專利名稱：吲哚衍生物和其作為激酶抑制劑特別是ikk2抑制劑的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及吲哚甲酰胺衍生物，含有該吲哚甲酰胺衍生物的組合物和藥物，以及這些化合物、組合物和藥物的制備和使用方法。這些吲哚甲酰胺衍生物可用于治療與不合適的IKK2(亦稱IKKβ)活性有關(guān)的疾病，特別是用于治療和預(yù)防由IKK2機理介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，包括炎性和組織修復(fù)疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾??；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射-誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuseythematosus)、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎(alkylosingspondylitis)、組織和器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄(restonosis)、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病(Hodgkinsdisease)、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(AtaxiaTelangiestasia)。
酶的一個重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，約有500種不同的已知的蛋白激酶。然而，因為3-4％的人基因組用于編碼蛋白激酶的生成，在人體中可能有成千上萬的不同的和分離的激酶。通過將ATP-Mg2+絡(luò)合物的γ-磷酸酯轉(zhuǎn)移至所述的氨基酸側(cè)鏈，蛋白激酶在各種蛋白中用來催化氨基酸側(cè)鏈的磷酸化。這些酶控制細胞內(nèi)大多數(shù)的信號處理，通過蛋白中絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基的羥基的可逆性磷酸化，由此支配細胞功能、生長、分化和破壞(編程性細胞死亡)。研究表明，蛋白激酶是許多細胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，所述的細胞功能包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細胞運動性和細胞分裂。若干致癌基因同樣表明編碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成中起一定的作用。這些過程經(jīng)常通過絡(luò)合物互相結(jié)合途徑被高度調(diào)節(jié)，其中每種激酶本身被一種或多種激酶所調(diào)節(jié)。因此，異常的或不合適的蛋白激酶活性可能促進與這些異常的激酶活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的上升。由于它們的生理學(xué)相關(guān)性、種類和普遍存在，蛋白激酶在生化和醫(yī)學(xué)研究中已經(jīng)成為最重要的并且廣泛研究的一種酶家族。
基于它們磷酸化的氨基酸殘基，酶的蛋白激酶家族典型地分為兩種主要的亞家族蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)，包括環(huán)AMP-和環(huán)GMP-依賴性(dependent)蛋白激酶，鈣和磷脂依賴性蛋白激酶，鈣-和鈣調(diào)蛋白-依賴性蛋白激酶，酪蛋白激酶，細胞分裂周期蛋白激酶等等。這些激酶通常是細胞質(zhì)的或與細胞的顆粒部分有關(guān)，可能借助于錨固蛋白。在大量病狀如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、感染性休克、骨丟失、許多癌癥以及其它增殖性疾病中，已經(jīng)涉及到或懷疑與異常的蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性有關(guān)。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶及其它們的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在一定程度上是藥物設(shè)計的重要靶標。所述的酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。酪氨酸激酶在細胞調(diào)節(jié)中同樣起著非常重要的作用。這些激酶包括若干分子如生長因子和激素的受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板衍生生長因子受體等等。研究表明，許多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，它們的受體區(qū)域位于細胞外并且它們的激酶區(qū)域在細胞內(nèi)。同樣對酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑的識別的許多工作也在進行。
核因子κB(NF-κB)屬于一族密切相關(guān)的二聚轉(zhuǎn)錄因子絡(luò)合物，其由多肽的Rel/NF-κB家族的各種組合組成。該家族由五種單獨的哺乳動物基因產(chǎn)物組成，RelA(p65)、NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p49/p100)、c-Rel和RelB，它們所有都可以構(gòu)成異源或同源二聚體。這些蛋白共享一種高度同源的300個氨基酸“Rel同源域”，其含有DNA結(jié)合域和二聚體化功能域。在Rel同源域的末端C-端是核易位序列，其對于將NF-κB從細胞質(zhì)運送到細胞核中是重要的。此外，p65和cRel在它們的C-末端具有有效的激活區(qū)。
NF-κB的活性通過它與蛋白的抑制劑IκB家族的一個成員相互作用來進行調(diào)節(jié)。這種相互作用有效地阻斷NF-κB蛋白上的核定位序列，由此阻止二聚體遷移至該核。各式各樣的刺激通過很可能是多重信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活NF-κB。包括的是細菌產(chǎn)物(LPS)，一些病毒(HIV-1、HTLV-1)，炎性細胞因子(TNFα、IL-1)，環(huán)境應(yīng)激和氧化應(yīng)激和DNA損傷劑。然而，很明顯所有刺激相同的是IκB的磷酸化和隨后的降解。IκB在兩個N-端絲氨酸上由最近識別的IκB激酶(IKK-α和IKK-β)被磷酸化。IKK-β亦稱為IKK2。定位誘變研究表明，這些磷酸化作用對隨后的NF-κB的激活是關(guān)鍵的，因為一旦被磷酸化，該蛋白通過泛激素-蛋白酶體途徑標記降解。沒有IκB，該活性NF-κB絡(luò)合物能夠轉(zhuǎn)移至核，在那里它們以選擇性方式與優(yōu)選的基因-獨特性強化因子序列結(jié)合。由NF-κB調(diào)節(jié)的基因包括許多細胞因子和趨化因子，細胞粘附分子，急性期蛋白質(zhì)，免疫調(diào)節(jié)蛋白，類花生酸代謝酶(eicosanoidmetabolizing enzymes)和抗細胞凋亡基因。
現(xiàn)已公知，NF-κB在大量促炎介質(zhì)的可調(diào)型表達中起關(guān)鍵性作用，包括細胞因子例如TNF、IL-1β、IL-6和IL-8，細胞粘附分子，例如ICAM和VCAM，以及可誘導(dǎo)的氧化氮合酶(iNOS)。已知這些介質(zhì)在炎癥部位的白細胞募集中起一定的作用，并且在iNOS的情況中，在一些炎癥性疾病和自身免疫性疾病中可導(dǎo)致器官破壞。
NF-κB在炎癥性疾病中的重要性通過氣道炎癥(包括哮喘)的研究進一步加強，其中顯示NF-κB已被激活。這種激活可能成為增加細胞因子產(chǎn)生和這些疾病的白細胞浸潤特征的原因。此外，已知吸入性甾族可減少氣道高反應(yīng)性并抑制氣喘性氣道中的炎癥應(yīng)答。根據(jù)最新關(guān)于NF-κB的糖皮質(zhì)激素抑制作用的發(fā)現(xiàn)，人們可能推測，這些作用是通過NF-κB的抑制進行調(diào)節(jié)的。
其它關(guān)于NF-κB在炎癥性疾病中作用的證據(jù)來自對類風(fēng)濕性滑膜的研究。雖然NF-κB通常以非活性細胞質(zhì)絡(luò)合物的形式存在，最近的免疫組織化學(xué)研究表明，NF-κB存在于核中，并因此是活性的，在包含類風(fēng)濕性滑膜的細胞中。此外，已表明NF-κB在人滑膜細胞中隨用TNF-α或IL-1β刺激而被激活。這種分布可能是細胞因子增加和這種組織的類花生酸產(chǎn)生特征的主要機理。參見Roshak，A.K.，等，J.Biol.Chem.，271，31496-31501(1996)。IKK-β的表達已經(jīng)顯示在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜細胞中，并且基因轉(zhuǎn)移研究已經(jīng)證實，在這些細胞中IKK-β在刺激性炎癥介質(zhì)產(chǎn)生中的重要作用。參見Aupperele等.J.Immunology 1999.163427-433和Aupperle等.J.Immunology2001；1662705-11。新近，野生型IKK-β腺病毒構(gòu)造的關(guān)節(jié)內(nèi)給藥造成大鼠爪腫脹，而顯性-負相IKKβ的關(guān)節(jié)內(nèi)給藥抑制佐劑誘發(fā)的大鼠關(guān)節(jié)炎。參見Tak等.Arthritis and Rheumatism 2001，441897-1907。
NF-κB/Rel和IκB蛋白在致瘤性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移中也可能起關(guān)鍵性作用。家族成員與體外和體內(nèi)細胞轉(zhuǎn)化有關(guān)，這是由于過度表達、基因擴增、基因重排或易位的結(jié)果。此外，在20-25％的某些人淋巴瘤中可以看見編碼這些蛋白的基因的重排和/或擴增。此外，NF-κB被致癌性ras激活，在人腫瘤中的最常見缺陷和NF-κB激活的阻斷抑制ras介導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化。此外，現(xiàn)已報道，NF-κB在調(diào)節(jié)編程性細胞死亡中的作用增強了這種轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖中的作用。TNF、電離輻射和DNA損傷劑都表明激活NF-κB，其反過來導(dǎo)致若干抗細胞凋亡蛋白的正調(diào)節(jié)表達。相反，現(xiàn)已表明，在一些腫瘤細胞類型中，NF-κB的抑制增加了被這些試劑殺死的細胞凋亡。因為這可能代表腫瘤細胞抗化療的一種主要機理，NF-κB激活的抑制劑可用作單一試劑或輔助治療的化療劑。最新報道表明，NF-κB作為骨骼細胞分化抑制劑以及細胞因子誘發(fā)的肌肉萎縮的調(diào)節(jié)劑(Guttridge等Science；2000；2892363-2365.)進一步支持了NF-κB抑制劑作為新的癌癥治療劑的潛能。
一些NF-κB抑制劑描述在C.Wahl等.J.Clin.Invest.101(5)，1163-1174(1998)，R.W.Sullivan等.J.Med.Chem.41，413-419(1998)，J.W.Pierce等.J.Biol.Chem.272，21096-21103(1997)中。
已知海洋天然產(chǎn)物hymenialdisine抑制NF-κB。Roshak，A.，等，JPET，283，955-961(1997).Breton，J.J and Chabot-Fletcher，M.C.，JPET，282，459-466(1997)。
此外，關(guān)于IKK2的氨基噻吩抑制劑的專利申請已經(jīng)提交，參見Callahan等WO 2002030353；Baxter等WO 2001058890，F(xiàn)aull等WO 2003010158；Griffiths等WO 2003010163；Fancelli等WO 200198290；IKK2的咪唑抑制劑，參見Callahan等WO 200230423；IKK2的苯胺基苯基嘧啶抑制劑，參見Kois等WO 2002046171；IKK2的β-咔啉抑制劑，參見Ritzeler等WO 2001068648，Ritzeler等EP 1134221；Nielsch等DE 19807993；Ritzeler等EP 1209158；IKK2的吲哚抑制劑，參見Ritzeler等WO 2001030774；IKK2的苯并咪唑抑制劑，參見Ritzeler等DE 19928424；Ritzeler等WO 2001000610；IKK2的氨基吡啶抑制劑，參見Lowinger等，WO 2002024679；Murata等，WO 2002024693；Murata等，WO 2002044153；IKK2的pyrazolaquinazoline抑制劑，參見Beaulieu等，WO 2002028860；Burke等，WO 2002060386，Burke等US20030022898；IKK2的喹啉抑制劑，Browner等，WO 2002041843，Browner等，US 20020161004和IKK2的吡啶基氰基胍抑制劑，參見Bjorkling等，WO2002094813，Binderup等，WO 2002094322和Madsen等，WO 200294265。已經(jīng)表明天然產(chǎn)物十字孢堿、槲皮素、K252a和K252b是IKK2抑制劑，參見Peet，G.W.和Li，J.J.Biol.Chem.，274，32655-32661(1999)和Wisniewski，D.，等，Analytical Biochem.274，220-228(1999)。IKK2的合成抑制劑也已經(jīng)描述了，參見Burke等.J.Biol.Chem.，278，1450-1456(2003)和Murata等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，913-198(2003)已經(jīng)描述了IKK2抑制劑。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的吲哚甲酰胺化合物，其是激酶活性的抑制劑，特別是不合適的IKK2活性的抑制劑。因此，這些吲哚甲酰胺衍生物可用于治療與不合適的激酶、特別是不合適的IKK2活性有關(guān)的疾病，特別是用于治療和預(yù)防由IKK2機理介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，包括炎癥性和組織修復(fù)疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾??；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、組織和器官排異反應(yīng)、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和運動失調(diào)性毛細血管擴張癥。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是提供式(I)的化合物 其中R1表示H、鹵素或基團-YZ；Y表示化學(xué)鍵(即不存在)、C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；Z表示每個包含5-14個環(huán)成員的芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被一個或多個取代基所取代，所述的取代基獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、CN、C1-6羥基烷基、苯基、O-(CH2)1-6-苯基、NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5；R3、R4和R5獨立地表示H或C1-6烷基；R2表示H、鹵素或基團-Y1Z1；Y1表示化學(xué)鍵(即不存在)、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基；
