專利名稱：新型順式咪唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及至少一種選自式I化合物的化合物， 或其藥用鹽，其中X1、X2、X3、R、Y1和Y2描述于本申請(qǐng)中。該化合物據(jù)信能抑制MDM2蛋白和p-53樣肽的相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是腫瘤抑制蛋白，在對(duì)抗癌癥發(fā)展的保護(hù)作用中起重要作用。它保護(hù)細(xì)胞的完整性，并且通過誘導(dǎo)生長停滯或凋亡而防止細(xì)胞永久受損克隆的增殖。在分子水平上，p53是能夠激活涉及細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)的一系列基因的轉(zhuǎn)錄因子。p53是強(qiáng)的細(xì)胞周期抑制劑，其在細(xì)胞水平上被MDM2緊密調(diào)節(jié)。MDM2和p53形成反饋控制環(huán)。MDM2能夠結(jié)合p53并且抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)基因的能力。另外，MDM2介導(dǎo)了p53的遍在蛋白依賴性降解。p53能夠激活MDM2基因的表達(dá)，從而升高細(xì)胞的MDM2蛋白水平。在正常增殖細(xì)胞中，這種反饋控制環(huán)確保將MDM2和p53都保持在低水平。MDM2還是E2F的輔因子，其在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用。
在許多癌癥中MDM2和p53(E2F)的比率被異常調(diào)節(jié)。例如，已經(jīng)顯示，在p16INK4/p19ARF基因座中頻繁出現(xiàn)的分子缺陷影響了MDM2蛋白降解。抑制具有野生型p53的腫瘤細(xì)胞中的MDM2-p53相互作用應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致p53的累積、細(xì)胞周期停滯和/或凋亡。因此，MDM2拮抗劑，作為單獨(dú)的藥劑或者和廣譜的其它抗腫瘤療法組合，能夠提供癌癥治療的一條新途徑。這種策略的可行性已經(jīng)通過使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如，抗體、反義寡核苷酸、肽)顯示出來。MDM2還通過如p53的保存結(jié)合區(qū)域結(jié)合E2F，并且激活細(xì)胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，表明MDM2拮抗劑可能在p53突變體細(xì)胞中起作用。
Wells等在J.Org.Chem.，1972，37，2158-2161中報(bào)道了咪唑啉類化合物的合成。Hunter等在Can.J.Chem.，1972，Vol.50，669-77中報(bào)道了苦杏精和異苦杏精化合物的制備，這些化合物先前被研究用于化學(xué)發(fā)光(McCapra等，Photochem.和Photobiol.1965，4，1111-1121)。Zupanc等在Bull.Soc.Chem.&Tech.(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80中報(bào)道了在EDTA衍生物制備中使用三芳基咪唑啉類化合物作為原料。
Matsumoto的EP 363 061報(bào)道了可用作免疫調(diào)節(jié)劑的咪唑啉衍生物。據(jù)顯示，這些化合物都具有低毒性。暗示著對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性狼瘡、erythemathodes和風(fēng)濕熱的治療和預(yù)防。Choueiry等的WO 00/78725報(bào)道了用于制造取代脒化合物的方法，并且指出咪唑啉-型化合物也可用于治療糖尿病或相關(guān)疾病，包括削弱的葡萄糖控制。
于2003年9月9日授權(quán)的US 6,617,346B1和于2004年5月11日授權(quán)的US 6,734,302B2公開了相關(guān)的外消旋順式咪唑啉類化合物。
本發(fā)明提供至少一種式I化合物， 及其藥用鹽和酯，其中X1、X2、X3、R、Y1和Y2如本文中所述。
本發(fā)明提供手性順式-咪唑啉類化合物，其為MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑。在無細(xì)胞和基于細(xì)胞的測定中，顯示本發(fā)明的化合物抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用，具有的效力約為p53衍生肽的100倍。在基于細(xì)胞的測定中，這些化合物顯示機(jī)理(mechanistic)活性。溫育帶有野生型p53的癌細(xì)胞導(dǎo)致p53蛋白的累積，p53-調(diào)節(jié)的p21基因的誘導(dǎo)，和細(xì)胞周期在G1和G2期的停滯，導(dǎo)致相對(duì)野生型p53細(xì)胞的有效的體外抗增殖活性。相比之下，在相當(dāng)?shù)幕衔餄舛认略诰哂型蛔冃蚿53的癌細(xì)胞中未觀察到這些活性。因此，MDM2拮抗劑活性很可能與其作用機(jī)制關(guān)聯(lián)。這些化合物可以是有效的和選擇性的抗癌劑。
本發(fā)明提供至少一種式I的化合物 及其藥用鹽和酯，其中X1選自低級(jí)烷氧基和被三氟甲基或氟取代的低級(jí)烷氧基；X2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基和-C(X4X5)-X6；X3選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素和-C(X4X5)-X6；條件是當(dāng)X2為氫、鹵素或低級(jí)烷基時(shí)，X3為-C(X4X5)-X6；X4和X5為低級(jí)烷基并且可以連接在一起形成環(huán)烷基；X6選自低級(jí)烷基、氰基、-CH2-OH、-CH2-O-低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的-CH2-O-低級(jí)烷基、-C(O)X7，和-CH2-NX8X9；X7選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9；X8和X9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基或氰基取代的低級(jí)烷基，以及低級(jí)烷氧基；Y1和Y2獨(dú)立地選自鹵素、氰基和乙炔基；R選自被5或6元雜環(huán)取代的哌啶基、被-NX8X9取代的哌啶基，和
其中n＝1或2，R1可以是選自下列之中的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、氧代、被R2取代的低級(jí)烷基、-C(O)R3和-SO2-低級(jí)烷基；R2選自羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NH-SO2-低級(jí)烷基、-NH-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)R4、-C(O)-NX8X9、-SO2-低級(jí)烷基、-SO2-NX8X9；R3選自5元雜環(huán)、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；R4選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9。
優(yōu)選的化合物是其中Y1和Y2各自獨(dú)立地選自-Cl和-Br中的式I化合物。
還優(yōu)選的化合物是其中R是被氧取代的哌嗪基或被R2取代的低級(jí)烷基的式I化合物。
同樣優(yōu)選的是這樣的化合物，其中咪唑啉環(huán)的兩個(gè)氫原子彼此為順式構(gòu)型。所述的化合物可以是外消旋形式或可以是光學(xué)活性。優(yōu)選在咪唑啉環(huán)的4和5位的絕對(duì)立體化學(xué)分別為S和R。
這樣的化合物為例如[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；1-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；1-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{3-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈；N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；4-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁-2-酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；3-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酸鹽酸鹽；
3-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽；N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽；{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-2-酮；1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；
4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺?；?哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈；N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1 H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺?；?哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；順式-2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺；順式-2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺和[2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為式I-A的化合物 及其藥用鹽和酯，其中R1選自
和 這樣的化合物是例如2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；和[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。
“有效量”是指對(duì)預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或者延長治療對(duì)象生存時(shí)間有效的量。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“雜原子”是指選自N、O和S的原子。
“IC50”是指抑制50％的具體測量的活性所需要的特定化合物的濃度。此外，如隨后所述，可以測量IC50。
“烷基”表示直鏈或支鏈飽和脂肪烴。
“環(huán)烷基”是指含3到8個(gè)原子的非芳香族的部分或完全飽和的一價(jià)環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
“低級(jí)烷基”表示C1-C6烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。通常，低級(jí)烷基優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基。
“烷氧基”表示-O-烷基。“低級(jí)烷氧基”表示-O-低級(jí)烷基。
“藥用酯”是指含有羧基的式I化合物的常規(guī)酯化化合物，該酯保留了式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并且在體內(nèi)(在機(jī)體內(nèi))分解成相應(yīng)的活性羧酸。
有關(guān)酯類以及用于藥物化合物輸送的酯類的用途的信息可在Designof Prodrugs，Bundgaard H編輯(Elsevier，1985)中獲得。還可參見H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995年第6版)108-109頁；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design andDevelopment(1996年第二版)152-191頁。
“藥用鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，所述的鹽保留了本發(fā)明化合物的生物效力和性質(zhì)，并且是由合適的無毒有機(jī)或無機(jī)酸或者有機(jī)或無機(jī)堿形成的。酸加成鹽的實(shí)例包括從無機(jī)酸和有機(jī)酸衍生而來的那些鹽，所述的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括衍生自銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，所述氫氧化物如氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥品)化學(xué)改性成鹽是藥劑師公知的技術(shù)，用以獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。參見，例如H.Ansel等，Pharmaceutical DosageForms和Drug Delivery Systems(1995年第6版)，196和1456-1457頁。
“藥用的”，如藥用載體、賦形劑等，是指藥理學(xué)上可接受的并且對(duì)具體化合物的給藥對(duì)象基本上無毒的。
“取代的”，是指取代可以發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)位置，并且除非另外聲明，每個(gè)取代位點(diǎn)上的取代基都獨(dú)立地選自規(guī)定的選項(xiàng)。
″治療有效量″指的是至少一種顯著抑制人腫瘤細(xì)胞，包括人腫瘤細(xì)胞系增殖和/或防止其分化的指定的化合物的用量。
作為例舉的本發(fā)明化合物有利地表現(xiàn)出約0.005μM至約20μM的IC50值。
本發(fā)明的化合物用于治療或控制細(xì)胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合物和含有這些化合物的制劑可以用于治療或控制實(shí)體瘤，諸如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
本發(fā)明化合物的治療有效量指的是有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長所治療受試者存活的用量。治療有效量的確定屬于本領(lǐng)域技術(shù)的范圍。
本發(fā)明化合物的治療有效量或劑量可以在寬范圍內(nèi)改變并且可以按照本領(lǐng)域公知的方式測定?？梢栽诿糠N特定情況中根據(jù)個(gè)體需要調(diào)整這劑量，包括所給藥的一種或多種具體化合物、給藥途徑、所治療的疾病和所治療的患者。一般來說，就對(duì)體重約為70Kg的成年人的口服或非腸道給藥而言，約10mg至約10,000mg，優(yōu)選約200mg至約1,000mg的日劑量應(yīng)是合適的，不過，當(dāng)指示時(shí)，可以超過上限?？梢詫⑷談┝孔鳛閱蝿┝炕蚍謩┝拷o藥，或就非腸道給藥而言，可以作為連續(xù)輸注給藥。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含至少一種式I化合物或其藥用鹽或酯，和藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下面的方案1制備。
方案1 該合成開始于使用三甲基鋁作為催化劑，在溶劑如甲苯中，在加熱回流的條件下，苯甲酸酯2(Z＝甲基、乙基等)與式1的二胺如內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40描述的程序制備)的偶聯(lián)反應(yīng)(Moormann，A.E等，J.Med.Chem.1990，33，614-626)。采用本領(lǐng)域中已知的程序，制備苯甲酸酯2。在堿如三乙胺存在下，用光氣處理順式-咪唑啉3，得到外消旋氨基甲酰氯4。外消旋氨基甲酰氯4與適宜的R胺基偶聯(lián)，提供作為外消旋混合物的式I化合物。許多R胺基是可商購的。如果需要，可以使用本領(lǐng)域中已知的合成方法制備R胺基。在實(shí)施例中提供有制備這些R胺基的適宜方法。
