38(3H，s)，1.46(3H，d).實(shí)施例18[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-氯苯甲?；?-吡咯烷將草酰氯(0.56ml)加至攪拌著的4-溴-2-氯-苯甲酸(0.5g)于二氯甲烷(10ml)中的懸浮液中。加入1滴DMF并攪拌1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于DCM(10ml)中，加入三乙基胺(0.21ml)，然后加入吡咯烷(0.27ml)，并攪拌過(guò)夜。加入水，并分離有機(jī)層，然后用1MHCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，產(chǎn)量0.6g。MSESI(-ve)249(M-H)b)1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷將步驟a)的產(chǎn)物(0.6g)、4-氯-2-甲氧基硼酸(0.69g)、甲苯(10ml)、乙醇(4ml)和2MNa2CO3(2ml)裝入燒瓶中并攪拌。加入四(三苯膦)鈀(0)(0.09g)，混合物攪拌回流16小時(shí)。真空濃縮該混合物。使用異己烷∶乙酸乙酯(6∶4)洗脫，經(jīng)快速柱色譜法純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.68g。MSESI(+ve)350(M+H)c)1-[(3，5′-二氯-2′-羥基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷將步驟b)的產(chǎn)物(0.6g)溶于DCM(20ml)中，并用三溴化硼(7ml)處理，攪拌1小時(shí)。加入冰，固體生成，過(guò)濾得到副標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.46g。MSESI(-ve)335(M-H)d)[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸將步驟c)的產(chǎn)物(180mg)、溴乙酸叔丁基酯(0.07ml)、碳酸鉀(0.1g)和DMF(10ml)加至燒瓶中并攪拌16小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯洗滌，有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱色譜法純化，用異己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫。將副標(biāo)題化合物溶于DCM(8ml)中并加入TFA(2ml)，攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。用乙醚和異己烷研磨，得到固體，對(duì)其進(jìn)一步用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量(48mg)。1HNMRDMSO-D6δ7.81(1H，s)，7.64(1H，d)，7.42-7.35(3H，m)，7.02(1H，d)，4.6(2H，s)，3.58-3.01(6H，m)和1.86(2H，d).MSAPCI(-ve)392(M-H)實(shí)施例19[[3′，5-二氯-4′-(4-嗎啉基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)4-(4-溴-2-氯苯甲酰基)-嗎啉副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由嗎啉來(lái)制備。MSESI(-ve)306(M-H)b)4-[(3，5′-二氯-2′-羥基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-嗎啉副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟b)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和4-氯-2-甲氧基硼酸來(lái)制備。MSESI(-ve)351(M-H)c)[[3′，5-二氯-4′-(4-嗎啉基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.81(1H，s)，7.67(1H，d)，7.73-7.30(3H，m)，7.04(1H，d)，4.64(2H，s)，3.72-3.50(6H，m)和3.22(2H，t).MSAPCI(-ve)408(M-H)實(shí)施例20[[4′-(1-氮雜環(huán)丁烷基羰基)-3′，5-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-氯苯甲?；?-氮雜環(huán)丁烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18部分a)的方法，由氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽來(lái)制備。MSESI(-ve)273(M-H)b)1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-氮雜環(huán)丁烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟b)和c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和4-氯-2-甲氧基硼酸來(lái)制備。MSESI(+ve)322(M+H)c)[[4′-(1-氮雜環(huán)丁烷羰基)-3′，5-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSOD6δ7.82(1H，s)，7.7(1H，d)，7.43(1H，d)，7.38-7.29(2H，m)，6.93(1H，d)，4.36(2H，s)，4.16(2H，t)，3.96(2H，t)和2.3(2H，q).MSAPCI(-ve)378(M-H)實(shí)施例21[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)3，5′-二氯-2′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-羧酸將4-溴-2-氯苯甲酸(0.4g)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.4g)、Pd(dppf)Cl2(0.12g)、碳酸鈉(0.9g)、二烷(15ml)和甲醇(5ml)裝入燒瓶中，并加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫并過(guò)濾(hyflo)。真空濃縮濾液，然后溶于乙酸乙酯中。加入稀NaOH，將懸浮液調(diào)節(jié)為堿性。分離水層，并用2MHCl酸化，用EtOAc萃取，并經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.4g。1HNMRDMSO-D6δ13.37(1H，s)，7.86(1H，m)，7.64(1H，s)，7.41-7.38(3H，m)，7.2(1H，d)和3.8(3H，s).b)(2R，6S)-1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-2，6-二甲基哌啶副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和2，6-二甲基順式哌嗪來(lái)制備。MSESI(+ve)393(M+H)c)(2R，6S)-1-[(3，5′-二氯-2′-羥基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-2，6-二甲基哌啶副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(+ve)378(M+H)d)[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.78(1H，dd)，7.64-7.57(1H，m)，7.43-7.3(3H，m)，7.1-7.02(1H，m)，4.97(2H，s)，和1.96-1.04(14H，m)MSAPCI(-ve)436(M-H)實(shí)施例22[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-2-甲基-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由實(shí)施例21步驟a)的產(chǎn)物和2-甲基吡咯烷來(lái)制備。