Z1表示6元芳基、5或6元雜芳基、5-7元雜環(huán)基、C5-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基，其每個可以任選被一個或多個取代基所取代，所述的取代基獨立地選自SO2R6、NHSO2R6、 COR7、NR7R8、SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素、CONR7R8、NHCOR7或苯基(直接連接或通過C1-6亞烷基、CONH、C2-6亞烯基間隔基連接并任選被一個或多個取代基所取代，所述的取代基選自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、OH、鹵素)；R6表示H、C1-6烷基、-(CH2)n苯基或-(CH2)n萘基(其中n是0或1并且其每個苯基或萘基可以任選被一個或多個取代基所取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR7R8、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基)、CN或-(O)p苯基(其中p是0或1并且所述的苯基任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代))；R7和R8獨立地表示C1-6烷基、H、C1-6亞烷基NR9R10；R9和R10獨立地表示C1-6烷基、H；條件是R1和R2不都表示H；或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
本發(fā)明的第二方面是提供式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物在治療(特別是在治療與不合適的激酶活性特別是不合適的IKK2活性有關(guān)的疾病)中的用途。
本發(fā)明的第三方面是提供包含治療有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第四方面是提供一種治療哺乳動物中疾病的方法，所述的疾病由不合適的IKK2活性介導(dǎo)，所述方法包括給藥所述的哺乳動物式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
本發(fā)明的第五方面是提供式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物在制備用于治療由不合適的IKK2活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的第六方面是提供一種治療炎性和組織修復(fù)疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾??；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射-誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、組織和器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥的方法，所述方法包括給藥式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或藥學(xué)功能的衍生物。
本發(fā)明的第七方面是提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物在制備用于治療炎性和組織修復(fù)疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾??；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射-誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、組織和器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥的藥物中的用途。
發(fā)明的詳細說明在此所使用的術(shù)語″有效量″是指藥物或藥劑的數(shù)量，該數(shù)量將引起所調(diào)查的(例如，由研究人員或臨床醫(yī)生所調(diào)查的)組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。此外，術(shù)語″治療有效量″是指這樣的數(shù)量，該數(shù)量與沒有接收此數(shù)量的相應(yīng)患者相比，導(dǎo)致疾病、障礙或副作用的治療改善、治愈、預(yù)防或改善，或?qū)е录膊』蛘系K的發(fā)展速度降低。該術(shù)語還包括有效增加正常生理機能所需的數(shù)量。
在此所使用的″本發(fā)明的化合物″或″式(I)的化合物″是指式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
在此所使用的術(shù)語″烷基″是指具有指定的碳原子數(shù)的直鏈-或支鏈-烴基，例如，在此所使用的術(shù)語″C1-C3烷基″和″C1-C6烷基″是指如上所定義的含有至少1個，以及分別至多3個或至多6個碳原子的烷基。在本發(fā)明中使用的這些支鏈或直鏈烷基的例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和正己基。
在此所使用的術(shù)語″亞烷基″是指具有指定的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈二價烴基，例如，在此所使用的術(shù)語″C1-C3亞烷基″和″C1-C6亞烷基″是指如上所定義的含有至少1個以及分別含有至多3個或至多6個碳原子的亞烷基。在本發(fā)明中使用的″C1-C6亞烷基″和″C1-C6亞烷基″的實例包括，但不局限于，亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、異亞戊基等。
在此所使用的術(shù)語″鏈烯基″(和″亞烯基″)是指含有指定的碳原子數(shù)以及至少1個和高達3個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。實例包括乙烯基(和亞乙烯基)和丙烯基(和亞丙烯基)。
在此所使用的術(shù)語″鹵素″是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，術(shù)語″鹵代″是指鹵素基團氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
在此所使用的術(shù)語″C1-C6鹵代烷基″是指如上所定義的分別含有至少1個以及至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被至少一個在此所定義的鹵素基團取代。在本發(fā)明中使用的這些支鏈或直鏈鹵代烷基的例子包括，但不局限于，獨立地被一個或多個鹵素基團(例如，氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和正丁基。
在此所使用的術(shù)語″環(huán)烷基″是指含有指定的碳原子數(shù)的非芳香族環(huán)烴環(huán)，例如，術(shù)語″C5-C7環(huán)烷基″是指具有5-7個碳原子的非芳香族環(huán)烴環(huán)。在本發(fā)明中使用的示例性的″C5-C7環(huán)烷基″包括，但不局限于，環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在此所使用的術(shù)語″環(huán)烯基″是指具有指定的碳原子數(shù)并且高達3個碳-碳雙鍵的非芳香族單環(huán)碳環(huán)(carboxycyclic)?！瀛h(huán)烯基″例如包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
在此所使用的術(shù)語″雜環(huán)的″或術(shù)語″雜環(huán)基″是指含有指定的環(huán)原子數(shù)目的、飽和或具有一個或多個不飽和度的、含有一個或多個選自O(shè)和/或N的雜原子的非芳香族雜環(huán)。這樣的環(huán)可任選與一個或多個其它″雜環(huán)的″環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。″雜環(huán)的″部分的實例包括，但不局限于，四氫呋喃、吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、哌啶、哌嗪、2，4-哌嗪二酮、吡咯烷、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑烷、嗎啉、硫代嗎啉(thiomorpholine)、四氫噻喃、四氫噻吩等。
在此所使用的術(shù)語″芳基″是指具有指定的碳原子數(shù)并且具有至少一個芳環(huán)的單環(huán)碳環(huán)基團和稠合的二環(huán)碳環(huán)基團。芳基的實例包括苯基和萘基。
在此所使用的術(shù)語″雜芳基″是指芳香族單環(huán)，或稠合二環(huán)或三環(huán)體系其中至少一個環(huán)是芳香族的，其具有指定的環(huán)原子數(shù)并且含有至少一個選自N、O和/或S的雜原子。在此使用的“雜芳基”的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、氧代-吡啶基(oxo-pyridyl)、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基。
在此所使用的術(shù)語″烷氧基″是指基團RaO-，其中Ra是如上所定義的烷基，術(shù)語″C1-C3烷氧基″和″C1-C6烷氧基″是指在此所定義的烷氧基，其中所述的烷基部分含有至少1個以及至多3個或6個碳原子。在本發(fā)明中使用的示例性的″C1-C3烷氧基″和″C1-C6烷氧基″包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
在此所使用的術(shù)語“羥烷基”是指基團-RaOH，其中Ra是如上所定義的亞烷基。
在此所使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指基團RaO-，其中Ra是如上所定義的鹵代烷基，術(shù)語″C1-C6鹵代烷氧基″是指在此所定義的鹵代烷氧基，其中所述的鹵代烷基部分含有至少1個以及至多6個碳原子。在本發(fā)明中使用的示例性的C1-C6鹵代烷氧基包括，但不局限于，三氟甲氧基。
在一個實施方案中，R1是-YZ。
在一個實施方案中，Y是化學(xué)鍵(即不存在)或-CH＝CH-。在一個特定的方面，Y為化學(xué)鍵。
在一個實施方案中，Z是苯基(其可以是未取代的或被獨立地選自C1-3烷氧基、CN、OH、苯基、-OCH2苯基NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5、鹵素、C1-3羥烷基、C1-4烷基的取代基取代一次或兩次)或選自苯并呋喃基、喹啉基、 嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、異唑基、吡啶基的雜芳基(其每個可以任選被一個或兩個獨立地選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素的基團所取代)。
在另一個實施方案中，Z是苯基(其是未取代的或被選自苯基、OCH2苯基、NHSO2CH3、NHCOCH3、CONH2、CON(CH3)2、Cl、F、OCH3、CN、OH、CH2OH、CH3、C(CH3)3的取代基取代一次)或選自苯并呋喃基、喹啉基、 嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、異唑基、吡啶基的雜環(huán)基(其每個是被取代的或被選自-OCH3、CH3、F的基團取代一次)。
在另一個實施方案中，Z是苯基(其是未取代的或被選自苯基、OCH2苯基、NHSO2CH3、NHCOCH3、CONH2、CON(CH3)2、Cl、F、OCH3、CN、OH、CH2OH、CH3、C(CH3)3的取代基取代一次)。
在另一個實施方案中，Z是苯基。
在一個實施方案中，R2是H或Y1Z1。
在一個實施方案中，R2是Y1Z1。
在一個實施方案中，Y1是化學(xué)鍵(即不存在)或C1-3亞烷基。
在一個實施方案中，Y1是化學(xué)鍵。
在一個實施方案中，Z1是H、鹵素、苯基(未取代的或被一個選自NHSO2R6、CONR7R8、CF3、C1-3烷氧基、SO2R6、NHCOR7、SO2NR7R8、NR7R8的取代基取代)或含有一個氮原子的6元雜環(huán)基團(其是未取代的或被選自C1-3烷基、-CH2苯基、SO2R6、CONR7R8的基團取代一次)。
在一個實施方案中，Z1是任選被一個或多個如上所述的取代基取代的6元雜環(huán)基。優(yōu)選地，Z1是被-SO2R6取代的6元雜環(huán)基，其中R6如上所定義。最優(yōu)選地，所述的6元雜環(huán)基是4-哌啶基。
在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供式(Ia)的化合物 其中R1表示H、鹵素或基團-YZ；Y表示化學(xué)鍵(即不存在)、C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；Z表示每個包含5-14個環(huán)單元的芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、CN、C1-6羥烷基、苯基、O-C1-6烷基-苯基、NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5；R3、R4和R5獨立地表示H或C1-6烷基；
R2表示H、鹵素或基團-Y1Z1；Y1表示化學(xué)鍵(即不存在)、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基；Z1表示6元芳基、5或6元雜芳基、5-7元雜環(huán)基、C5-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基，其每個可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自SO2R6、NHSO2R6、COC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素、CONR7R8、NHCOR7或苯基(直接連接或通過C1-6亞烷基、CONH、C2-6亞烯基間隔基連接并任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、OH、鹵素)；R6表示H、C1-6烷基、苯基(任選被C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基取代)；R7和R8獨立地表示C1-6烷基、H、C1-6亞烷基NR9R10；R9和R10獨立地表示C1-6烷基、H；條件是R1和R2不都表示H；或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
盡管每一變量的實施方案通常已經(jīng)在上面單獨列出，但是本發(fā)明的化合物包括那些，其在式(I)的每一變量中可以獨立地選自所述的每一變量的每個實施方案。因此，本發(fā)明包括每一變量的實施方案的所有組合。例子描述如下。
因此，在一個實施方案中，R1是YZ以及R2是H或Br，其中YZ包括如上所述的Y和Z的實施方案的所有組合。
在另一個實施方案中，R1是苯基或Br以及R2是Y1Z1其中Y1Z1包括如上所述的Y1和Z1的實施方案的所有組合。
在另一個實施方案中，R1是YZ以及R2是Y1Z1其中YZ和Y1Z1包括如上所述的YZ和Y1Z1的實施方案的所有組合。
本發(fā)明化合物的具體實例包括以下5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；
5-[4-(乙酰氨基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(氨基羰基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(乙酰氨基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-氰基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-羥基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-苯并呋喃-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2-萘基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3，5-二甲基-4-異唑基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{2-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(5-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-萘基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