如果需要制備光學(xué)活性的式I化合物，可以使用手性色譜制備氨基甲酰氯rac-4的對(duì)映異構(gòu)體?？梢允褂毛@自Regis Technologies的手性固定相R，R-Whelk-O1。適宜的對(duì)映異構(gòu)體5A與適宜的R胺基的偶聯(lián)提供式I的化合物。
還可以由I的外消旋混合物的手性分離獲得光學(xué)活性的式I化合物?？梢允褂檬中怨潭ㄏ郉iacel ChiralPak OD或AD。
I的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)是基于其與人類MDM2配合物的晶體結(jié)構(gòu)而確定的(Vassilev等，Science，2004，303，844-848)。
提供下面的實(shí)施例和參考文獻(xiàn)是為了幫助理解本發(fā)明，本發(fā)明的真實(shí)范圍如在后附權(quán)利要求書中所述。
實(shí)施例1 a)4-叔丁基-2-乙氧基苯甲酸甲酯將3-叔丁基苯酚(100g，665.7mmol，TCI)和氫氧化鉀(37.35g，665.7mmol)在260mL的水中的溶液加入到強(qiáng)力攪拌的碘(202.8g，798.8mmol)和氫氧化鉀(89.95g，1598mmol)在1100mL的水中的溶液中。合并的溶液立即變?yōu)榘咨?。將其攪?分鐘。將反應(yīng)混合物少量樣品取出、酸化并且用乙酸乙酯萃取。薄層色譜(硅膠，30％在己烷中的二氯甲烷)顯示出產(chǎn)物(低Rf)和一些原料。加入二氯甲烷(450mL)，并且加入硫酸溶液直到出現(xiàn)不變的褐色(pH～7)。進(jìn)行層分離，并且用水洗滌有機(jī)層，直到中性。將溶劑蒸發(fā)至干燥，得到微紅色油(162g)。粗油由快速柱色譜(硅膠，用己烷、5-10％在己烷中的二氯甲烷洗脫)純化，得到5-叔丁基-2-碘-苯酚(132.7g)，為琥珀色油(通過放置固化)。
將5-叔丁基-2-碘-苯酚(132.7g，480.6mmol)、碳酸鉀(265.7g，1923mmol)和乙基碘(76.9mL，961.3mmol)在乙醇(1.125mL)中的混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用二乙醚稀釋。過濾掉白色固體，并且將濾液真空濃縮，得到4-叔丁基-2-乙氧基-1-碘-苯(144.7g)，為淡黃色油。
向2L耐壓反應(yīng)燒瓶中，放置4-叔丁基-2-乙氧基-1-碘-苯(142g，466.9mmol)、二甲基甲酰胺(275mL)、甲醇(500mL)和三乙胺(130mL，933.7mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物1小時(shí)。加入雙(三苯膦)-氯化鈀(II)(19.69g，28.05mmol)。將燒瓶抽空，然后用一氧化碳(40psi)加壓5次。在一氧化碳?jí)毫?40psi)下將反應(yīng)物于65℃加熱過夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(1400mL)稀釋，用水(2×600mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。過濾掉固體，并且將濾液濃縮至干燥，得到深色油(160g)。將其放入乙酸乙酯(160mL)中，并且在強(qiáng)力攪拌的同時(shí)，加入己烷(1200mL)。在混合物沉降后，移走上清液。用乙酸乙酯和己烷重復(fù)相同的程序兩次。將合并的上清液用活性炭處理，然后過濾。真空濃縮濾液，如果仍然還有固體存在，可能需要用乙酸乙酯和己烷重復(fù)相同的程序。將粗產(chǎn)物由快速色譜(硅膠，用4％在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到93.5g的4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯，為紅色油狀物。
b)4-叔丁基-2，5-二乙氧基苯甲酸甲酯由2-叔丁基氫醌以實(shí)施例1a中所述的類似方式制備。
實(shí)施例2 5-叔丁基-2-乙氧基苯甲酸乙酯將5-叔丁基-2-羥基-苯甲醛(1.4g，6.0mmol，根據(jù)Smith W.E.J.Org.Chem.1972，37，3972-3973制備)放入30mL 2M 2-甲基-2-丁烯在四氫呋喃中的溶液。加入叔丁醇(30mL)。然后將磷酸二氫鈉(2.6g，18.8mmol)和亞氯酸鈉(1.4g，12.3mmol)作為在12mL水中的溶液加入。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將其用乙酸乙酯稀釋，并且用1N鹽酸洗滌。用乙酸乙酯萃取水層3次。將合并的有機(jī)層用Na2S2O3的飽和溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾掉固體，并且濃縮濾液，得到5-叔丁基-2-羥基-苯甲酸(1.5g，quant.)，其沒有進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
將碳酸鉀(9.4g，68.0mmol)和碘乙烷(3.3mL，41.3mmol)加入到5-叔丁基-2-羥基-苯甲酸(1.3g，6.8mmol)在2-丁酮(50mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物于80℃(油浴)加熱16小時(shí)，然后將其冷卻。將溶液濃縮并且再溶解于二氯甲烷中。用水、鹽水洗滌有機(jī)相，并且用無水硫酸鎂干燥。過濾掉固體，并且濃縮濾液。粗剩余物由快速色譜(硅膠，用5-10％在己烷中的乙酸乙酯洗脫)純化，得到5-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(1.2g，81％)，為黃色油。
實(shí)施例3 4-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯采用改變自文獻(xiàn)(Organic Syntheses，Vol.79，第209-215頁)的程序，制備2-(3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。向1-乙氧基-3-氟代苯(3.0g，19.4mmol)在25mL甲苯中的溶液中，加入固體雙(三甲代甲硅烷基)氨基鉀(5.84g，29.2mmol，1.5eq)，接著加入異丁腈(7.08mL，77.8mmol，4eq)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌12小時(shí)。將其用75mL的乙酸乙酯和75mL 1N的鹽酸水溶液稀釋。進(jìn)行層分離，并且用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用水(1×50mL)，鹽水(1×50mL)洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。過濾掉固體，并且真空濃縮濾液。將剩余物溶解于5mL二氯甲烷中，并且施用到40g硅膠筒中。使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫產(chǎn)物，得到2.96g(15.6mmol，80％)純的2-(3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS190.12[(M+H)+]將2-(3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(2.96克，15.65mmol)溶解于新鮮制備的一氯化碘的乙酸溶液(20mL的1.54M在乙酸中的一氯化碘溶液，30.8mmol)中。反應(yīng)稍微放熱。將反應(yīng)混合物于室溫放置3天。將反應(yīng)混合物濃縮，并且將剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用10％碳酸鈉(1x)、鹽水(1x)洗滌，并且干燥(無水硫酸鎂)。過濾掉固體，并且濃縮濾液干燥。將剩余物由快速色譜(110g硅膠，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得到2-(3-乙氧基-4-碘-苯基)-2-甲基-丙腈(2.53g，51％)。LR-MS316.21[(M+H)+]使氮?dú)夤呐萃ㄟ^(3-乙氧基-4-碘-苯基)-2-甲基-丙腈(2.53克，8mmol)和二異丙基乙胺(2.09mL，12mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。使用充滿一氧化碳?xì)怏w(CO)并且配備有針的氣球，將CO鼓泡通過混合物，直到其飽和。加入乙酸鈀(II)(100mg)，并且將混合物在CO的氣氛下于60℃攪拌6天。過濾并且濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物在二氯甲烷和1.0M鹽酸之間分配。將有機(jī)層干燥(無水硫酸鎂)，過濾。剩余物由快速色譜(120g硅膠，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得到4-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(1.09g，55％)。LR-MS248.19[(M+H)+]實(shí)施例4 2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酸甲酯將碳酸鉀(65.3g，473mmol)和碘乙烷(25.5mL，324mmol)加入到3-羥基苯基乙酸(12.0g，79mmol)在2-丁酮(125mL)中的攪拌溶液中。將得到的反應(yīng)混合物在油浴(80℃)中加熱16小時(shí)，然后將其冷卻。濃縮混合物并且加入二氯甲烷。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。過濾掉固體，并且濃縮濾液，得到3-乙氧基苯基乙酸乙酯(12.7g，78％)，為清澈油。
將氫化鉀(32g，240mmol，30％于礦物油中)用己烷洗滌兩次，并且干燥。向其中滴加入冰冷卻的四氫呋喃(60mL)，接著滴加入3-乙氧基苯基乙酸乙酯(12.7g，61mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液，最后滴加入甲基碘(8.4mL，134mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，并且在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并且濃縮，得到二甲基-3-乙氧基苯基乙酸乙酯(13.6g，94％)，為淡黃色油。
向二甲基-3-乙氧基苯基乙酸乙酯(5.0g，21.1mmol)在乙酸(40mL)中的冷卻溶液(5℃)中，滴加入一氯化碘(5.0g，30.9mmol)在乙酸中的溶液。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，用水洗滌，并且用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用硫代硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將該溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾且濃縮，得到二甲基-(3-乙氧基-4-碘苯基)乙酸乙酯(6.25g，82％)，為黃色油。
將硼烷二甲硫(33mL，66mmol，2M于四氫呋喃中)加入到二甲基-(3-乙氧基-4-碘苯基)乙酸乙酯(4.83g，13.3mmol)在乙醚(40mL)中的溶液。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?天，并且加入2-丙醇(10mL)再攪拌1小時(shí)，以猝滅過量的硼烷。將溶液在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮，得到2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)碘代苯(4.23g，99％)，為黃色油。
在氮?dú)夥障?，將三乙?3.5mL，25.1mmol)加入到2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)碘代苯(4.0g，12.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。用一氧化碳吹洗反應(yīng)物兩次，并且加入乙酸鈀(II)(0.2g，0.9mmol)。在一氧化碳正壓下，將反應(yīng)物于80℃攪拌18小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)物，用10％鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮。粗剩余物由使用20-75％在己烷中的乙酸乙酯洗脫的硅膠快速色譜純化，得到2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酸甲酯(1.5g，48％)，為黃色油，和0.91g未反應(yīng)的2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)碘代苯。
實(shí)施例5
4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯將碳酸鉀(8.0g，58.0mmol)和碘乙烷(3.0mL，37.7mmol)加入到5-叔丁基-4-氯-2-碘苯酚(2.4g，8.1mmol；根據(jù)Fukata等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1994，67，592-594制備)在2-丁酮(50mL)中的攪拌溶液中。將得到的混合物在油浴(80℃)中加熱16小時(shí)，然后將其冷卻。將溶液濃縮并且再溶解于二氯甲烷中。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮，得到4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-1-碘代苯(2.2g，85％)，為黃色油。
向4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-1-碘代苯(2.2g，6.4mmol)、甲醇鈉(0.52g，9.6mmol)和二氯雙三苯膦鈀(0.25g，0.4mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣溶液中，加入甲酸甲酯(1.2mL，19.4mmol)。將得到的混合物在油浴(60℃)中加熱18小時(shí)，然后將其冷卻。將溶液用二噁烷稀釋，過濾通過硅藻土墊，并濃縮。粗剩余物由使用5-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脫的硅膠快速色譜純化，得到4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯(1.39g，80％)，為清澈油。
實(shí)施例6 4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯將碳酸鉀(3.8g，27.6mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.4g，10.3mmol)加入到4-叔丁基-2-碘苯酚(1.9g，6.9mmol，根據(jù)實(shí)施例1a中所述的程序制備)在2-丁酮(30mL)中的攪拌溶液中。將得到的混合物在油浴(60℃)中加熱16小時(shí)，然后將其冷卻。將溶液用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。過濾掉固體，并且濃縮濾液，得到4-叔丁基-1-碘-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)苯(2.4g，96％)，為黃色油。
向4-叔丁基-1-碘-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)苯(2.5g，6.9mmol)、甲醇鈉(0.57g，10.4mmol)和二氯雙三苯膦-鈀(0.25g，0.3mmol)在二噁烷6mL)中的脫氣溶液中，加入甲酸甲酯(0.86mL，14.0mmol)。將得到的混合物在油浴(60℃)中加熱18小時(shí)，然后將其冷卻。將溶液用二噁烷稀釋，通過硅藻土墊過濾，濃縮。粗剩余物由使用5-15％在己烷中的乙酸乙酯洗脫的硅膠快速色譜純化，得到4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(1.1g，55％)，為清澈油。
實(shí)施例7 4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯由4-叔丁基-2-碘苯酚和1-溴-2-氟-乙烷，以如實(shí)施例6中所述的類似方式制備。
4-叔丁基-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯由4-叔丁基-2-碘苯酚和異丙基碘，以如實(shí)施例6中所述的類似方式制備。
