專利名稱：作為抗病毒藥的四環(huán)吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四環(huán)吲哚化合物、涉及含有它們的藥物組合物、涉及它們?cè)陬A(yù)防和治療丙型肝炎感染中的用途以及所述化合物和組合物的制備方法。
丙型肝炎(HCV)是引起病毒感染的原因。迄今為止，HCV感染并沒有得到充分治療，但是可以確信，抑制它在哺乳動(dòng)物(特別是人類)中的RNA聚合酶將是有益的。
公開的國際專利申請(qǐng)WO 93/00334(Fidia-Georgetown Institute forthe Neurosciences)公開了以下可以用在治療精神病和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的方法和組合物中的吲哚衍生物 其中A、Z、R1、R2、R3、R4和n如該專利中所定義。
然而，該文獻(xiàn)并沒有公開四環(huán)吲哚化合物在治療或者預(yù)防病毒感染中的用途。
公開的國際專利申請(qǐng)WO 2005/080399(Japan Tobacco Inc.)公開了以下稠合雜四環(huán)化合物
其中A、X、Cy、G1、G2、G3、G4、G5、G6、R1、R2、R3、R4、R5、R6和a如該專利中所定義，和它們作為HCV聚合酶抑制劑的用途。
本發(fā)明提供式(I)化合物 其中A為C3-8環(huán)烷基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Ar是含有至少一個(gè)芳環(huán)并且具有5、6、9或者10個(gè)環(huán)原子的部分，其任選含有1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，比如苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基和咪唑基，該環(huán)任選被基團(tuán)Q1和Q2取代；Q1為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)0-3芳基、雜芳基、CONRcRd、(CH2)0-3NRcRd、O(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、O(CH2)1-3NRcRd、O(CH2)0-3CONRcRd、O(CH2)0-3CO2H、O(CH2)0-3芳基、O(CH2)0-3雜芳基、OCHReRf或者O(CH2)0-3S(O)2(CH2)0-3NRcRd；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C(O)C1-6烷基；或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的獨(dú)立地選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自NH和NC1-4烷基的基團(tuán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Re和Rf獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者Re和Rf通過選自N、O和S的雜原子進(jìn)行連接，從而形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；和其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任選被鹵素或者羥基取代；
Q2為鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任選被鹵素或者羥基取代；或者Q1和Q2可以連接形成4～7個(gè)原子的環(huán)，其中所述環(huán)任選含有1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，并且任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；R1和R2中之一為CO2H、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1-6烷基、C(O)NHS(O)2(CH2)0-3CO2Rc或者C(O)NHS(O)2(CH2)0-3芳基，和R1和R2中的另一個(gè)為氫；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的獨(dú)立地選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)；W為-CH2-或者-CH2CH2；X為C＝O、-CR14R15-或者NR14；Y為-CR14aR15a-或者NR14a；Z為O、-CHR10-或者-CHR10CH2-；R10為氫、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、氧代、O(CH2)1-3NRcRd或者N(CH2)1-3NRcRd；R14、R14a、R15和R15a各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3Het、C(O)(CH2)0-3Het、(CH2)0-3NR16R17、(CH2)0-3OR16、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3NR16R17、NR18C(O)(CH2)0-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17、(CH2)0-3雜芳基或者C(O)(CH2)0-3雜芳基，其任選被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、SH和S(C1-6烷基)的基團(tuán)取代；R16和R17獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、(CH2)0-4NR18R19、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3雜芳基、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3NR18R19或者(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基，其任選被C1-6烷基、(CH2)0-3OH或者(CH2)0-3C1-6烷氧基取代；或者R16和R17連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自S(O)、S(O)2、NH、NC1-4烷基和N(CH2)0-3C1-4烷氧基的基團(tuán)，和該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；R18和R19獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和雜芳基；或者R18和R19連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)，和該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是式(I)化合物不是14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并嗪-11-甲酸，14-環(huán)己基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，或者14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸。
在一種實(shí)施方案中，X為-CR14R15-和Y為NR14a。
在另一實(shí)施方案中，Y為-CR14aR15a-和X為NR14。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物組為式(Ii)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為-CHR14-；Y為-CH2-或者NR14a；Z為O或者-CH2-；
Q1、R14和R14a如式(I)中所定義；條件是當(dāng)Y為NR14a時(shí)，Z不是O。
關(guān)于式(I)和(Ii)化合物，適用以下實(shí)施方案在一種實(shí)施方案中，當(dāng)Z為O時(shí)，Y為-CH2-。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Z為-CH2-時(shí)，Y為NR14a。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)X為-CH2-時(shí)，Y為NR14a。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R14不是氫時(shí)，Y為-CH2-。
在另一實(shí)施方案中，R14為(CH2)0-1OR16或者(CH2)0-1NR16R17，其中R16和R17如式(I)中所定義。優(yōu)選R14為OR16或者NR16R17。
當(dāng)R14為OR16時(shí)，優(yōu)選R16為氫、(CH2)1-3(C1-6烷氧基)或者(CH2)1-3NR18R19，其中R18和R19如式(I)中所定義。更優(yōu)選R16為氫、(CH2)2-3(C1-4烷氧基)、(CH2)2-3N(C1-4烷基)2或者(CH2)2-3NR18R19，其中R18和R19連同它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)。R16基團(tuán)的適宜實(shí)例包括氫、 當(dāng)R14為NR16R17時(shí)，優(yōu)選R16為氫、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、(CH2)1-3NR18R19、(CH2)0-3C1-4烷氧基、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2N(C1-4烷基)2或者Het，任選被C1-4烷基取代，其中R18和R19獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和雜芳基，或者R18和R19連同它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)。
當(dāng)R14為NR16R17時(shí)，優(yōu)選R17為氫或者C1-6烷基。更優(yōu)選R17為氫、甲基、乙基或者異丙基。
另外，當(dāng)R14為NR16R17時(shí)，R16和R17連同它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的O原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自NH、NC1-4烷基和N(CH2)0-3C1-4烷氧基的基團(tuán)。適宜的NR16R17的實(shí)例包括-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，
在另一實(shí)施方案中，R14a為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、Het、(CH2)0-3NR16R17或者C(O)(CH2)0-3NR16R17，其中R16和R17如式(I)中所定義。優(yōu)選R14a為氫、C1-5烷基、C2-4烯基、Het、(CH2)2NR16R17或者C(O)(CH2)1-2NR16R17，其中R16和R17獨(dú)立地為C1-6烷基，或者R16和R17連同它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的O原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自NH和NC1-4烷基的基團(tuán)。適宜的R14a基團(tuán)的實(shí)例包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、烯丙基、 在另一實(shí)施方案中，Q1為氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、O(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、O(CH2)0-3芳基或者O(CH2)0-3雜芳基。優(yōu)選Q1為氫、氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、O(CH2)0-3C(O)N(C1-4烷基)2、O(CH2)0-1芳基或者O(CH2)0-1雜芳基。更優(yōu)選Q1為氫、氟、氯、羥基、C1-3烷氧基、O(CH2)1-2C(O)N(C1-3烷基)2、O(CH2)0-1苯基、O(CH2)0-1吡啶基、O(CH2)0-1噠嗪基、O(CH2)0-1嘧啶基或者O(CH2)0-1吡嗪基。最優(yōu)選Q1為氫、氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、OCH2C(O)N(CH3)2、芐氧基、O-吡啶基、OCH2吡啶基、OCH2噠嗪基、OCH2嘧啶基或者O-吡嗪基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的化合物組為式(Ia)化合物
其中A為環(huán)戊基或者環(huán)己基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Q1為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、CONRcRd、(CH2)0-3NRcRd、O(CH2)1-3NRcRd、O(CH2)0-3CONRcRd、O(CH2)0-3芳基、O(CH2)0-3雜芳基、OCHReRf；Rc和Rd各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或者Rc、Rd和它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷氧基；或者Re和Rf通過選自N、O和S的雜原子進(jìn)行連接，從而形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；和其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任選被鹵素或者羥基取代；Q2為鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任選被鹵素或者羥基取代；或者Q1和Q2可以通過化學(xué)鍵或者選自N、O和S的雜原子進(jìn)行連接，從而形成4～7個(gè)原子的環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；X為C＝O、-CR14R15-或者NR14；Y為-CR14aR15a-或者NR14a；Z為O、-CH2-或者-CH2CH2-；R14、R14a、R15和R15a各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、Het、(CH2)0-3NR16R17、C(O)(CH2)0-3NR16R17和NHC(O)(CH2)0-3NR16R17；R16和R17獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；或者R16、R17和它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)或者S的雜原子或者一個(gè)基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基，并且該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；R18和R19獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；或者R18、R19和它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)或者S的雜原子或者一個(gè)基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基，并且該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)Z為O時(shí)，那么Q1不含為C6-14芳基、C3-10環(huán)烷基或者為包括1～4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)基的環(huán)，并且式(Ia)化合物不是14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并嗪-11-甲酸，14-環(huán)己基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，或者14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a ][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸。
在一種實(shí)施方案中，A為任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的環(huán)己基。優(yōu)選A未被取代或者被氟、氯、甲基或者甲氧基取代。更優(yōu)選的，A未被取代。
在另一實(shí)施方案中，Q1為鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基。更優(yōu)選Q1為氟、氯、甲基或者甲氧基。
在另一實(shí)施方案中，Q2不存在。本發(fā)明另一優(yōu)選的化合物組為式(Iaa)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Q1和R14a如式(Ia)中所定義，條件是式(Iaa)化合物不是14-環(huán)己基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，或者14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸。
在一種實(shí)施方案中，Q1為鹵素或者不存在。優(yōu)選Q1為氟、氯或者不存在。
在另一實(shí)施方案中，R14a為(CH2)0-3NR16R17或者C(O)(CH2)0-3NR16R17，其中R16和R17如式(Ia)所定義。優(yōu)選R16和R17獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基。更優(yōu)選R16和R17獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基。最優(yōu)選R16和R17都是甲基。適宜的R14基團(tuán)的實(shí)例包括 本發(fā)明另一優(yōu)選的化合物組為式(Ib)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Q1、Q2、R14和R15如式(I)中所定義，條件是式(Ib)化合物不是14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并嗪-11-甲酸。
在一種實(shí)施方案中，Q1不存在或者為氟或氯。優(yōu)選Q1不存在。
在另一實(shí)施方案中，Q2不存在或者為氟。優(yōu)選Q2不存在。
在另一實(shí)施方案中，R14為(CH2)0-1OR16或者(CH2)0-1NR16R17，其中R16和R17如式(I)中所定義。優(yōu)選R14為OR16或者NR16R17。
當(dāng)R14為OR16時(shí)，優(yōu)選R16為氫、(CH2)1-3(C1-6烷氧基)或者(CH2)1-3NR18R19，其中R18和R19如式(I)中所定義。更優(yōu)選R16為氫、(CH2)2-3(C1-4烷氧基)、(CH2)2-3N(C1-4烷基)2或者(CH2)2-3NR18R19，其中R18和R19連同它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)。適宜的R16基團(tuán)的實(shí)例包括氫、 當(dāng)R14為NR16R17時(shí)，優(yōu)選R16為氫、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、(CH2)1-3NR18R19、(CH2)0-3C1-4烷氧基、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2N(C1-4烷基)2或者任選被C1-4烷基取代的Het，其中R18和R19獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和雜芳基，或者R18和R19連同它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)。
當(dāng)R14為NR16R17時(shí)，優(yōu)選R17為氫或者C1-6烷基。更優(yōu)選R17為氫、甲基、乙基或者異丙基。
另外，當(dāng)R14為NR16R17時(shí)，R16和R17連同它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的O原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自NH、NC1-4烷基和N(CH2)0-3C1-4烷氧基的基團(tuán)。適宜的NR16R17基團(tuán)的實(shí)例包括-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，
在另一實(shí)施方案中，R15為氫。
本發(fā)明另一優(yōu)選的化合物組為式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R10和R14如式(I)中所定義。
在一種實(shí)施方案中，R10為氫、羥基、氧代、OCH2CH2NRcRd或者NHCH2CH2NRcRd，其中Rc和Rd如式(I)中所定義。適宜的NRcRd基團(tuán)的實(shí)例為NH2、NH(CH3)、N(CH3)2和吡咯烷基。
在另一實(shí)施方案中，R14為氫、(CH2)0-3OR16或者(CH2)0-3NR16R17，其中R16和R17如式(I)中所定義。優(yōu)選R14為氫、O(CH2)1-3NR18R19或者NH(CH2)1-3NR18R19，其中R18和R19如式(I)中所定義。更優(yōu)選R14為氫或者
當(dāng)任何變量在式(I)或者任何取代基中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其各次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在任何出現(xiàn)時(shí)的定義。
在本文中作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷基”或者“烷氧基”是指直鏈或者支鏈的基團(tuán)。適宜的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。適宜的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在本文中提及的環(huán)烷基可以表示，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或者環(huán)己基。適宜的環(huán)烷基烷基可以是，例如，環(huán)丙基甲基。
在本文中作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烯基”是指直鏈或者支鏈的基團(tuán)。適宜的烯基的實(shí)例包括乙烯基和烯丙基。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳環(huán)。適宜的芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語“雜芳基”是指含有1～4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元～10元雜芳環(huán)系統(tǒng)。上述基團(tuán)的具體實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑基、二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和喹啉基。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語“Het”是指4～7個(gè)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以含有1、2或者3個(gè)選自N、O和S的雜原子或者一個(gè)基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基。
當(dāng)將化合物或者基團(tuán)描述為“任選取代”的化合物或者基團(tuán)時(shí)，可以存在一個(gè)或者多個(gè)取代基。任選的取代基可以以多種方式直接或者經(jīng)連接基團(tuán)連接在它們?nèi)〈幕衔锘蛘呋鶊F(tuán)上，所述連接基團(tuán)的實(shí)例為胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺胺、磺酰胺、亞砜、脲、硫脲和尿烷。適當(dāng)時(shí)，任選的取代基自身可以被另一取代基取代，后者直接連接在前者上或者經(jīng)比如上述例證說明的那些連接基團(tuán)連接在前者上。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物包括那些在下面的實(shí)施例和表中命名的化合物以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
為了用于藥品中，式(I)化合物的鹽應(yīng)當(dāng)是無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。然而，其它鹽可以用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或者它們無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括，可以例如通過混合根據(jù)本發(fā)明的化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液而得到形成的酸加成鹽，所述藥學(xué)上可接受的酸比如鹽酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或者硫酸。胺基鹽還可以包括季銨鹽，其中氨基氮原子帶有適宜的有機(jī)基團(tuán)，比如烷基、烯基、炔基或者芳烷基部分。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括金屬鹽，比如堿金屬鹽(例如鈉鹽或者鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽或者鎂鹽)。
所述鹽可以通過常規(guī)方法得到形成，比如，在不溶解所述鹽的溶劑或者介質(zhì)中，或者在可以在真空中或者通過冷凍干燥可以除去的溶劑中通過使產(chǎn)品的游離堿形式與一個(gè)或者多個(gè)當(dāng)量的適當(dāng)酸反應(yīng)得到形成，或者在適宜的離子交換樹脂上通過將已有鹽的陰離子交換成其它陰離子得到形成。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，本發(fā)明包括上述式(I)化合物的前藥。通常，所述前藥是可以在體內(nèi)輕易轉(zhuǎn)換成所需的式(I)化合物的式(I)化合物的官能性衍生物。適宜的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主編H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
前藥可以是生物活性物質(zhì)(″母體藥物″或者″母體分子″)的藥理學(xué)惰性衍生物，為了釋放活性藥物它需要進(jìn)行體內(nèi)轉(zhuǎn)化，并且相對(duì)于母體藥物分子它具有改良的遞送性能。所述體內(nèi)轉(zhuǎn)化可以是，例如，一些代謝過程的結(jié)果，比如羧酸酯、磷酸酯或者硫酸酯的化學(xué)或者酶水解作用，或者是敏感官能團(tuán)的還原或者氧化作用。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，本發(fā)明包括式(I)化合物的溶劑化合物及其鹽，例如，水合物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，本發(fā)明還包括式(I)化合物的N-氧化物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，本發(fā)明還包括式(I)化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解，所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供了用于治療中的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制造治療或者預(yù)防人類或者動(dòng)物丙型肝炎病毒感染的藥物。
本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括如上定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。取決于期望的給藥方法，所述組合物可以為任何適宜的形式。例如，對(duì)于口服給藥，它可以為片劑、膠囊或者流體劑的形式，對(duì)于胃腸外給藥，它可以為溶液劑或者混懸劑的形式。