3-溴-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-碘-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3，5-二苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}苯基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-({[4-(甲氧基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}羰基)苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺甲酸鹽；5-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-碘-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-乙基-3-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(3-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-3-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-環(huán)己烯-1-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-環(huán)己基-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[3-(甲氧基)苯基]乙烯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(丙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-乙?；?4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(N，N-二甲基-β-丙氨?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-乙基-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺甲酸鹽；3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?吡咯烷-3-基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[3-(乙酰氨基)苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-(乙基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[3-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(六氫-1H-氮雜-4-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?六氫-1H-氮雜-4-基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；
5-苯基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{[1-(乙基磺?；?-4-亞哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(3-哌啶基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{2-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]乙基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{[1-(乙基磺?；?-3-哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{苯磺?；?4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2-丙磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(丙磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-1-哌嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-3-[1-(丙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-聯(lián)苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(6-氟-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(N-乙?；?3-哌啶基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(乙氧基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3，5-二氯苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[2，6-雙(甲氧基)苯基]-3-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-(3-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；3-溴-5-(5-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；5-[2，5-雙(甲氧基)苯基]-3-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[2，4-雙(甲氧基)苯基]-3-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；3-溴-5-[2，3，4-三(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[5-溴-2-(甲氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(1-{[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2-碘苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-戊基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-{1-[(4-丙基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-乙基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；
3-{1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(4-氟苯基)氧基]苯基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(1-{[3-(苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({4-[(2-甲基苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4′-氯-4-聯(lián)苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(2-甲基苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(2-氯苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(5-氯-1-萘基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4′-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(3-聯(lián)苯基磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[(4-氟苯基)甲基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(5-氯-2-萘基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4′-(甲氧基)-4-聯(lián)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；
5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(丙基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(甲基磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(3-氧代環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-{3-[(苯基甲基)氨基]環(huán)戊基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(3-氨基環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{3-[(乙基磺?；?氨基]環(huán)戊基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-[1-(丙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-[1-(甲基磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[(4-羥基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氯苯基)1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3(4-哌啶基)1H-吲哚-7-甲酰胺；或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
在此所使用的術(shù)語″任選地″是指隨后描述的情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且包括發(fā)生和沒有發(fā)生的兩種情況。
在此所使用的術(shù)語″生理功能的衍生物″是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的衍生物，例如，酯或酰胺，當將其給予哺乳動物時能夠提供(直接或間接地)本發(fā)明的化合物或其活性代謝物。這些衍生物對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的，不需要過度的實驗，并且參考Burger’s MedicinalChemistry And Drug Discovery，5thEdition，Vol 1Principles and Practice的教導(dǎo)，其在此引入用于教導(dǎo)生理學(xué)功能性衍生物。
在此所使用的術(shù)語″溶劑合物″是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，式(I)的化合物或其鹽或生理功能的衍生物)和溶劑形成的可變化學(xué)計量的絡(luò)合物。本發(fā)明的這些溶劑不可妨礙溶質(zhì)的生物學(xué)活性。合適的溶劑的實例包括，但不局限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選地，所使用的溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的實例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選地，所使用的溶劑是水。
在此所使用的術(shù)語″取代的″是指用指定的一個或多個取代基進行取代，除非另有說明，可以允許多次取代。
在此所述的某些化合物可以含有一個或多個手性原子，或另外可以以兩種對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的化合物包括對映異構(gòu)體的混合物以及純的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的混合物。本發(fā)明還包括上式(I)表示的化合物的各個異構(gòu)體以及其任何全部或部分平衡的混合物。本發(fā)明還包括上式表示的化合物的各個異構(gòu)體與其中一個或多個手性中心被轉(zhuǎn)化的其異構(gòu)體的混合物。此外，可以理解，式(I)化合物的任何互變異構(gòu)體以及互變異構(gòu)體的混合物也包括在式(I)化合物的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括式(I)化合物的鹽。典型地，本發(fā)明的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。包含在術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″中的鹽是指本發(fā)明化合物的無毒性鹽。本發(fā)明化合物的鹽可以包含酸加成鹽，其由式(I)化合物中的取代基上的氮衍生得到。代表性的鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽(bicarbonate)、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鉀(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽(dihydrochloride)、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、紅霉素(gluceptate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴、甲基硝酸鹽(methylnitrate)、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、巴莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽(diphosphate)、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三甲基銨和戊酸鹽。其它藥學(xué)上不可接受的鹽可用于制備本發(fā)明的化合物，這些也構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
雖然有可能將治療有效量的式(I)的化合物以及其鹽、溶劑合物和生理功能的衍生物以未處理的化學(xué)品的形式給藥，但是也可能作為藥物組合物的活性組分存在。因此，本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能的衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能的衍生物如上所述。所述的載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，在一定程度上與制劑的其它組分相容并且必須對接受者是無毒害作用的。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，包括將式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物和生理功能的衍生物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合在一起。