實(shí)施例8
5-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯由1-乙氧基-4-氟-苯，以如實(shí)施例3中所述的類似方式制備。
5-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯由1-氯-4-乙氧基-2-氟-苯，以如實(shí)施例3中所述的類似方式制備。
實(shí)施例9 2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑?qū)⑷谆X(71.15mL，142.3mmol，2M在甲苯中的溶液，Aldrich)通過注射器加入到燒瓶中，并且冷卻至0℃。在30分鐘的時(shí)間內(nèi)滴加內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(40g，142.3mmol，根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)在約400-500ml甲苯中的混合物。加入完成之后，移走冷卻浴，并且將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，于50-60℃攪拌30分鐘，然后于80-90℃攪拌30分鐘。當(dāng)將溫度冷卻回60℃時(shí)，加入4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(40g，142.3mmol，實(shí)施例1)在甲苯(100ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。由薄層色譜(硅膠，用乙酸乙酯洗脫)監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)程。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至10℃，加入羅謝爾鹽溶液(300mL，1M)。移走冰浴，并且將兩相混合物強(qiáng)力攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(300mL)，并且繼續(xù)攪拌過夜。在進(jìn)行層分離時(shí)，將有機(jī)層潷析掉。加入更多的乙酸乙酯(500mL)和羅謝爾鹽溶液(200mL，1M)，并且將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗。進(jìn)行層分離。將合并的有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、鹽水(100mL)洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。過濾掉固體，并且真空濃縮濾液，得到黃色油(69g)。粗產(chǎn)物由硅膠墊(600g，用50％在己烷中的二氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、然后7.5％在乙酸乙酯中的甲醇洗脫)純化，得到2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(51.5g)。C27H29N2OCl2[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)計(jì)算值467.1652，實(shí)測值467.1648。
實(shí)施例10以如實(shí)施例9中所述的類似方式，得到 a)2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例1a)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氟苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS435.4[(M+H)+]。
b)4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例1a)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-溴苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS557.1[(M+H)+]。
c)2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例1a)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-乙炔基苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vbgtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Bet.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS447.4[(M+H)+]。
d)2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙.(4-氯.苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑由5-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(實(shí)施例2)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Bet.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS467.3[(M+H)+]。

e)2-{3-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈由5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例8a)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS478.2[(M+H)+]。
f)2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-2，5-二乙氧基苯甲酸甲酯(實(shí)施例1b)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS511.3[(M+H)+]。
g)2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙-1-醇由2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酸甲酯(實(shí)施例4)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS483.3[(M+H)+]。
h)2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例5)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS501.4[(M+H)+]。
i)2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例7B)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS481.4[(M+H)+]。
j)2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈由4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例3)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS478.2[(M+H)+]。
k)2-{4-[(4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈由5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例8B)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS512.2[(M+H)+]。
1)2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(實(shí)施例6)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS521.4[(M+H)+]。
m)2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑由4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯(實(shí)施例7a)和內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(根據(jù)Jennerwein，M.等，Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的程序制備)制備。LR-MS485.4[(M+H)+]。
實(shí)施例11 (4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯向冷卻至0℃的2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(19.7g，42.144mmol)和三乙胺(17.6mL，126.432mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，加入光氣(44.6mL，84.288mmol，20％在甲苯中的溶液，F(xiàn)luka)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，然后濃縮至干燥。將橙色剩余物放入二氯甲烷(100mL)中，并且使溶液通過硅膠墊(～50g)過濾。將其用二氯甲烷(～600mL)洗滌。濃縮濾液，并且將剩余物由快速色譜(硅膠，用10％在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到外消旋-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯，為白色固體(12.650g)。
由使用Waters Delta Prep 4000和填充有R，R-Whelk-O1球形Kromasil硅膠(購自Regis Technologies)的Modcol spring柱(50mm×70cm)的手性色譜，分離2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯的對(duì)映異構(gòu)體。洗脫劑30％在己烷中的二氯甲烷。流速85mL/min。負(fù)載量2.4-3.0g。從柱中出來的第一峰為所需要的(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯。
實(shí)施例12以如實(shí)施例11中所述的類似方式，得到a)(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10a)制備。
b)(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10b)制備。
c)(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10c)制備。
d)(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10d)制備。
e)(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-{3-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(實(shí)施例10e)制備。
f)(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-iH-咪唑(實(shí)施例10f)制備。
g)(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙-1-醇(實(shí)施例10g)制備。
h)(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10h)制備。
i)(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10i)制備。
j)(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(實(shí)施例10j)制備。
k)(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-{4-[(4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(實(shí)施例10k)制備。
1)(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例101)制備。
m)(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯由2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10m)制備。
實(shí)施例13 (3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮將1-叔丁氧羰基-哌嗪(4.581mmol，0.9eq)和二異丙基乙胺(5.09mmol，1.0eq)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入到40mL管瓶中。將3，5-二甲基-異噁唑-4-碳酰氯(5.09mmol，1.0eq)加入到該管瓶中，并且將反應(yīng)物在室溫?fù)u動(dòng)過夜。在反應(yīng)完成時(shí)，將其用二氯甲烷(5mL)稀釋，并且用4mL1N HCl洗滌，接著用4mL 10％碳酸鉀洗滌。將有機(jī)層真空濃縮。將粗剩余物溶解于5mL二噁烷和5mL 4M在二噁烷中的鹽酸中。將反應(yīng)混合物在室溫?fù)u動(dòng)過夜，然后離心。除去上清液，并且將剩余的固體與己烷搖動(dòng)，然后離心。除去上清液，收集固體，并且真空干燥。得到(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮。LR-MS210.2[(M+H)+]實(shí)施例14 乙磺?；?哌嗪由1-叔丁氧羰基-哌嗪和乙磺酰氯，以如實(shí)施例13中所述的類似方式制備。
實(shí)施例15 N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽將甲氧基-1-甲基-乙胺(15mmol，1.15eq)和二異丙基乙胺(17mmol，1.3eq)用二氯甲烷稀釋，得到8mL的總體積。將該胺溶液以部分的方式通過注射器加入至在密封的40mL管瓶中的、冷卻至約-40℃的氯代乙酰氯(13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在降溫下攪拌1小時(shí)。然后用1N HCl使溶液成為酸性，然后用10mL二氯甲烷稀釋。搖動(dòng)管瓶并且離心。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至40mL管瓶中，并且真空濃縮。將剩余物(1.69g，10.21mmol)用10mL二甲基甲酰胺稀釋。加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(8.67mmol，0.85eq)和二異丙基乙胺(13.27mmol，1.3eq)。將反應(yīng)混合物于65℃搖動(dòng)過夜，并且真空濃縮。將粗剩余物溶解于10mL二噁烷和10mL 4M在二噁烷中的鹽酸中。將溶液于室溫?fù)u動(dòng)過夜，然后離心。除去上清液，并且將剩余固體與己烷搖動(dòng)，然后離心。除去上清液，收集固體并且真空干燥，得到N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽。LR-MS216.4[(M+H)+]實(shí)施例16 a)N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯代乙酰氯和N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)胺，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
b)N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯代乙酰氯和N-甲氧基-N-甲胺，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