MSESI(+ve)364(M+H)b)1-[(3，5′-二氯-2′-羥基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-2-甲基-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(+ve)350(M+H)c)[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.73(1H，s)，7.6(1H，d)，7.42-7.35(3H，m)，7.06(1H，d)，4.68(2H，s)，4.2-4.13(1H，m)，3.24-2.82(2H，m，+DMSO)，2.17-1.51(4H，m)1.23(3H，d)和0.98-0.86(1H，m).MSAPCI(-ve)378(M-H)實(shí)施例23[[3′，5-二氯-4′-(2-異唑烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)2-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-異唑烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例21步驟b)的方法，由實(shí)施例21步驟a)的產(chǎn)物和異唑烷來(lái)制備。MSESI(+ve)352(M+H)b)2-[(3，5′-二氯-2′-羥基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-異唑烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(+ve)338(M+H)c)[[3′，5-氯-4′-(2-異唑烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.84(1H，s)，7.62(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.38-7.29(2H，m)，6.93(1H，d)，4.32(2H，s)，3.93(2H，t)，3.7(2H，t，寬峰)和2.39-2.22(2H，m).MSAPCI(+ve)396(M+H)實(shí)施例24[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟-苯甲酸和吡咯烷來(lái)制備。b)1-[(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟b)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和4-氯-2-甲氧基硼酸來(lái)制備。MSESI(-ve)333(M+H)c)1-[(5′-氯-3-氟-2′-羥基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(+ve)320(M+H)d)[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，乙基酯將步驟c)的產(chǎn)物(0.11g)溶于DMF(5ml)中，加入溴乙酸乙酯(0.04ml)和碳酸鉀(0.1g)。在RT攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。加入水和乙酸乙酯。除去有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。使用異己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，經(jīng)快速柱色譜法純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.12g。MSESI(+ve)406(M+H)e)[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例6步驟f)的方法，由步驟d)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ13.12(1H，s)，7.6-7.4(5H，m)，7.08(1H，d)，4.8(2H，s)，3.48-3.46(2H，m)，3.38-3.13(2H，m)，1.91-1.84(4H，m).MSAPCI(-ve)376(M-H)實(shí)施例25(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例1步驟e)的方法，由實(shí)施例24步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(+ve)448(M+H)b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸將步驟a)的產(chǎn)物(0.23g)溶于二氯甲烷(6ml)中，再加入TFA(1.5ml)，溶液攪拌2小時(shí)，真空濃縮，用1MNaOH和乙酸乙酯稀釋。分離水層并用2MHCl酸化，然后用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥有機(jī)層(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.18g。1HNMRDMSO-D6δ7.67-7.44(5H，m)，7.07(1H，d)，5.03(1H，q)，3.58(2H，t)，3.25(2H，t)，2.02-1.83(4H，m)，1.5(3H，d).MSAPCI(-ve)390(M-H)實(shí)施例26[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯向用氮?dú)馇逑吹臒恐?，加入?二亞芐基丙酮)鈀(0)(1.4g)、三環(huán)己基膦(0.57g)、乙酸鉀(4.14g)、[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸(1，1-二甲基乙基)酯[WO2004089885](10g)、二烷(80ml)和二(頻哪醇根合)二硼烷(7.86g)。將混合物加熱至100℃保持3小時(shí)，冷卻并過(guò)濾，然后向?yàn)V出液中加入水(50ml)，將其在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物傾倒至水中(300ml)，用乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，用快速柱色譜法(洗脫液10％乙酸乙酯/己烷增加至20％乙酸乙酯/己烷)，得到副標(biāo)題化合物(4.1g)，為固體。1HNMRDMSO-d6δ8.03(2H，s)，7.91(1H，d)，7.76(1H，t)，7.13(1H，d)，4.83(2H，s)，1.47(9H，s).b)1-(4-溴-2-甲基苯甲?；?哌啶副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-甲基苯甲酸和哌啶來(lái)制備。MSESI(+ve)282(M+H)c)[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例21步驟a)的方法，由步驟a)和步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.67-(1H，d)，7.6(1H，s)，7.45-7.41(2H，m)，7.19-7.13(2H，m)，4.72(2H，s)，3.65-3.6(2H，m)，3.17(2H，t)，2.25(3H，s)，1.62-1.39(6H，m).MSAPCI(-ve)420(M-H)實(shí)施例27[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-甲基苯甲酸和吡咯烷來(lái)制備。MSESI(+ve)268(M+H)b)[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例21步驟a)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例26步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ13.08(1H，s)，7.7-7.42(4H，m)，7.31-7.18(2H，m)，4.86(2H，s)，3.49(2H，t)，3.13(2H，t)，2.26(3H，s)，1.91-1.8(4H，m).MSAPCI(-ve)407(M-H)實(shí)施例28(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)2-[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷將頻哪醇(3.24g)加至[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]-硼酸(6g)于乙醚的溶液中，攪拌24小時(shí)。