所述藥物組合物還任選包括一種或者多種用于治療病毒感染的其它試劑，比如抗病毒劑或者免疫調(diào)節(jié)劑(比如α-、β-或者γ-干擾素)。
在另一方面，本發(fā)明提供了抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治療由于丙型肝炎病毒而引起的疾病的方法，所述方法包括給藥患有所述癥狀的人類或者動(dòng)物(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)治療或者預(yù)防有效量的如上所述的藥物組合物或者如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽?！坝行Я俊笔侵缸阋詫?duì)對(duì)象產(chǎn)生有益效果的量或者是至少引起對(duì)象狀況改變的量。
所述化合物的劑量率將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、所述化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)用、具體狀況的嚴(yán)重程度和經(jīng)受治療的主體。適宜的劑量水平可以為每天大約0.02～5g或者10g，口服劑量高于該劑量?jī)杀吨廖灞?。例如，可以適宜地給藥10～50mg化合物/kg體重，每天1～3次。其適當(dāng)值可以通過常規(guī)試驗(yàn)進(jìn)行選擇。所述化合物可以單獨(dú)給藥或者協(xié)同其它治療同時(shí)或者順序給藥。例如，它可以結(jié)合本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的有效量的抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或者疫苗一起給藥。它可以通過任何適宜的途徑進(jìn)行給藥，包括口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥或者皮下給藥。可以直接將其給藥至適宜的位置或者可以以靶向具體位置(比如某類的細(xì)胞)的方式給藥。適宜的靶向方法是已知的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了制備藥物組合物的方法，包括將如上所定義的至少一種式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或者多種藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或者載體和/或一種或者多種其它治療或者預(yù)防活性劑混合。
本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物的方法。
根據(jù)一般方法(a)，其中Y為NR14的式(I)化合物可以通過式(II)化合物的內(nèi)部環(huán)閉合得到制備 其中R1、R2、A、Ar、W、X和Z如式(I)中所定義。該反應(yīng)合意地在偶聯(lián)試劑(比如HATU或者TBTU)和堿(比如二異丙基乙胺或者三乙胺)存在下，在溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑包括二氯甲烷和DMF。
根據(jù)一般方法(b)，式(I)化合物可以通過式(III)化合物的內(nèi)部環(huán)閉合得到制備 其中R1、R2、A、Ar、W、X、Y和Z如式(I)中所定義，和E為氫或者溴。該反應(yīng)合意地在Pd(0)催化劑(比如PdCl2(dPPf))、二氧雜戊硼烷(比如4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧雜戊硼烷)和堿(比如乙酸鉀)存在下，在適宜的溶劑(比如DMF)中，在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。
根據(jù)一般方法(c)，式(I)化合物可以通過式(IV)化合物的內(nèi)部環(huán)閉合得到制備 其中R1、R2、A、Ar、Y和Z如式(I)中所定義，和X’為如式(I)中所定義的X或者在環(huán)化反應(yīng)期間或之后轉(zhuǎn)化為X，和W’為如式(I)中所定義的W或者在環(huán)化反應(yīng)期間或之后轉(zhuǎn)化為W。W’和X’可以分別是基團(tuán)W和X的適宜活化前體，它們可以在環(huán)閉合期間或者之后通過利用以下方案和實(shí)施例所述的方法或者本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化為W和X。例如，W可以是CH2-鹵素，或者W’和X’可以合起來形成環(huán)氧化物或者氮丙啶基團(tuán)。當(dāng)W’為CH2-鹵素時(shí)，例如CH2-Br，該反應(yīng)合意地在堿(比如氫氧化鈉)存在下，在適宜的溶劑(比如DMF)中進(jìn)行。當(dāng)W’和X’為環(huán)氧基團(tuán)時(shí)，該反應(yīng)合意地在堿(比如氫氧化鈉)存在下，在適宜的溶劑(比如DMF)中進(jìn)行。
式(II)、(III)和(IV)化合物或者是本領(lǐng)域已知的化合物，或者可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法進(jìn)行制備，例如，利用以下方案和實(shí)施例中所述的步驟或者通過利用由此可以輕易得出的替代方法進(jìn)行制備。
適宜方法的進(jìn)一步詳述將在以下方案和實(shí)施例中給出。例如，可以利用本領(lǐng)域熟知的合成方法將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。
由此，例如，可以通過酯向羧酸的轉(zhuǎn)化將其中R1為CO2CH3的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為CO2H的式(I)化合物，例如，在適宜的溶劑(比如二氯甲烷)中通過用BBr3進(jìn)行處理得到轉(zhuǎn)化，或者在適宜的溶劑(比如二氧六環(huán)、THF和/或甲醇)中用NaOH進(jìn)行處理得到轉(zhuǎn)化。
此外，通過在適宜的溶劑(比如THF)中，用例如硼烷試劑(比如BH3.Me2S)對(duì)氧代基團(tuán)進(jìn)行還原，可以將其中X為C＝O的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中X為CH2的式(I)化合物。
一般合成方案通常，五種合成方案可以用于獲得式(I)化合物。
方法A 在吲哚氮原子上對(duì)2-溴吲哚中間體(如公開的國際專利申請(qǐng)WO2004/087714所述進(jìn)行制備)進(jìn)行官能化，從而向鏈上-CH2-/X單元中之一或者二者引入前體官能團(tuán)W’/X’。進(jìn)行Pd-介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)方法(例如，Suzuki、Stille等等)，將帶有前體官能團(tuán)Z′/Y′的C2芳香部分引入鏈Z/Y單元中之一或者二者。對(duì)所述官能團(tuán)進(jìn)行控制，隨后進(jìn)行環(huán)閉合操作，從而得到四環(huán)系統(tǒng)。然后對(duì)酯進(jìn)行去保護(hù)，得到目標(biāo)吲哚羧酸，連接在吲哚氮原子上并將C2芳香部分。
方法B
在鏈總體連接在適當(dāng)?shù)?-鹵代芳香部分上之后，進(jìn)行Pd-介導(dǎo)的環(huán)閉合反應(yīng)，從而得到稠合的四環(huán)系統(tǒng)。然后對(duì)酯進(jìn)行去保護(hù)，得到目標(biāo)吲哚羧酸，其帶有連接在吲哚氮原子上的C2芳香部分。
方法C 經(jīng)Pd-介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)方法(Suzuki，Stille等等)，在外側(cè)引入C2芳香部分。然后對(duì)鏈進(jìn)行構(gòu)建，在吲哚氮原子上進(jìn)行環(huán)化作用，最終閉合環(huán)。
然后對(duì)酯進(jìn)行去保護(hù)，得到目標(biāo)吲哚羧酸，其帶有連接在吲哚氮原子上的C2芳香部分。
方法D 在酯去保護(hù)之前，對(duì)由上述方法A～C得到的稠合四環(huán)中間體進(jìn)行鏈官能團(tuán)處理，從而得到目標(biāo)C2-連接的吲哚羧酸。
方法E 通過處理羧酸官能團(tuán)，對(duì)由以上方法A～D中得到的C2-連接的吲哚酸酸進(jìn)行進(jìn)一步衍生化，從而得到帶有羧酸酯取代基團(tuán)或者羧酰胺的化合物。
在上述任何合成過程期間，可能需要和/或可以合意地保護(hù)任何涉及的分子上的敏感或者活性基團(tuán)。這可以通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)得到實(shí)現(xiàn)，比如那些描述在Protective Groups in Organic Chemistry，主編J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons，第三版，1999中的保護(hù)基團(tuán)。隨后，在適宜的階段，可以利用本領(lǐng)域已知的方法將這些保護(hù)基團(tuán)除去。
以下實(shí)施例是本發(fā)明的例證說明。
在酶抑制作用測(cè)定(實(shí)施例i))和基于細(xì)胞的亞基因復(fù)制測(cè)定(實(shí)施例ii))中，試驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)HCV RNA依賴RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。在酶活性測(cè)定中，這些化合物的IC50值低于5μM，并且在基于細(xì)胞的測(cè)定中，一些實(shí)施例的EC50值低于2μM。實(shí)施例中的化合物名稱利用ACDLabs的軟件(版本6.0)得到。
i)體外HCV NS5B酶抑制作用測(cè)定WO 96/37619描述了編碼酶的重組細(xì)胞桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞的重組HCV RdRp的形成。通過使用RNA作為模板，表明純化酶具有體外RNA聚合酶活性。該參考文獻(xiàn)描述了使用聚(A)和低聚(U)作為引物或者雜聚模板的聚合測(cè)定。通過測(cè)量酸不溶性放射能力，對(duì)氚化UTP或者NTPs的引入進(jìn)行定量。該測(cè)定方法已經(jīng)用于篩選作為HCV RdRp抑制劑的如上所述多種化合物。
放射性UMP的引入按照如下所示進(jìn)行測(cè)量。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)(50μl)在緩沖液中進(jìn)行，所述緩沖液含有20mM tris/HCl pH 7.5、5mMMgCl2、1mM DTT、50mM NaCl、0.03％N-辛基葡糖苷、1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)、10μM UTP和10μg/ml聚(A)或者5μMNTPs和5μg/ml雜聚模板。在聚(A)模板上進(jìn)行的測(cè)定工作中，將低聚(U)12(1μg/ml，Genset)作為引物加入其中。最終NS5B的酶濃度為5nM。組合次序?yàn)?)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。在22℃培養(yǎng)1小時(shí)之后，通過加入50μl 20％TCA和將樣品加入DE81過濾器中終止反應(yīng)。
該過濾器用含有1M Na2HPO4/NaH2PO4的5％TCA進(jìn)行充分洗滌(pH7.0)、用水沖洗、然后用乙醇沖洗、風(fēng)干，在閃爍計(jì)數(shù)器上對(duì)過濾器-結(jié)合放射能力進(jìn)行測(cè)定。在多種濃度的各種上述列出化合物存在下進(jìn)行該反應(yīng)，通過利用下式確定其IC50值％殘余活性＝100/(1+[I]/IC50)s其中[I]為抑制劑濃度，和“s”為抑制曲線的斜率。
ii)基于細(xì)胞的HCV復(fù)制測(cè)定通過用等同于Lohmann等人(1999)(EMBL-genbank No.AJ242652)所述的I377neo/NS3-3′/wt的RNA復(fù)制子對(duì)Huh-7細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，隨后用硫酸新霉素(G418)進(jìn)行選擇，得到穩(wěn)定保持亞基因HCV復(fù)制子的細(xì)胞克隆。通過使用抗NS3單克隆抗體10E5/24(如公開的國際專利申請(qǐng)WO02/59321中所述)直接對(duì)在96孔微孔板上生長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)行ELISA測(cè)定(Cell-ELISA)，通過測(cè)量NS3蛋白的表達(dá)對(duì)病毒復(fù)制進(jìn)行監(jiān)控。在最終體積為0.1ml的DMEM/10％FCS中，以104個(gè)細(xì)胞/孔的密度，將細(xì)胞播種入96孔板中。加入板中兩小時(shí)之后，將50μl含有3×濃度抑制劑的DMEM/10％FCS加入其中，將細(xì)胞培養(yǎng)96小時(shí)，然后用冰冷的異丙醇將其固定保持10秒。對(duì)各個(gè)條件重復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)，所得平均吸光度值用于計(jì)算。上述細(xì)胞用PBS洗滌兩次、用在PBS+0.1％氚核X100+0.02％SDS(PBSTS)中為5％的脫脂奶粉阻斷和然后在4℃下在Milk/PBSTS中用稀釋的10E5/24mab對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)。用PBSTS洗滌5次之后，在室溫下將細(xì)胞與稀釋在Milk/PBSTS中的偶聯(lián)至堿性磷酸酶(Sigma)的Fc具體抗鼠IgG一起培養(yǎng)3小時(shí)。再次按照如上所述進(jìn)行洗滌之后，用對(duì)硝基苯磷酸二鈉基質(zhì)(Sigma)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行顯像，每隔一段時(shí)間在405/620nm處讀取吸光度。對(duì)于計(jì)算，我們使用其中未用抑制劑培養(yǎng)的樣品吸光度值在1～1.5之間的數(shù)據(jù)組。通過將數(shù)據(jù)擬合至Hill方程中，對(duì)將NS3表達(dá)降低50％的抑制劑濃度(IC50)進(jìn)行計(jì)算，抑制分?jǐn)?shù)＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50)其中Ai＝補(bǔ)充有指定抑制劑濃度的HBI1O細(xì)胞的吸光度值。
A0＝未用抑制劑培養(yǎng)的HBI10細(xì)胞的吸光度值。
b＝以相同密度布在相同微孔板上并且未用抑制劑培養(yǎng)的Huh-7細(xì)胞的吸光度值。
n＝Hill系數(shù)。
iii)一般方法所有溶劑都市售(Fluka，puriss.)獲得并且未進(jìn)一步純化即進(jìn)行使用。除了常規(guī)的去保護(hù)和偶聯(lián)步驟之外，所述反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障?，在烘?110℃)的玻璃器皿中進(jìn)行。有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥，并且在減壓下操作的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮(在過濾干燥劑之后進(jìn)行)。按照公開的方法(W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978，43，2923)在硅膠上進(jìn)行快速色譜法或者利用預(yù)填充柱在市售快速色譜系統(tǒng)(Biotagecorporation and Jones Flashmaster II)上進(jìn)行快速色譜法。
試劑通常由市售供應(yīng)商直接獲得(并且如同供應(yīng)進(jìn)行使用)，但是會(huì)使用有限的得自于內(nèi)部法人聯(lián)合單位的化合物。在后一種情形中，所述試劑可以利用科技文獻(xiàn)報(bào)道的常規(guī)合成步驟或者本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)合成步驟輕易獲得。
在(記錄)頻率為300～600MHz的Bruker AM系列光譜儀上，對(duì)1H NMR光譜進(jìn)行記錄。將與不可置換質(zhì)子(和明顯的可置換質(zhì)子)對(duì)應(yīng)的信號(hào)的化學(xué)位移(δ)記錄為相對(duì)于四甲基硅烷的百萬分比例(ppm)，并且使用剩余溶劑峰作為參比進(jìn)行測(cè)量。信號(hào)以以下次序列出多重峰(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b寬及其組合)；以赫茲(Hz)為單位的耦合常數(shù)；質(zhì)子數(shù)目。質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)在負(fù)(ES)或者正(ES+)離子化模式操作的Perkin ElmerAPI 100或者Waters MicroMass ZQ上獲得，并且將結(jié)果記錄為僅僅母體離子的荷質(zhì)比(m/z)。在裝備有Waters 486吸附檢測(cè)器的WatersDelta Prep 4000分離模塊上或者在Gilson制備系統(tǒng)上進(jìn)行制備級(jí)HPLC分離。在所有情形中，使用流量為15～40ml/min的含有0.1％TFA的線性梯度水和MeCN對(duì)化合物進(jìn)行洗脫。
以下縮略語用于實(shí)施例、方案和表中Ac乙?；?；Ar芳基；cat.催化；二氧六環(huán)1，4-二氧六環(huán)；dppf(1，1′-二聯(lián)苯基膦)二茂鐵；1，2-DCE1，2-二氯乙烷；DCM二氯甲烷；DIPEA二異丙基乙胺；DMAPN，N-二甲基吡啶-4-胺；DME乙二醇二甲醚；DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲亞砜；DMPDess-Martin過碘烷；EDACHCl1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺HCl鹽；eq.當(dāng)量；Et3N三乙胺；EtOAc乙酸乙酯；Et2O乙醚；EtOH乙醇；h小時(shí)；Et3SiH三乙基硅烷；HOAc乙酸；HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；Me甲基；MeCN乙腈；MeOH甲醇；min分鐘；MS質(zhì)譜；NBSN-溴琥珀酰亞胺；PE石油醚；Ph苯基；quant.定量的；RP-HPLC反相高壓液相色譜法；RT室溫；sec秒；SFC超臨界流體色譜法；s.s.飽和溶液；TBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟化碳；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；THP四氫吡喃基；TMS三甲代甲硅烷基。
試劑Zhan催化劑I[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫-咪唑-2-叉]-[4-氯-1-異丙氧基-芐叉]二氯化釕市售得自于ZannanPharma Ltd.(www.zannanpharma.com)；(氨基磺?；?乙酸甲基酯按照類似于氨基磺?；宜嵯嚓P(guān)的酯的方式進(jìn)行制備例如，Tetrahedron Lett.1989，30(22)，2869；Bull.Soc.Chim.France 1975，3，807。
實(shí)施例114-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟12-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將NaH(1.4eq，在礦物油中為60％分散體)加入到2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如公開的國際專利申請(qǐng)WO 2004/065367中所述，由市售吲哚-6-甲酸甲酯進(jìn)行制備)的DMF溶液(0.2M)中，并且在室溫下將所得溶液攪拌1小時(shí)。然后將溴乙酸叔丁酯(1.1eq)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌40分鐘。在真空中將溶劑除去并且將所得殘余物吸收在EtOAc中。所得有機(jī)相用H2O洗滌(兩次)，然后用鹽水洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)，從而得到帶褐色固體標(biāo)題化合物(90％)；MS(ES+)m/z 450(M+H)+，m/z 452(M+H)+。
步驟21-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的1，4-二氧六環(huán)溶液(0.15M)中加入Na2CO3(6eq，2M溶液)、(2-甲?；交?硼酸(1.5eq)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.2eq)，并且將所得混合物加熱回流45分鐘。使上述反應(yīng)混合物冷卻并且對(duì)其進(jìn)行過濾。用EtOAc對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋，并且所得有機(jī)相用H2O洗滌、用鹽水洗滌和用Na2SO4進(jìn)行干燥，隨后過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(1∶9 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(53％)；MS(ES+)m/z 476(M+H)+步驟31-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯向1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-(2-甲?；交?-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF溶液(0.2M)中加入N，N-二甲基乙-1，2-二胺(10eq)，并且用乙酸將其pH值調(diào)節(jié)pH 6。在室溫下將上述溶液攪拌1小時(shí)，然后在真空中將THF除去并且將所得殘余物吸收在MeOH中，從而得到0.2M的溶液。將NaBH3CN(2eq)加入其中，并且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋，所得有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌、用H2O洗滌和然后用鹽水洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(95％)；MS(ES+)m/z 548(M+H)+步驟4[3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]乙酸向1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的DCM/H2O(2∶1；0.15M)溶液中滴加加入化學(xué)計(jì)量學(xué)過量的TFA，并且在室溫下將所得溶液攪拌過夜。在真空中將揮發(fā)物除去，將所得殘余物吸收在Et2O中、刻痕并且在真空中重復(fù)對(duì)其進(jìn)行濃縮(2×)，從而分離殘余的TFA。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 492(M+H)+步驟514-環(huán)己基-6-(2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向[3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]乙酸的DCM溶液(0.08M)中加入DIPEA(3.5eq)和HATU(2.5eq)，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。用DCM和HCl(1N)對(duì)上述溶液進(jìn)行稀釋并且將兩相分離。所得水相用DCM萃取(2x)。然后，合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。然后，直接將所得粗產(chǎn)品用于下一步驟中，不需要進(jìn)一步純化；MS(ES+)m/z 474(M+H)+步驟614-環(huán)己基-6-[2--(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸向14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的DCM溶液(0.02M)中滴加加入BBr3的DCM溶液(1M)。在室溫下將上述溶液攪拌30分鐘。在真空中將揮發(fā)物除去。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.17-1.1.23(m，1H)，1.24-1.40(m，2H)，1.56-1.59(m，1H)，1.65-1.79(m，2H)，1.82-2.0(m，4H)，2.70-2.85(m，3H)，2.85(s，6H)，3.68-3.78(m，1H)，3.90-4.06(m，2H)，4.23(d，J 17.2，1H)，4.30(d，J 14.8，1H)，4.80(d，J 17.2，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.72(d，J 8.4，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.91-7.96(m，2H)，9.29(br s，1H)，12.78(br s，1H)；MS(ES+)m/z460(M+H)+實(shí)施例214-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟11-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-(2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1步驟3中合成1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯相同的方法進(jìn)行合成，但是使用2-嗎啉-4-基乙胺而不是N，N-二甲基乙-1，2-二胺。標(biāo)題化合物以92％的產(chǎn)率獲得；MS(ES+)m/z 590(M+H)+步驟2[3-環(huán)己基-6-(甲氧羰基)-2-(2-{[2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-1-基]乙酸標(biāo)題化合物利用實(shí)施例1步驟4中關(guān)于[3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]乙酸所述相同的方法進(jìn)行制備。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 534(M+H)+
步驟314-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯標(biāo)題化合物利用實(shí)施例1步驟5中關(guān)于14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯所述相同的方法進(jìn)行制備。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 516(M+H)+步驟414-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的THF溶液(0.15M)中滴加加入20eq的BH3Me2S(為2M THF溶液)，并且在室溫下將所得溶液攪拌2小時(shí)。將MeOH小心地加入到上述混合物中，直至停止冒泡為止，然后在真空中將揮發(fā)物除去。所得粗殘余物產(chǎn)品不必進(jìn)行分離，直接可以用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 502(M+H)+步驟514-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將粗14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯溶于THF/MeOH(1∶1)中，并且向該溶液中加入過量NaOH(1N)。在室溫下將該溶液攪拌過夜。在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRAprep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.0-1.20(m，1H)，1.21-1.40(m，2H)，1.45-1.60(m，1H)，1.60-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.0(m，3H)，2.63-2.67(m，1H)，3.33(bs，4H)，3.48-3.51(m，1H)，3.52-3.80(m，7H)，3.84(bs，4H)，4.42(d，J 13.6，1H)，4.84(dd，J 16.2，4.6，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.74(dd，J 8.4，1.2，1H)，7.84-7.90(m，1H)，7.93(d，J 8.4，1H)，8.2(s，1H)；MS(ES+)m/z 488(M+H)+.