c)N-異丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯代乙酰氯和N-異丙基-N-甲胺，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
d)N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯代乙酰氯和N-(2-氰基乙基)-N-甲胺，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
e)1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和甲磺酸3-甲磺?；?丙基酯(根據(jù)Baerlocher，F(xiàn).J.等，Aust.J.Chem.1999，52，167-172制備)，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
f)3-哌嗪-1-基-丙腈二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和3-溴丙腈，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
g)N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯代乙酰氯和N-叔丁胺，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。

h)哌嗪-1-基-乙腈二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和溴乙腈，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
i)1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和3-溴-1，1，1-三氟丙烷，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
j)3，3-二甲基-1-哌嗪-1-基-丁-2-酮二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮(1-氯頻哪酮)，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
實(shí)施例17 1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽將甲基乙烯基砜(1.8mL，20.1mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)哌嗪(1.50g，8mmol)在甲醇(84mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且濃縮為白色固體。該固體由快速柱色譜(硅膠，用1-5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫)純化，得到1-叔丁氧羰基-4-(2-甲磺?；一?哌嗪，為白色固體(2.29g，95％)。
將鹽酸(42mL，168mmol，4 M在1，4-二噁烷中)加入到1-叔丁氧羰基-4-(2-甲磺?；一?哌嗪(2.29g，7.8mmol)在1，4-二噁烷(42mL)中的冷卻溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后濃縮，得到1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽，為白色固體(2.05g)。
實(shí)施例18 a)2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-2-醇二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和2，2-二甲基-環(huán)氧乙烷(1，2-環(huán)氧-2-甲基丙烷)，以如實(shí)施例17中所述的類似方式制備。
b)1，1，1-三氟-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和1，1，1-三氟-2，3-環(huán)氧丙烷，以如實(shí)施例17中所述的類似方式制備。
c)4-哌嗪-1-基-丁-2-酮二鹽酸鹽由1-叔丁氧羰基-哌嗪和甲基乙烯基酮，以如實(shí)施例17中所述的類似方式制備。
實(shí)施例19
1-(2-甲磺?；?乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽由[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和甲基乙烯基砜，使用如實(shí)施例17中所述的相同程序制備。
實(shí)施例20 2-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-嗎啉-4-基-乙酮二鹽酸鹽由[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，氯代乙酰氯和嗎啉，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
2-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-N，N-二甲基-乙酰胺二鹽酸鹽由[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，氯代乙酰氯和二甲胺，以如實(shí)施例15中所述的類似方式制備。
實(shí)施例21
1-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪-2-酮將甲基乙烯基砜(0.42mL，4.8mmol)滴加入N-叔丁氧羰基-1，2-亞乙基二胺鹽酸鹽(1.00g，5.1mmol)和三乙胺(1.4mL，10.7mmol)在甲醇(20mL)中的冷卻溶液中。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并且濃縮。粗剩余物由使用0-5％在二氯甲烷中的甲醇的硅膠色譜純化，得到2-(N-叔丁氧羰基-2-氨基乙基氨基)乙基甲基砜(1.05g，77％)。
將氯代乙酰氯(0.47mL，6.0mmol)滴加入2-(N-叔丁氧羰基-2-氨基乙基氨基)乙基甲基砜(1.05g，4.0mmol)和三乙胺(1.1mL，8.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冷卻溶液中。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮。粗剩余物由使用0-10％在二氯甲烷中的甲醇的硅膠色譜純化，得到{2-[(2-氯-乙酰基)-(2-甲磺?；?乙基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.20g，89％)。
向{2-[(2-氯-乙?；?-(2-甲磺?；?乙基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.20g，3.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷卻溶液中，加入三氟乙酸(5.0mL)，將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且濃縮。將剩余物溶解于乙腈中，并且加入三乙胺(1.5mL，10.8mmol)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并且濃縮。粗剩余物由使用0-20％在二氯甲烷中的甲醇的硅膠色譜純化，得到1-(2-甲基磺?；一?-哌嗪-2-酮(0.36g，49％)。LR-MS206.9[(M+H)+]實(shí)施例22 N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪二鹽酸鹽將甲磺酰氯(0.7mL，9.0mmol)加入到4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.33g，5.8mmol)在吡啶(25.0mL)中的冷卻溶液中。將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，并且在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用1M鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮。粗剩余物由使用0-5％在二氯甲烷中的甲醇的硅膠色譜純化，得到4-(2-甲磺?；被一?-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.70g，70％)。
向4-(2-甲磺?；被一?-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.64g，0.2mmol)在二噁烷(20mL)中的冷卻溶液中，加入鹽酸(4M在二噁烷中，10mL)，將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，并且濃縮，得到N-(2-甲基磺?；一?-哌嗪二鹽酸鹽，為白色固體(0.55g，95％)。
實(shí)施例23 N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽由4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和乙酰氯，以如實(shí)施例22中所述的類似方式制備。
實(shí)施例24 1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二鹽酸鹽將叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(1.00g，5.37mmol)和吡啶(0.868mL，10.7mmol)合并入二氯甲烷(27mL)中，并且冷卻至0℃。然后加入三氟乙酸酐(0.910mL，6.44mmol)，并且將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌1小時(shí)。然后用乙酸乙酯(150mL)稀釋反應(yīng)混合物，并且用硫酸氫鉀水溶液(2×50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)，得到4-(2，2，2-三氟乙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.50g，99％)，為油狀物，其經(jīng)過一段時(shí)間固化。
將4-(2，2，2-三氟乙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.908g，3.22mmol)加入到硼烷-四氫呋喃配合物(8mmol)在四氫呋喃(24mL)中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，小心地加入2N鹽酸(4mL)，并且攪拌反應(yīng)混合物，直到氣體逸出停止，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋。然后加入氫氧化鈉水溶液(0.2M，75mL)，并且進(jìn)行相分離。將有機(jī)層由硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。剩余物由柱色譜(用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脫)，得到4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.627g，73％)，為白色固體。
將鹽酸(4.0M，10mL)在二噁烷中的溶液加入到4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.736g，2.74mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物，直到由薄層色譜分析表明反應(yīng)完成(約3小時(shí))。將揮發(fā)物蒸發(fā)，并且將剩余物真空干燥，得到1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二鹽酸鹽(0.631g，95％)，為白色固體。
實(shí)施例25 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽向冷卻至0℃的(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(7.967g，15.03mmol，實(shí)施例11)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中，分別加入三乙胺(4.19mL)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(3.366g，15.78mmol，Oakwood Products)。移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。由薄層色譜硅膠，20％在己烷中的乙酸乙酯)監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物濃縮至于燥，并且粗剩余物由快速柱色譜(硅膠，用0.1％在乙酸乙酯中的三乙胺洗脫)純化，得到2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，為白色泡沫。將白色泡沫放入100ml乙酸乙酯中，然后過濾。向?yàn)V液中滴加氯化氫(18.04mL，1M在二乙醚中的溶液)。過濾出形成的白色固體，并且真空干燥，得到2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽(9.3g)。C38H46N5O4Cl2[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)計(jì)算值706.2922，實(shí)測值706.2917。
實(shí)施例26 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12a)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS653.4[(M+H)+]實(shí)施例27
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12a)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LR-MS561.4[(M+H)+]實(shí)施例28 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12a)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS674.5[(M+H)+]實(shí)施例29 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12a)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS632.8 [(M+H)+]實(shí)施例30
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12b)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS681.3[(M+H)+]實(shí)施例31 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12b)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備1-[(4S，5R)]，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。LR-MS695.3[(M+H)+]實(shí)施例32
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12b)和1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS773.3[(M+H)+]實(shí)施例33 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12b)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS794.3[(M+H)+]實(shí)施例34 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12c)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS573.5 [(M+H)+]實(shí)施例35