加入4分子篩和頻哪醇(1.5g)，進(jìn)一步攪拌24小時(shí)，過(guò)濾分子篩并用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，產(chǎn)量6.8g。1HNMRDMSO-D6δ7.6-7.25(7H，m)，7.08(1H，d)，5.13(2H，s)，1.32(12H，s)b)4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚將10％的披鈀活性碳加至步驟a)的產(chǎn)物(4g)于乙醇(100ml)的溶液中，在1bar氫氣氛攪拌30分鐘，過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液，得到副標(biāo)題化合物。產(chǎn)量3.51g，沒(méi)有表征，就直接使用。c)(2S)-2-(2-二羥硼基-4-氯苯氧基)丙酸在0℃，于一晚上內(nèi)將DIAD(3ml)加至步驟b)的產(chǎn)物(3.51g)、三苯膦(3.98g)、(R)-(+)乳酸叔丁酯(2.02g)和THF(80m])的混合物中。真空濃縮混合物，使用異己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脫，經(jīng)快速柱色譜法純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(4g)。將得到的中間體溶于丙酮中，再加入1MHCl(15ml)，攪拌20分鐘，然后真空濃縮。重新溶于二氯甲烷(10ml)中并加入TFA(5ml)。攪拌2小時(shí)，然后加入水(1ml)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，并加入NaOH調(diào)節(jié)到堿性。分離有機(jī)層并拋棄。水相用濃HCl酸化至pH值為1，然后用二氯甲烷(x2)洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮得到副標(biāo)題化合物，產(chǎn)量1.4g。MSESI(-ve)244(M-H)d)4-溴-2-氟-N，N-二(1-甲基乙基)-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和二異丙基胺來(lái)制備。MSESI(+ve)304(M+H)e)(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸將步驟c)的產(chǎn)物(200mg)、步驟d)的產(chǎn)物(200mg)、Pd(dppf)Cl2(60mg)、碳酸鈉(350mg)和二烷(5ml)裝入燒瓶中，加熱回流24小時(shí)，然后冷卻至室溫并過(guò)濾(hyflo)。真空濃縮濾液，然后用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量22mg。1HNMRDMSO-D6δ13.19(1H，s)，7.62-7.21(5H，m)，6.92(1H，m)，4.97(1H，q)，3.8-3.46(2H，m)1.47(12H，s)，和1.18(3H，d).實(shí)施例29(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-乙基-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和N-甲基乙胺來(lái)制備。b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例28步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.7(1H，d)，7.55(1H，d)，7.4-7.19(3H，m)，7.02-6.9(1H，m)，4.62(1H，q)，3.5-3.2(2H，q)，2.3(3H，d)，1.4(3H，d)和1.04-1.18(3H，m).MSESI(-ve)378(M-H)實(shí)施例30(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和N-甲基-2-丙胺來(lái)制備。b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例28步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.57-7.31(5H，m)，7.02(1H，d)，4.9(1H，q)，3.8(1H，s，寬峰)，3.19(2H，s，寬峰+水)，2.52(3H，s)和1.43(1H，d)，1.22-1.16(6H，m)MSAPCI(-ve)392(M-H)實(shí)施例31(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N，N-二乙基-2-氟-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和N-乙基-乙胺采制備。b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例28步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.76-7.21(5H，m)，6.96(1H，s)，4.71(1H，q，寬峰)，3.47(2H，s，寬峰)，3.19(2H，s，寬峰)，1.4(3H，d)，1.16(3H，t)和1.04(3H，t).MSESI(-ve)392(M-H)實(shí)施例32(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)1-(4-溴-2-氟苯甲?；?-3，3-二氟-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和3，3-二氟吡咯烷鹽酸鹽和三乙基胺(2摩爾當(dāng)量)來(lái)制備。b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸將四(三苯膦)鈀(0)(0.14g)加至由實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物(0.3g)、甲苯(10ml)、2M碳酸鈉溶液(4ml)、乙醇(4ml)和步驟a)的產(chǎn)物形成的混合物中。將反應(yīng)混合物在90℃加熱過(guò)夜，然后真空濃縮，殘余物過(guò)濾(hyflo)，濾液用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.12g。1HNMRDMSO-D6δ7.7-7.36(5H，m)，6.9(1H，d)，4.8(1H，d)，3.9(1H，t)，3.83-3.66(1H，m)，3.6-3.45(2H，m)2.5(1H，m)，2.07(1H，s)和1.44(3H，d)..MSESI(-ve)426(M-H)實(shí)施例33(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-2-氟-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由叔丁基胺來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.6(1H，t)，7.4(1H，dd)，7.3(1H，dd)，6.57-6.44(1H，m)和1.44(9H，s)b)(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用步驟a)的產(chǎn)物和(2S)-2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，用實(shí)施例32步驟b)的方法來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.9(1H，s)，7.9-7.53(5H，m)，7.16(1H，d)，5.05(1H，d)，1.47-1.16(12H，m).MSAPCI(-ve)374(M-H)實(shí)施例34(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-(1-甲基乙基)-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和2-丙胺來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ7.97(1H，t)，7.41(1H，dd)，7.37(1H，dd)，6.45(1H，s)，4.33-4.25(1H，m)，1.22(6H，d)，b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例32步驟b)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ8.21(1H，d)，7.71-7.26(4H，m)，6.97(1H，d)，4.92(1H，d)，4.07(1H，d)，2.52(寬峰，含有DMSO和1H)，1.4(3H，d)和1.16(6H，d)，MSAPCI(+ve)380(M+H)實(shí)施例35(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-(2-甲基丙基)-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和2-甲基-1-丙胺來(lái)制備。