藥物組合物可以以單位劑型的形式存在，每單位劑量含有預(yù)定量的活性組分。這樣一種單位可以含有，例如，0.5mg-1g，優(yōu)選1mg-700mg，更優(yōu)選5mg-100mg的式(I)化合物，這取決于所治療的病癥、給藥途徑以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物組合物可以以單位劑型的形式存在，每單位劑量含有預(yù)定量的活性組分。優(yōu)選的單位劑量組合物是含有如上所述的活性組分的日劑量或亞劑量的那些或其合適的部分。此外，這些藥物組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。
藥物組合物可以適合于通過任何合適的途徑給藥，例如，通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑。這些制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備，例如，通過將活性組分與載體或賦形劑結(jié)合。
適合于口服給藥的藥物組合物可以以分離單位的形式存在如膠囊或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫或甜點(whips)；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。
例如，對于以片劑或膠囊形式的經(jīng)口給藥，所述的活性藥物組分可以與口服的、無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。粉劑通過如下制備將所述化合物粉碎成合適的細微尺寸，接著與類似粉碎的藥物載體如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合。還可以存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
膠囊通過如下制備如上所述制得一種粉末混合物，接著將該粉末混合物填充到成形的明膠套中。在填充操作前，可以將助流劑和潤滑劑如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加入到所述的粉末混合物中。當以膠囊形式吞下時，還可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善藥物的利用度。
此外，當需要或必須時，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑混入該混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成樹膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中所使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠(xanthan gum)等。片劑例如通過如下配制制備一種粉末混合物，造粒或預(yù)壓片，加入潤滑劑和崩解劑接著壓成片劑。粉末混合物通過如下制備將適當粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混合，以及任選與粘合劑如羧甲基纖維素、aliginate、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，溶液緩凝劑如石蠟，吸收促進劑(resorption accelerator)如季鹽和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合。該粉末混合物通過與粘合劑如糖漿、淀粉糊、acadia mucilage或纖維素或聚合材料的溶液潤濕進行造粒，接著通過濾網(wǎng)加壓(forcing)。作為一種可供選擇的造粒法，可以將所述的粉末混合物通過壓片機，結(jié)果是形成不完美的預(yù)壓片(slug)，再將該預(yù)壓片破碎成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油，可以將顆粒潤滑以防止與制片模具粘住。然后，將潤滑的混合物壓成片劑。本發(fā)明的化合物還可以與易流動惰性載體混合，然后沒有經(jīng)歷造粒步驟或預(yù)壓片步驟直接壓成片劑。可以配備由紫膠的封閉包衣、糖或聚合材料的包衣以及石蠟的拋光包衣組成的透明或不透明防護包衣?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以區(qū)別不同的單位劑量。
口服液如溶液、糖漿和酏劑可以以劑量單位形式制得，使得給定的數(shù)量中含有預(yù)定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解在適當調(diào)味的水溶液中制得，而酏劑通過使用無毒醇媒介物制得。懸浮液可以通過將化合物分散在無毒媒介物中進行配制。還可以加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚(polyoxy ethylene sorbitol ethers)、防腐劑、調(diào)味添加劑如薄荷油或天然甜味料或糖精或其他人造甜味劑等。
如果合適的話，可以對口服給藥的劑量單位組合物進行微囊密封。例如通過將粒狀材料包衣或包埋在聚合物、蠟等中，可以制得制劑以延長或維持該制劑的釋放。
式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能的衍生物還可以以脂質(zhì)體釋放體系的形式給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由各種磷脂制備，例如膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。
式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能的衍生物還可以通過使用單克隆抗體作為與該化合物分子偶聯(lián)的單獨載體被釋放。所述的化合物還可以與作為靶藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷多聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。此外，所述的化合物可以與在獲得控制釋放藥物中使用的一類可生物降解的聚合物偶聯(lián)，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
適合經(jīng)皮給藥的藥物組合物可以以分離的貼片形式使用，用于與受試者的表皮密切接觸一段時間。例如，所述的活性組分可以通過離子電滲療法從貼片中釋放，通常如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述。
適合于局部給藥的藥物組合物可以配制成軟膏、乳劑、懸浮液、洗液、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對于眼睛或其它外部組織的治療，例如口腔和皮膚，所述的組合物優(yōu)選以局部軟膏或乳劑的形式使用。當配制成軟膏時，所述的活性成分可以與石蠟或與水可混溶的軟膏基質(zhì)一起使用。或者，所述的活性成分可以與水包油軟膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)一起配制成一種乳劑。
適于局部給藥于眼睛的藥物組合物包括滴眼劑，其中所述的活性成分溶解或懸浮在合適的載體(尤其是含水溶劑)中。
適合于在口腔中局部給藥的藥物組合物包括錠劑、軟錠劑和口洗劑。
適合于直腸給藥的藥物組合物可以以栓劑或灌腸劑的形式存在。
適合于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，其中所述的載體是一種固體，包括粒徑例如在20-500微米范圍內(nèi)的粗粉末，以這樣一種方式給藥，其中通過用鼻吸，即通過鼻部通道從接近鼻子的粉劑容器中快速吸入。載體是液體的合適的組合物，用于作為鼻噴霧劑給藥或作為滴鼻劑給藥，包括所述活性組分的水溶液或油溶液。
適合于通過吸入給藥的藥物組合物包括細顆粒粉劑或霧，其可以通過各種類型的計量、劑量加壓氣霧劑、噴霧器或吹入器制得。
適合于陰道給藥的藥物組合物可以以陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在。
適合于腸胃外給藥的藥物組合物包括含水和無水無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和溶質(zhì)，其使得所述制劑與所指定的接受者的血液等滲；并且含水和無水無菌懸浮液可以包括助懸劑和增稠劑。所述的組合物可以在單位-劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和管形瓶中存在，并且可以在凍干(冷凍干燥)條件中存儲，其僅需要在臨用時加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射溶液和懸浮液可以從無菌粉劑、粒劑和片劑中制備。
可以理解，除上面特別指出的組分外，所述的組合物可以包括在本領(lǐng)域中常規(guī)的有關(guān)該組合物類型的其它試劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括調(diào)味劑。
本發(fā)明化合物的治療有效量將隨許多因素而定，這些因素包括，例如，動物的年齡和體重，需要治療的確切病癥及其嚴重程度，制劑的性質(zhì)，以及給藥途徑，并且最終將由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。但是，用于治療腫瘤生長(例如，結(jié)腸癌或乳腺癌)的式(I)化合物的有效量，通常將在0.1-100mg/kg接受者(哺乳動物)體重每日的范圍之內(nèi)，更通常在l-10mg/kg體重每日的范圍內(nèi)。因此，對于70kg的成年哺乳動物來說，每日的實際量通常將在70-700mg之間，此數(shù)量可以每日以單次劑量給予，或更通?？梢悦咳找远啻?例如兩次、三次、四次、五次或六次)的分劑量給予，使得每日單次劑量和多次劑量給予的總?cè)談┝渴窍嗤?。?I)化合物的鹽或溶劑合物或生理功能的衍生物的有效量可以按式(I)化合物本身的有效量的比例來確定?？梢韵胂螅愃苿┝繉⑦m合于治療上面所指的其它病癥。
據(jù)信式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能的衍生物在炎性和組織修復(fù)疾病中是有用的，特別是由于蛋白激酶IKK2的抑制作用導(dǎo)致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾?。黄つw病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射-誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、組織和器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥。
因此，本發(fā)明還提供式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或其生理功能的衍生物在醫(yī)學(xué)治療中的用途，特別是在由IKK2活性介導(dǎo)的疾病的治療中的用途。
不合適的IKK2活性在此是指偏離在特定哺乳動物患者中所預(yù)期的正常IKK2活性的任何IKK2活性。不合適的IKK2活性例如可以采取活性異常增加、定時(timing)和/或IKK2活性控制失常的形式。然后，這些不合適的活性例如可以由導(dǎo)致不合適的或非受控激活的蛋白激酶的過表達或突變產(chǎn)生。
本發(fā)明涉及調(diào)整、調(diào)節(jié)或抑制IKK2以預(yù)防和/或治療與未調(diào)節(jié)的IKK2活性有關(guān)的疾病的方法。特別地，本發(fā)明的化合物還可以用于治療某些形式的腎和心血管疾病以及充血性心力衰竭。
本發(fā)明的另一方面是提供一種治療患有由IKK2活性介導(dǎo)的疾病的哺乳動物的方法，其包括給予所述患者式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。在一種優(yōu)選實施方案中，所述的疾病是敏感性癌癥。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物、或其生理功能的衍生物在制備用于治療由不合適的IKK2活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
由不合適的IKK2活性介導(dǎo)的特定疾病包括炎性和組織修復(fù)疾病，特別是由于蛋白激酶IKK2的抑制作用導(dǎo)致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾??；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射-誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、組織和器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥。
特定疾病是炎癥或組織修復(fù)疾病，最特別地是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)。
在還有另一方面，所述的疾病選自自身免疫疾病、組織或器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和共濟失調(diào)毛細管擴張癥。最特別地，所述的疾病是一種自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎或糖尿病。
在還有另一方面中，所述的疾病是惡病質(zhì)或癌癥，更特別是何杰金氏病。
本發(fā)明的化合物可以通過多種方法制備，包括標準化學(xué)。除非另有說明，任何之前定義的變量仍將具有之前所定義的含義。下面闡述說明性的一般合成方法，然后，本發(fā)明的具體化合物將在制備實施例中進行制備。
通式(I)的化合物可以通過有機合成領(lǐng)域已知的方法制備，其在某種程度上通過下列合成方案進行闡述。在如下所述的所有方案中，可以理解，根據(jù)化學(xué)的一般原則，如有必要，可以使用敏感基團或活性基團的保護基。保護基根據(jù)有機合成的標準方法處理(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons)。這些基團在化合物合成的方便階段時使用對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的方法除去。工藝以及反應(yīng)條件和它們實行順序的選擇應(yīng)與式(I)化合物的制備相符。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以確認式(I)化合物中是否存在立體中心。因此，本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物而且包括各自的對映異構(gòu)體。當所需的化合物為單一對映體時，通過將最終產(chǎn)物或任何方便的中間體進行立體特異性合成或拆分，可得到單一對映體。最終產(chǎn)物、中間體或起始物料的拆分可以通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法實現(xiàn)。參見，例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel，S.H.Wilen，and L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。
例如，式I的化合物可以根據(jù)例如下面所述的方案1以及下面的實施例部分進行制備方案1
a)O[CO2C(CH3)3]2，THF，rt.
b)i)仲丁基鋰，TMEDA.
ii)MeOC(O)Cl，-78℃至r.
c)NBS，CH2Cl2，rt.
d)i)TFA，rt.
ii)MnO2，THF，rt.
e)LiOH(aq)，MeOH，rt.
f)HATU，NH3，DIPEA，二烷-CH2Cl2，rt.
g)O[CO2C(CH3)3]2，DMAP，CH2Cl2，rt.
h)i)ArB(OH)2，K2CO3，PdCl2(dppf).CH2Cl2，DMF.
ii)HCl，EtOH，150℃.
i)i)表示酮或醛縮合反應(yīng)，生成其中R2包括直接連接于該環(huán)的烷基衍生物的一種化合物。KOH或NaOMe，MeOH，65°.
j)NIS，CH2Cl2，rt.
k)i)表示Suzuki偶聯(lián)以引入R2包括芳基或雜芳基部分，例如，O[CO2C(CH3)3]2，DMAP，CH2Cl2，rt.
ii)芳基B(OH)2，K2CO3，PdCl2(dppf).CH2Cl2，DMF，8.
iii)HCl，EtOH，150℃.
1)i)ArB(OH)2，K2CO3(或)Cs2CO3，(Ph3P)4Pd，二烷，水.