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12c)和1-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS665.5[(M+H)+]實(shí)施例36 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12c)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwoodproducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS686.6 [(M+H)+]實(shí)施例37
由(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12d)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS593.3[(M+H)+]實(shí)施例38 由(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12d)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備1-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。LR-MS607.3[(M+H)+]
實(shí)施例39 由(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12d)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS685.3[(M+H)+]實(shí)施例40 由(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12d)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS706.4[(M+H)+]實(shí)施例41 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和3-哌嗪-1基-丙腈(實(shí)施例16f)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺。LR-MS703.4[(M+H)+]實(shí)施例42
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Matrix)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺。LR-MS647.2[(M+H)+]實(shí)施例43 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS763.4[(M+H)+]實(shí)施例44 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS691.3[(M+H)+]實(shí)施例45
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和N-異丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16c)， 以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS703.4[(M+H)+]實(shí)施例46 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16d)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS714.3[(M+H)+]實(shí)施例47 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例15)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS719.4[(M+H)+]實(shí)施例48
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例13)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS713.3[(M+H)+]實(shí)施例49 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和1-乙磺酰基-哌嗪(實(shí)施例14)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{3-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺?；?哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈。LR-MS682.3 [(M+H)+]實(shí)施例50 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和N-(2-甲基磺?；一?-哌嗪鹽酸鹽(實(shí)施例22)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺。LR-MS711.4[(M+H)+]實(shí)施例51
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS710.4[(M+H)+]實(shí)施例52 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS696.3[(M+H)+]實(shí)施例53 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS717.3[(M+H)+]實(shí)施例54
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12e)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。LR-MS675.3[(M+H)+]實(shí)施例55 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LR-MS593.4[(M+H)+]實(shí)施例56
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS685.3[(M+H)+]實(shí)施例57 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS664.4[(M+H)+]實(shí)施例58 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS706.5[(M+H)+]實(shí)施例59
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽。LR-MS607.4[(M+H)+]實(shí)施例60 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12f)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LR-MS637.4[(M+H)+]實(shí)施例61
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12f)和1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS729.4[(M+H)+]實(shí)施例62 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12f)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS750.4 [(M+H)+]實(shí)施例63 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12f)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS708.4[(M+H)+]實(shí)施例64
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12f)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽。LR-MS651.4[(M+H)+]實(shí)施例65 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。LR-MS679.4[(M+H)+]實(shí)施例66
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-乙?；?哌嗪，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮鹽酸鹽。LR-MS621.4[(M+H)+]實(shí)施例67 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS637.4[(M+H)+]
實(shí)施例68 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(2-羥基-乙基)-哌嗪，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS623.4[(M+H)+]實(shí)施例69 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和哌嗪，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽。LR-MS579.4 [(M+H)+]實(shí)施例70 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和2-甲氧基-1-哌嗪-1-基-乙酮，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮。LR-MS651.4[(M+H)+]實(shí)施例71
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-2-醇(實(shí)施例18a)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS651.4[(M+H)+]實(shí)施例72 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1，1，1-三氟-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(實(shí)施例18b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS691.4[(M+H)+]實(shí)施例73 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和4-哌嗪-1-基-丁-2-酮(實(shí)施例18c)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁-2-酮鹽酸鹽。LR-MS649.4[(M+H)+]實(shí)施例74
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和4-吡咯烷-1-基-哌啶，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。LR-MS647.4[(M+H)+]實(shí)施例75 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和3-哌嗪-1-基-丙酸，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備3-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酸鹽酸鹽。LR-MS651.4[(M+H)+]實(shí)施例76
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和3-哌嗪-1-基-丙腈(實(shí)施例16f)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備3-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈鹽酸鹽。LR-MS632.4[(M+H)+]實(shí)施例77 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS636.4[(M+H)+]實(shí)施例78 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16g)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS692.5[(M+H)+]實(shí)施例79
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和哌嗪-1-基-乙腈(實(shí)施例16h)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈鹽酸鹽。LR-MS618.5[(M+H)+]實(shí)施例80 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例26)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS661.4[(M+H+]實(shí)施例81
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪(實(shí)施例16i)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS675.4[(M+H)+]實(shí)施例82 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-甲磺?；?哌嗪，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS657.4[(M+H)+]
實(shí)施例83 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(2-甲基磺?；一?-哌嗪-2-酮(實(shí)施例21)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-2-酮。LR-MS699.3[(M+H)+]實(shí)施例84 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和3，3-二甲基-1-哌嗪-1-基-丁-2-酮(實(shí)施例16j)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮鹽酸鹽。LR-MS677.5[(M+H)+]實(shí)施例85 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS699.3[(M+H)+]實(shí)施例86
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和2-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-嗎啉-4-基-乙酮(實(shí)施例20a)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS720.5[(M+H)+]實(shí)施例87 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和2-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-N，N-二甲基-乙酰胺(實(shí)施例20b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS678.5[(M+H)+]實(shí)施例88 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和1-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(實(shí)施例19)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS699.4[(M+H)+]實(shí)施例89
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和N-(2-甲基磺?；一?-哌嗪鹽酸鹽(實(shí)施例22)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽。LR-MS700.4[(M+H)+]實(shí)施例90 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS680.5[(M+H)+]實(shí)施例91