MSESI(+ve)274(M+H)b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例32步驟b)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ8.36(1H，s)，7.7-7.42(3H，m)，7.42-7.31(2H，m)，6.96(1H，d)，4.82(1H，q)，3.08(2H，t)，1.94-1.73(1H，m)，1.4(3H，d)和0.9(6H，m).MSAPCI(+ve)394(M+H)實(shí)施例36(2S)-2-[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物使用實(shí)施例24步驟a)的產(chǎn)物和(25)-2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，用實(shí)施例32步驟b)的方法來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.88(1H，d)，7.7-7.51(3H，m)，7.43(1H，t)，7.05(1H，d)，4.54(1H，q)，3.58-3.06(4H，m)，1.84(4H，s)和1.38(3H，d).MSAPCI(-ve)424(M-H)實(shí)施例37(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例1步驟e的方法，由實(shí)施例18步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。b)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例25步驟b)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.82(1H，s)，7.63(1H，d)，7.45-7.39(3H，m)，7.01(1H，d)，4.96(1H，q)，3.5(2H，t)，1.97-1.81(4H，m)和1.42(3H，d).MSAPCI(-ve)406(M-H)實(shí)施例38(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)1-[(5′-氯-2′-羥基-3-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟b)的方法，由實(shí)施例27步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)315(M-H)b)(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例1步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)442(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸將步驟b)的產(chǎn)物(0.2g)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入TFA(3ml)，并攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮，用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMRDMSO-D6δ7.54(2H，s)，7.37-7.21(3H，m)，6.92(1H，d)，4.76(1H，d)，3.5(2H，s)，3.11(2H，s)，2.23(3H，s)，1.98-1.77(4H，m)和1.4(3H，d).MSAPCI(+ve)388(M+H)實(shí)施例39[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由實(shí)施例38步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.57-7.18(5H，m)，7.0(1H，s)，4.63(2H，s)，3.48(2H，s)，3.12(2H，s)，2.24(3H，s)和2.0-1.72(4H，m).MSAPCI(+ve)374(M+H)實(shí)施例40[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5[(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯副標(biāo)題化合物用實(shí)施例32步驟b)的方法，由實(shí)施例26步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例24步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。b)[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例38步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.73(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.54-7.46(2H，m)，7.26(1H，d)，4.6(2H，s)，3.49(2H，t)，3.27(2H，t)，和1.94-1.8(4H，m).MSAPCI(+ve)412(M+H)實(shí)施例41(2S)-2-[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例27步驟a)的產(chǎn)物和(2S)-2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，用實(shí)施例32步驟b)的方法來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.78-7.43(4H，m)，7.23(1H，d)，7.06(1H，d)，5.04(1H，d)，3.37(2H，d)，3.08(2H，m)，2.28(3H，s)，1.96-1.72(4H，m)和1.45(3H，d).MSAPCI(+ve)422(M+H)實(shí)施例42[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸a)3，5′-二氟-2′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-羧酸將5-氟-2-甲氧基硼酸(1g)、4-溴-2-氟苯甲酸(1.29g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.6g)、甲苯(40ml)、乙醇(16ml)和2M碳酸鈉(10ml)裝入燒瓶中，并加熱回流過(guò)夜。真空濃縮混合物，然后用水和乙酸乙酯稀釋，分離水層，并用1NHCl酸化，再用乙酸乙酯萃取。將后乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到淺褐色固體的副標(biāo)題化合物，產(chǎn)量1.45g。1HNMRCDCl3δ8.08(1H，t)，7.4(2H，d)，7.11-7.04(2H，m)，6.96-6.9(1H，m)，3.81(3H，s).MSESI(-ve)306(M-H)b)1-[(3，5′-二氟-2′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和吡咯烷來(lái)制備。MSESI(+ve)318(M+H)c)1-[(3，5′-二氟-2′-羥基[1，1′，聯(lián)苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)304(M-H)d)[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)362(M-H)1HNMRDMSO-D6δ7.8-6.6(6H，m)，4.49(2H，s)，3.6-3.04(4H，m)和2-1.67(4H，m).