實(shí)施例314-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟114-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(按照類似于實(shí)施例1中所述的方式進(jìn)行制備)的THF溶液(0.06M)中，滴加加入BH3Me2S(20eq，2M THF溶液)，并且在室溫下將所得溶液攪拌3小時(shí)。將MeOH小心地加入到上述混合物中，直至停止冒泡為止，然后在真空中將揮發(fā)物除去。所得粗殘余物產(chǎn)品不必進(jìn)行分離，直接用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 490(M+H)+步驟214-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將粗14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯溶于二氧六環(huán)中(0.06M)，并且向該溶液中加入10eq的NaOH水溶液(2N)。在60℃下將上述溶液攪拌3小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H20)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.08-1.20(m，1H)，1.24-1.40(m，2H)，1.46-1.55(m，1H)，1.63-1.75(m，2H)，1.78-2.0(m，4H)，2.55-2.67(m，1H)，2.84(s，6H)，2.88-3.01(m，3H)，3.4-3.65(m，5H，部分被水峰模糊)，3.75-3.80(m，1H)，3.89(s，3H)，4.41-4.51(m，1H)，7.08(d，J8.3，1H)，7.21(s，1H)，7.30(d，J 8.3，1H)，7.67(d，J 8.3，1H)，7.86(d，J 8.3，1H)，8.05(s，1H)；MS(ES+)m/z 476(M+H)+參比實(shí)施例414-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟12-溴-3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將NaH(1.5eq，在礦物油中為60％分散體)加入到2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如公開的國際專利申請(qǐng)WO 2004/065367中所述，由市售吲哚-6-甲酸甲酯進(jìn)行制備)的DMF溶液(0.1M)中，并且冒泡停息之后，在室溫下再將所得溶液攪拌30分鐘。然后將2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)(4eq)和催化量的(0.025eq)KI加入其中，并且在50℃下將上述混合物加熱36小時(shí)。然后，將上述反應(yīng)混合物冷卻至室溫、用HCl(1N)水溶液將其猝滅并且用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取。所得有機(jī)物用HCl(1N)水溶液(3×)、水和鹽水洗滌，隨后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％EtOAc/PE)進(jìn)行純化，從而得到淺黃色固體，將其與Et2O/PE一起研磨，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(69％)；MS(ES+)m/z 422(M+H)+，m/z 424(M+H)+。
步驟23-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-溴-3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的二氧六環(huán)溶液(0.1M)中加入Na2CO3(6eq，2M水溶液)、4-甲氧基-2-甲?；交鹚?2eq)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.2eq)。對(duì)上述混合物進(jìn)行脫氣，然后將其回流加熱30分鐘。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行RP-HPLC分析表明殘留的原料。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻，并且另外將1eq 4-甲氧基-2-甲?；交鹚岷?.1eq二(三苯基膦)二氯化鈀(II)引入其中。然后，重新對(duì)其進(jìn)行回流加熱30分鐘。使上述反應(yīng)冷卻至室溫并且將其分配在水和EtOAc之間。含水組分用EtOAc進(jìn)行提取，并且合并的有機(jī)物用HCl(1N)水溶液、水和鹽水提取，隨后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(10～20％梯度EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為黃色泡沫的標(biāo)題化合物(72％)；MS(ES+)m/z 478(M+H)+步驟33-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-(4-甲氧基-2-[(甲基氨基)甲基]苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF溶液(0.05M)中加入甲胺(10eq，2M THF溶液)，并且用乙酸將其pH值調(diào)節(jié)為pH 6。在室溫下將上述溶液攪拌45分鐘，然后在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收在甲醇中，從而得到0.025M的溶液。將NaBH3CN(2.4eq)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取(兩次)。合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌、然后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為粘性油的標(biāo)題化合物(89％)；MS(ES+)m/z 493(M+H)+步驟43-環(huán)己基-2-{4-甲氧基-2-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將HCl水溶液(25eq，3M)加入到3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-{4-甲氧基-2-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF溶液(0.02M)中，并且將上述混合物加熱回流24小時(shí)。在真空中對(duì)揮發(fā)物進(jìn)行濃縮，并且將所得殘余物分配在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間(確保水相為堿性)。用EtOAc對(duì)所得水相進(jìn)行提取，合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌、然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而以基本定量的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 449(M+H)+步驟514-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸在室溫下，將乙酸滴加加入到進(jìn)行攪拌的3-環(huán)己基-2-{4-甲氧基-2-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的MeOH溶液(0.005M)中，將其pH值調(diào)節(jié)至pH 6。將上述混合物攪拌10分鐘，隨后將3.2eq NaCNBH3加入其中。1小時(shí)之后對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行RP-HPLC分析，確定氨基醛完全轉(zhuǎn)化為期望的環(huán)胺。用等體積的THF對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行稀釋，并且將100eq的NaOH(2M水溶液)引入其中。然后，在60℃下將上述反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)，隨后使其冷卻至室溫。在真空中對(duì)THF/MeOH的體積進(jìn)行濃縮，并且用HCl水溶液(1N)對(duì)所得殘余物進(jìn)行酸化，隨后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取(4×)。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到為黃色固體的產(chǎn)品鹽酸鹽。通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.09-1.21(m，1H)，1.28-1.37(m，2H)，1.50-1.56(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.82-2.0(m，4H)，2.58-2.67(m，1H)，3.04(br s，3H)，33-3.5(m，1H，被水峰模糊peak)，3.63-3.75(m，3H)，3.91(s，3H)，4.32(d，J 13.4，1H)，4.79(dd，J 16.0，3.5，1H)，7.25(dd，J 8.5，2.3，1H)，7.40(d，J 8.5，1H)，7.61(d，J 2.3，1H)，7.73(d，J 8.3，1H)，7.91(d，J 8.3，1H)，8.19(s，1H)，9.86(brs，1H)，12.68(br s，1H)；MS(ES+)m/z 419(M+H)+實(shí)施例5({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-基)-羰基]氨基}磺?；?乙酸甲酯將1.6eq的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺HCl鹽加入到2.7eq DMAP、1.6eq(氨基磺酰基)乙酸甲酯和14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]-苯并二吖辛因-11-甲酸鹽酸鹽(得自于實(shí)施例4)的DCM(0.02M)混合物中。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌過夜，然后將其分配在HCl水溶液(1N)和EtOAc之間。所得有機(jī)物用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，30×50mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.09-1.21(m，1H)，1.21-1.42(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.80-2.0(m，4H)，2.58-2.67(m，1H)，3.06(br s，3H)，3.4-3.55(m，1H，被水峰模糊)，3.68(s，3H)，3.68-3.78(m，3H)，3.91(s，3H)，4.34(d，J 13.4，1H)，4.68-4.77(m，3H)，7.26(dd，J8.5，2.5，1H)，7.41(d，J 8.5，1H)，7.62(d，J 2.5，1H)，7.72(d，J 8.5，1H)，7.95(d，J 8.5，1H)，8.25(s，1H)，9.89(br s，1H)，12.30(br s，1H)；MS(ES+)m/z 554(M+H)+實(shí)施例6({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸向({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸甲酯(得自于實(shí)施例5)的二氧六環(huán)溶液(0.04M)中加入等體積的水和4eq NaOH(1N水溶液)。在室溫下將此反應(yīng)劇烈攪拌1小時(shí)。用HCl水溶液(1N)對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行酸化，并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而除去二氧六環(huán)。所得含水漿液用MeCN和水進(jìn)行稀釋并且進(jìn)行冷凍干燥，從而留下白色粉末。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.09-1.20(m，1H)，1.24-1.41(m，2H)，1.52-1.56(m，1H)，1.67-1.75(m，2H)，1.82-2.0(m，4H)，259-2.67(m，1H)，3.06(br s，3H)，3.3-3.55(m，1H，被水峰模糊)，3.65-3.78(m，3H)，3.91(s，3H)，4.33(d，J 13.2，1H)，4.58(d，J 15.0，1H)，4.62(d，J 15.0，1H)，4.65-4.73(m，1H)，7.26(dd，J 8.5，2.5，1H)，7.41(d，J 8.5，1H)，7.62(d，J 2.5，1H)，7.72(d，J 8.5，1H)，7.94(d，J 8.5，1H)，8.26(s，1H)，9.90(br s，1H)．12.20(br s，1H)，13.41(br s，1H)；MS(ES+)m/z 540(M+H)+.
實(shí)施例714-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-羧酰胺將1.5eq的DMAP加入到14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸(得自于實(shí)施例4)的三氟乙酸鹽的無水DCM溶液(0.1M)中。然后將1.5eq的EDAC.HCl加入其中，在室溫下攪拌5分鐘之后，將1.5eq的N，N-二甲基磺酰胺加入其中。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。在真空中將溶劑除去，通過RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)直接對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(38％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.13-1.36(m，3H)，1.95-1.47(m，7H)，2.66-2.60(m，1H)，2.91(s，6H)，3.05(br s，3H)，3.50-3.63(m，1H)，3.64-3.74(m，3H)，3.90(s，3H)，4.32(AB體系，J 14.0，1H)，4.69(AB體系，J 14.0，1H)，7.25(d，J 8.3，1H)，7.40(d，J 8.3，1H)，7.61(s，1H)，7.70(d，J 7.9，1H)，7.92(d，J 7.9，1H)，8.25(s，1H)，9.9(br s，1H)，11.6(br s，1H)；MS(ES+)m/z 525(M+H)+實(shí)施例83-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟11-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯根據(jù)先前文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.2002，124(7)，1354)進(jìn)行制備將1-溴-2-甲基-4-氯苯(1eq)、NBS(1eq)和過氧化苯甲酰(0.004eq)的CCl4(0.7M)懸浮液加熱回流4小時(shí)。然后在加熱的同時(shí)對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行過濾，并且在真空中將揮發(fā)物除去。將PE加入其中，將所得沉淀濾出并且在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到標(biāo)題化合物(45％)。
步驟22-溴-5-氯苯甲醛2-溴-5-氯苯甲醛根據(jù)先前文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.2002，124(7)，1354)進(jìn)行制備在0℃下，將經(jīng)活化的粉化4A分子篩(800mg/mmol基質(zhì))、N-甲基嗎啉-N-氧化物(2eq)和2-溴甲基-5-氯苯甲醛(1eq)的MeCN(0.16M)混合物攪拌2小時(shí)。然后將該反應(yīng)濾過硅藻土墊片并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(92％)。
步驟3N’-(2-溴-5-氯芐基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺向2-溴-5-氯苯甲醛(得自于步驟2，1eq)的THF(0.04M)溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(1.2eq)，并且用乙酸將其pH值調(diào)節(jié)至pH 5。在室溫下將上述溶液攪拌1小時(shí)，然后在真空中將THF除去并且將所得殘余物吸收在MeOH中，從而得到0.04M的溶液。將NaBH3CN(2eq)加入其中，并且將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用EtOAc對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋，所得有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌、用H2O洗滌和然后用鹽水洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 291(M+H)+步驟43-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯將2eq N，N-二異丙基酰亞胺氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)先前文獻(xiàn)進(jìn)行制備Synthesis 1979，561)加入到3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸(如公開的國際專利申請(qǐng)WO2004087714所述進(jìn)行制備)的CH2Cl2(0.4M)溶液中，并且在N2下將上述混合物加熱回流16小時(shí)。然后，在3小時(shí)時(shí)間內(nèi)，進(jìn)一步將2.5eq N，N-二異丙基酰亞胺氨基甲酸叔丁酯分份加入其中，在各次加入之后恢復(fù)加熱。在加熱的同時(shí)將上述反應(yīng)混合物濾過硅藻土墊片，并且在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(5％EtOAc/PE)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(58％)；MS(ES+)m/z 298(M-H)-。
步驟52-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)，在劇烈攪拌的同時(shí)，將N-溴琥珀酰亞胺(1.1eq)分份加入到3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(得自于步驟4，0.07M)的CCl4溶液中。在完全加入NBS之后，在室溫下將上述反應(yīng)再另外攪拌一小時(shí)。然后在真空中將CCl4除去并且將所得殘余物吸收在EtOAc中。所得有機(jī)物用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌(兩次)、然后用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾和在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(5～20％梯度EtOAc/PE)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(57％)；MS(ES+)m/z 380(M+H)+，378(M+H)+。
步驟62-溴-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯將NaH(1.4eq，在礦物油中為60％分散體)加入到2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯的DMF溶液(得自于步驟5，0.15M)中，并且在室溫下將該溶液攪拌30分鐘。將溴乙酸甲酯(1.4eq)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌3小時(shí)。在真空中將溶劑除去并且將所得殘余物吸收在EtOAc中。所得有機(jī)相用HCl水溶液(0.5N)洗滌兩次然后用鹽水洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)。通過結(jié)晶(EtOAc/PE)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(80％)；MS(ES+)m/z 450(M+H)+，m/z 452(M+H)+。
步驟7[2-溴-6-(叔丁氧羰基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-1-基]乙酸將LiOH一水合物(4eq)的H2O(0.05M)溶液加入到2-溴-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(1eq)的THF∶CH3OH(1∶1)混合物溶液(得自于步驟6，0.05M)中。在50℃下將上述反應(yīng)加熱2小時(shí)，然后使其冷卻至室溫并且在真空中除去揮發(fā)物。然后，用HCl水溶液(1N)對(duì)所得殘余物進(jìn)行酸化并且將所得沉淀濾出、用水洗滌并且在真空中進(jìn)行干燥，從而得到標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 436(M+H)+，438(M+H)+。
步驟82-溴-1-(2-{(2-溴-5-氯芐基)[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯向[2-溴-6-(叔丁氧羰基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-1-基]乙酸(得自于步驟7，1eq)的DCM(0.07M)溶液中加入N’-(2-溴-5-氯芐基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(得自于步驟3，2.1eq)、DIPEA(3eq)和HATU(2eq)，并且在室溫下將上述混合物攪拌過夜。所得溶液用DCM進(jìn)行稀釋并且用HCl(1N)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(56％)，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 710(M+H)+步驟93-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸叔丁酯向裝有磁力攪拌棒的Smith Process Vial TM(2-5ml)中加入2-溴-1-(2-{(2-溴-5-氯芐基)[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(得自于步驟8，1eq)的無水DMF(0.02M)溶液、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧雜戊硼烷(1.1eq)、PdCl2(dppf)(0.03eq)和乙酸鉀(3eq)。用蓋子將該管形瓶密閉，使其充滿N2并且在Smith Personal Synthesizer中在150℃下將其微波處理6分鐘。然后，所得溶液用EtOAc進(jìn)行稀釋、用H2O和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，濾過二氧化硅塞(EtOAc∶PE∶Et3N)(5∶5∶0.1％)之后得到從而得到粗產(chǎn)物，不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟；MS(ES+)m/z 550(M+H)+。
步驟103-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸在室溫下，將3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸叔丁酯(得自于步驟9，1eq)的TFA∶H2O∶Et3SiH(95∶3∶2)混合物溶液(0.03M)攪拌1小時(shí)。在真空中將揮發(fā)物除去，并且通過RP-HPLC對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 494(M+H)+。
實(shí)施例9N’-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因(benzoxazocin)-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)步驟13-環(huán)己基-2-(2-羥苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如公開的國際專利申請(qǐng)WO2004087714中所述，由市售吲哚-6-甲酸甲酯進(jìn)行制備)的DME和EtOH混合物(5∶2，v/v，0.2M)溶液中加入2eq的Na2CO3(2M水溶液)、1.3eq的(2-羥苯基)硼酸和0.1eq的四(三苯基膦)化鈀(0)。用干燥的N2對(duì)上述混合物進(jìn)行充分脫氣，然后在100℃下將其加熱過夜。將上述反應(yīng)混合物冷卻、用一些EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋并且將其濾過硅藻土塞。用EtOAc對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋，并且所得有機(jī)相用水洗滌、用鹽水洗滌和用Na2SO4進(jìn)行干燥，隨后將其過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。在硅膠上通過快速色譜法(1∶7 EtOAc/PE，然后1∶3)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(60％)；MS(ES+)m/z 350(M+H)+步驟23-環(huán)己基-2-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向上述步驟1得到的產(chǎn)品的DMF(0.04M)溶液中加入氟化銫(3eq)和(S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(1.1eq)。在室溫下將上述所得混合物攪拌過夜，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，在硅膠上通過快速色譜法(1∶5 EtOAc/PE)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為無色泡沫的標(biāo)題化合物(74％)；MS(ES+)m/z 406(M+H)+；[α]D20＝+22(c＝0.5，CHCl3)。
步驟3(7S)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯利用冰浴將上述步驟2得到的產(chǎn)品的DMF(0.05M)溶液冷卻至0℃，將固體NaH(1.2eq，在礦物油中為60％分散體)分份加入其中。使上述反應(yīng)升溫至室溫并且將其攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋，并且用HCl(1N)、水和鹽水進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，在硅膠上通過快速色譜法(1∶4 EtOAc/PE)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為無色泡沫的標(biāo)題化合物(55％，非對(duì)映異構(gòu)體混合物，2∶1)；MS(ES+)m/z 406(M+H)+；[α]D20＝-28(c＝0.5，CHCl3)。
步驟414-環(huán)己基-7-氧代-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向(7S)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟3)的DCM(0.1M)溶液中加入Dess-Martin過碘烷(DMP，1.2eq)，并且在室溫下將上述混合物攪拌1小時(shí)。此時(shí)，再將0.6eq DMP加入其中并且將反應(yīng)放置過夜。所得反應(yīng)混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋并且用含有硫代硫酸鈉和NaHCO31∶1混合物的水溶液(均為飽和溶液)進(jìn)行洗滌，然后用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品(90％)，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 404(M+H)+。
步驟514-環(huán)己基-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-7-氧代-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟4)的1，2-二氯乙烷(0.08M)溶液中加入1.0eq的N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺和1.5eq乙酸，然后向其中加入1.5eq.固體三乙酰氧基硼氫化鈉。2小時(shí)之后將NaOH(20eq，1N)加入其中，攪拌5分鐘之后，將混合物倒入EtOAc中并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 476(M+H)+。
步驟6N’-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)向上述粗產(chǎn)品(得自于步驟5)的THF/MeOH(0.05M，1∶1，v/v)溶液中加入KOH(8eq，1N)，并且在50℃下對(duì)上述混合物進(jìn)行攪拌。通過滴加加入HCl(1N)將上述反應(yīng)混合物酸化至pH 2，然后用MeCN對(duì)其進(jìn)行稀釋，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(兩步的產(chǎn)率為60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，2非對(duì)映體7∶1*)δ1.09-1.22(m，1H)，1.25-1.46(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，1.89-2.07(m，3H)，2.64-2.75(m，1H)，2.79*，2.82(s，6H)，2.98-3.10(m，1H)，3.10-3.90(m，5H，與水峰和大約3個(gè)可交換質(zhì)子一起)，3.96-4.02(m，1H)，4.18，4.32*(dd，J 3.0，12.6，1H)，4.74，4.84*(d，J 11.9，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.30(dd，J 1.9，7.9，1H)，7.52(dt，J 1.9，8.5，1H)，7.64*，7.70(dd，J 1.0，8.4，1H)，7.86*，7.99(d，J 8.5*，8.4，1H)，8.22，8.35*(s，1H)；MS(ES+)m/z 462(M+H)+無實(shí)施例10實(shí)施例11N-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-N，N’，N’-三甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)步驟114-環(huán)己基-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟5進(jìn)行制備)的DCM(0.1M)溶液中加入甲醛(3.0eq)和乙酸(5.5eq)，然后向其中加入氰基硼氫鈉(3eq)。2小時(shí)之后將NaOH(20eq，1N)加入其中，攪拌5分鐘之后，將混合物倒入EtOAc中并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 490(M+H)+。
步驟2N-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-N，N’，N’-三甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)向上述產(chǎn)品(得自于步驟1)的二氧六環(huán)/水(0.06M，2∶1，v/v)溶液中加入5eq.氫氧化鉀，并且在80℃下對(duì)上述混合物進(jìn)行攪拌。通過滴加加入鹽酸(1N)將上述反應(yīng)混合物酸化至pH 2，然后用MeCN對(duì)其進(jìn)行稀釋，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters Symmetry prep.C18，7um，19×150mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(三步產(chǎn)率為45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，300K，2非對(duì)映體94∶6)δ1.09-1.25(m，1H)，1.26-1.43(m，2H)，1.54(d，J 12.2，1H)，1.62-1.78(m，2H)，1.79-2.06(m，4H)，2.39(s，3H)，2.61(s，0.36H)，2.65-2.77(m，1H)，2.85(s，5.64H)，2.94(dt，J 5.5，13.6，1H)，3.04-3.15(m，2H)，3.18(dt，J 5.6，13.0，1H)，3.23-3.34(m，1H)，3.74-3.80(m，0.06H與3.85ppm處信號(hào)部分重疊)，3.85(dd，J10.2，14.4，0.94H)，4.07(dd，J 9.0，12.1，0.94H)，4.11-4.17(m，0.06H與4.07ppm處信號(hào)部分重疊)，4.31(dd，J4.3，12.1，0.94H)，4.64(d，J 14.4，0.94H)，4.75(d，J 13.1，0.06H)，4.79-4.87(m，0.06H)，7.24-7.37(m，3H)，7.50-7.59(m，1H)，7.63-7.66(m，0.06與7.69處信號(hào)部分重疊)，7.69(dd，J 0.8，8.3，0.94H)，7.82-7.85(m，0.06H與7.87ppm處信號(hào)部分重疊)，7.87(d，J 8.3，0.94H)，8.15(s，0.94H)，8.32(s，0.06H).MS(ES+)m/z 476(M+H)+.