由實施例57表示的式I的化合物可以根據(jù)方案2進行制備。
方案2 a)i)1-甲基-2-吡咯烷，POCl3，15℃至80℃ii)EtOH，NaBH4
b)LiOH.2H2O，MeOH，HCl，回流c)O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸鹽，NH3，二烷或者，由實施例58表示的式I化合物可以根據(jù)方案3進行制備。
方案3 a)HOAc，H3PO4，馬來酰亞胺，回流b)LAH，THF，回流c)Et3N，(BOC)2O，二氯甲烷d)i)THF，MnO2ii)Ag2O，NaCN，MeOH，HCle)i)LiOH.2H2O，MeOHii)O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸鹽，NH3，MeOHf)i)TFA，THFii)ClSO2Et，Et3N，DCM反應(yīng)條件對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的，合適條件的實例將在下面的實施例部分進一步舉例說明。從上面的方案中可以顯而易見的得出，使用常規(guī)方法可以將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員同樣顯而易見的知道，一般方案中所述的反應(yīng)順序可以重新安排。因此，取代基R2的結(jié)合可以出現(xiàn)在R1之前。或者，在羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺之前，可以將R1安裝上去。
現(xiàn)在，僅僅通過舉例的方式說明本發(fā)明的某些實施方案。舉例說明的化合物的物理數(shù)據(jù)與那些化合物的指定結(jié)構(gòu)一致。
實施例在這些方法、方案和實施例中使用的符號和約定與現(xiàn)代科學(xué)文獻中使用的那些一致，例如，the Journal of the American Chemical Society或the Journalof Biological Chemistry。標準的單一字母或三個字母縮寫通常用于表示氨基酸殘基，除非另有說明，其被假設(shè)為L-構(gòu)型。除非另有說明，所有初始物質(zhì)來自市購并且沒有進一步進行提純。具體地說，在實施例和整個說明書中可使用下列縮寫g(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；M(摩爾)； mM(毫摩爾)；i.v.(靜脈內(nèi))； Hz(赫茲)；MHz(兆赫)； mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)； rt(室溫)；min(分鐘)； h(小時)；mp(熔點)； TLC(薄層色譜)；Tr(保留時間)； RP(反相)；MeOH(甲醇)； i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲亞砜)； AcOEt(乙酸乙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N′-二甲基丙撐脲(propyleneurea))；CDI(1，1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸異丁酯)； HOAc(乙酸)；HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)； HOBT(1-羥基苯并三唑)；mCPBA(間-氯過苯甲酸)；EDC(1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；BOC(叔丁氧羰基)； FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)； CBZ(芐氧羰基)；Ac(乙?；?； atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三異丙基甲硅烷基)； TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； BSA(牛血清白蛋白)ATP(三磷酸腺苷)； HRP(辣根過氧化物酶)；DMEM(Dulbecco’s改進的Eagle培養(yǎng)基)；HPLC(高壓液相色譜)；BOP(雙(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯(phosphinic chloride))；TBAF(四正丁基氟化銨)；HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽)；HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；DPPA(二苯基磷?；B氮化物)；fHNO3(發(fā)煙HNO3)；和EDTA(乙二胺四乙酸)。
TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基-1，2-乙二胺)NBS(N-溴琥珀酰亞胺)HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽)DIPEA(二異丙基乙胺)dppf(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)NIS(N-碘琥珀酰亞胺)LAH(氫化鋁鋰)所有指醚的地方都是指乙醚；鹽水是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有溫度都用℃(攝氏度)表示。除非另有說明，所有反應(yīng)都在惰性氣氛中在室溫下進行。
1H NMR光譜在Brucker DPX400、Brucker DPX250、Brucker AC400或Varian Inova 400上記錄?；瘜W(xué)位移以百萬分之一表示(ppm，δ單位)。裂解模式描述了明顯的多重性并被稱為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
低分辨率質(zhì)譜(MS)記錄在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102或SCIEX-APIiii光譜儀上；LC-MS記錄在Waters ZQ或PE Sciex SingleQuadrupole LC/MS API-150光譜儀上。
制備性HPLC是指這樣的方法，其中物質(zhì)在HPLC ABZ+5μm柱(10cm×21.2mm i.d.)上用高效液相色譜提純，用0.1％甲酸的水溶液和0.05％甲酸的乙腈溶液以8mL/min的流速進行梯度洗脫，并在254nM處進行UV檢測。
除非另有說明，二氧化硅(silica)快速柱色譜和Combiflash是指物質(zhì)使用RedisepTM預(yù)裝填的二氧化硅快速柱在ISCO sq16x儀上使用所述的溶劑體系進行提純。
反相HPLC方法A是指這樣的方法，其中所述的物質(zhì)在HPLC S-5μm柱(75×30mm i.d.)上通過高效液相色譜提純，使用所述的溶劑體系進行梯度洗脫并在254nm處進行UV檢測。
反相HPLC方法B是指這樣的方法，其中所述的物質(zhì)在HPLC LunaC18(2)100A柱(50×21.2mm i.d.)上通過高效液相色譜提純，用所述的溶劑體系進行梯度洗脫并在254nm處進行UV檢測。
PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150的LC-MS實驗條件液相色譜系統(tǒng)帶SCL-10A控制器和二重UV檢測器的Shimadzu LC系統(tǒng)自動進樣器帶Valco六孔注射器的Leap CTC柱Aquasil/Aquasil(C18 40×1mm)進樣體積(μL)2.0溶劑AH2O，0.02％TFA溶劑BMeCN，0.018％TFA梯度線性通道AUV 214nm通道BELS
步驟時間(min)持續(xù)時間(min)流速(μL/min)溶劑A溶劑B0 0.00 0.00 300.0095.00 5.001 0.00 0.01 300.0095.00 5.002 0.01 3.20 300.0010.00 90.003 3.21 1.00 300.0010.00 90.004 4.21 0.10 300.0095.00 5.005 4.31 0.40 300.0095.00 5.00質(zhì)譜儀PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150極性陽極(positive)捕獲方式輪廓(profile)中間體下列一些作為“中間體”的化合物同樣落入式(I)的范圍內(nèi)，它們因此也是本發(fā)明的化合物并用于制備式(I)的其它化合物。
(1)1，1-二甲基乙基2，3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸酯 將二氫吲哚(10g，84mmol)溶于四氫呋喃(100mL)中，接著加入碳酸二叔丁酯(22g，0.1mol)。將該混合物在室溫下在惰性氮氣氛中攪拌16小時。在真空中除去四氫呋喃，粗產(chǎn)物用真空蒸餾提純，得到澄清的淺桃紅色油形式的標題化合物(15.1g)，其靜置時結(jié)晶(溫度160-162℃，壓力1-0.1mm Hg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.50(s，9H)3.04(t，J＝8.7Hz，2H)3.89(t，J＝8.8Hz，2H)6.91(td，J＝7.3，0.8Hz，1H)7.13(t，J＝7.5Hz，1H)7.18(d，J＝7.3Hz，1H)7.5-7.8(bs，1H)r.t.3.44min.
(2)1-(1，1-二甲基乙基)7-甲基2，3-二氫-1H-吲哚-1，7-二羧酸酯
1，1-二甲基乙基2，3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸酯(5g，22.8mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-1，2-乙二胺(4.6mL，30.5mmol)溶于干燥乙醚(300mL)中，接著在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃。在10分鐘內(nèi)滴加仲丁基鋰(1.4M的環(huán)己烷溶液，17.6mL，24.6mmol)，接著在此溫度下將反應(yīng)攪拌90分鐘。將氯甲酸甲酯(8.8mL，10.8g，0.1mol)加入到該混合物中，接著將反應(yīng)在1小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。向該混合物中小心地加入水，分離有機層，接著用更多的水洗滌3次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，接著在真空中濃縮，得到膠狀黃色固體形式的標題化合物(4.91g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.44(s，9H)3.06(t，J＝8.2Hz，2H)3.69(s，3H)4.02(t，J＝8.3Hz，2H)7.06(t，J＝7.5Hz，1H)7.35(d，J＝7.5Hz，1H)7.39(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)MS m/z 278(M+1)+r.t.3.18min.
(3)1-(1，1-二甲基乙基)7-甲基5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1，7-二羧酸酯 將1-(1，1-二甲基乙基)7-甲基2，3-二氫-1H-吲哚-1，7-二羧酸酯(3.1g，11.2mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(2.0g，11.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(100mL)中，接著在氮氣氛中在室溫下攪拌16小時。該反應(yīng)用氫氧化鈉溶液(2M)分配，分離并用更多的氫氧化鈉溶液洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，接著在真空中濃縮，得到膠狀紅色固體形式的標題化合物(3.55g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.41(s，9H)3.09(t，J＝8.3Hz，2H)3.70(s，3H)4.02(t，J＝8.3Hz，2H)7.46(s，1H)7.60(s，1H)MS m/z 356/358(1∶1比值)(M+1)+r.t.3.52min.
(4)5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-7-羧酸甲酯
將1-(1，1-二甲基乙基)7-甲基5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1，7-二羧酸酯(9g，25mmol)溶于三氟乙酸(6mL)中，接著在室溫下攪拌16小時。加入二氯甲烷和氫氧化鈉溶液(2M)，接著將有機層用氫氧化鈉溶液洗滌兩次，直到水層pH＞7為止。然后，將有機層在真空中進行濃縮，得到褐色固體形式的標題化合物(6.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.99(t，J＝8.5Hz，2H)3.61(t，J＝8.4Hz，2H)3.78(s，3H)6.72(s，1H)7.28(d，J＝1Hz，1H)7.46(d，J＝2Hz，1H)MS m/z256/258(1∶1比值)(M+1)+r.t.3.32min.
(5)5-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯 將5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(6.5g，25mmol)溶于四氫呋喃(100mL)中。加入活化的二氧化錳(5μm粒徑，22g，0.25mol)，接著將該混合物在室溫下攪拌16小時。再加入22g活化的二氧化錳，接著將反應(yīng)攪拌96小時。然后，將反應(yīng)通過硅藻土(celite)過濾，接著在真空中濃縮，得到米黃色固體形式的標題化合物(5.1g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.94(s，3H)6.58(d，J＝3Hz，1H)7.48(d，J＝3Hz，1H)7.8(d，J＝2Hz，1H)8.07(d，J＝1.8Hz，1H)11.39(bs，1H)MS m/z 252/254(1∶1比值)(M-1)r.t.3.41min.
(6)5-溴-1H-吲哚-7-羧酸
將5-溴-1H-吲哚-7-羧酸酯(5g，19.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，接著加入氫氧化鋰(0.99g，41mmol)在水(10mL)中的溶液。將混合物在回流下加熱50小時。在真空中除去甲醇，殘余物用鹽酸水溶液(2M)稀釋。將所得沉淀濾出，接著在加熱的真空手槍(heated vacuum pistol)中干燥，得到米黃色固體形式的標題化合物(4.7g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.54(dd，J＝2.0，3.2Hz，1H)7.42(t，J＝2.8Hz，1H)7.77(d，J＝2Hz，1H)8.03(d，J＝1.8Hz，1H)11.27(s，1H)13.1-13.7(bs，1H)MS m/z 238/240(1∶1比值)(M-1)r.t.3.41min.
(7)5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-溴-1H-吲哚-7-羧酸(20g，83.5mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(38g，100mmol)、在二烷中的氨溶液(0.5M，502mL，250mmol)和二-異丙基乙基胺(32.6g，44mL，250mmol)溶于干燥二氯甲烷(500mL)中，接著在室溫下在氮氣氛中攪拌50小時。然后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液分配，分離，接著用飽和鹽水溶液洗滌。有機層在真空中進行濃縮，再溶于甲醇中，接著預(yù)吸附到二氧化硅上。通過二氧化硅快速色譜法使用乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度體系在ISCO sq16x儀上進行提純。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.47(t，J＝2.4Hz，1H)7.38(t，J＝2.8Hz，1H)7.50(bs，1H)7.84(d，J＝1.8Hz，1H)7.92(d，J＝1.3Hz，1H)8.16(bs，1H)11.28(bs，1H)MS m/z 237/239(1∶1比值)(M-1)r.t.2.88min.
(8)1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-溴-1H-吲哚-1-羧酸酯
將5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺(16.9g，70.5mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中。向此溶液中加入碳酸二叔丁酯(50.8g，0.233mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.86g，7mmol)，接著將該混合物在室溫下在氮氣氛中攪拌16小時。
加入鹽酸水溶液(2M，200mL)，接著將有機相分離并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾后，在真空中除去二氯甲烷，得到黃色固體形式的標題化合物(40.0g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(s，18H)1.57(s，9H)6.78(d，J＝3.8Hz，1H)7.32(d，J＝1.8Hz，1H)7.77(d，J＝3.8Hz，1H)8.03(d，J＝2.0Hz，1H)MS m/z 539/541(1∶1比值)(M+1)+r.t.4.04min.
(9)1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-3-碘-5-苯基-1H-吲哚-1-羧酸酯 將3-碘-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.0g，2.76mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，接著加入碳酸二叔丁酯(1.9g，8.56mmol)和4-(二-甲基氨基)吡啶(20mg，0.16mmol)，將該混合物在室溫下在氮氣氛中攪拌16小時。再加入1.87g碳酸二叔丁酯，接著反應(yīng)24小時。再加入1.9g碳酸二叔丁酯和20mg 4-(二-甲基氨基)吡啶，接著將混合物攪拌48小時。在真空中將混合物預(yù)吸附到二氧化硅上，用二氧化硅快速色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷/三乙胺洗脫系統(tǒng)在ISCO sq16x儀上進行提純。將合并部分在真空中進行濃縮，得到白色泡沫形式的標題化合物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(s，18H)1.59(s，9H)7.42(t，J＝7.4Hz，1H)7.51(t，J＝7.7Hz，2H)7.55(s，1H)7.69(s，1H)7.73(d，J＝7.8Hz，2H)8.02(s，1H)MS(M+1)+663r.t.4.26min.