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12g)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮。LR-MS609.4[(M+H)+]實(shí)施例92 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12g)和1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS701.4[(M+H)+]實(shí)施例93 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12g)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS722.5[(M+H)+]實(shí)施例94
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12g)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS696.5[(M+H)+]實(shí)施例95 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12g)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS715.4[(M+H)+]實(shí)施例96
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，-雙(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS721.4[(M+H)+]實(shí)施例97 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS698.4 [(M+H)+]實(shí)施例98 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS742.4[(M+H)+]實(shí)施例99
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12i)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS607.4[(M+H)+]實(shí)施例100 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12i)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS699.4[(M+H)+]實(shí)施例101
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12i)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS713.4[(M+H)+]實(shí)施例102 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12i)和N-(2-甲基磺?；一?-哌嗪鹽酸鹽(實(shí)施例22)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-導(dǎo)丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽。LR-MS714.4[(M+H)+]實(shí)施例103 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12i)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS678.5[(M+H)+]實(shí)施例104
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12i)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS720.5[(M+H)+]實(shí)施例105 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS735.4[(M+H)+]實(shí)施例106
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和N-(2-甲基磺?；一?-哌嗪鹽酸鹽(實(shí)施例22)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽。LR-MS734.4[(M+H)+]實(shí)施例107 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和1-乙磺?；?哌嗪(實(shí)施例14)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽。LR-MS707.4[(M+H)+]實(shí)施例108 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS716.4[(M+H)+]實(shí)施例109
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和N-異丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16c)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS728.4[(M+H)+]實(shí)施例110 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-45-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS629.3[(M+H)+]實(shí)施例111
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例23)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS664.5[(M+H)+]實(shí)施例112 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12h)和N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例23)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS700.4[(M+H)+]實(shí)施例113 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16g)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺。LR-MS703.3[(M+H)+]實(shí)施例114
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Matrix)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺。LR-MS647.3[(M+H)+]實(shí)施例115 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS763.4[(M+H)+]實(shí)施例116
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS691.3[(M+H)+]實(shí)施例117 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N-異丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16c)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS703.4[(M+H)+]實(shí)施例118 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16d)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS714.3[(M+H)+]實(shí)施例119
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例15)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS719.4[(M+H)+]實(shí)施例120 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例13)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氫基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS713..3[(M+H)+]實(shí)施例121 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和1-乙磺?；?哌嗪(實(shí)施例14)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺?；?哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈。LR-MS682.3[(M+H)+]實(shí)施例122
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N-(2-甲基磺?；一?-哌嗪鹽酸鹽(實(shí)施例22)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺。LR-MS711.4[(M+H)+]實(shí)施例123 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS710.4[(M+H)+]實(shí)施例124 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和1-(2-甲磺?；一?哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS696.3[(M+H)+]實(shí)施例125
由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS717.3[(M+H)+]實(shí)施例126 由(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12j)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。LR-MS675.3[(M+H)+]實(shí)施例127
由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16g)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS737.4[(M+H)+]實(shí)施例128 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Matrix)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS681.2[(M+H)+]實(shí)施例129 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS797.4[(M+H)+]實(shí)施例130
由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16b)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS725.3[(M+H)+]實(shí)施例131 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N-異丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16c)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS737.4[(M+H)+]實(shí)施例132
由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例16d)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS748.3[(M+H)+]實(shí)施例133 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(實(shí)施例15)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS753.4[(M+H)+]實(shí)施例134 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例13)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS747.3[(M+H)+]實(shí)施例135
由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和1-乙磺?；?哌嗪(實(shí)施例14)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺?；?哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈。LR-MS716.3[(M+H)+]實(shí)施例136 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N-(2-甲基磺?；一?-哌嗪鹽酸鹽(實(shí)施例22)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-(2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺。LR-MS745.4[(M+H)+]實(shí)施例137 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS744.4[(M+H)+]實(shí)施例138
由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS730.3[(M+H)+]實(shí)施例139 由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS751.3[(M+H)+]實(shí)施例140
由(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12k)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。LR-MS709.3[(M+H)+]實(shí)施例141 由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例121)和2-哌嗪酮(Avocado Organics)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS697.4[(M+H)+]實(shí)施例142 由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例121)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS739.4[(M+H)+]實(shí)施例143
由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例121)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(實(shí)施例16e)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS753.4[(M+H)+]實(shí)施例144 由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例121)和N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例23)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備N-(2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS718.5[(M+H)+]實(shí)施例145