實(shí)施例12N’-[(7R)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]-N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)步驟1(7S)-14-環(huán)己基-7-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向(7S)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟3中所述進(jìn)行制備)的吡啶(0.08M)溶液中加入甲苯磺酰氯(2.5eq)，并且在室溫下將上述反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋，并且用HCl(1N)、NaHCO3(飽和溶液)和鹽水進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，通過快速色譜法(1∶9 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為淺黃色油的標(biāo)題化合物(94％)；MS(ES+)m/z 560(M+H)+。
步驟2(7R)-7-疊氮基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向由步驟1得到的上述產(chǎn)品的無水THF(0.06M)溶液中加入疊氮基三甲基硅烷(3.5eq)和四丁基銨三苯基二氟硅酸鹽(3.5eq)。在65℃下將上述反應(yīng)攪拌20小時(shí)，然后再將1eq.疊氮基三甲基硅烷加入其中，并且在65℃下將所得混合物攪拌36小時(shí)。在真空中將揮發(fā)物蒸發(fā)，并且用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉(飽和溶液)和鹽水對(duì)溶于EtOAc的粗產(chǎn)物進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，在硅膠上通過快速色譜法(5∶95 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(84％)；MS(ES+)m/z 431(M+H)+。
步驟3(7R)-7-氨基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯在常壓氫氣下，將含有負(fù)載在活性炭上的鈀(10％，w/w)的得自于步驟2的上述產(chǎn)品的MeOH(0.1M)溶液攪拌4小時(shí)。將催化劑濾出并且在減壓下將所得溶液蒸干，從而得到標(biāo)題化合物(92％)；MS(ES+)m/z 405(M+H)+。MS(ES+)m/z 405(M+H)+；％；[α]D20＝+46.4(c＝1，CHCl3)。
步驟4(7R)-7-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向得自于步驟3的上述產(chǎn)品的無水三甲基原甲酸酯(0.35M)的溶液中加入N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05eq)，并且在室溫下將上述混合物攪拌過夜。在減壓下將上述溶液濃縮至干燥，并且溶于無水甲醇(0.25M)的所得粗產(chǎn)物用HOAc(eq)和氰基硼氫鈉(1.5eq)進(jìn)行處理。在室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將NaOH(20eq，1N)加入其中，攪拌5分鐘之后，將混合物倒入EtOAc中并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，通過快速色譜法(1∶4 EtOAc+0.1％NEt3/PE+0.1％NEt3，然后6/4)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(46％)；MS(ES+)m/z 548(M+H)+。
步驟5(7R)-13-環(huán)己基-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-6，7，8，8a-四氫苯并[b]茚并[2，1-d]oxocine-10-甲酸甲酯將得自于步驟4的上述產(chǎn)品溶于(0.08M)3/1 DCM/TFA混合物中，并且在室溫下對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌。在減壓下將該溶液濃縮至干燥。向溶于DCM(0.2M)的粗產(chǎn)品中加入6eq.乙酸鈉、6eq.甲醛和6eq.氰基硼氫鈉。1小時(shí)之后將NaOH(20eq，1N)加入其中，攪拌5分鐘之后，將混合物倒入EtOAc中并且用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 490(M+H)+。
步驟6N’-[(7R)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]-N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)向上述粗產(chǎn)品(得自于步驟5)的二氧六環(huán)/水(0.06M，2∶1，v/v)溶液中加入5eq.氫氧化鉀，并且在80℃下對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌。通過滴加加入鹽酸(1N)將上述反應(yīng)混合物酸化至pH 2，然后用MeCN對(duì)其進(jìn)行稀釋，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters Symmetry prep.C18，7um，19×300mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(兩步產(chǎn)率為41％)。標(biāo)題化合物的1H NMR和MS光譜與其外消旋物的報(bào)道值相同(參見實(shí)施例10步驟2)。e.e.＞96％；[α]D20＝+36.8(c＝0.5，CHCl3).
實(shí)施例13N’-[(7S)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]-N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)標(biāo)題化合物按照與其對(duì)映異構(gòu)體(7R)(參見實(shí)施例12)所述相同的方法得到，在實(shí)施例9步驟2中使用(R)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯而不是(S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯，從而得到3-環(huán)己基-2-{2-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基苯基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯[α]D20＝-19.8(c＝0.5，CHCl3)，和在環(huán)化之后轉(zhuǎn)化(7R)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯成為如實(shí)施例12所述的標(biāo)題化合物[α]D20＝+29.9(c＝0.54，CHCl3)。標(biāo)題化合物的1H NMR和MS光譜與其外消旋物(參見實(shí)施例11)相同e.e.＞99％；[α]D20＝-40(c＝0.1，CHCl3)。
實(shí)施例14(+/-)1-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-4-甲基哌嗪二二(三氟醋酸鹽)步驟114-環(huán)己基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-7-氧代-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟4中所述進(jìn)行制備)的DCM(0.04M)溶液中加入3.0eq 1-甲基哌嗪和4.5eq乙酸，隨后向其中加入1.5eq.固體三乙酰氧基硼氫化鈉。2小時(shí)之后將NaOH(20eq，1N)加入其中，攪拌5分鐘之后，將混合物倒入EtOAc中并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 488(M+H)+。
步驟21-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-4-甲基哌嗪二二(三氟醋酸鹽)將上述14-環(huán)己基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟1)水解成相應(yīng)的酸，并且利用與實(shí)施例11步驟2中所述的相同條件進(jìn)行純化。標(biāo)題化合物獲得為白色粉末形式(兩步產(chǎn)率為10％)。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5，300K，2非對(duì)映體7∶3)δ0.96-1.12(m，1H)，1.20-1.43(m，2H)，1.55-1.75(m，3H)，1.77-1.91(m，1H)，2.00-2.23(m，3H)，2.28-2.43(m，4H)，2.51-2.87(m，6H)，2.88-3.07(m，3H)，3.69(d，J 14.5，0.3H)，3.92(dd，J 10.6，14.4，0.7H)，3.97-4.02(m，0.3H)，4.11(dd，J 7.8，12.4，0.7H)，4.27(dd，J 4.1，12.4，0.7H)，4.60-4.67(m，0.3H)，4.70(d，J 14.5，0.7H)，4.73-4.77(m，0.3H)，7.25-7.37(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，8.09(d，J 8.6，0.3H)，8.15(d，J 8.3，0.7H)，8.39(d，J 8.7，0.3H)，8.48(d，J8.3，0.7H)，8.71(s，0.7H與吡啶峰一起)，8.94(s，0.3H).MS(ES+)m/z 474(M+H)+.
實(shí)施例15(+)1-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-4-甲基哌嗪二二(三氟醋酸鹽)
并氧雜吖辛因-7-基)-4-甲基哌嗪二二(三氟醋酸鹽)和(-)1-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-4-甲基哌嗪二二(三氟醋酸鹽)通過用手性HPLC(固定相柱，chiralpak AD amilose carbamate，10μm，20×250mm。流動(dòng)相用0.2％TFA緩沖的正己烷/97％EtOH，3％MeOH)拆分外消旋物(如實(shí)施例14所述進(jìn)行合成)，標(biāo)題化合物得到制備。
洗脫的第一對(duì)映異構(gòu)體(-)1-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-4-甲基哌嗪二二(三氟醋酸鹽)；1H NMR和MS光譜與外消旋物相同(參見實(shí)施例14步驟2)，e.e.＞99％；[α]D20＝-62(c＝0.1，CHCl3)。
洗脫的第二對(duì)映異構(gòu)體(+)1-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-4-甲基哌嗪二二(三氟醋酸鹽)；1H NMR和MS光譜與外消旋物相同(參見實(shí)施例14步驟2)，e.e.＞99％；[α]D20＝+62(c＝0.1，CHCl3)。
實(shí)施例16(±)1-{2-[(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)(甲基)銨基]乙基}吡咯烷二(三氟醋酸鹽)步驟114-環(huán)己基-7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-7-氧代-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟4所述進(jìn)行制備)的1，2-二氯乙烷(0.11M)溶液中加入1.3eq(2-吡咯烷-1-基乙基)胺和1.5eq HOAc，隨后向其中加入1.5eq.固體三乙酰氧基硼氫化鈉。2小時(shí)之后將飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2加入其中。將有機(jī)相分離、用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 502(M+H)+。
步驟214-環(huán)己基-7-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向上述粗產(chǎn)品(得自于步驟1)的MeOH(0.06M)溶液中加入3.5eq甲醛(37％w/w水溶液)和1.2eq HOAc，隨后向其中加入1.7eq.氰基硼氫鈉。在真空中對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，并且在1.5小時(shí)之后將飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2加入其中。將有機(jī)相分離、用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 516(M+H)+。
步驟3(±)-1-{2-[(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)(甲基)銨基]乙基}吡咯烷二(三氟醋酸鹽)向上述粗產(chǎn)品(得自于步驟3)的THF/MeOH(0.01M，1∶1，v/v)溶液中加入KOH(7eq，1N)，并且在60℃下對(duì)上述混合物進(jìn)行攪拌。14小時(shí)之后，將KOH(5eq，1N)加入其中，并且在60℃下再將混合物攪拌4小時(shí)。在真空中對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用DMSO將其再溶解，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.10-1.42(m，3H)，1.45-1.56(m，1H)，1.63-1.77(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)，1.88-2.05(m，7H)，2.37(s，3H)，2.61-2.74(m，1H)，2.83-2.95(m，1H)，3.00-3.45(m，8H)，3.83(dd，J 10.2，14.6，1H)，4.07(t，J 11.0，1H)，4.35(dd，J 4.3，11.9，1H)，4.67(d，J 14.7，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.55(t，J 7.1，1H)，7.68(d，J 8.3，1H)，7.88(d，J 8.6，1H)，8.17(s，1H)，9.27(brs，2H，NH)，12.57(brs，1H，OH)；MS(ES+)m/z 504(M+H)+.
實(shí)施例17(+)-和(-)-1-{2-[(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)(甲基)銨基]乙基}吡咯烷二(三氟醋酸鹽)通過用HPLC(固定相柱Chiralpak AD，20×250mm。流動(dòng)相用0.2％TFA緩沖的正己烷/異丙醇)拆分(±)-1-{2-[(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)(甲基)銨基]-乙基}吡咯烷二(三氟醋酸鹽)，獲得標(biāo)題化合物。
洗脫的第一對(duì)映異構(gòu)體[α]D20＝-31.8(c＝0.41，CHCl3)；1H NMR和MS與(±)-1-{2-[(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)(甲基)銨基]乙基}吡咯烷二(三氟醋酸鹽)相同。
洗脫的第二對(duì)映異構(gòu)體[α]D20＝+31.6(c＝0.40，CHCl3)；1H NMR和MS與(±)-1-{2-[(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)(甲基)銨基]乙基}吡咯烷二(三氟醋酸鹽)相同。
實(shí)施例1814-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨?；?-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟12-(2-[[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下?-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如公開的國際專利申請(qǐng)WO 2004/087714中所述，由市售吲哚-6-甲酸甲酯進(jìn)行制備)的二氧六環(huán)(0.07M)溶液中加入0.2eq二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。然后將Na2CO3水溶液(2M溶液，2eq)和[2-(N-叔丁氧羰基-氨基-甲基)-4-氟苯基]-硼酸(2eq)加入其中，將反應(yīng)燒瓶進(jìn)入預(yù)熱至100℃的油浴中2小時(shí)。使上述反應(yīng)混合物冷卻并且對(duì)其進(jìn)行過濾。用DCM對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋，并且所得有機(jī)相用H2O洗滌、用鹽水洗滌和用Na2SO4進(jìn)行干燥，隨后將其過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(1∶9 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為固體的標(biāo)題化合物(87％)；MS(ES+)m/z 481(M+H)+。
步驟22-(2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基})-4-氟苯基)-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將溴乙酸甲酯(4eq)加入到2-(2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1eq.，得自于步驟1)和K2CO3(6eq)的無水DMSO(0.2M)混合物中。在60℃下將上述混合物攪拌48小時(shí)。此時(shí)，使上述反應(yīng)冷卻至室溫并且用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用H2O洗滌(兩次)、用1N HCl洗滌和然后用鹽水洗滌。用Na2SO4對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥、過濾和在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(8EtOAc/PE)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化；從而得到標(biāo)題化合物(68％)；MS(ES+)m/z 553(M+H)+。
步驟32-[2-(氨甲基)-4-氟苯基]-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在0℃下向2-(2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(得自于步驟2)中加入DCM/TFA溶液(1∶1；0.05M)，并且在室溫下將所得溶液攪拌30分鐘。在真空中將揮發(fā)物除去并且用EtOAc對(duì)所得殘余物進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×)，然后用鹽水洗滌。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和在真空中將溶劑蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 453(M+H)+。
步驟414-環(huán)己基-3-氟-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向2-[2-(氨甲基)-4-氟苯基]-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1eq.，得自于步驟3)的無水甲醇(0.05M)溶液中加入按重量計(jì)10％的甲醇鈉，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在真空中減少溶液體積，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用1N HCl和鹽水洗滌、然后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中(83％)；MS(ES+)m/z 421(M+H)+。
步驟514-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-3-氟-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟4)的THF溶液(0.02M)中加入BH3.THF(5eq，1M THF溶液)，并且在室溫下將所得溶液攪拌2小時(shí)。將甲醇(0.02M)和1.25M HCl的甲醇溶液(0.24M)小心地加入其中并且在室溫下將其攪拌放置過夜，然后在真空中除去揮發(fā)物和用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、然后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中(定量)；MS(ES+)m/z 407(M+H)+。
步驟614-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨?；?-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟5)的DCM溶液(0.15M)中加入DIPEA(4eq)、二甲基甘氨酸(3eq)和HATU(2eq)，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。用DCM和HCl(1N)對(duì)上述溶液進(jìn)行稀釋并且將兩相分離。所得水相用DCM萃取(兩次)。然后，合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、然后對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 492(M+H)+。
步驟714-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨?；?-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸向14-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨?；?-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(步驟6)的DCM(0.15M)溶液中滴加加入BBr3的DCM(1M，5eq)溶液。在室溫下將上述溶液攪拌1小時(shí)。向其中加入幾滴飽和NaHCO3水溶液，然后在真空中將揮發(fā)物除去。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱WatersXTERRA prep.C18，5μm，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.12-1.1.32(m，3H)，1.51-1.54(m，1H)，1.66-1.72(m，2H)，1.81-1.96(m，4H)，2.51-2.53(m，1H)，2.77(s，6H)，3.32-3.39(m，2H)，3.65(dd，J 15.6，10.0，1H)，3.92(dd，J 14.8，4.0，1H)，4.13(d，J 16.0，1H)，4.34(d，J 16.0，1H)，4.74(d，J 15.6，4.0，1H)，5.11(d，J 14.4，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.46(dd，J 8.4，6.0，1H)，7.60(dd，J 9.8，2.7，1H)，7.71(d，J 8.4，1.2，1H)，7.91(d，J 8.4，1H)，8.17(d，J 1.2，1H)，9.6(br s，1H)，12.7(br s，1H)；MS(ES+)m/z 478(M+H)+.