(10)3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯 向0.4mL(4.0mmol)在冰浴中冷卻的1-甲基-2-吡咯烷中加入410.0mg(2.6mmol)POCl3并攪拌30min。溫度保持在15℃以下。將混合物再攪拌10min，然后在1小時內(nèi)緩慢地加入500.0mg(2.0mmol)5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯在0.4mL的1-甲基-2-吡咯烷中的溶液。將溫度升至45℃并沉淀出固體。將混合物在80℃加熱2小時，然后通過combiflash提純，得到200.0mg(30％)(3Z)-3-(1-甲基-2-亞吡咯烷基(pyrrolidinylidene))-5-苯基-3H-吲哚-7-羧酸酯。
將(3Z)-3-(1-甲基-2-亞吡咯烷基)-5-苯基-3H-吲哚-7-羧酸甲酯(335.0mg，1.0mmol)在EtOH(10.0mL)中的溶液用NaBH4(124.0mg，3.0mmol)處理。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜，接著在減壓下除去溶劑并加入水(5.0mL)。水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，所得粗產(chǎn)物用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷10％-60％v/v)提純，得到標題化合物330.0mg(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.90(m，1H)2.09(m，2H)2.29(m，4H)3.29(m，1H)3.49(m，1H)4.03(s，3H)7.38(m，2H)7.37(m，2H)7.71(m，2H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)8.22(d，J＝1.6Hz，1H)9.72(s，1H)，LC/MS m/z335(M+1)r.t.1.80min.
(11)3-{1-[乙基(甲基)氨基]丙基}-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸
向3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(335.0mg，1.0mmol)的MeOH(15.0mL)溶液中加入LiOH.2H2O(200.0mg，5.0mmol)。所得溶液在回流條件下加熱過夜。在真空中除去溶劑，殘余物用鹽酸水溶液(2M，2.5mL)酸化至pH＝1。所得溶液用EtOAc(4×10mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標題化合物(300.0mg，93％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.34(m，2H)2.63(m，3H)2.88(m，2H)3.24(m，2H)3.29(m，1H)3.83(b，1H)7.37(m，1H)7.50(m，2H)7.74(m，2H)，8.24(m，2H)，LC/MS m/z 321(M+1)r.t.1.60min.
(12)3-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯 向5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(500.0mg，2.0mmol)在乙酸(10.0mL)中的溶液中加入85％的H3PO4(2.0mL)、1H-吡咯-2，5-二酮(600.0mg，6.0mmol)。將反應(yīng)混合物在回流條件下加熱48小時。在真空中除去溶劑后，加入EtOAc(15mL)和飽和NaHCO3(10mL)。分離水相并用EtOAc(2×15mL)洗滌。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，通過Combiflash(乙酸乙酯/己烷10％-60％v/v)提純，得到標題化合物(365.0mg，52％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.97(dd，J＝18.4，4.2Hz，1H)3.31(m，1H)3.99(s，3H)4.39(m，1H)7.17(s，1H)7.27(m，1H)7.40(m，2H)7.46(m，2H)，7.93(s，1H)，8.16(s，1H)9.92(b，1H)LC/MS m/z 349(M+1)r.t.1.92min.
(13)(5-苯基-3-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-7-基)甲醇
在0℃下，向攪拌下的LAH在THF(1.0M，16.0mL，16.0mmol)中的溶液中加入3-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(160.0mg，0.41mmol)。所得混合物在氬氣中加熱回流12小時。將所得混合物冷卻，小心地分批加入Na2SO4.10H2O(1.5g)，接著加入H2O(100uL)，然后EtOAc(20mL)。然后，所得混合物在氬氣中在室溫下攪拌4小時。所述的混合物通過硅藻土過濾，在減壓下蒸發(fā)濾液，并通過combiflash(乙酸乙酯/己烷10％-60％v/v)提純，得到標題化合物(79.0mg，65％)。
LC/MS m/z 294(M+1)r.t.1.60min.
(14)3-[7-(羥基甲基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 向(5-苯基-3-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-7-基)甲醇(58.6mg，0.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入Et3N(66.0mg，0.66mmol)和雙(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(48.4mg，0.22mmol)。將所述的溶液攪拌過夜。加入二氯甲烷(50.0mL)。所得溶液用H2O(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，接著通過combiflash(乙酸乙酯/己烷10％-60％v/v)提純，得到標題化合物(48.0mg，60％)。
LC/MS m/z 394(M+1)r.t.2.20min.
(15)3-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吡咯烷基)-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯
向3-[7-(羥基甲基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(39.3mg，0.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入MnO2(174.0mg，2.0mmol)。將所述的溶液攪拌14小時，通過硅藻土過濾，接著在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于MeOH(5.0mL)和HCl(2.0M，2.0mL)中。向所得溶液中加入Ag2O(23.2mg，0.1mmol)和NaCN(17.1mg，0.3mmol)。將所得溶液加熱過夜。在減壓下除去溶劑，所得物質(zhì)直接用于下一步。
LC/MS m/z 422(M+1)r.t.2.72min.
(16)1，1-二甲基乙基-3-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-1-吡咯烷羧酸酯 向在MeOH(15.0mL)中的3-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吡咯烷基)-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(105.0mg，0.25mmol)中加入LiOH.2H2O(100.0mg，2.5mmol)。所得溶液在回流下加熱過夜。在真空中除去甲醇，殘余物用鹽酸水溶液(2M)酸化至pH＝1。所得溶液用EtOAc(4×10mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗酸。將該粗酸、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(57.3mg，0.15mmol)和在MeOH中的氨溶液(2.0M，1.0mL，2.0mmol)溶于干燥二氯甲烷(10mL)中，并在室溫下在氮氣氛中攪拌50小時。然后，反應(yīng)混合物用EtOAc(4×10mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標題化合物(40.0mg，40％)。
LC/MS m/z 421(M+1)r.t.2.60min.
(17)1，1-二甲基乙基(3E)-3-{[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]亞甲基}-1-哌啶羧酸酯和1，1-二甲基乙基(3Z)-3-{[7-(氨基-羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]亞甲基}-1-哌啶羧酸酯 該標題化合物根據(jù)實施例50的方法進行制備。因此，將5-苯基-1H吲哚-7-甲酰胺(120mg，0.5mmol)、1，1-二甲基乙基3-甲?；?1-哌啶羧酸酯(227mg，1.0mmol)和NaOMe(4.0mL，2.0mmo1)反應(yīng)以生成兩種異構(gòu)化合物(175mg)。
LC/MS m/z 432.2(M+1)r.t2.31；r.t2.40.
(18)1，1-二甲基乙基-3-{[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基}-1-哌啶羧酸酯 向1，1-二甲基乙基(3Z)-3-{[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]亞甲基}-1-哌啶羧酸酯(82.0mg，0.189mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(20mg)。反應(yīng)混合物在50Psi H2中在Parr-振蕩器上氫化14小時。濾出金屬催化劑，接著將濾液濃縮。所得粗產(chǎn)物用快速色譜法提純(乙酸乙酯/己烷20-30％v/v)，得到所需產(chǎn)物25.0mg。LC/MS334.2.r.t2.49.(M+1-100)(19)1，1-二甲基乙基4-{(E)-2-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-1-哌啶羧酸酯和1，1-二甲基乙基4-{(Z)-2-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-1-哌啶羧酸酯
該標題化合物根據(jù)實施例50的方法進行制備。因此，將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(830mg，3.5mmol)和1，1-二甲基乙基4-甲酰基-1-哌啶羧酸酯(3.2g，14.0mmol)反應(yīng)以生成580.0mg(39％)的兩種異構(gòu)(E/Z)產(chǎn)物。
LC/MS m/z 446.6(M+1)r.t.2.29；r.t2.81(20)1，1-二甲基乙基-4-{2-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌啶羧酸酯 該標題化合物根據(jù)中間體18的方法進行制備。因此，將1，1-二甲基乙基4-{(E)-2-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-1-哌啶羧酸酯(410.0mg，0.92mmol)氫化，得到所需產(chǎn)物40.0mg。
LC/MS348.0(M+1-100).R.t2.85(21)1，1-二甲基乙基4-({7-(氨基羰基)-5-[(1E，2Z)-1-亞乙基-2，4-戊二烯-1-基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)-1-哌啶羧酸酯
該標題化合物根據(jù)實施例50的方法進行制備。因此，將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.05g，4.41mmol)、1，1-二甲基乙基4-甲酰基-1-哌啶羧酸酯(3.2g，14.0mmol)和甲醇鈉(36mL，17，7mmol)反應(yīng)以生成所需產(chǎn)物660.0mg。
LC/MS432.4.r.t2.41.
(22)1，1-二甲基乙基-4-{[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基}-1-哌啶羧酸酯 該標題化合物根據(jù)中間體18的方法進行制備。因此，將1，1-二甲基乙基4-({7-(氨基羰基)-5-[(1E，2Z)-1-亞乙基-2，4-戊二烯-1-基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)-1-哌啶羧酸酯(280.0mg，0.633mmol)氫化，得到所需產(chǎn)物22.0mg。
LC/MS434.4.r.t2.61(23)5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-羧酸 向5-溴-1H-吲哚-7-羧酸(2.76g，11.5mmol)在二烷(30mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入氯苯基硼酸(7.19g，46mmol)、碳酸銫(3.74g，23mmol)、乙酸鈀(258mg，1.15mmol)和1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(imidazolium)氯化物(784mg，2.3mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌16小時。蒸除所有的溶劑。殘余物在乙酸乙酯(50mL)和1N HCl(50mL)之間進行分配。水層用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有機相經(jīng)Mg2SO4干燥，在減壓下濃縮，接著用快速柱色譜(CH2Cl2/MeOH，96/4)提純，得到所需產(chǎn)物(1.46g，47％)。
LC/MSm/z 272.0(M+H)，1.96min.
(24)5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 向5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-羧酸(1.46g，5.36mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(4.07g，10.72mmol)和在MeOH中的NH3(2.0M，10.72mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，接著將混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有機相經(jīng)Mg2SO4干燥，在減壓下濃縮，在沒有進一步提純的情況下得到標題化合物(1.3g，89％)。
LC/MSm/z 271.0(M+H)，1.98min.
(25)5-(4-氯苯基)-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 向5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(310mg，1.14mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入1-苯基甲基-4-哌啶酮(684mg，3.42mmol)和甲醇鈉(0.5M在THF中，13.7mL，6.84mmol)。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌16小時。在減壓下蒸除所有的溶劑。殘余物在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之間分配，水層用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并的有機相干燥，接著在減壓下濃縮。所得殘余物用快速柱色譜(CH2Cl2/MeOH，96/4)提純，得到所需產(chǎn)物(480mg，93％)。
LC/MSm/z 452.0(M+H)，2.9min.
(26)5-(4-氯苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 向5-(4-氯苯基)-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(480mg，1.06mmol)在乙醇(50mL中)的溶液中加入鈀(10％在活性炭上，55mg)。反應(yīng)混合物在H2氣球的氣氛中氫化16小時。所得混合物通過硅藻土過濾，濾液濃縮，沒有進一步提純得到所需產(chǎn)物(280mg，75％)。
LC/MSm/z 354.0(M+H)，1.42min.