由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例121)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS718.5[(M+H)+]實(shí)施例146 由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例121)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS760.5[(M+H)+]實(shí)施例147 由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12m)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS724.5[(M+H)+]實(shí)施例148
由(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例12m)和1-(2-甲磺?；一?-哌嗪二鹽酸鹽(實(shí)施例17)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS703.5[(M+H)+]實(shí)施例149 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和4-嗎啉代哌啶(Aldrich)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮。C37H45Cl2N4O3[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值663.2859，計(jì)算值663.2863。
實(shí)施例150 由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和4-哌啶子基哌啶(Aldrich)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮。C38H47Cl2N4O3[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值661.3071，計(jì)算值661.3071。
實(shí)施例151
由(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例11)和4-二甲基氨基哌啶(Aldrich)，以與實(shí)施例25中所述的類似方式制備[2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。C35H42C12N4O2[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值621.2755，計(jì)算值621.2758。
實(shí)施例152 4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑向冷卻至0℃的2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)碘代苯(1.0g，3.123mmol，實(shí)施例4)在四氫呋喃中的溶液中，加入氫化鈉(150mg，6.246mmol，60％在礦物油中)。15分鐘后，加入碘代甲烷(0.58mL，9.369mmol)。然后移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，并且將混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)之間分配。用乙酸乙酯(2x)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用水(1x)、鹽水(1x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。粗剩余物由快速柱色譜(硅膠，用0-60％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得到2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)碘代苯(891mg，85％收率)，為清澈油。
使用如實(shí)施例4中所述的類似程序，將2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)碘代苯(891mg，2.666mmol)轉(zhuǎn)變成2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-苯甲酸甲酯(510mg，72％收率)，為黃色油。
使用如實(shí)施例9中所述的類似程序，2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-苯甲酸甲酯(483mg，1.814mmol)與內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(510mg，1.814mmol)在三甲基鋁(907μL，1.814mmol，2M在甲苯中的溶液)存在下反應(yīng)，得到4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑(581mg，64％收率)，為淡黃色油。LR-MS497.2[(M+H)+]。
實(shí)施例153 4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮使用如實(shí)施例12中所述的程序，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑(580mg，1.166mmol)與光氣(725μL，1.399mmol，20％在甲苯中的溶液)反應(yīng)，得到4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(370mg，57％收率)，為白色固體。
使用如實(shí)施例25中所述的程序，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(60mg，0.107mmol)與2-哌嗪酮(16.1mg，0.161mmol)反應(yīng)，得到4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮(64.7mg)，為白色固體。對(duì)映異構(gòu)體由手性色譜(Diacel ChiralPak OD，用40/60己烷/乙醇洗脫)分離。從柱中出來的第一峰為所需要的4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮(26.6mg，白色固體)。C33H37Cl2N4O4[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值623.2189，計(jì)算值623.2187。
實(shí)施例154 {(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮使用如實(shí)施例25中所述的程序，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(60mg，0.107mmol，實(shí)施例153)與1-(2-甲磺?；?乙基)哌嗪二鹽酸鹽(42.5mg，0.161mmol，實(shí)施例17)反應(yīng)，得到4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(70.8mg)，為白色固體。對(duì)映異構(gòu)體由手性色譜(DiacelChiralPak OD，用40/60己烷/乙醇洗脫)分離。從柱中出來的第一峰為所需要的{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(32.1mg，白色固體)。C36H45Cl2N4O5S[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值715.2485，計(jì)算值715.2482。
實(shí)施例155 2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮使用如實(shí)施例25中所述的程序，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(60mg，0.107mmol)與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(34.2mg，0.161mmol，OakwoodProducts)反應(yīng)，得到4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮(70.1mg)，為白色固體。對(duì)映異構(gòu)體由手性色譜(Diacel ChiralPak OD，用40/60己烷/乙醇洗脫)分離。從柱中出來的第一峰為所需要的2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮(31.6mg，白色固體)。C39H48Cl2N5O5[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值736.3029，計(jì)算值736.3027。
實(shí)施例156
2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-N，N-二乙基-異丁酰胺將2-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(326mg，0.976mmol，通過皂化二甲基-(3-乙氧基-4-碘苯基)乙酸乙酯而制備，實(shí)施例4)在硫酰氯(5mL)中的溶液加熱回流1小時(shí)。將其濃縮至干燥，然后放入5mL四氫呋喃中。加入二乙胺(1mL，2mmol，2M在四氫呋喃中的溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將其用乙酸乙酯稀釋，用鹽水(1x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。粗剩余物由快速柱色譜(硅膠，IntelliFlash280，用5-95％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得到N，N-二乙基-2-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-異丁酰胺(361.4mg，95％)，為清澈油。
使用如實(shí)施例4中所述的類似程序，將N，N-二乙基-2-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-異丁酰胺(361mg，0.927mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)?-(1-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(166mg，56％收率)，為黃色油。
使用如實(shí)施例9中所述的類似程序，4-(1-二乙基氨基甲?；?1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(166mg，0.590mmol)與內(nèi)消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(510mg，1.814mmol)在三甲基鋁(295μL，0.590mmol，2M在甲苯中的溶液)存在下反應(yīng)，得到2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-N，N-二乙基-異丁酰胺(90mg，28％收率)，為淡黃色玻璃。LR-MS552.2[(M+H)+]。
實(shí)施例157
順式-2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺使用如實(shí)施例12中所述的程序，2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-N，N-二乙基-異丁酰胺(90mg，0.163mmol)與光氣(101μL，0.196mmol，20％在甲苯中的溶液)反應(yīng)，得到順式-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二乙基氨基甲?；?1-甲基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(56mg，56％收率)，為白色固體。
使用如實(shí)施例25中所述的程序，順式-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二乙基氨基甲?；?1-甲基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(27mg，0.0439mmol)與1-(2-甲磺?；?乙基)哌嗪二鹽酸鹽(17.5mg，0.0659mmol，實(shí)施例17)反應(yīng)，得到順式2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺(29.5mg，87％收率)，為白色固體。C39H50Cl2N5O5S[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值770.2909，計(jì)算值770.2904。
實(shí)施例158
順式-2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺使用如實(shí)施例25中所述的程序，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二乙基氨基甲?；?1-甲基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(27mg，0.0439mmol，實(shí)施例157)與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(14mg，0.0659mmol，Oakwood Products)反應(yīng)，得到順式-2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺(29.4mg，85％收率)，為白色固體。C42H52Cl2N6O5[(M+H)+]的HR-MS(ES，m/z)實(shí)測值791.3445，計(jì)算值791.3449。
實(shí)施例159體外活性測定通過HTRF(均相時(shí)間分辨熒光(homogeneous time-resolvedfluorescence))檢測來測量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間的相互作用的能力，其中重組GST標(biāo)記的MDM2與類似于p53的MDM2-相互作用區(qū)的肽(Lane等)結(jié)合。GST-MDM2蛋白和p53肽(其N-末端被生物素化)的結(jié)合通過銪(Eu)標(biāo)記的抗-GST抗體和鏈霉抗生物素偶聯(lián)的別藻藍(lán)蛋白(APC)之間的FRET(熒光共振能量轉(zhuǎn)移)記錄。
試驗(yàn)在黑色平底384孔平板(Costar)中進(jìn)行，總體積為40μL，其中含有90nM生物素化的肽、160ng/ml GST-MDM2、20nM鏈霉抗生物素-APC(PerkinElmer Wallac)、2nM Eu-標(biāo)記的抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac)、0.2％牛血清白蛋白(BSA)、1mM二硫蘇糖醇(DTT)，和20mM三羥甲基氨基甲烷-硼酸鹽鹽水(TBS)緩沖液如下將反應(yīng)緩沖液中的10μLGST-MDM2(640ng/ml工作液)加入各孔。向各孔中加入10μL稀釋的化合物(在反應(yīng)緩沖液中1∶5稀釋)，通過振蕩混合。向各孔中加入反應(yīng)緩沖液中的20μL生物素化的p53肽(180nM工作液)并且在振蕩器上混合。在37℃溫育1小時(shí)。加入20μL在TBS緩沖液(含0.2％ BSA)中的鏈霉抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM鏈霉抗生物素-APC工作液)，室溫下振蕩30分鐘，使用可用于TRF的平板讀數(shù)器在665和615nm(Victor5，Perkin Elmer Wallac)讀數(shù)。如果沒有規(guī)定，試劑購自Sigma Chemical Co.。
所顯示的適用于本發(fā)明主題化合物的生物活性的IC50的范圍為約0.005μM至約2μM。對(duì)于一些實(shí)施例的具體數(shù)據(jù)如下所示