實(shí)施例1914-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟114-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向如實(shí)施例18步驟6所述獲得的14-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨?；?-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的THF(0.02M)溶液中加入BH3.THF(5eq，1M THF溶液)，并且在室溫下將所得溶液攪拌2小時(shí)。將甲醇(0.02M)和1.25M HCl的甲醇溶液(0.24M)小心地加入其中并且在室溫下將其攪拌放置過夜，然后在真空中對(duì)溶液進(jìn)行濃縮。用EtOAc對(duì)所得殘余物進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。用Na2SO4對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥、將其過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中(定量)；MS(ES+)m/z 478(M+H)+。
步驟214-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將粗14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟1)溶于THF∶MeOH(1∶1)溶液(0.02M)中，并且向此溶液中加入7eq NaOH水溶液(1N)。在60℃下將上述溶液攪拌3小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.08-1.35(m，4H)，1.55-1.67(m，1H)，1.69-1.77(m，2H)，1.81-1.84(m，1H)，1.90-1.94(m，2H)，2.50-2.57(m，1H)，2.86(s，6H)，3.30-3.37(m，1H)，3.56-3.75(m，7H)，4.27-4.31(m，1H)，4.76-4.81(m，1H)，7.51-7.52(m，2H)，7.73(dd，J 8.4，1.2，1H)，7.78-7.81(m，1H)，7.92(d，J 8.4，1H)，8.17(d，J 1.2，1H)；MS(ES+)m/z 464(M+H)+.
實(shí)施例2014-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟12-溴-3-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在室溫下，向攪拌的2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如公開的國際專利申請(qǐng)WO 2004/087714中所述進(jìn)行制備)(0.2M，1eq)的DMF溶液中加入NaH(在礦物油中為60％分散體，1.75eq)。1小時(shí)之后，將KI(8mol％)和溴代乙醛二甲基縮醛(2.5eq)加入其中，并且在80℃下將該反應(yīng)加熱17小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過加入HCl水溶液(1N)將該反應(yīng)猝滅，并且將其提取入EtOAc(×3)中。合并的有機(jī)物用HCl(1N)、H2O和鹽水洗滌，隨后對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速柱色譜法(Biotage，5～10％EtOAc/PE梯度)進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(79％)；MS(ES+)m/z 446(M+H)+，448(M+H)+。
步驟23-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(2-甲?；交?-1H-吲哚-6-甲酸甲酯通過超聲處理將2-溴-3-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.16M，1eq，得自于步驟1)的二氧六環(huán)和Na2CO3(6eq，2M溶液)溶液脫氣10分鐘。將2-甲酰基苯基硼酸(1.5eq)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(20mol％)加入其中，并且將該反應(yīng)置入預(yù)熱至108℃的油浴中20分鐘。將其冷卻至室溫之后，將該反應(yīng)分配在H2O和EtOAc(×3)之間。合并的有機(jī)物用HCl(1N)、H2O和鹽水洗滌，隨后用Na2SO4進(jìn)行干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過快速柱色譜法(Biotage，10％EtOAc/PE)進(jìn)行純化，從而得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(85％)；MS(ES+)m/z 472(M+Na)+，450(M+H)+。
步驟33-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向攪拌的3-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(2-甲?；交?-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.16M，1eq，得自于步驟2)和2-二甲基氨基乙胺(2eq)的THF溶液中加入冰醋酸，從而將反應(yīng)的pH值調(diào)節(jié)至大約為pH4。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，隨后在減壓下將THF除去并且將所得殘余物再溶解于甲醇中。將NaBH4(8eq)分份加入其中，直至通過LC-MS分析觀察到轉(zhuǎn)化完成為止。通過加入飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后將其提取入EtOAc(×3)中。合并的有機(jī)物用H2O和鹽水洗滌，隨后對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。由此獲得為淺黃色油的標(biāo)題化合物，其不需要進(jìn)一步純化即可使用(定量)；MS(ES+)m/z 522(M+H)+。
步驟414-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向攪拌的3-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.16M，1eq，得自于步驟3)的THF溶液中加入等體積的1N HCl水溶液。在60℃下將該反應(yīng)加熱2.5小時(shí)，冷卻至室溫后通過加入NaOH(2N)將反應(yīng)猝滅，并且將其提取入EtOAc(×3)中。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，隨后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物再溶于甲醇中并且用冰醋酸將其酸化至pH 4。攪拌45分鐘之后，將NaBH4(8eq)分份加入其中，直至通過LC-MS分析表明環(huán)化反應(yīng)完成為止。通過加入飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后將其提取入EtOAc(×3)中。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，隨后對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。由此獲得為淺黃色油的標(biāo)題化合物，其不需要進(jìn)一步純化即可使用(定量)；MS(ES+)m/z 460(M+H)+。
步驟514-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸在80℃下，將14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(0.16M，1eq，得自于步驟4)的甲醇和1N NaOH(4eq)溶液加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下將甲醇除去，并且用3N HCl水溶液將所得水溶液酸化至pH 1～2，從而形成淺黃色沉淀為止。將沉淀濾出并且在過濾器上將其干燥過夜，從而得到為黃色固體的產(chǎn)品粗鹽酸鹽。通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.MS C18，5μm，30×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并，并且在3N HCl水溶液存在下對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥(2×)，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物二鹽酸鹽(經(jīng)過步驟3、4和5的產(chǎn)率為65％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO+TFA，300K)δ1.12-1.15(m，1H)，1.31-1.36(m，2H)，1.53-1.56(m，1H)，1.67-1.72(m，2H)，1.82-1.84(m，1H)，1.90-1.99(m，3H)，2.62-2.69(m，1H)，2.87(s，6H)，3.45-3.50(m，1H)，3.62-3.82(m，7H)，4.52(d，J 13.6，1H)，4.84(dd，J 16.6，4.6，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.74(d，J 8.4，1H)，7.93-7.95(m，2H)，8.2(s，1H)；MS(ES+)m/z 446(M+H)+.
實(shí)施例2114-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟12-[4-氯-2-(乙氧羰基)苯基-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下，?-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如公開的國際專利申請(qǐng)WO 2004/087714中所述進(jìn)行制備)的二氧六環(huán)(0.07M)溶液中加入二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.2eq)。然后將4-氯-2-乙氧羰基-苯基-硼酸(2eq)和Na2CO3(2M溶液，2eq)加入其中，并且將反應(yīng)燒瓶浸入預(yù)熱至100℃的油浴中2小時(shí)。使上述反應(yīng)混合物冷卻并且對(duì)其進(jìn)行過濾。用DCM對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋，并且所得有機(jī)相用H2O洗滌、用鹽水洗滌和用Na2SO4進(jìn)行干燥，隨后將其過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(1∶9 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為固體的標(biāo)題化合物(62％)；MS(ES+)m/z 440(M+H)+。
步驟22-[4-氯-2-(羥甲基)苯基-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-[4-氯-2-(乙氧基羰基)苯基-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(得自于步驟1)的THF(0.36M)溶液中加入BH3.THF(1M THF溶液，2eq)，并且在回流下將所得溶液攪拌1.5小時(shí)。用EtOAc對(duì)所得溶液進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)。通過快速色譜法(1∶9～2∶8 EtOAc/PE梯度)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為固體的標(biāo)題化合物(68％)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+。
步驟32-(4-氯-2-(羥基甲基)苯基-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將溴乙酸甲酯(2eq)加入到2-[4-氯-2-(羥甲基)苯基-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(得自于步驟2)和碳酸鉀(3eq)的無水DMSO(0.2M)混合物中。在60℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜。此時(shí)，使上述反應(yīng)冷卻至室溫并且用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用H2O洗滌(兩次)，然后用1N HCl和鹽水洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2；15∶85EtOAc/PE)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(46％)；MS(ES+)m/z 470(M+H)+。
步驟42-(4-氯-2-甲?；交?-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在0℃下，將2-[4-氯-2(羥甲基)苯基-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(得自于步驟3)的無水DCM(0.03M)溶液滴加加入到DMP(1.2eq)的無水DCM(0.07M)溶液中。在2小時(shí)時(shí)間內(nèi)，使上述混合物冷卻至室溫，然后用DCM對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用Na2S2O3.5H2O∶NaHCO3(1∶1)水溶液洗滌(5×)，然后用鹽水洗滌。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和在真空中將溶劑蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 468(M+H)+。
步驟52-(4-氯-2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基)-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-(4-氯-2-甲?；交?-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(得自于步驟4)的THF(0.04M)溶液中加入2-二甲基氨基-乙胺(1.5eq)，并且用乙酸將其pH值調(diào)節(jié)至pH 5。在室溫下將上述溶液攪拌1.5小時(shí)，然后在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收在甲醇中，從而得到0.04M的溶液。將NaBH3CN(1eq)加入其中，并且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取(2×)。合并的有機(jī)物用H2O和鹽水洗滌，隨后對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中(定量)；MS(ES+)m/z 540(M+H)+。
步驟63-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向2-[4-氯-2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基-3-環(huán)己基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(得自于步驟5)的無水甲醇(0.05M)溶液中加入按重量計(jì)10％的MeONa，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在真空中濃縮溶液體積，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用1N HCl洗滌，用鹽水洗滌。用Na2SO4對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥、將其過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。然后，所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中(定量)；MS(ES+)m/z 508(M+H)+。
步驟73-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟6)的THF(0.02M)溶液中加入BH3.THF(1M THF溶液，5eq)，然后在室溫下將所得溶液攪拌2小時(shí)。將甲醇(0.02M)和1.25M HCl的甲醇溶液(0.24M)小心地加入其中并且在室溫下將其攪拌過夜，然后在60℃下將其加熱3小時(shí)。然后在真空中將揮發(fā)物除去。在真空中濃縮溶液體積，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。用Na2SO4對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥、將其過濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。然后，所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中(定量)；MS(ES+)494(M+H)+。
步驟83-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟7)溶于THF∶甲醇(1∶1)(0.02M)溶液中，并且向此溶液中加入7eq NaOH水溶液(1N)。在60℃下將上述溶液攪拌3小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ1.14-1.34(m，3H)，1.52-1.55(m，1H)，1.67-1.73(m，2H)，1.82-1.84(m，1H)，1.90-1.97(m，3H)，2.54-2.65(m，1H)，2.87(s，6H)，3.34-3.38(m，1H)，3.55-3.76(m，7H)，4.32(d，J 13.6，1H)，4.80(dd，J 16.6，3.8，1H)，7.49(d，J 8.0，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.93(d，J8.4，1H)，8.04(s，1H)，8.17(s，1H)；MS(ES+)m/z 480(M+H)+.
無實(shí)施例22實(shí)施例232-{[(7S)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽步驟12-{[(7S)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽向(7S)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟1～3中所述進(jìn)行制備)的甲苯(0.05M)懸浮液中加入10eq 30％w/w NaOH水溶液，隨后向其中加入0.25eq四丁基溴化銨。攪拌30分鐘之后，將2eq 2-氯-N，N-二甲基乙烷氯化銨加入其中，并且在60℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。進(jìn)一步將1eq 2-氯-N，N-二甲基乙烷氯化銨加入其中，并且在80℃下將所得反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)。在真空中對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，將其再溶解于DMSO中，并且通過RP-HPLC(固定相柱WatersXTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，兩種非對(duì)映體1∶1)δ1.08-1.23(m，1H)，1.24-1.44(m，2H)，1.49-1.61(m，1H)，1.64-1.77(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)，1.89-2.07(m，3H)，2.56(s，1.5H)，2.63-2.73(m，1H)，2.78(s，1.5H)，3.07(m，1H)，3.27(m，1H)，3.68(dd，J 10.7，14.5，0.5H)，3.75-3.97(m，3H)，3.98-4.14(m，1.5H)，4.24(dd，J 4.2，13.2，0.5H)，4.77(dd，J 2.7，14.6，0.5H)，4.93(dd，J 3.1，15.6，0.5H)7.16-7.34(m，3H)，7.49(d，J 6.8，0.5H)，7.50(d，J 6.8，0.5H)，7.62(d，J 8.1，0.5H)，7.69(d，J 8.3，0.5H)，7.82(d，J 8.6，0.5H)，7.89(d，J 8.3，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)；MS(ES+)m/z 463(M+H)+；[α]D20＝-41.2(c＝0.31，CH3OH).
實(shí)施例242-{[(7R)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽標(biāo)題化合物按照與先前實(shí)施例中關(guān)于對(duì)映異構(gòu)體所述的相似方式獲得在實(shí)施例9步驟2中使用(R)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯而不是(S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯，從而得到3-環(huán)己基-2-{2-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯[α]D20＝-19.8(c＝0.5，CHCl3)；在環(huán)化(7R)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯[α]D20＝+29.9(c＝0.54，CHCl3)之后得到。后者被轉(zhuǎn)化為如實(shí)施例23所述的標(biāo)題化合物[α]D20＝+41.9(c＝0.32，CH3OH)；1H NMR和MS與2-{[(7S)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽相同。
實(shí)施例251-(2-{[(7S)-11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]氧基}乙基)-吡咯烷三氟醋酸鹽向(7S)-14-環(huán)己基-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟1～3中所述進(jìn)行制備)的甲苯(0.05M)懸浮液中加入15eq 40％w/w NaOH水溶液，隨后向其中加入0.25eq四丁基溴化銨。攪拌30分鐘之后，將3eq 1-(2-氯乙烷)吡咯烷氯化物加入其中，并且在70℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。在真空中對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用DMSO將其再溶解，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，兩種非對(duì)映體1∶1)δ1.10-1.23(m，1H)，1.25-1.42(m，2H)，1.49-1.59(m，1H)，1.64-2.07(m，10H)，2.62-2.75(m，1.5H)，2.90(m，0.5H)，3.04-3.48(m，2.5H)，3.61(m，0.5H)，3.71(dd，J 10.5，14.5，0.5H)，3.76-3.97(m，3.5H)，3.98-4.18(m，1.5H)，4.29(dd，J 4.4，13.2，0.5H)，4.78(dd，J 3.0，14.4，0.5H)，4.95(dd，J 3.7，15.6，0.5H)，7.19-7.32(m，3H)，7.46-7.54(m，1H)，7.62(dd，J 1.2，8.4，0.5H)，7.70(dd，J 1.1，8.3，0.5H)，7.83(d，J 8.6，0.5H)，7.89(d，J 8.3，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，9.39(brs，0.5H，NH)，9.49(brs，0.5H，NH)，12.60(brs，1H，OH)；MS(ES+)m/z 489(M+H)+.
實(shí)施例26(2Z)-(11-羧基-14-環(huán)己基-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7(8H)-叉)-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽和(2E)-(11-羧基-14-環(huán)己基-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7(8H)-叉)-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽步驟1(2Z)-2-[14-環(huán)己基-11-(甲氧羰基)-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7(8H)-叉)-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽和(2E)-2-[14-環(huán)己基-11-(甲氧羰基)-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7(8H)-叉)-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽向冷卻至-78℃的1.5eq[2-(二甲基氨基)乙基](三苯基)溴化膦的THF(0.12M)懸浮液中加入n-BuLi(1.6eq，1.6M己烷溶液)。在0℃下攪拌30分鐘之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，并且將14-環(huán)己基-7-氧代-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟1～4所述獲得)的THF(0.18M)溶液加入其中。在3小時(shí)之內(nèi)將上述反應(yīng)混合物升溫至室溫，隨后將冰和CH2Cl2加入其中。對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2SO4)，然后將其過濾、在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮、將其再溶解于DMSO中并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(28％)；MS(ES+)m/z 459(M+H)+。
步驟2(2Z)-(11-羧基-14-環(huán)己基-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7(8H)-叉)-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽和(2E)-2-(11-羧基-14-環(huán)己基-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7(8H)-叉)-N，N-二甲基乙銨三氟醋酸鹽向上述產(chǎn)品(得自于步驟1)的THF/MeOH(0.01M，1∶1，v/v)溶液中加入KOH(5eq，1N)，并且在60℃下對(duì)上述混合物進(jìn)行攪拌。16小時(shí)之后，將KOH(5eq，1N)加入其中，并且在60℃下再將混合物攪拌8小時(shí)。在真空中對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用DMSO將其再溶解，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。
將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(73％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，300K，Z∶E 7∶3)δ1.10-1.21(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.48-1.59(m，1H)，1.64-1.75(m，2H)，1.80-1.86(m，1H)，1.88-1.99(m，3H)，2.59-2.74(m，1H)，2.73(s，2.1H)，2.78(s，0.9H)，3.78(dd，J 7.5，13.9，0.7H)，3.90(dd，J 7.1，13.6，0.7H)，4.16(m，0.6H)，4.24(d，J 13.2，0.3H)，4.33(d，J 15.2，1H)，4.42(d，J 13.4，0.3H)，4.59(d，J 14.5，0.7H)，5.06(d，J 14.7，0.7H)，5.13(d，J 15.4，0.7H)，5.57(d，J 16.5，0.3H)，5.71(t，J 7.2，0.3H)，6.09(t，J 7.4，0.7H)，7.14(d，J 7.7，0.3H)，7.19(t，J 7.5，0.3H)，7.25-7.40(m，2.4H)，7.46(t，J 8.4，0.3H)，7.57(t，J 7.5，0.7H)，7.66(dd，J 1.1，8.4，0.7H)，7.68(d，J 8.6，0.3H)，7.86(d，J 8.3，0.7H)，7.88(d，J 7.7，0.3H)，8.20(s，0.3H)，8.22(s，0.7H)；MS(ES+)m/z 445(M+H)+.