實(shí)施例43(2S)-2-[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例1步驟e和實(shí)施例38步驟c的方法，用實(shí)施例42步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.76(1H，d)，7.573(1H，d)，7.39(1H，t)，7.24(1H，d)，7.17-7.01(1H，m)，6.95-6.84(1H，m)，4.67(1H，m)，3.47(2H，t)，3.4-3.1(4H，m)，1.89-1.84(2H，m)和1.38(3H，d).MSAPCI(-ve)374(M-H)實(shí)施例44(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例32步驟a)和實(shí)施例32步驟b)的方法，使用實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物和2-甲基吡咯烷來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.74-7.65(1H，m)，7.59-7.5(1H，m)，7.42-7.31(3H，m)，6.92(1H，d)，4.7(1H，q)，4.21-4.08(1H，m)，3.6-3.5(1H，m)，3.4-3.2(1H，m)，2.1-1.7(4H，m)，1.4(3H，d)，1.23(3H，d).MSAPCI(-ve)404(M-H)該化合物可以通過(guò)手性HPLC進(jìn)一步純化，得到實(shí)施例45(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸MSAPCI(-ve)404(M-H)和實(shí)施例46(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸MSAPCI(-ve)404(M-H)實(shí)施例47(2S)-2-[[4′-[(環(huán)戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-環(huán)戊基-2-氟-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和環(huán)戊基胺來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ7.98(1H，t)，7.4(1H，d)，7.36-7.12(1H，m)，6.65-6.43(1H，m)，4.4(1H，qd)，2.19-2(2H，m)，1.8-1.43(6H，m).b)(2S)-2-[[4′-[(環(huán)戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用步驟a)的產(chǎn)物和(2S)-2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，使用實(shí)施例32步驟b)的方法來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ8.31(1H，d)，7.78-7.43(5H，m)，7.17(1H，d)，5.03(1H，q)，4.21(1H，q)，1.9-1.8(2H，m)，1.78-1.63(2H，m)和1.78-1.4(7H，m).MSAPCI(-ve)438(M-H)實(shí)施例48(2S)-2-[[3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物使用實(shí)施例34步驟a)的產(chǎn)物和(2S)-2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，使用實(shí)施例32步驟b)的方法來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ8.19(1H，d)，7.73-7.54(5H，m)，7.11(1H，d)，4.83(1H，q)，4.06(1H，sept)，1.4(3H，d)，和1.16(6H，d).MSAPCI(-ve)412(M-H)實(shí)施例49(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-乙基-2-氟-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸、鹽酸乙胺和三乙基胺來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ8.01(1H，t)，7.41(1H，d)，7.31(1H，d)，6.62(1H，s)，3.51(2H，q)和1.26(3H，t).b)(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物使用步驟a)的產(chǎn)物和(2S)-2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，使用實(shí)施例32步驟b)的方法來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ8.35(1H，t)，7.73-7.5(5H，m)，7.14(1H，d)，5.03(1H，m)，3.3(2H，q)，1.43(3H，d)，和1.1(3H，t).MSAPCI(+ve)400(M+H)實(shí)施例50(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物使用實(shí)施例33步驟a)的產(chǎn)物和實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物，用實(shí)施例32步驟b)的方法來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ7.89(1H，s)，7.57-7.38(5H，m)，6.99(1H，d)，4.98(1H，q)，1.43(3H，d)和1.39(9H，s)MSAPCI(-ve)392(M-H)實(shí)施例51(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)戊基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例32步驟b)的方法，由實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物和實(shí)施例47步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ13.18(1H，s)，8.32(1H，d)，7.6-7.39(5H，m)，7.01(1H，d)，4.98(1H，q)，4.24-4.19(1H，m)，1.98-1.82(2H，m)，1.81-1.59(2H，m)和1.78-1.41(7H，m).MSAPCI(-ve)404(M-H)實(shí)施例52(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-環(huán)丙基-2-氟-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和環(huán)丙基胺來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ8.02(1H，t)，7.42(1H，d)，7.29(1H，dd)，6.73-6.71(1H，m)，2.96-2.94(1H，m)，1.63-1.6(2H，m)和0.87-0.82(2H，m).b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例32步驟b)的方法，由實(shí)施例28步驟c)的產(chǎn)物和步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRDMSO-D6δ8.40(1H，d)，7.60-7.55(2H，m)，7.50(1H，dd)，7.42-7.38(2H，m)，7.01(1H，d)，4.98(1H，q)，2.86(1H，dsextet)，1.44(3H，d)，0.73-0.68(2H，m)，0.58-0.53(2H，m).MSAPCI(-ve)376(M-H)實(shí)施例53(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-(1-乙基丙基)-2-氟-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和3-戊基胺來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ7.97(1H，t)，7.42(1H，dd)，7.31(1H，dd)，6.4-6.33(1H，m)，4.06-4.0(1H，m)，1.7-1.62(2H，m)，1.51-1.42(2H，m)和0.97(6H，t).b)5′-氯-N-(1-乙基丙基)-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟b)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物和4-氯-2-甲氧基硼酸來(lái)制備。