(27)5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺 在室溫下，向5-溴-1H-吲哚-7-羧酸(10.0g，42mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入EDC(9.66g，50.4mmol)、HOBt(6.81g，50.4mmol)和NH3(2.0M在MeOH中，84mL，168mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100mL)之間進行分配。水層用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物(10g，98％)。將此粗產(chǎn)物沒有進一步提純就直接用于下一步中。
LC/MSm/z 240.0(M+H)，1.95min.
(28)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯
向5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺(10g，41.84mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(684mg，3.42mmol)和甲醇鈉(0.5M在THF中，13.7mL，6.84mmol)。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌16小時。在減壓下蒸除所有的溶劑。殘余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100mL)之間進行分配。將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，在減壓下濃縮，用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(7.4g，43％)。
LC/MSm/z 420.0(M+H)，2.35min.
(29)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 向1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(7.41g，17.64mmol)在乙醇(600mL)中的溶液中加入氧化鉑(200mg，5％)。反應(yīng)混合物在H2氣球的氣氛中氫化16小時。通過硅藻土過濾所得混合物，接著將濾液濃縮。所得殘余物用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1∶4-2∶1v/v)提純，得到所需產(chǎn)物(3.6g，48％)。
LC-MSm/z 422.0(M+H)，2.25min。
(30)5-溴-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
向1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(1.56g，3.7mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入在二烷中的HCl(4M，35.5mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸除溶劑，所得殘余物在乙酸乙酯(50mL)和5％NaOH水溶液(50mL)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×50mL)洗滌，將合并的有機相干燥并在減壓下濃縮，得到所需產(chǎn)物(685mg，58％)，其沒有進一步提純就用于下一步中。
LC-MSm/z 322.0(M+H)，1.45min.
(31)3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 向在甲苯(4mL)中的5-溴-3-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(100mg，0.24mmol)中加入雙(頻哪醇)二硼(67.5mg，26.4mmol)PdCl2(dppf)(2mg，0.0024mmol)和乙酸鉀(47mg，0.48mmol)。所得反應(yīng)混合物在SmithSynthesizer微波中在160℃加熱45min。在減壓下除去溶劑，將生成的殘余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10mL)之間進行分配。合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物(170mg)。將此粗產(chǎn)物沒有進一步提純就直接用于下一步中。
LC/MSm/z 462.0(M+H)，2.2min。
(32)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 向1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(95mg，0.23mmol)在二烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入2-噻吩基硼酸(115.2mg，0.92mmol)、Pd(PPh3)4(26.6mg，10％)和碳酸鉀(254mg，1.84mmol)。將反應(yīng)混合物在Smith Synthesizer微波中在150℃加熱20min。在減壓下蒸除所有的溶劑。殘余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10mL)之間進行分配。有機相經(jīng)MgSO4干燥，在減壓下濃縮，用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(90mg，95％)。
LC/MSm/z 426.0(M+H)，2.47min.
(33)3-(4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 向1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(90mg，0.22mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入HCl(4.0M在二烷中，2.06mL)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后在減壓下除去溶劑，所得殘余物在乙酸乙酯(10mL)和10％氫氧化鈉(10mL)之間分配。水層用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物(53mg，77％)。將其沒有進一步提純就直接用于下一步中。
LC/MSm/z 326.0(M+H)，1.49min.
(34)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 該標題化合物根據(jù)中間體32的方法進行制備。因此，將在二烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(500mg，1.18mmol)、3-噻吩基硼酸(606mg，4.72mmol)、Pd(PPh3)4(136mg，10％)以及在二烷(3.0mL)和水(1.0mL)中的碳酸鉀(651mg，4.72mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，將其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(460mg，92％)。
LC/MSm/z 426.0(M+H)，2.45min.
(35)3-(4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 該標題化合物根據(jù)中間體33的方法進行制備。因此，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(460mg，1.08mmol)和在MeOH(5mL)中的HCl(4.0M在二烷中，10mL)反應(yīng)，生成沒有進一步提純的所需產(chǎn)物(260mg，74％)。
LC/MSm/z 326.0(M+H)，1.60min.
(36)4-[7-(氨基羰基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸
將5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺(2.005g，8.39mmol)、4-羧基苯基硼酸(4.200g，25.3mmol)和磷酸鉀(3.561g，16.78mmol)在1，4-二烷(35mL)和水(40mL)中的溶液用2’(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-鈀(II)氯化物二降冰片烷基(dinorbornyl)膦絡(luò)合物(0.236g，0.420mmol)在1，4-二烷(5mL)中的溶液處理。反應(yīng)混合物在氮氣中在85℃加熱4小時。冷卻后的混合物在乙酸乙酯(2×80mL)、水(150mL)和鹽水(10mL)之間分配。分離各層，有機相在真空中進行濃縮，得到粗物質(zhì)(3.89g)。加入甲醇(25mL)，過濾除去固體(1.127g)。將此固體在乙腈(20mL)中研磨，接著過濾除去固體，得到標題化合物(0.994g，47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 12.80(v.brs，1H)11.20(br.s，1H)8.28(br.s，1H)8.13(br.s，1H)8.09(br.s，1H)8.02(1/2AA’BB’，2H)7.92(1/2AA’BB’，2H)7.45(br.s，1H)7.38(t，1H)6.56(t，1H)LCMS m/z 281(M+1)+，Rt.2.91min。
(37)3-[7-(氨基羰基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸 將5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺(2.001g，8.36mmol)、3-羧基苯基硼酸(4.171g，25.0mmol)和磷酸鉀(3.595g，17.0mmol)在1，4-二烷(32mL)和水(40mL)中的溶液用2’(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-鈀(II)氯化物二降冰片烷基膦絡(luò)合物(0.234g，0.418mmol)在1，4-二烷(5mL)中的溶液處理。反應(yīng)混合物在氮氣中在85℃加熱21小時。冷卻后的混合物在乙酸乙酯(2×80mL)、水(150mL)、鹽水(10mL)和二氯甲烷(70mL)之間分配。分離各層，有機相在真空中進行濃縮，得到粗物質(zhì)(2.219g)。將此固體在乙腈中研磨，接著過濾除去固體，得到淺桃紅色固體形式的標題化合物(0.774g，33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 13.05(v.brs，1H)11.17(br.s，1H)8.32(br.s+t，2H)8.06，8.05(2×br.s，2H)8.02(dt，1H)7.90(dt，1H)7.60(t，1H)7.42(br.s，1H)7.38(t，1H)6.56(dd，1H)LCMS m/z 281(M+1)+，Rt.2.87min.
(38)1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-溴-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-羧酸酯 將1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-溴-3-碘-1H-吲哚-1-羧酸酯(200.8mg，0.300mmol)、3-吡啶硼酸(39.7mg，2.31mmol，1eq)、碳酸鉀(65.8mg，0.40mmol，1.2eq)以及含二氯甲烷的[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)絡(luò)合物(25.8mg，0.03mmol，0.1eq)溶于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在氮氣中在80℃加熱3小時。所得混合物在水(20mL)、鹽水(5mL)和乙酸乙酯(2×10mL)之間分配。將有機萃取液合并，干燥并在真空中進行濃縮，得到一種深色油，其在10g硅膠柱上提純，用環(huán)己烷/乙酸乙酯0-20％洗脫，得到固體形式的標題化合物(70.4mg)。
LC/MS m/z 618.20，Rt3.81min(39)3-[(二甲基氨基)甲基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
將醛(82μl，11.01mmol，1.3eq)、二甲胺(1551μl，11.01mmol，1.3eq)和乙酸(55ml)的混合物于0℃冷卻25min。然后，向該混合物中加入5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(2.001g，8.47mmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。用2N NaOH將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)至＞12，接著將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(2×300ml)中。將有機層干燥并蒸發(fā)至干。然后，向該殘余物中加入二氯甲烷，過濾所得白色沉淀，得到白色固體形式的標題化合物(843.2mg)。
LC/MS m/z＝294.3，R.t.＝2.12min.
(40)[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-N，N，N-三甲基-甲銨(methanaminium)碘化物 將[(二甲基氨基)甲基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(821mg，2.77mmol)在無水乙醇(10ml)中的溶液冷卻至0℃。加入碘甲烷(690μl，11.08mmol，4eq)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時。然后，將所述的混合物在室溫下再攪拌1小時。LC/MS表明，產(chǎn)物作為主要組分存在，同時還存在對稱的季銨(quaternium)鹽。將所得混合物蒸發(fā)至干，得到固體形式的標題化合物(1.24g)。
LC/MS m/z＝308.3，R.t.＝2.20min.
(41)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 在中間體32的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.24mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(152mg，0.98mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，10％)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)在二烷(3mL)和水(1ml)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(104mg，97％)。
LC-MSm/z 456.2，2.48min。
(42)5-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 在中間體33的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(104mg，0.23mmol)和HCl(4.0M在二烷中，2.25mL)在甲醇(5mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其沒有進一步提純就使用(54.4mg，66％)。
LC-MS356.4，1.49min。
(43)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 在中間體32的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.24mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(148mg，0.98mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，10％)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)在二烷(3mL)和水(1mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(68mg，64％)。
LC-MSm/z 450.2，2.42min.
(44)5-(4-甲氧基苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 在中間體33的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(68mg，0.15mmol)和HCl(4.0M在二烷中，1.47mL)在甲醇(5mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其沒有進一步提純就使用(28mg，52.8％)。
LC-MS350.2，1.52min.