無實(shí)施例27實(shí)施例28N-(11-羧基-14-環(huán)己基-3-氟-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-N，N’，N’-三甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)步驟13-環(huán)己基-2-(4-氟-2-羥苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如WO2004087714所述，由市售吲哚-6-甲酸甲酯進(jìn)行制備)的DME和EtOH混合物(5∶2，v/v，0.2M)溶液中加入2.6eq.Na2CO3(2M水溶液)、1.3eq.4-氟-2-羥基-苯基硼酸和0.1eq.四(三苯基膦)鈀(0)。用氬氣流對(duì)上述混合物進(jìn)行充分脫氣，然后在100℃下將其加熱過夜。使上述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并且用1N鹽酸和鹽水進(jìn)行洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(1∶5 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為米黃色固體的標(biāo)題化合物(61％)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+。
步驟23-環(huán)己基-2-{4-氟-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向上述產(chǎn)品(得自于步驟1)的DMF(0.05M)溶液中加入氟化銫(3eq)和(S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(1.1eq)。在室溫下將上述所得混合物攪拌過夜，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，通過快速色譜法(1∶5 EtOAc/PE)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為無色泡沫的標(biāo)題化合物(70％)；MS(ES+)m/z 424(M+H)+。
步驟3(7S)-14-環(huán)己基-3-氟-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯將上述產(chǎn)品(得自于步驟2)的無水DMF(0.05M)溶液冷卻至0℃，并且將1M二(三甲代甲硅烷基)氨基鈉的THF(1.1eq)溶液滴加加入其中。使上述反應(yīng)升溫至室溫并且將其攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋，并且用鹽酸(1N)、水和鹽水進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮后，得到粗產(chǎn)品，通過快速色譜法(1∶4 EtOAc/PE)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為無色泡沫的標(biāo)題化合物(50％，非對(duì)映異構(gòu)體混合物，2∶1)；MS(ES+)m/z 424(M+H)+。
步驟414-環(huán)己基-3-氟-7-氧代-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向上述醇(得自于步驟3)的DCM(0.06M)溶液中加入DMP(1.5eq)，并且在室溫下將上述混合物攪拌過夜。所得反應(yīng)混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋并且用硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉(均為飽和水溶液)的1∶1(v/v)混合物進(jìn)行洗滌，然后用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品(92％)，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 422(M+H)+。
步驟514-環(huán)己基-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-氟-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向上述粗酮產(chǎn)品(得自于步驟4)的DCE(0.06M)溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(1.0eq)和HOAc(1.5eq)，隨后將固體三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5eq)加入其中。16小時(shí)之后將NaOH(20eq，1N)加入其中，攪拌5分鐘之后，將混合物倒入EtOAc中并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 494(M+H)+。
步驟614-環(huán)己基-7-[[2-二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-3-氟-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向粗產(chǎn)品14-環(huán)己基-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-氟-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟5)的DCM(0.05M)溶液中加入甲醛(3.0eq)和HOAc(5.5eq)，然后向其中加入氰基硼氫鈉(3eq)。2小時(shí)之后將NaOH(20eq，1N)加入其中，攪拌5分鐘之后，將混合物倒入EtOAc中并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品不需進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即可使用；MS(ES+)m/z 508(M+H)+。
步驟7N-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-N，N’，N’-三甲基乙烷-1，2-二銨二(三氟醋酸鹽)向上述產(chǎn)品(得自于步驟6)的二氧六環(huán)(0.08M)溶液中加入3eq.的1M KOH水溶液，并且在60℃下將所得混合物攪拌4小時(shí)。通過滴加加入鹽酸(1N)將上述反應(yīng)混合物酸化至pH 2，然后用MeCN對(duì)其進(jìn)行稀釋，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters Symmetry prep.C18，5um，19×150mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。對(duì)所得產(chǎn)品組分進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為其二三氟醋酸鹽的標(biāo)題化合物(白色粉末，三步產(chǎn)率為40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，300K，2非對(duì)映異構(gòu)體96∶4，只報(bào)告主要阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體數(shù)據(jù))δ1.09-1.21(m，1H)，1.23-1.40(m，2H)，1.50(d，J 11.4，1H)，1.68-1.75(m，2H)，1.85-2.08(m，4H)，2.37(s，3H)，2.60-2.66(m，1H)，2.82(s，6H)，2.89-2.99(m，1H)，3.06-3.18(m，3H)，3.25-3.29(m，1H)，3.85(dd，J 10.1，14.6，1H)，4.11(dd，J 9.0，121，1H)，4.26(dd，J 4.3，12.1，1H)，4.66(d，J 14.6，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.36(t，J 6.9，1H)，7.69(dd，J 0.8，8.3，1H)，7.87(d，J 8.3，1H)，8.15(s，1H)，8.94(寬單峰1H)，12.60(寬單峰，1H)；MS(ES+)m/z 494(M+H)+.
實(shí)施例29(7R)-14-環(huán)己基-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-3-氟--7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸對(duì)外消旋混合物(如實(shí)施例28中所述獲得)進(jìn)行手性SFC分離(Pcol＝100bar，Tcol＝35℃；固定相CHIRALPAK AD-H，10×250mm；流動(dòng)相調(diào)節(jié)劑MeOH+0.2％二乙胺)，從而得到標(biāo)題化合物，為第一洗脫峰；單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的ee＞99％，其NMR和MS如實(shí)施例1的外消旋混合物所示。第二洗脫峰為(7S)-14-環(huán)己基-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-3-氟-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸(97％ee)。
實(shí)施例301-(2-{[(7S)-11-羧基-14-環(huán)己基-3-氟-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基]氧基}乙基)吡咯烷三氟醋酸鹽向(7S)-14-環(huán)己基-3-氟-7-羥基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例28步驟1～3所述進(jìn)行制備)的甲苯(0.05M)懸浮液中加入15eq.的40％w/w NaOH水溶液，隨后向其中加入0.25eq.四丁基溴化銨。攪拌30分鐘之后，將3eq.1-(2-氯乙基)吡咯烷氯化物加入其中并且在70℃下將所得反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。在真空中對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用DMSO將其再溶解，并且通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)其進(jìn)行純化。對(duì)產(chǎn)品組分進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，兩種非對(duì)映體1∶1)δ1.16-1.22(m，1H)，1.29-1.44(m，2H)，1.53-1.56(m，1H)，1.68-2.03(m，10H)，2.63-2.73(m，1.5H)，2.85-2.94(m，0.5H)，3.07-3.39(m，3.5H)，3.61-3.69(m，0.5H)，3.72(dd，J 10.5，14.5，0.5H)，3.79-4.01(m，5.5H)，4.10-4.21(m，1H)，4.78(dd，J3.0，14.4，0.5H)，4.95(dd，J 3.7，15.6，0.5H)，7.05-7.12(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.62(dd，J 1.2，8.4，0.5H)，7.70(dd，J 1.1，8.3，0.5H)，7.83(d，J 8.6，0.5H)，7.89(d，J 8.3，0.5H)，8.21(s，1H)，9.45(寬單峰，0.5H，NH)，9.55(寬單峰，0.5H，NH)，12.70(brs，1H，OH)；MS(ES+)m/z 507(M+H)+.
實(shí)施例31(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-7-基)-N，N-二甲基甲銨三氟醋酸鹽步驟114-環(huán)己基-7-亞甲基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯向3-環(huán)己基-2-(2-羥苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如實(shí)施例9步驟1所述進(jìn)行制備)的無水DMF(0.06M)溶液中加入NaH(2.5eq.，60％礦物油懸浮液)。30分鐘之后，將3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.2eq)經(jīng)注射器滴加加入其中，并且在室溫下將所得溶液攪拌60分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋，并且用1N HCl水溶液洗滌、用鹽水洗滌、進(jìn)行干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)。通過快速色譜法(10∶1 PE/EtOAc)對(duì)所得粗殘余物進(jìn)行純化，從而得到為淡黃色泡沫的純14-環(huán)己基-7-亞甲基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(70％)；MS(ES+)m/z 402(M+H)+。
步驟214-環(huán)己基-7-(羥甲基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯在0℃下，將硼烷-二甲基硫醚配合物(2M THF溶液，1.6eq)加入到14-環(huán)己基-7-亞甲基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟1)的無水THF(0.12M)溶液中。在室溫下將上述溶液攪拌16小時(shí)。將上述反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且通過滴加3N NaOH(3eq)對(duì)其進(jìn)行處理，隨后用35％(v/v)H2O2溶液對(duì)其進(jìn)行處理，并且在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí)。用EtOAc對(duì)上述混合物進(jìn)行稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌并且對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)。對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到粗殘余物，然后通過快速色譜法(4∶1 PE/EtOAc)對(duì)其進(jìn)行純化。由此獲得為無色固體的14-環(huán)己基-7-(羥甲基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(50％)；MS(ES+)m/z 402(M+H)+。
步驟314-環(huán)己基-7-甲?；?7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯用DMP(1.2eq)對(duì)14-環(huán)己基-7-(羥甲基)-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯(得自于步驟2)的無水DCM(0.1M)溶液進(jìn)行處理，并且在室溫下將所得溶液攪拌2小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋并且用硫代硫酸鈉和NaHCO3(均為飽和水溶液)的1∶1混合物進(jìn)行洗滌，然后用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥、過濾和在真空中進(jìn)行濃縮之后，得到粗14-環(huán)己基-7-甲?；?7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸甲酯，該化合物不需要進(jìn)一步純化即可使用。
步驟414-環(huán)己基-7-[(二甲基氨基)甲基]-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜吖辛因-11-甲酸利用二甲胺和三乙酰氧基硼氫化鈉對(duì)上述醛(得自于步驟3)進(jìn)行還原氨基化，并且如實(shí)施例9步驟6所述對(duì)所得酯產(chǎn)品進(jìn)行水解。通過RP-HPLC(固定相柱Waters Symmetry prep.C18，7um，19×150mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，在凍干之后得到為其三氟醋酸鹽(白色粉末，10％)的產(chǎn)品組分。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，2非對(duì)映體7∶1，只報(bào)告主要異構(gòu)體數(shù)據(jù))δ1.21-1.45(m，3H)，1.50-1.61(m，1H)，1.62-1.78(m，2H)，1.79-1.89(m，1H)，1.90-2.08(m，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.76-2.83(m，1H)，2.89(s，6H)，3.18-3.35(m，2H，被水部分模糊)，3.66(dd，J11.3，15.0，1H)，3.91(dd，J 5.2，12.7，1H)，4.03(dd，J 2.2，12.7，1H)，4.70(dd，J 3.5，15.0，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.27(dd，J 1.5，7.5，1H)，7.50(dt，J 1.5，7.8，1H)，7.70(dd，J 1.1，8.4，1H)，7.90(d，J 8.4，1H)，8.25(s，1H)，9.61(bs，1H)，12.62(bs，1H)；(ES+)m/z 433(M+H)+.
實(shí)施例3213-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[2′，3′6，7][1，4]二吖辛因并[1-8a]吲哚-10-甲酸的制備步驟11-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-(2-甲酰基-3-噻吩基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將2-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如實(shí)施例1步驟1所述進(jìn)行制備)和(2-甲?；?3-噻吩基)硼酸(1.5eq)溶于二氧六環(huán)(0.07M)中，并且將2M Na2CO3水溶液(6eq)加入其中。通過鼓泡氬氣對(duì)上述溶液進(jìn)行脫氣，將Pd(PPh3)2Cl2(0.2eq)加入其中并且將所得反應(yīng)混合物回流45分鐘；冷卻之后，將EtOAc加入其中，所得溶液用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過色譜(PE/EtOAc 9∶1)分離得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率(84％)；MS(ES+)m/z 504(M+Na)+。
步驟213-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[2′，3′6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(10eq)對(duì)1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-(2-甲酰基-3-噻吩基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF(0.05M)溶液進(jìn)行處理，并且用乙酸將其pH值調(diào)節(jié)為6；在室溫下攪拌1小時(shí)之后將溶劑除去，并且將所得殘余物溶于甲醇(0.05M)中，然后將NaCNBH3(1.5eq)加入其中，將所得混合物攪拌一周末時(shí)間。用EtOAc對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋，用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。
在室溫下將后者的0.03M DCM/TFA 1∶1溶液攪拌4小時(shí)，然后將所有揮發(fā)物蒸發(fā)；將所得殘余物溶于無水DCM(0.1M)中，將i-Pr2EtN(2.4eq)和HATU(1.2eq)加入其中并且在室溫下將上述混合物攪拌2小時(shí)。所得溶液用EtOAc進(jìn)行稀釋，用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到13-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氧代-4，5，6，7-四氫噻吩并[2’，3’6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸甲酯。
在室溫下用BH3.Me2S(20eq，2M THF溶液)將上述粗產(chǎn)品的無水THF(0.1M)溶液處理2小時(shí)；將1.25M HCl的甲醇溶液加入其中并且在75℃下將所得混合物加熱2.5小時(shí)，然后將揮發(fā)物蒸發(fā)，從而得到粗13-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[2’，3’6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸甲酯。在55℃下，在二氧六環(huán)(0.1M)中，用1M KOH水溶液(5eq)對(duì)后者進(jìn)行水解；反應(yīng)在2小時(shí)后完成，在RP-HPLC純化和冷凍干燥(條件柱WatersX-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；75％A保持3分鐘，在12分鐘時(shí)間內(nèi)線性變化至20％A)之后以51％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.14-1.98(10H，m)，2.63-2.78(1H，m)，2.83(6H，s)，3.23-3.47(5H，m)，3.59-3.68(1H，m)，3.78-3.93(2H，m)，4.46-4.72(2H，m)，7.20(1H，d，J 5.0)，7.71(1H，d，J 8.4)，7.84-7.86(1H，m)，7.89(1H，d，J 8.4)，8.14(1H，s)；MS(ES+)m/z 452(M+H)+.
實(shí)施例3313-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3′，2′6，7][1，4]二吖辛因并[1-8a]吲哚-10-甲酸的制備按照實(shí)施例32中的試驗(yàn)方法對(duì)標(biāo)題化合物進(jìn)行制備，但是在偶聯(lián)步驟中使用(3-甲酰基-2-噻吩基)硼酸(1.5eq)。在RP-HPLC純化和冷凍干燥(條件柱Waters X-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；75％A保持3分鐘，在12分鐘時(shí)間內(nèi)線性變化至20％A)之后以45％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.21-1.38(3H，m)，1.60-2.07(7H，m)，2.81(6H，s)，2.94-2.99(1H，m)，3.33-3.67(6H，m)，3.76-3.86(2H，m)，4.36-4.40(1H，m)，4.72-4.77(1H.m)，7.46(1H，d，J 5.1)，7.71(1H，d，J 8.5)，7.87(1H，d，J 5.1)，7.93(1H，d，J 8.5)，8.17(1H，s)；MS(ES+)m/z 452(M+H)+.
實(shí)施例3413-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3′，4′6，7][1，4]二吖辛因并[1-8a]吲哚-10-甲酸的制備步驟1(4-甲酰基-3-噻吩基)硼酸向0.5M的B(Oi-Pr)3(1.2eq)的甲苯/THF 4∶1溶液中加入2-(4-溴-3-噻吩基)-1，3-二氧戊環(huán)的甲苯/THF 4∶1溶液，然后將上述混合物冷卻至-78℃。然后，在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)將BuLi(1.5M己烷溶液；1.2eq)加入其中，再使所得溶液保持此溫度1小時(shí)，然后在3小時(shí)時(shí)間內(nèi)使其升溫至-20℃；將1N HCl水溶液加入其中并且在此溫度下將所得混合物再另外攪拌1小時(shí)。除去揮發(fā)物，從而得到水溶液，用DCM對(duì)其進(jìn)行提?。蝗缓蠛喜⒌挠袡C(jī)相用鹽水進(jìn)行洗滌、用Na2SO4進(jìn)行干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。產(chǎn)率95％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ8.07(1H，d，J 3.0)，8.55(2H，b.s)，8.74(1H，d，J 3.0)，9.98(1H，s).
步驟213-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3′，4′6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸利用上述(4-甲?；?3-噻吩基)硼酸，按照實(shí)施例32中的方法對(duì)標(biāo)題化合物進(jìn)行制備。在RP-HPLC純化和冷凍干燥(條件柱WatersX-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；75％A保持3分鐘，在12分鐘時(shí)間內(nèi)線性變化至20％A)之后以56％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.14-1.38(3H，m)，1.54-2.06(7H，m)，2.71-2.78(1H，m)，2.87(6H，s)，3.56-3.86(8H，m)，4.51(1H，d，J14.2)，4.74-4.82(1H，m)，7.72(1H，d，J 8.5)，7.81(1H，d，J 2.9)，7.91(1H，d，J 8.5)，8.14(1H，s)8.17(1H，d，J 29)；MS(ES+)m/z 452(M+H)+.
無實(shí)施例35～40實(shí)施例4114-環(huán)己基-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸的制備步驟13-環(huán)己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如WO 2004065367中所述進(jìn)行制備)和(2-乙烯基苯基)硼酸(1.5eq)溶于二氧六環(huán)(0.07M)中，并且將2M Na2CO3水溶液(6eq)加入其中。通過鼓泡氬氣對(duì)上述溶液進(jìn)行脫氣，將Pd(Ph3)2Cl2(0.2eq)加入其中并且將所得反應(yīng)混合物回流1小時(shí)；冷卻之后，將EtOAc加入其中，所得溶液用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過色譜法(PE/EtOAc 9∶1)，標(biāo)題化合物以91％的產(chǎn)率得到分離；MS(ES+)m/z 360(M+H)+。
步驟21-丁-3-烯-1-基-3-環(huán)己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在0℃下，向0.3M的3-環(huán)己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的無水DMF溶液中加入60％NaH礦物油分散體(1.5eq)；在室溫下攪拌45分鐘之后，將4-溴丁-1-烯(1.5eq)加入其中，在40℃下將所得懸浮液攪拌5小時(shí)，然后在室溫下將其攪拌1天(NaH和4-溴丁-1-烯加入幾次)。所得混合物用EtOAc稀釋、用1NHCl、水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)和在真空中進(jìn)行濃縮，在色譜分離(PE/EtOAc95∶5)之后，得到標(biāo)題化合物(60％)以及回收的原料(40％)；MS(ES+)m/z 414(M+H)+。
步驟314-環(huán)己基-7，8-二氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯將1-丁-3-烯-1-基-3-環(huán)己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯溶于DCM(0.02M)中，并且在35℃下用Zhan催化劑I(0.3eq)將其處理1小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)之后，通過快速色譜法(EtOAc/PE9∶1)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(68％)；MS(ES+)m/z 386(M+H)+。
步驟414-環(huán)己基-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸將BH3.Me2S(1.6eq，2M THF溶液)加入到14-環(huán)己基-7，8-二氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯的THF溶液中，并且在室溫下將上述混合物攪拌2小時(shí)。在0℃下將3M NaOH水溶液(3eq)和35％H2O2(3eq)加入其中，并且在室溫下將其繼續(xù)攪拌過夜。在用飽和NaHCO3稀釋之后，用EtOAc對(duì)水相進(jìn)行提取，所得有機(jī)相用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而主要得到14-環(huán)己基-5-羥基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯(具有痕量其區(qū)域異構(gòu)體14-環(huán)己基-6-羥基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯)。
將上述所得粗產(chǎn)品溶于甲苯中，將40％NaOH水溶液(15eq)和四丁基溴化銨(0.25eq)加入其中，并且將所得混合物攪拌30分鐘；然后將1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(3eq)加入其中并且在70℃下將所得混合物加熱1天，蒸干后得到殘余物，通過RP-HPLC(條件柱Waters X-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；75％A保持3分鐘，然后在12分后時(shí)間內(nèi)線性降為20％A)分離，得到標(biāo)題化合物(總收率10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.16-3.48(28H，m)，3.78(1H，d，J 9.0)，4.40-4.45(1H，m)，7.38(1H，d，J 7.4)，7.47-7.50(1H，m)，7.62-7.71(3H，m)，7.85(1H，d，J 8.3)，8.07(1H，s)，9.31(1H，b.s)12.59(1H，b.s)；MS(ES+)m/z 487(M+H)+.