MSESI(+ve)350(M+H)c)5′-氯-N-(1-乙基丙基)-3-氟-2′-羥基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)334(M-H)d)(2R)-2-(4-甲基苯氧基)-丙酸，甲基酯將(R)-(+)乳酸甲酯(6.66g)于乙腈(33ml)中的溶液冷卻至5℃，加入三乙基胺(9.8ml)，再加入鹽酸三甲胺(0.62g)，保持溫度低于5℃。在20分鐘內(nèi)逐滴地加入對(duì)甲苯磺酰氯(11.6g)于乙腈(33ml)中的單獨(dú)溶液。過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮，加入乙醚和水，經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)部分，真空濃縮得到黃色油狀的副標(biāo)題化合物(13.71g)。1HNMRCDCl3δ7.82(2H，d)，7.35(2H，d)，4.95(1H，q)，3.67(3H，s)，2.45(3H，s)，1.51(3H，d)e)(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸將步驟c)的產(chǎn)物(300mg)、步驟d)的產(chǎn)物(219mg)和碳酸鉀(135mg)于乙腈(10ml)中溶液裝入燒瓶中，并在50℃攪拌16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，并用乙醚萃取(3×10ml)，用鹽水洗滌有機(jī)部分，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。將得到的黃色油狀物溶于1∶1的THF/甲醇混合物(10ml)中，加入1MNaOH(1.1ml)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后真空濃縮，殘余物用RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(175mg)，為白色固體。1HNMRDMSO-D6δ8.02(1H，d)，7.75(1H，d)，7.59-7.48(2H，m)，7.31(2H，td)，6.93(1H，d)，4.59(1H，q)，3.75(1H，quintet)，1.59-1.37(4H，m)，1.34(3H，d)，0.89(6H，t).MSAPCI(-ve)406(M-H)實(shí)施例54(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和鹽酸甲胺來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ8.00(1H，t)，7.42(1H，dd)，7.32(1H，dd)，6.66(1H，s)，3.03(3H，dd).b)5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-N-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟b)的方法，由步驟a)和4-氯-2-甲氧基硼酸來(lái)制備。MSESI(+ve)294(M+H)c)5′-氯-3-氟-2′-羥基-N-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)278(M-H)d)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例53步驟e)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備，用RPHPLC純化，得到白色固體(170mg)。1HNMRDMSO-D6δ8.27(1H，s)，7.85(1H，d)，7.70-7.51(2H，m)，7.34(1H，d)，7.28(1H，dd)，6.91(1H，d)，4.50(1H，q)，2.78(3H，d)，1.33(3H，d).MSAPCI(-ve)350(M-H)實(shí)施例55(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸a)4-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基-苯甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由4-溴-2-甲基苯甲酸和叔丁基胺來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ7.36(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.18(1H，d)，5.50(1H，s)，2.40(3H，s)，1.46(9H，s).b)5′-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-2′-甲氧基-3-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物使用實(shí)施例18步驟b)的方法，使用步驟a)的產(chǎn)物和4-氯-2-甲氧基硼酸來(lái)制備。MSESI(+ve)332.0(M+H)c)5′-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-2′-羥基-3-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)316.0(M-H)d)(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例53步驟e)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備，并用RPHPLC純化，得到白色固體(230mg)。1HNMRDMSO-D6δ7.86(1H，s)，7.56(1H，d)，7.54(1H，s)，7.25-7.19(3H，m)，6.93-6.88(1H，m)，4.39(1H，m)，2.33(3H，s)，1.36(9H，s)，1.30(3H，d).MSAPCI(-ve)388(M-H)實(shí)施例56羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由實(shí)施例53)步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備，用RPHPLC純化，得到白色固體(81mg)。1HNMRDMSO-D6δ8.06(1H，d)，7.66-7.48(3H，m)，7.42-7.35(2H，m)，7.04(1H，d)，4.60(2H，s)，3.85-3.69(1H，m)，1.64-1.38(4H，m)，0.91(6H，t).MSAPCI(-ve)392(M-H)實(shí)施例57[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟d)的方法，由實(shí)施例54步驟c)的產(chǎn)物來(lái)制備，用乙醚/異己烷研磨，純化，得到白色固體(320mg)。1HNMRDMSO-D6δ13.11(1H，s)，8.27(1H，s)，7.65(1H，t)，7.56(1H，dd)，7.48(1H，dd)，7.44-7.38(2H，m)，7.09(1H，d)，4.78(2H，s)，3.79(3H，d).MSAPCI(-ve)336(M-H)實(shí)施例58(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-N-乙基-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由實(shí)施例21步驟a)的產(chǎn)物和鹽酸乙胺來(lái)制備。MSESI(+ve)310(M+H)b)5′-氯-N-乙基-3-氟-2′-羥基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)294(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例1步驟e)和實(shí)施例38步驟c)的方法，使用步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備，用RPHPLC純化，得到白色固體(28mg)。