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 及其藥用鹽和酯，其中X1選自低級(jí)烷氧基和被三氟甲基或氟取代的低級(jí)烷氧基；X2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基和-C(X4X5)-X6；X3選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素和-C(X4X5)-X6；條件是當(dāng)X2為氫、鹵素或低級(jí)烷基時(shí)，X3為-C(X4X5)-X6；X4和X5為低級(jí)烷基并且可以連接在一起形成環(huán)烷基；X6選自低級(jí)烷基、氰基、-CH2-OH、-CH2-O-低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的-CH2-O-低級(jí)烷基、-C(O)X7，和-CH2-NX8X9；X7選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9；X8和X9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基或氰基取代的低級(jí)烷基，以及低級(jí)烷氧基；Y1和Y2獨(dú)立地選自鹵素、氰基和乙炔基；R選自被5或6元雜環(huán)取代的哌啶基、被-NX8X9取代的哌啶基，和 其中n＝1或2，R1可以是選自下列之中的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、氧代、被R2取代的低級(jí)烷基、-C(O)R3，和-SO2-低級(jí)烷基；R2選自羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NH-SO2-低級(jí)烷基、-NH-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)R4、-C(O)-NX8X9、-SO2-低級(jí)烷基、-SO2-NX8X9；R3選自5元雜環(huán)、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；R4選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在式I的咪唑啉環(huán)的絕對(duì)立體化學(xué)在4-位為S，而在5-位為R。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1和Y2選自-Cl或-Br。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X1選自乙氧基、異丙氧基、-OCH2CF3或-OCH2CH2F。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X2為-C(X4X5)-X6，其中X6為甲基、氰基或CH2OH。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X3為氫。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R為被氧取代的哌嗪基，或被R2取代的低級(jí)烷基，其中R2為SO2-低級(jí)烷基或-C(O)R4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；1-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；1-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{3-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈；N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(3-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽；1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；4-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁-2-酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；3-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酸鹽酸鹽；3-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽；N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽；{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-2-酮；1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽；4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺?；?哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈；N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{4-[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈；2-{4-[(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；N-(2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；2-{4-[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；[(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮；[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-(4-{(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；順式-2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺；順式-2-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N，N-二乙基-異丁酰胺和[2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。
9.一種治療基于MDM2蛋白和p53樣肽相互作用的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的至少一種選自式I化合物的化合物及其藥用鹽和酯對(duì)需要這種治療的患者給藥 其中X1選自低級(jí)烷氧基和被三氟甲基或氟取代的低級(jí)烷氧基；X2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基和-C(X4X5)-X6；X3選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素和-C(X4X5)-X6；條件是當(dāng)X2為氫、鹵素或低級(jí)烷基時(shí)，X3為-C(X4X5)-X6；X4和X5為低級(jí)烷基并且可以連接在一起形成環(huán)烷基；X6選自低級(jí)烷基、氰基、-CH2-OH、-CH2-O-低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的-CH2-O-低級(jí)烷基、-C(O)X7，和-CH2-NX8X9；X7選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9；X8和X9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基或氰基取代的低級(jí)烷基，以及低級(jí)烷氧基；Y1和Y2獨(dú)立地選自鹵素、氰基和乙炔基；R選自被5或6元雜環(huán)取代的哌啶基、被-NX8X9取代的哌啶基，和 其中n＝1或2，R1可以是選自下列之中的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、氧代、被R2取代的低級(jí)烷基、-C(O)R3，和-SO2-低級(jí)烷基；R2選自羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NH-SO2-低級(jí)烷基、-NH-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)R4、-C(O)-NX8X9、-SO2-低級(jí)烷基、-SO2-NX8X9；R3選自5元雜環(huán)、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；R4選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的疾病是癌癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-4，5-雙-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-乙炔基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯；(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯和(4S，5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式I-A的化合物 及其藥用鹽和酯，其中R1選自 和
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽；和[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。
14.一種制備式I化合物、及其藥用鹽和酯的方法 其中X1選自低級(jí)烷氧基和被三氟甲基或氟取代的低級(jí)烷氧基；X2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基和-C(X4X5)-X6；X3選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素和-C(X4X5)-X6；條件是當(dāng)X2為氫、鹵素或低級(jí)烷基時(shí)，X3為-C(X4X5)-X6；X4和X5為低級(jí)烷基并且可以連接在一起形成環(huán)烷基；X6選自低級(jí)烷基、氰基、-CH2-OH、-CH2-O-低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的-CH2-O-低級(jí)烷基、-C(O)X7，和-CH2-NX8X9；X7選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9；X8和X9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基或氰基取代的低級(jí)烷基，以及低級(jí)烷氧基；Y1和Y2獨(dú)立地選自鹵素、氰基和乙炔基；R選自被5或6元雜環(huán)取代的哌啶基、被-NX8X9取代的哌啶基，和 其中n＝1或2，R1可以是選自下列之中的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、氧代、被R2取代的低級(jí)烷基、-C(O)R3，和-SO2-低級(jí)烷基；R2選自羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NH-SO2-低級(jí)烷基、-NH-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)R4、-C(O)-NX8X9、-SO2-低級(jí)烷基、-SO2-NX8X9；R3選自5元雜環(huán)、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；R4選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9；在咪唑啉環(huán)的4和5位的絕對(duì)立體化學(xué)分別為S和R，該方法包括分離下式的外消旋氨基甲酰氯的對(duì)映異構(gòu)體， 然后，將所需要的對(duì)映異構(gòu)體與適宜的R胺基偶聯(lián)。
15.一種藥物組合物，其包含至少一種式I化合物，及其藥用鹽和酯， 其中X1選自低級(jí)烷氧基和被三氟甲基或氟取代的低級(jí)烷氧基；X2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基和-C(X4X5)-X6；X3選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素和-C(X4X5)-X6；條件是當(dāng)X2為氫、鹵素或低級(jí)烷基時(shí)，X3為-C(X4X5)-X6；X4和X5為低級(jí)烷基并且可以連接在一起形成環(huán)烷基；X6選自低級(jí)烷基、氰基、-CH2-OH、-CH2-O-低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的-CH2-O-低級(jí)烷基、-C(O)X7，和-CH2-NX8X9；X7選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9；X8和X9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基或氰基取代的低級(jí)烷基，以及低級(jí)烷氧基；Y1和Y2獨(dú)立地選自鹵素、氰基和乙炔基；R選自被5或6元雜環(huán)取代的哌啶基、被-NX8X9取代的哌啶基，和 其中n＝1或2，R1可以是選自下列之中的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、氧代、被R2取代的低級(jí)烷基、-C(O)R3，和-SO2-低級(jí)烷基；R2選自羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NH-SO2-低級(jí)烷基、-NH-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)R4、-C(O)-NX8X9、-SO2-低級(jí)烷基、-SO2-NX8X9；R3選自5元雜環(huán)、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；R4選自羥基、低級(jí)烷氧基、嗎啉代和-NX8X9；和藥用載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物用于治療基于MDM2蛋白和p53樣肽相互作用的疾病的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物用于治療基于MDM2蛋白和p53肽相互作用的疾病的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物用于治療癌癥的應(yīng)用。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物用于治療實(shí)體瘤的應(yīng)用。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療基于MDM2蛋白和p53樣肽相互作用的疾病的應(yīng)用。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療基于MDM2蛋白和p53肽相互作用的疾病的應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療癌癥的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療實(shí)體瘤的應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療基于MDM2蛋白和p53樣肽相互作用的疾病的藥物中的應(yīng)用。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療基于MDM2蛋白和p53肽相互作用的疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療實(shí)體瘤的藥物中的應(yīng)用。
28.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)及其藥用鹽和酯，其中X
文檔編號(hào)C07D403/06GK1953965SQ200580015663
公開日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2005年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月18日
發(fā)明者N·佛投赫, G·J·黑利, K·B·西蒙森, B·T·烏, S·E·韋伯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司