實(shí)施例4214-環(huán)己基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸的制備步驟114-環(huán)己基-5，6-二羥基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯用N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.2eq)對(duì)14-環(huán)己基-7，8-二氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例41步驟3進(jìn)行制備)的丙酮/THF/H2O(1/1/1)溶液(0.11M)進(jìn)行處理，隨后用OsO4(4％wtH2O溶液，0.1eq)對(duì)其進(jìn)行處理，并且在室溫下將其放置攪拌過夜。然后用10％wt Na2SO3對(duì)所得透明溶液進(jìn)行處理并且將其攪拌30分鐘，然后用H2O對(duì)其進(jìn)行稀釋和用EtOAc進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到為奶油狀固體的純凈標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 420(M+H)+。
步驟215-環(huán)己基-6-氧代-4b，7a，8，9-四氫[1，3]二氧雜戊環(huán)二烯并[4，5-e]吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-12-甲酸甲酯用Et3N(4eq)對(duì)上述化合物的DCM溶液(0.05M)進(jìn)行處理并且將其冷卻至-50℃。將三光氣(0.4eq)加入其中，并且在30分鐘時(shí)間內(nèi)使上述溶液升溫至室溫。在室溫下2小時(shí)之后，將飽和NaHCO3溶液加入其中并且用EtOAc對(duì)所得溶液進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用H2O和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 446(M+H)+。
步驟314-環(huán)己基-6-羥基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯用Raney-Ni(水漿液)對(duì)上述化合物的丙酮/甲醇(3/1)溶液(0.02M)進(jìn)行處理，并且在1atm H2下對(duì)劇烈攪拌的上述反應(yīng)混合物進(jìn)行氫化。48小時(shí)之后，將固體過濾并且在真空中將濾液蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率26％)；MS(ES+)m/z 404(M+H)+。
步驟414-環(huán)己基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸酯如實(shí)施例41步驟4中對(duì)其芐基類似物所述，由14-環(huán)己基-6-羥基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸甲酯開始，對(duì)14-環(huán)己基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2]苯并吖辛因-11-甲酸酯進(jìn)行制備(產(chǎn)率36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.16-1.39(3H，m)，1.43-1.58(2H，m)，1.64-1.75(2H，m)，1.82-2.18(9H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.57-2.68(1H，m)，2.99-3.11(3H，m)，3.12-3.29(2H，m)，3.50-3.65(4H，m)，3.73-3.94(2H，m)，4.26-4.45(1H，m)，7.31-7.56(4H，m)，7.66-7.68(1H，d，J 8.4)，7.86-7.88(1H，d，J 8.4)，8.08(1H，s)；MS(ES+)m/z 487.4(M+H)+.
無實(shí)施例43實(shí)施例4414-環(huán)己基-3-氟-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟114-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸向14-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例18步驟5所述進(jìn)行制備)的DCM溶液(0.01M)中滴加加入5eq BBr3的DCM溶液(1M)。在室溫下將上述溶液攪拌30分鐘。在真空中將揮發(fā)物除去。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5μm，30×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(20％)；MS(ES+)m/z 393(M+H)+。
步驟214-環(huán)己基-3-氟-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸向3eq(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸的DCM(0.2M)溶液中加入4eqDIPEA和2eq HATU，并且在室溫下將所得混合物攪拌1小時(shí)。然后將1eq 11-羧基-14-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-6-三氟醋酸鹽的DMF溶液(0.06M)和1eq DIPEA加入其中，并且在室溫下將上述混合物攪拌過夜。在真空中將揮發(fā)物除去。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5μm，19×300mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ1.14-1.1.16(m，1H)，1.29-1.32(m，3H)，1.54-1.57(m，1H)，1.67-1.73(m，2H)，1.81-1.94(m，3H)，2.56-2.59(m，1H)，2.87(s，3H)，3.28-3.36(m，6H)，3.46-3.49(m，4H)，3.65(dd，J 15.2，9.6，1H)，4.01-4.05(m，1H)，4.12(d，J 16.0，1H)，4.27(d.J 16.0，1H)，4.73(dd，J 15.6，4.0，1H)，5.14(d，J 15.6，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.45(dd，J 8.4，5.6，1H)，7.57(dd，J 9.6，2.4，1H)，7.73(d，J 8.4，1H)，7.88(d，J 8.4，1H)，8.14(s，1H)；MS(ES+)m/z 533(M+H)+.
實(shí)施例4514-環(huán)己基-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鶀-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將11-羧基-14-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-6-三氟醋酸鹽(如實(shí)施例44步驟1所述進(jìn)行制備)的DCM(加上幾滴MeCN和DMF)(0.08M)溶液加入到1.1eq 2-氯-乙磺酰氯的DCM(0.08M)溶液和2.2eq Et3N中，并且在室溫下將上述混合物攪拌5分鐘。此時(shí)，將2M二甲胺的THF(5eq)溶液加入其中并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在真空中將揮發(fā)物除去。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5μm，19×300mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(16％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.09-1.14(m，1H)，1.21-1.32(m，3H)，1.54-1.56(m，1H)，1.66-1.72(m，2H)，1.81-1.91(m，3H)，2.53-2.56(s，1H)，2.80(s，6H)，3.29(dd，J 13.7，10.4，1H)，3.37(d，J 14.8，1H)，3.43-3.47(m，2H)，3.55-3.60(m，3H)，4.05(dd，J 14.3，4.7，1H)，4.68(d，J 14.8，1H)，4.83(dd，J 15.8，4.7，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.48(dd，J 8.3，5.5，1H)，7.72(d，J 8.4，1H)，7.88(d，J 8.41H)，8.15(s，1H)；MS(ES+)m/z 528(M+H)+.
實(shí)施例4614-環(huán)己基-3-氟-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟114-環(huán)己基-3-氟-6-(1-甲基-D-脯氨?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向1eq 14-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例18步驟5所述進(jìn)行制備)的DCM(0.06M)溶液中加入1.5eq 1-甲基-D-脯氨酸(根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)J.Org.Chem.2003，68，2652進(jìn)行制備)的DCM(0.2M)溶液、1.5eq DIPEA和1.5eq TBTU，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在真空中將揮發(fā)物除去，所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 518(M+H)+。
步驟214-環(huán)己基-3-氟-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯在48小時(shí)時(shí)間內(nèi)，向14-環(huán)己基-3-氟-6-(1-甲基-D-脯氨?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的THF(0.02M)溶液中順序加入3×5eq BH3.THF(1M THF溶液)。在室溫下對(duì)上述溶液進(jìn)行攪拌并且對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控，直至通過RP-LC-MS檢測(cè)到明顯沒有原料為止。將甲醇(0.02M)和1.25M HCl的甲醇溶液(0.24M)小心地加入其中，并且將所得混合物加熱回流2小時(shí)。在真空中減少溶液體積，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、然后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中(定量)；MS(ES+)m/z 504(M+H)+。
步驟314-環(huán)己基-3-氟-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將14-環(huán)己基-3-氟-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯溶于二氧六環(huán)∶H2O(1∶1)溶液中(0.1M)，并且向該溶液中加入KOH水溶液(3eq，5N)。在60℃下將上述溶液攪拌3小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5μm，19×300mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ1.16-1.20(m，1H)，1.32-1.34(m，2H)，1.55-1.57(m，1H)，1.68-2.07(m，8H)，2.67-2.8(m，1H)，2.92(s，3H)，2.99-3.24(m，4H)，3.35-3.40(m，2H)，3.53-3.74(m，4H)，3.80-3.83(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.66-7.68(m，1H)，7.72(d，J 8.4，1H)，7.88(d，J 8.4，1H)，8.13(s，1H)；MS(ES+)m/z 490(M+H)+.
實(shí)施例4714-環(huán)己基-3-氟-6-(1H-咪唑-1-基乙?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟114-環(huán)己基-3-氟-6-(1H-咪唑-1-基乙?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-3-氟-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例18步驟5所述進(jìn)行制備)的DCM(0.06M)溶液中加入1.1eq咪唑-1-基乙酸的DCM(0.05M)溶液、3eq DIPEA和1.5eq TBTU，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在真空中將揮發(fā)物除去，所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 515(M+H)+。
步驟214-環(huán)己基-3-氟-6-(1H-咪唑-1-基乙?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將14-環(huán)己基-3-氟-6-(1H-咪唑-1-基乙?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯溶于二氧六環(huán)∶H2O(1∶1)溶液中(0.1M)，并且向該溶液中加入KOH水溶液(3eq，5N)。在60℃下將上述溶液攪拌3小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，7μm，19×300mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.11-1.15(m，1H)，1.29-1.31(m，2H)，1.50-1.53(m，1H)，1.68-1.71(m，2H)，1.80-1.93(m，4H)，2.53-2.58(m，1H)，3.37-3.46(m，2H)，3.70(dd，J 15.6，10.0，1H)，4.14-4.17(m，1H)，4.78(dd，J 15.6，4.0，1H)，5.06-5.14(m，2H)，5.36(d，J 16.4，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J 8.6，1H)，7.92(d，J 8.6，1H)，8.21(s，1H)，8.80(s，1H)；MS(ES+)m/z 501(M+H)+.
實(shí)施例4814-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟13-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-{2-[(肟基)甲基]苯基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(按照類似于實(shí)施例4步驟2的方式，利用2-甲酰基苯基硼酸進(jìn)行制備)的EtOH溶液(0.05M)中加入碳酸鈉水溶液(2M，1.3eq)，隨后向其中加入鹽酸羥胺(2M，1.3eq)。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后在真空中對(duì)EtOH進(jìn)行濃縮并且將所得殘余物分配在EtOAc和水之間。用EtOAc將所得含水組分二次提取，合并的有機(jī)物用水洗滌，然后用鹽水洗滌、隨后用Na2SO4進(jìn)行干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(95％)；MS(ES+)m/z463(M+H)+。
步驟22-[2-(氨甲基)苯基]-3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在N2下，將鉑(IV)氧化物(20mol％)的AcOH漿液加入到3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-{2-[(肟基)甲基]苯基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的AcOH(0.07M)溶液中。向反應(yīng)容器中充入50psi壓力的H2并且在Parr裝置上將該反應(yīng)攪拌48小時(shí)。然后在N2下將上述反應(yīng)濾過硅藻土塞，用乙酸對(duì)其進(jìn)行充分洗滌，和在真空中對(duì)濾液進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(100％)；MS(ES+)m/z 449(M+H)+。
步驟314-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯將3M HCl水溶液(16eq)加入到2-[2-(氨甲基)苯基]-3-環(huán)己基-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF(0.03M)溶液中。在攪拌下將上述反應(yīng)加熱回流24小時(shí)，然后使其冷卻至室溫，用NaOH水溶液(2N)對(duì)其進(jìn)行堿化并且將其提取入EtOAc中(3次)。合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到為黃色油的粗中間體。立即將該油吸收在甲醇中(0.1M，1eq)，并且用冰醋酸將該溶液酸化至pH 4。攪拌20分鐘之后，將NaCNBH3(1.3eq)加入其中并且將該反應(yīng)再攪拌1小時(shí)。通過加入飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后將其提取入EtOAc(×3)中。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，隨后用Na2SO4進(jìn)行干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速柱色譜法(2.5％MeOH/0.5％Et3N/CH2Cl2)進(jìn)行純化，從而得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(46％)；MS(ES+)m/z 389(M+Na)+。
步驟414-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例18步驟6的方式進(jìn)行操作。由此獲得為淺黃色油的標(biāo)題化合物，其不需要進(jìn)一步純化即可使用(定量)；MS(ES+)m/z 475(M+H)+。
步驟514-環(huán)己基-6-(N，N-二甲基甘氨酰基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸按照類似于實(shí)施例18步驟7的方式進(jìn)行操作。通過RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.MS C18，5μm，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物TFA鹽(步驟4和5的產(chǎn)率為27％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO+TFA，300K)δ1.10-1.12(m，1H)，1.24-1.36(m，2H)，1.51-1.54(m，1H)，1.66-1.72(m，2H)，1.82-1.84(m，1H)，1.92-1.97(m，3H)，2.54-2.59(m，1H)，2.77(s，6H)，3.30-3.39(m，2H obscured by H2O)，3.58-3.64(m，1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.11(d，J 15.9，1H)，4.35(d，J 15.9，1H)，4.71-4.76(m，1H)，5.19(d，J 14.1，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.71-7.74(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.92(d，J 8.6，1H)，8.2(s，1H)；MS(ES+)m/z 460(M+H)+實(shí)施例4914-環(huán)己基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟114-環(huán)己基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]-苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯(如實(shí)施例48步驟3所述進(jìn)行制備)的MeOH(0.06M)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(3eq)，并且用乙酸將其pH值調(diào)節(jié)至pH 4。在室溫下將上述溶液攪拌30分鐘，然后將NaBH3CN(1.5eq)加入其中。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌16小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取(×2)。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為粘性油的標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 483(M+H)+。
步驟214-環(huán)己基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸將BBr3(5eq，1M CH2Cl2溶液)加入到14-環(huán)己基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的CH2Cl2(0.06M)溶液中，并且在室溫下將上述混合物攪拌40分鐘。在真空中將揮發(fā)物除去。然后，通過制備RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×150mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而以7％的產(chǎn)率(兩步產(chǎn)率)得到為白色粉末的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.11-1.15(m，1H)，1.23-1.36(m，2H)，1.52-1.54(m，1H)，1.66-1.73(m，2H)，1.82-1.84(m，1H)，1.88-1.98(m，3H)，2.62-2.67(m，1H)，3.36-3.38(m，1H)，3.58-3.75(m，3H)，3.88(s，3H)4.43(s，2H)，4.494.52(m，1H)，4.82-4.86(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.64-7.67(m，3H)，7.74(d，J 8.1，1H)，7.92-7.95(m，2H)，8.23(s，1H)；MS(ES+)m/z 469(M+H)+實(shí)施例5014-環(huán)己基-6-{2-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸步驟1N-{2-[3-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-2-基]芐基}甘氨酸叔丁酯向3-環(huán)己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(2-甲?；交?-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(按照類似于實(shí)施例20步驟2的方式進(jìn)行制備)的DCE溶液(0.09M)中加入甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.5eq)，隨后向其中加入NaBH(OAc)3(3eq)。在室溫下將上述溶液攪拌2天。用飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，并且用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取(×2)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為粘性油的標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 565(M+H)+。
步驟26-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-14-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯完全按照類似于先前實(shí)施例(例如，實(shí)施例20步驟4)的方式進(jìn)行二甲氧基縮醛脫保護(hù)和環(huán)閉合成環(huán)胺，從而得到標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 503(M+H)+。
步驟3[14-環(huán)己基-11-(甲氧羰基)-7，8-二氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-6(5H)-基]乙酸向6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-14-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的1∶1 DCM/H2O混合物(0.05M)溶液中加入大量過量的TFA(＞100eq)，并且在45℃下將該溶液加熱4小時(shí)。然后在真空中將揮發(fā)物除去，所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 447(M+H)+。
步驟414-環(huán)己基-6-{2-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向[14-環(huán)己基-11-(甲氧羰基)-7，8-二氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-6(5H)-基]乙酸的DCM(0.05M)溶液中加入3.5eq DIPEA、1.5eqHATU和1.5eq N-甲基-1-吡啶-3-基甲胺，并且在室溫下將上述混合物攪拌過夜。將上述溶液分配在DCM和鹽水之間。所得水相用DCM進(jìn)行再提取(兩次)，然后合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 551(M+H)+。
步驟514-環(huán)己基-6-{2-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯向14-環(huán)己基-6-{2-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的THF(0.05M)溶液中加入BH3.Me2S(20eq，2M THF溶液)。在室溫下將該溶液攪拌過夜。通過加入1.25N HCl的甲醇溶液將上述溶液小心地猝滅，直至停止冒泡為止。然后通過將上述混合物煮干將揮發(fā)物除去。所得粗殘余物產(chǎn)品直接用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 537(M+H)+。
步驟614-環(huán)己基-6-{2-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸向14-環(huán)己基-6-{2-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲酯的MeOH∶THF(4∶1；0.05M)混合物溶液中加入10eq 1N NaOH。在60℃下將上述溶液加熱3小時(shí)。在真空中將揮發(fā)物蒸發(fā)，然后，通過制備RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而以10％的產(chǎn)率(三步產(chǎn)率)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.10-1.20(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.70(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.90-2.05(m，3H)，2.60-2.65(m，1H)，2.67(s，3H)，3.40-3.55(m，3H)，3.60-3.82(m，5H)，4.41(s，2H)，4.44-4.50(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.74(d，J 8.4，1H)，7.79-7.85(m，1H)，7.93(d，J 8.4，1H)，7.95-8.00(m，1H)，8.19(s，1H)，8.40-8.50(m，1H)，8.85-8.92(m，1H)，8.94(s，1H)；MS(ES+)m/z 523(M+H)+.