1HNMRCDCl3δ7.93(1H，t)，7.37(1H，dd)，7.3(1H，d)，7.23(1H，d)，7.14(1H，d)，6.79(2H，m)，4.55(1H，q)，3.48(2H，m)，1.41(3H，d)和1.26(3H，t).MSAPCI(-ve)364(M-H)實(shí)施例59(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)丁基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-N-環(huán)丁基-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由實(shí)施例21步驟a)的產(chǎn)物和環(huán)丁胺來(lái)制備。MSESI(+ve)336(M+H)b)5′-氯-N-環(huán)丁基-3-氟-2′-羥基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)320(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例1步驟e)和實(shí)施例38步驟c)的方法，使用步驟b)的產(chǎn)物制備，用RPHPLC純化，得到白色固體(27mg)。1HNMRCDCl3δ7.92(1H，t)，7.35(2H，m)，7.12(1H，d)，6.99(2H，m)，6.74(1H，d)，4.95(1H，m)，4.56(1H，m)，2.4(2H，s(寬峰))，1.97(2H，t)，1.77(2H，s(寬峰)和1.41(3H，d).MSAPCI(+ve)392(M+H)實(shí)施例60(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-N-(1，1-二甲基丙基)-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由實(shí)施例21步驟a)的產(chǎn)物和叔戊基胺來(lái)制備。MSESI(+ve)352(M+H)b)5′-氯-N-(1，1-二甲基丙基)-3-氟-2′-羥基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)334(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例53步驟e)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。用RPHPLC純化，得到白色固體(220mg)。1HNMRCDCl3δ7.86(1H，t)，7.35(1H，d)，7.26(1H，t)，7.18(1H，d)，7.00(1H，d)，6.66(1H，d)，6.53(1H，d)，4.41(1H，d)，1.78(2H，q)，1.38(6H，s)，1.30(3H，d)，0.89(3H，t).MSAPCI(-ve)406(M-H)實(shí)施例61(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟a)的方法，由實(shí)施例21步驟a)的產(chǎn)物和異戊基胺來(lái)制備。MSESI(+ve)352(M+H)b)5′-氯-3-氟-2′-羥基-N-(3-甲基丁基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺副標(biāo)題化合物用實(shí)施例18步驟c)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物來(lái)制備。MSESI(-ve)334(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例53步驟e)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物來(lái)制備。1HNMRCDCl3δ7.75(1H，t)，7.32(1H，d)，7.23(1H，d)，7.10(1H，s)，6.90(1H，d)，6.83(1H，t)，6.61(1H，d)，4.28(1H，d)，3.37(2H，d)，1.62(1H，t)，1.44(2H，d)，1.17(3H，d)，0.90(6H，d).MSAPCI(-ve)406(M-H)藥理學(xué)數(shù)據(jù)配體結(jié)合測(cè)定法[3H]PGD2購(gòu)自PerkinElmerLifeSciences，其比活性為100-210Ci/mmol。所有其它化學(xué)藥品為分析級(jí)。表達(dá)rhCRTh2/Gα16的HEK細(xì)胞通常供養(yǎng)在DMEM中，DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遺傳霉素、2mML-谷氨酰胺和1％非必需的氨基酸。對(duì)于膜的制備，使粘連轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞在兩層的組織培養(yǎng)工廠(Fisher，目錄號(hào)TKT-170-070E)生長(zhǎng)至融合。在培養(yǎng)的最后18小時(shí)中，加入500mM丁酸鈉誘導(dǎo)受體表達(dá)的最大水平。粘連細(xì)胞用磷酸鹽緩沖溶液(PBS，每細(xì)胞工廠50ml)洗滌一次，并每細(xì)胞工廠加入50ml的冰冷卻的膜均化緩沖溶液[20mMHEPES(pH7.4)、0.1mM二硫蘇糖醇、1mMEDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml桿菌肽]使脫離。在4℃以220xg離心10分鐘，以沉積細(xì)胞，重新懸浮在一半原始體積的新鮮膜均化緩沖溶液中，并用Polytron均漿器進(jìn)行破壞2×20秒，一直將試管保持在冰中。未破裂的細(xì)胞通過(guò)在4℃以220xg離心10分鐘而除去，而膜級(jí)分在4℃以90000xg離心分離30分鐘而沉積。將最后的沉淀重新懸浮在每細(xì)胞工廠4ml膜片均化緩沖溶液中，并測(cè)量蛋白質(zhì)含量。膜以合適的等分試樣的形式貯存在-80℃溫度。所有測(cè)定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中進(jìn)行的。在測(cè)定之前，將含有CRTh2的HEK細(xì)胞膜涂在SPAPVTWGA珠粒(Amersham)上。為涂覆，將膜與珠粒在4℃培育過(guò)夜，同時(shí)恒速攪拌，比例通常為25μg膜蛋白每mg珠粒(最佳涂覆濃度取決于每批膜)。離心(4℃以800xg離心7分鐘)使珠粒沉積，用測(cè)定緩沖液(50mMHEPESpH7.4，含有5mM氯化鎂)洗滌一次，最后重新懸浮在測(cè)定緩沖液中，珠粒濃度為10mg/ml。每一測(cè)定含有20μl6.25nM[3H]PGD2、20μl膜飽和SPA珠粒，兩者均在測(cè)定緩沖液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氫-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特異性結(jié)合測(cè)定，Caymanchemicalcompany)。將化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，并在相同溶劑中稀釋至100X所需的最終濃度。加入測(cè)定緩沖液，得到DMSO的最終濃度為10％(化合物濃度現(xiàn)在為10X所需的最終濃度)，這是加至測(cè)定板中的溶液。將測(cè)定板在室溫培育2小時(shí)，在WallacMicrobeta液體閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)(1分鐘每孔)。式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。具體而言，實(shí)施例5具有pIC50值為8.75，實(shí)施例11具有pIC50值為7.45，以及實(shí)施例13具有pIC50值為8.15。形變?cè)囼?yàn)法DK-PGD2[13，14-二氫-15-酮前列腺素D2]獲自CaymanChemical(Michigan，USA)。OptilyseB獲自Immunotech(Marseille，F(xiàn)rance)。其他化學(xué)試劑均獲自FisherScientific(Loughborough，UK)或Sigma(Poole，UK)，為分析純級(jí)。通過(guò)靜脈穿刺從健康志愿者身上獲得人血，并放入含有肝素作為凝血?jiǎng)┑腗onovette試管(Sarstedt)內(nèi)。測(cè)定是在96深孔聚丙烯板內(nèi)進(jìn)行的。