實(shí)施例5113-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫呋喃并[3′，2′6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸步驟11-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-(3-甲?；?2-呋喃基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如實(shí)施例1步驟1所述進(jìn)行制備)的二氧六環(huán)(0.04M)溶液中加入Na2CO3(5eq，2M水溶液)、3-甲酰基呋喃-2-硼酸(1.4eq)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.2eq)。將上述混合物加熱回流20分鐘，將加熱除去并且對(duì)反應(yīng)進(jìn)行稍微冷卻，從而可以另外加入1eq硼酸。然后，將上述反應(yīng)再加熱回流1小時(shí)。同樣再將該反應(yīng)稍微冷卻，從而可以再加入0.5eq硼酸。繼續(xù)加熱30分鐘之后，使上述反應(yīng)冷卻至室溫、對(duì)其進(jìn)行過濾并且用EtOAc對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用H2O洗滌并進(jìn)行干燥(Na2SO4)，然后對(duì)其進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(10～20％EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到油狀標(biāo)題化合物(38％)；MS(ES+)m/z 466(M+H)+，488(M+Na)+。
步驟21-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-(3-甲?；?2-呋喃基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF(0.08M)溶液中加入10eq N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺，并且用乙酸將其pH值調(diào)節(jié)至pH 6。在室溫下將上述溶液攪拌1小時(shí)，然后在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收在甲醇中，從而得到0.08M的溶液。將1.5eq NaBH3CN加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌16小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取(兩次)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、然后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為粘性油的標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 538(M+H)+。
步驟313-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氧代-4，5，6，7-四氫呋喃并[3’，2’6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸甲酯向1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-環(huán)己基-2-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的CH2Cl2/H2O(1∶1)(0.04M)溶液中加入TFA(80eq)。16小時(shí)之后，另外將80eq TFA加入其中。再過18小時(shí)之后，對(duì)反應(yīng)混合物的RP-HPLC分析表明叔丁酯得到完全除去。在真空中將揮發(fā)物除去，加入Et2O輔助蒸發(fā)殘余的TFA。將所得殘余物吸收在CH2Cl2中，從而得到0.08M的溶液。將3.5eq iPr2NEt和3.5eq HATU加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌16小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液將上述反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取(兩次)。合并的有機(jī)相用HCl(1N)、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、然后用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為粘性油的標(biāo)題化合物(定量)；MS(ES+)m/z 464(M+H)+。
步驟413-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫呋喃并[3′，2′6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸甲酯向13-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]6-氧代-4，5，6，7-四氫呋喃并[3’，2’6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸甲酯的THF(0.08M)溶液中加入10eq BH3.Me2S(2M THF溶液)，并且在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí)。通過加入1.25M HCl的甲醇溶液將上述溶液小心地猝滅，直至停止冒泡為止。然后通過將上述混合物煮干將揮發(fā)物除去。所得粗殘余物產(chǎn)品直接用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 450(M+H)+。
步驟513-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫呋喃并[3’，2’6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸向13-環(huán)己基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫呋喃并[3’，2’6，7][1，4]二吖辛因并[1，8-a]吲哚-10-甲酸甲酯的甲醇(0.07M)溶液中加入15eq 1N NaOH。在70℃下將上述溶液攪拌6小時(shí)。用HCl將上述反應(yīng)酸化至pH值為2并且在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過制備RP-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，5um，19×150mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而以8％的產(chǎn)率(兩步產(chǎn)率)得到為褐色粉末的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.23-1.37(m，3H)，1.65-1.86(m，7H)，2.83(s，6H)，2.91-2.98(m，1H)，3.50-3.59(m，4H)，3.69-3.74(m，2H)，4.17-4.26(m，2H)，4.33-4.52(m，2H)，6.89(s，1H)，7.72(d，J 8.4，1H)，7.87(d，J 8.4，1H)，7.95(s，1H)，8.20(s，1H)；MS(ES+)m/z 436(M+H)+.
實(shí)施例5215-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，6]苯并二吖辛因-12-甲酸步驟13-[2-溴-3-環(huán)己基-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]丙酸將NaH(3.5eq，在礦物油中為60％分散體)加入到2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(如公開的國際專利申請(qǐng)WO 2004065367中所述，由市售吲哚-6-甲酸甲酯進(jìn)行制備)的DMF溶液(0.2M)中，并且在室溫下將所得溶液攪拌1小時(shí)。然后將3-溴丙酸(1.1eq)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí)。在真空中對(duì)DMF進(jìn)行濃縮并且將所得殘余物吸收在EtOAc中。所得有機(jī)相用1N HCl洗滌、然后用鹽水洗滌，隨后對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。在下一步驟中使用為粗產(chǎn)品的標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 408(M+H)+，m/z 410(M+H)+。
步驟22-溴-3-環(huán)己基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將1.6eq(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液)滴加加入到3-[2-溴-3-環(huán)己基-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]丙酸的甲苯∶甲醇混合物(7∶3；0.2M)溶液中，并且在室溫下將上述溶液攪拌1小時(shí)。用乙酸將過量三甲代甲硅烷基重氮甲烷猝滅，然后在真空中對(duì)上述溶液進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(Biotage cartridge Si40S，1∶9 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(兩步產(chǎn)率63％)；MS(ES+)m/z 422(M+H)+，m/z 424(M+H)+。
步驟33-環(huán)己基-1-(2-甲酰基苯基)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向2-溴-3-環(huán)己基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的二氧六環(huán)(0.15M)溶液中加入Na2CO3(6eq，2M水溶液)、1.6eq(2-甲酰基苯基)硼酸和0.2eq二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將上述混合物加熱回流1小時(shí)。將上述反應(yīng)混合物過濾并且用EtOAc對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)相用鹽水洗滌并進(jìn)行干燥(Na2SO4)，然后對(duì)其進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(Biotage cartridgeSi25M，1∶9 EtOAc/PE)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(40％)；MS(ES+)m/z 448(M+H)+。
步驟43-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯向3-環(huán)己基-2-(2-甲?；交?-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF(0.1M)溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(10eq)，并且用HOAc將其pH值調(diào)節(jié)至pH＝6。在室溫下將上述溶液攪拌1小時(shí)，然后在真空中將THF除去并且將所得殘余物吸收在MeOH中。向上述甲醇溶液(0.1M)中加入NaBH3CN(2eq)，并且在室溫下將上述混合物攪拌過夜。用EtOAc對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋。用NaHCO3(s.s.)、H2O和鹽水對(duì)上述所得有機(jī)相進(jìn)行洗滌。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。為粗產(chǎn)品的標(biāo)題化合物在下一步驟中使用；MS(ES+)m/z 520(M+H)+。
步驟53-[3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]丙酸將氫氧化鋰一水合物(1eq)加入到3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的THF∶H2O混合物(4∶1，0.1M)溶液中。在室溫下將上述混合物攪拌1小時(shí)。用1N HCl將上述反應(yīng)猝滅并且在真空中對(duì)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。用極少量的Et2O對(duì)所得殘余物進(jìn)行洗滌并且將固體殘余物濾出，從而得到標(biāo)題化合物(82％)；MS(ES+)m/z 506(M+H)+。
步驟615-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，6]苯并二吖辛因-12-甲酸甲酯向3-[3-環(huán)己基-2-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]丙酸的DCM(0.01M)溶液中加入3.5eq DIPEA和1.5eq HATU，并且在室溫下將上述混合物攪拌4小時(shí)。用EtOAc和HCl(1N)對(duì)上述溶液進(jìn)行稀釋，所得水相用EtOAc進(jìn)行再提取(兩次)，然后用鹽水對(duì)合并的有機(jī)物進(jìn)行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中；MS(ES+)m/z 488(M+H)+。
步驟715-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，6]苯并二吖辛因-12-甲酸向15-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，6]苯并二吖辛因-12-甲酸甲酯的DCM溶液(0.04M)中加入7eq BBr3(1M DCM溶液)。在室溫下將上述溶液攪拌20分鐘。在真空中將溶劑蒸發(fā)。然后，通過自動(dòng)制備RP-HPLC(固定相柱WatersXTERRA prep.C18，5um，19×100mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到標(biāo)題化合物(三步產(chǎn)率為15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.10-1.45(m，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1.63-2.1(m，6H)，2.30-2.40(m，1H部分被DMSO峰模糊)，2.70(s，6H)，2.70-2.77(m，1H)，2.80-3.00(m，1H)，3.00-3.20(m，1H)，3.20-3.45(m，3H)，4.00-4.20(m，1H)，4.30-4.50(m，1H)，4.50-4.70(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，7.26(d，J 7.2，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.63(d，J 8.4，1H)，7.81(d，J 8.4，1H)，8.11(s，1H)，8.91(br s，1H)，12.6(br s，1H)；MS(ES+)m/z 474(M+H)+.
無實(shí)施例53～66實(shí)施例6714-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(嗎啉-4-基磺?；?-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-羧酰胺步驟1嗎啉-4-磺酰胺向嗎啉(1eq)的DME(0.3M)溶液中加入5eq磺酰胺，并且在100℃下將上述溶液加熱過夜。在真空中將揮發(fā)物除去，將所得殘余物吸收在EtOAc中，用H2O對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行洗滌，然后用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(17％)；MS(ES+)m/z 167(M+H)+步驟214-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(嗎啉-4-基磺酰基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-羧酰胺向11-羧基-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-6-二氯化物(1eq)(由實(shí)施例20步驟5所述的產(chǎn)品，通過在HCl水溶液存在下進(jìn)行反復(fù)冷凍干燥進(jìn)行制備)的DCM(0.06M)溶液中加入嗎啉-4-磺胺(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和DMAP(1.5eq)。在室溫下將該溶液攪拌過夜。在真空中將溶劑蒸發(fā)，通過自動(dòng)RP-MS-HPLC(固定相柱Waters XTERRA prep.C18，7μm，19×300mm。流動(dòng)相用0.1％TFA緩沖的MeCN/H2O)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有純化合物的組分合并并且對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥，從而得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ1.11-1.17(m，1H)，1.29-1.35(m，2H)，1.58-1.67(m，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.85-1.98(m，4H)，2.61-2.67(m，1H)，2.88(s，6H)，3.35-3.38(m，5H)，3.50-3.68(m，10H)，3.75-3.82(m，1H)，4.33(d，J 14.0，1H)，4.71(dd，J 16.4，4.4，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.63-7.65(m，2H)，7.73(d，J 8.4，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.92(d，J 8.4，1H)，8.21(s，1H)，11.59(brs，1H)；MS(ES+)m/z 594(M+H)+.
下表包括其它實(shí)施例表1
表2
表3
表4
表權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中A為C3-8環(huán)烷基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Ar是含有至少一個(gè)芳環(huán)并且具有5、6、9或者10個(gè)環(huán)原子的部分，其任選含有1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，比如苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基和咪唑基，該環(huán)任選被基團(tuán)Q1和Q2取代；Q1為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)0-3芳基、雜芳基、CONRcRd、(CH2)0-3NRcRd、O(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、O(CH2)1-3NRcRd、O(CH2)0-3CONRcRd、O(CH2)0-3CO2H、O(CH2)0-3芳基、O(CH2)0-3雜芳基、OCHReRf或者O(CH2)0-3S(O)2(CH2)0-3NRcRd；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C(O)C1-6烷基；或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的獨(dú)立地選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自NH和NC1-4烷基的基團(tuán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Re和Rf獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者Re和Rf通過選自N、O和S的雜原子進(jìn)行連接，從而形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；和其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任選被鹵素或者羥基取代；Q2為鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任選被鹵素或者羥基取代；或者Q1和Q2可以連接形成4～7個(gè)原子的環(huán)，其中所述環(huán)任選含有1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，并且任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；R1和R2中之一為CO2H、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1-6烷基、C(O)NHS(O)2(CH2)0-3CO2Rc或者C(O)NHS(O)2(CH2)0-3芳基，和R1和R2中的另一個(gè)為氫；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的獨(dú)立地選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)；W為-CH2-或者-CH2CH2；X為C＝O、-CR14R15-或者NR14；Y為-CR14aR15a-或者NR14a；Z為O、-CHR10-或者-CHR10CH2-；R10為氫、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、氧代、O(CH2)1-3NRcRd或者N(CH2)1-3NRcRd；R14、R14a、R15和R15a各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3Het、C(O)(CH2)0-3Het、(CH2)0-3NR16R17、(CH2)0-3OR16、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3NR16R17、NR18C(O)(CH2)0-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17、(CH2)0-3雜芳基或者C(O)(CH2)0-3雜芳基，其任選被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、SH和S(C1-6烷基)的基團(tuán)取代；R16和R17獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、(CH2)0-4NR18R19、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3雜芳基、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3NR18R19或者(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基，其任選被C1-6烷基、(CH2)0-3OH或者(CH2)0-3C1-6烷氧基取代；或者R16和R17連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自S(O)、S(O)2、NH、NC1-4烷基和N(CH2)0-3C1-4烷氧基的基團(tuán)，和該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；R18和R19獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和雜芳基；或者R18和R19連同它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子和/或1個(gè)或者2個(gè)選自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基團(tuán)，和該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是式(I)化合物不是14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并嗪-11-甲酸，14-環(huán)己基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，或者14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸。
2.如權(quán)利要求1中所要求的化合物，其中X為-CR14R15-和Y為NR14a。
3.如權(quán)利要求1所要求的化合物，其中Y為-CR14aR15a-和X為NR14。
4.如權(quán)利要求1所要求的化合物，為式(Ii)及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為-CHR14-；Y為-CH2-或者NR14a；Z為O或者-CH2-；Q1、R14和R14a如權(quán)利要求1所定義；條件是當(dāng)Y為NR14a時(shí)，Z不是O。
5.如權(quán)利要求3或者權(quán)利要求4中要求的化合物，其中當(dāng)Z為O時(shí)，Y為-CH2-。
6.如權(quán)利要求1、2或者4中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中當(dāng)Z為-CH2-時(shí)，Y為NR14a。
7.如權(quán)利要求1、2、4或者6中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中當(dāng)X為-CH2-時(shí)，Y為NR14a。
8.如權(quán)利要求1、3、4或者5中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中當(dāng)R14不是氫時(shí)，Y為-CH2-。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中R14為(CH2)0-1OR16或者(CH2)0-1NR16R17，其中R16和R17如權(quán)利要求1中所定義。
10.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中R14a為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、Het、(CH2)0-3NR16R17或者C(O)(CH2)0-3NR16R17，其中R16和R17如權(quán)利要求1中所定義。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中Q1為氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、O(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、O(CH2)0-3芳基或者O(CH2)0-3雜芳基。
12.如權(quán)利要求1所要求的化合物，為式(Ia) 其中A為環(huán)戊基或者環(huán)己基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Q1為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、CONRcRd、(CH2)0-3NRcRd、O(CH2)1-3NRcRd、O(CH2)0-3CONRcRd、O(CH2)0-3芳基、O(CH2)0-3雜芳基、OCHReRf；Rc和Rd各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或者Rc、Rd和它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷氧基；或者Re和Rf通過選自N、O和S的雜原子進(jìn)行連接，從而形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；和其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任選被鹵素或者羥基取代；Q2為鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任選被鹵素或者羥基取代；或者Q1和Q2可以通過化學(xué)鍵或者選自N、O和S的雜原子進(jìn)行連接，從而形成4～7個(gè)原子的環(huán)，其中所述環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；X為C＝O、-CR14R15-或者NR14；Y為-CR14aR15a-或者NR14a；Z為O、-CH2-或者-CH2CH2-；R14、R14a、R15和R15a各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、Het、(CH2)0-3NR16R17、C(O)(CH2)0-3NR16R17和NHC(O)(CH2)0-3NR16R17；R16和R17獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；或者R16、R17和它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)或者S的雜原子或者一個(gè)基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基，并且該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；R18和R19獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；或者R18、R19和它們連接的氮原子一起形成4～7個(gè)環(huán)原子的雜脂族環(huán)，該環(huán)可以任選含有1個(gè)或者2個(gè)另外的選自O(shè)或者S的雜原子或者一個(gè)基團(tuán)S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基，并且該環(huán)任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)Z為O時(shí)，那么Q1不含為C6-14芳基、C3-10環(huán)烷基或者包括1～4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)基的環(huán)，并且式(Ia)化合物不是14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并嗪-11-甲酸，14-環(huán)己基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，或者14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸。
13.如權(quán)利要求12中所要求的化合物，其中A為環(huán)己基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代。
14.如權(quán)利要求12或者權(quán)利要求13中所要求的化合物，其中Q1為鹵素、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基。
15.如權(quán)利要求12～14中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中Q2不存在。
16.如權(quán)利要求1所要求的化合物，為式(Iaa)及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q1和R14a如權(quán)利要求12中所定義，條件是式(Iaa)化合物不是14-環(huán)己基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，或者14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸。
17.如權(quán)利要求16中所要求的化合物，其中Q1為鹵素或者不存在。
18.如權(quán)利要求16或者權(quán)利要求17中所要求的化合物，其中R14a為(CH2)0-3NR16R17或者C(O)(CH2)0-3NR16R17，其中R16和R17如權(quán)利要求12中所定義。
19.如權(quán)利要求1所要求的化合物，為式(Ib)及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q1、Q2、R14和R15如權(quán)利要求1中所定義，條件是式(Ib)化合物不是14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并嗪-11-甲酸。
20.如權(quán)利要求1所要求的化合物，為式(Ic)及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R10和R14如權(quán)利要求1中所定義。
21.用于治療中的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制造治療或者預(yù)防人類或者哺乳動(dòng)物中丙型肝炎病毒感染的藥物。
23.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽并結(jié)合有藥學(xué)上可接受的載體。
24.如權(quán)利要求23中所要求的藥物組合物，其中進(jìn)一步包括一種或者多種用于治療病毒感染的其它試劑，比如抗病毒劑或者免疫調(diào)節(jié)劑，比如α-、β-或者γ-干擾素。
25.一種抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治療或者預(yù)防由于丙型肝炎病毒而引起的疾病的方法，所述方法包括給藥患有所述癥狀的人類或者動(dòng)物治療或者預(yù)防有效量的如權(quán)利要求23或者權(quán)利要求24所要求的藥物組合物或者如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物的方法，(a)其中Y為NR14時(shí)，通過內(nèi)部環(huán)閉合式(II)化合物得到 其中R1、R2、A、Ar、W、X和Z如權(quán)利要求1中所定義；(b)通過內(nèi)部環(huán)閉合式(III)化合物得到 其中R1、R2、A、Ar、W、X、Y和Z如權(quán)利要求1中所定義，和E為氫或者溴；或者(c)通過內(nèi)部環(huán)閉合式(IV)化合物得到 其中R1、R2、A、Ar、Y和Z如權(quán)利要求1中所定義，和X’為如權(quán)利要求1中所定義的X或者在環(huán)化反應(yīng)期間或之后轉(zhuǎn)化為X，和W′為如權(quán)利要求1中所定義的W或者在環(huán)化反應(yīng)期間或之后轉(zhuǎn)化為W。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的四環(huán)吲哚化合物；其中R
文檔編號(hào)C07D413/00GK101048391SQ200580036540
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日
發(fā)明者I·康特, C·埃爾科拉尼, F·納耶斯, M·波姆佩, M·勞利, I·斯坦斯費(fèi)爾德 申請(qǐng)人:P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所