在37℃，于4min期間內(nèi)，用受試化合物(10μL)培養(yǎng)血液(90μL)。加入100μLoptilyseB(Immunotech)將細(xì)胞固定，然后室溫培養(yǎng)10min。接著，加入1mL水，溶解紅細(xì)胞，進(jìn)一步在室溫培養(yǎng)45min。以375xg將板離心5min，拋棄上清液，并將細(xì)胞再次懸浮于400μL測(cè)定緩沖液中(Dulbecco′sPBS，不含Ca2+和Mg2+，補(bǔ)充有10mMHEPES，10mM葡萄糖和0.1％BSA；pH7.4)。用流式細(xì)胞儀，將固定細(xì)胞轉(zhuǎn)移至適用的試管中。使用CoulterFC500流式細(xì)胞儀，測(cè)量這些細(xì)胞被照射時(shí)散射光的能力來(lái)確定形變。通過(guò)在FS/SS分布基礎(chǔ)上對(duì)粒細(xì)胞區(qū)域設(shè)門(mén)，對(duì)FL-1和FL-2繪圖，來(lái)鑒別兩種細(xì)胞群具有低自身熒光的嗜中性細(xì)胞和顯示高自然自身熒光的嗜酸性細(xì)胞。對(duì)嗜酸性細(xì)胞設(shè)門(mén)，并記錄FS中值的變化。以最終濃度1和10μM測(cè)試化合物。將它們?nèi)苡贒MSO中，得到10mM溶液。在96孔聚丙烯板上，于測(cè)定緩沖液中進(jìn)行進(jìn)一步稀釋，得到含1％DMSO的100μM溶液。在含1％DMSO的測(cè)定緩沖液中，制備另一份1∶10的稀釋液。將這兩種溶液以1∶10稀釋到測(cè)定混合物中，得到最終DMSO濃度為0.1％(v/v)。在各實(shí)驗(yàn)中構(gòu)造DK-PGD2的濃度響應(yīng)曲線作為對(duì)照。受試化合物的功效用PGD2響應(yīng)最大值的分?jǐn)?shù)來(lái)表示。當(dāng)化合物功效比低于0.25時(shí)，這些化合物被視為拮抗劑。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是鹵素或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-2烷基；A和E獨(dú)立地選自鹵素、SO2NR3R4、SOnR5(n＝1或2)、CONR3R4或可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-3烷基；D為氫或氟；R1和R2獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；或者R1和R2一起可以形成3-8元環(huán)，其任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、NR6的原子，并且本身任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基取代；R3和R4獨(dú)立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR7R8的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成3-8元飽和雜環(huán)，其任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子，并且本身任選地被鹵素或C1-3烷基取代；R5為C1-C6烷基或C3-7環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選被鹵原子取代；R6為氫或C1-C6烷基；R7和R8獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或C3-7環(huán)烷基；或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起可以形成以上對(duì)R3和R4所定義的3-8元飽和雜環(huán)。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為氯、氟或三氟甲基。3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和E獨(dú)立地表示三氟甲基、C1-3烷基、鹵素、SOR5、SO2R5、CONR3R4或SO2NR3R4。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中D為氫或氟。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2均為氫。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2之一為氫，另一個(gè)為甲基。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自(2S)-2-[[4′-(甲磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′，5-二氯-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(甲基亞磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]苯氧基]丙酸；[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；[[5-氯-4′-(甲磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氟-4′-(甲磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[4′-(乙磺?；?-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(乙磺?；?-3′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-(3′-三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺?；?[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]丙酸；[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(4-嗎啉基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(1-氮雜環(huán)丁烷基羰基)-3′，5-二氯[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(2-異唑烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(環(huán)戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)戊基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(環(huán)丁基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。9.一種治療前列腺素介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7所定義的式(I)化合物或藥學(xué)可接受的鹽。10.一種治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，包含對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.治療患有呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和鼻炎的患者或者面臨呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和鼻炎的患者的方法，包含對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。12.式(II)化合物其中X、A、D和E如權(quán)利要求1中式(I)所定義的。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的取代苯氧基乙酸，其中各變量如權(quán)利要求1中所定義，其用作治療呼吸疾病的藥物化合物；含有它們的藥物組合物；以及制備的它們方法。文檔編號(hào)C07D207/10GK101048369SQ200580036472公開(kāi)日2007年10月3日申請(qǐng)日期2005年8月22日優(yōu)先權(quán)日2004年8月24日發(fā)明者蒂莫西·J·盧克,蒂莫西·N·伯金肖,魯克薩納·T·穆罕麥德申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司