(45)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 在中間體32的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.24mmol)、(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(148mg，0.98mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，10％)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)在二烷(3mL)和水(1mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(100mg，95％)。
LC-MSm/z 452.2，2.57min。
(46)5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
在中間體33的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.28mmol)和HCl(4.0M在二烷中，2.17mL)在甲醇(5mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其沒有進一步提純就使用(54.8mg，70％)。
LC-MS351.8，1.47min。
(47)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 在中間體32的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.24mmol)、(4-氟苯基)硼酸(134mg，0.98mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，10％)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)在二烷(3mL)和水(1mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(92.8mg，90％)。
LC-MSm/z 449.4，2.92min。
(48)5-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
在中間體33的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(92.8mg，0.21mmol)和HCl(4.0M在二烷中，2.1mL)在甲醇(5mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其沒有進一步提純就使用(55.9mg，78％)。
LC-MS338.6，1.53min。
(49)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 在中間體32的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.24mmol)、(4-聯(lián)苯基)硼酸(190mg，0.98mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，10％)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)在二烷(3mL)和水(1mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，將其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(78.3mg，67％)。
LC-MSm/z 496.4，2.88min。
(50)5-(4-聯(lián)苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
在中間體33的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(78.3mg，0.16mmol)和HCl(4.0M在二烷中，2.01mL)在甲醇(5mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其沒有進一步提純就使用(49mg，78.4％)。
LC-MS396.4，1.78min。
(51)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 在中間體32的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.24mmol)、[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]硼酸(170.9mg，0.98mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，10％)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)在二烷(3mL)和水(1mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(105mg，94％)。
LC-MSm/z 476.2，2.87min。
(52)5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
在中間體33的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(105mg，0.22mmol)和HCl(4.0M在二烷中，2.27mL)在甲醇(5mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其沒有進一步提純就使用(41.7mg，50％)。
LC-MS376.2，1.81min。
(53)1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯 在中間體32的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(100mg，0.24mmol)、(4-苯基)硼酸(130mg，0.98mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，10％)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)在二烷(3mL)和水(1mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/1)提純，得到所需產(chǎn)物(85mg，84％)。
LC-MSm/z 434.2，2.62min。
(54)5-(4-甲基苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
在中間體33的一般方法后，將1，1-二甲基乙基4-[7-(氨基羰基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶羧酸酯(85mg，0.19mmol)和HCl(4.0M在二烷中，2.0mL)在甲醇(5mL)中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其沒有進一步提純就使用(32mg，49％)。
LC-MS334.4，1.40min。
實施例(1)5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 一般方法A將1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-溴-1H-吲哚-1-羧酸酯(50mg，92μmol)、苯基硼酸(23mg，0.18mmol)、碳酸鉀(40mg，0.29mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(4mg，4.9μmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中混合，接著在80℃在氮氣中加熱16小時。然后，將混合物預(yù)吸附到二氧化硅上，用二氧化硅快速色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫系統(tǒng)在ISCO sq16x儀上進行提純。將合并的級分(fraction)在真空中進行濃縮，再溶于乙醇(2mL)中，接著加入15μL濃鹽酸?；旌衔镌赟mith synthesizer微波中在150℃下加熱5分鐘，然后在真空中除去溶劑，得到粉紅色固體形式的標題化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.54(t，J＝2.4Hz，1H)7.32(t，J＝7.3Hz，1H)7.37(t，J＝2.6Hz，1H)7.41(bs，1H)7.47(t，J＝7.7Hz，2H)7.78(d，J＝7.5Hz，2H)8.01(s，2H)8.24(bs，1H)11.13(bs，1H)MS m/z 237(M+1)+r.t.3.12min.
更大規(guī)模制備5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-溴-1H-吲哚-1-羧酸酯(4.95g，9.18mmol)、苯基硼酸(3.36g，27.5mmol)、碳酸鉀(5.07g，36.7mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.49g，0.6mmol)在二甲基甲酰胺(70mL)中混合，接著在80℃下在氮氣氛中加熱17小時。加入另外部分的苯基硼酸(1.12g，9.17mmol)、碳酸鉀(1.27g，9.18mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.25g，0.3mmol)，接著再繼續(xù)加熱21小時。冷卻至室溫并預(yù)吸附到二氧化硅上后，通過二氧化硅快速色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫系統(tǒng)在ISCO sq16x儀上提純，得到1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-苯基-1H-吲哚-1-羧酸酯(2.86g，5.33mmol)和1，1-二甲基乙基7-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-苯基-1H-吲哚-1-羧酸酯(2.05g，4.70mmol)。
將1，1-二甲基乙基7-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-苯基-1H-吲哚-1-羧酸酯(2.05g，4.70mmol)溶于乙醇(30mL)中，并平均地配制到十個微波管中，向每個管中加入濃鹽酸(20μL)。將所述的管密封后，將每一個管在Smith synthesizer微波中在150℃下加熱5分鐘。在真空中將合并的物質(zhì)預(yù)吸附到二氧化硅上。通過二氧化硅色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度體系在ISCO sq16x儀上提純，得到黃色固體形式的標題化合物(333mg)。
(2)5-(4-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用37mg(0.18mmol)4-聯(lián)苯基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.55(t，J＝2.3Hz，1H)7.38(m，2H)7.44(bs，1H)7.49(t，J＝7.7Hz，2H)7.7-7.8(m，4H)7.9(d，J＝8.3Hz，2H)8.09(s，2H)8.28(bs，1H)11.16(bs，1H)MS m/z 311(M-1)r.t.3.70min。
(3)5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用42mg(0.18mmol){4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.17(s，2H)6.50(t，J＝2.4Hz，1H)7.11(d，J＝8.8Hz，2H)7.34-7.43(m，5H)7.48(d，J＝7.3Hz，2H)7.71(d，J＝8.5Hz，2H)7.96(d，J＝3Hz，2H)8.21(bs，1H)11.08(bs，1H)MS m/z 343(M+1)+r.t.3.57min。
(4)5-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用40mg(0.18mmol){4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.01(s，3H)6.52(t，J＝2.4Hz，1H)7.31(d，J＝8.5Hz，2H)7.36(t，J＝2.7Hz，1H)7.41(bs，1H)7.75(d，J＝8.5Hz，2H)7.98(s，2H)8.22(bs，1H)9.76(s，1H)11.12(bs，1H)MS m/z 328(M-1)r.t.2.70min。
(5)5-[4-(乙酰氨基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用33mg(0.18mmol)[4-(乙酰氨基)苯基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(8.2mg)。該產(chǎn)物通過用水研磨進一步提純，通過過濾分離，并在真空槍中干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.07(s，3H)6.51(t，J＝2.4Hz，1H)7.35(t，J＝2.7Hz，1H)7.4(bs，1H)7.66(d，J＝8.53Hz，2H)7.71(d，J＝8.53Hz，2H)7.98(s，2H)8.22(bs，1H)9.99(s，1H)11.10(s，1H)MS m/z 294(M+1)+r.t.2.63min.
(6)5-[3-(氨基羰基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用31mg(0.18mmol)[3-(氨基羰基)苯基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(7.9mg)。該產(chǎn)物通過用水研磨進一步提純，通過過濾分離，并在真空槍中干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.56(s，1H)7.38(s，1H)7.44(bs，2H)7.54(t，J＝7.7Hz，1H)7.82(d，J＝7.53Hz，1H)7.93(d，J＝7.5，1H)8.05(bs，2H)8.10(s，1H)8.25(bs，2H)11.17(bs，1H)MS m/z 278(M-1)r.t.2.53min.
(7)5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用29mg(0.18mmol)(4-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.5mg)。該產(chǎn)物用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)進行進一步提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.54(t，J＝2.4Hz，1H)7.37(t，J＝2.6Hz，1H)7.43(bs，1H)7.52(d，J＝8.5Hz，2H)7.81(d，J＝8.53Hz，2H)8.02(s，1H)8.03(s，1H)8.25(bs，1H)11.16(bs，1H)MS m/z 269(M-1)r.t.3.40min.
(8)5-[3-(乙酰氨基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用33mg(0.18mmol)[3-(乙酰氨基)苯基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(7.3mg)。該產(chǎn)物通過用水研磨進一步提純，通過過濾分離，并在真空槍中干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.07(s，3H)6.55(t，J＝2.4Hz，1H)7.36-7.44(m，4H)7.56(d，J＝8.0Hz，1H)7.89(s，1H)7.92(s，1H)7.96(s，1H)8.23(bs，1H)10.0(s，1H)11.14(bs，1H)MS m/z 292(M-1)r.t.2.66min.
(9)5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用53mg(0.18mmol)[3-(氨基磺?；?苯基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(6.4mg)。該產(chǎn)物通過用水研磨進一步提純，通過過濾分離，并在真空槍中干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.58(t，J＝2.5Hz，1H)7.40(m，3H)7.47(bs，1H)7.66(t，J＝7.8Hz，1H)7.77(d，J＝7.8Hz，1H)8.01(d，J＝8.0Hz，1H)8.05(s，1H)8.06(s，1H)8.21(s，1H)8.26(bs，1H)11.21(s，1H)MS m/z333(M+18)+r.t.2.55min.
(10)5-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用36mg(0.18mmol){3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.97(s，3H)3.02(s，3H)6.64(t，J＝2.5Hz，1H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.37(t，J＝7.6，1H)7.4(bs，1H)7.52(t，J＝7.7Hz，1H)7.8(s，1H)7.85(d，J＝8.0Hz，1H)8.04(s，1H)8.07(s，1H)8.29(bs，1H)11.16(s，1H)MS m/z 308(M+1)+r.t.2.6min.
(11)5-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用26mg(0.18mmol)(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(7.8mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.54(t，J＝2.5Hz，1H)7.14(td，J＝2.1，8.3Hz，1H)7.38(t，J＝2.76，1H)7.44(bs，1H)7.50(q，J＝7.4Hz，1H)7.65(d，J＝8.3，2H)8.05(s，1H)8.09(s，1H)8.26(bs，1H)11.18(s，1H)MS m/z 255(M+1)+r.t.3.15min
(12)5-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用28mg(0.18mmol)(3-甲氧基)苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(2.2mg)。將粗反應(yīng)混合物通過二氧化硅固相萃取柱過濾，在真空中進行濃縮，再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.85(s，3H)6.53(t，J＝2.5Hz，1H)6.9(dt，J＝2.1，7.3Hz，1H)7.32-7.37(m，4H)7.42(bs，1H)8.0(s，1H)8.03(s，1H)8.26(bs，1H)11.13(s，1H)MS r.t.3.09min.
(13)5-(3-氰基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用27mg(0.18mmol)(3-氰基苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(0.9mg)。該產(chǎn)物通過用水研磨進一步提純，通過過濾分離，并在真空槍中干燥。
MS m/z 260(M-1)r.t.3.05min。
(14)5-(3-羥基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用26mg(0.18mmol)(3-羥基苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.53(t，J＝2.4Hz，1H)6.73(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)7.13(s，1H)7.17(d，J＝7.8Hz，1H)7.25(t，J＝7.8Hz，1H)7.35(t，J＝2.8Hz，1H)7.38(bs，1H)7.93(s，1H)7.95(s，1H)8.24(bs，1H)9.43(s，1H)11.11(s，1H)MS m/z 251(M-1)r.t.2.28min。
(15)5-(3-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用32mg(0.18mmol)3-喹啉基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(3.6mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中，過濾分離標題化合物并在真空槍中干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.63(t，J＝2.5Hz，1H)7.45(t，J＝2.7Hz，1H)7.59(bs，1H)7.85(t，J＝7.5，1H)7.98(t，J＝7.5，1H)8.25(t，J＝8.3，2H)8.33(s，1H)8.35(bs，1H)8.39(s，1H)9.25(s，1H)9.68(s，1H)11.34(s，1H)MS(M+1)+288r.t.2.90min。
(16)5-(1-苯并呋喃-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用45mg(0.18mmol)1-苯并呋喃-4-基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(7.4mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.58(t，J＝2.3Hz，1H)7.11(d，J＝1.3Hz，1H)7.4-7.47(m，4H)7.58(d，J＝7.8，1H)7.95(s，1H)7.99(s，1H)8.07(d，J＝2.3，1H)8.19(bs，1H)11.19(s，1H)MS(M+1)+277r.t.3.28min.
(17)5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用31mg(0.18mmol)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(9.1mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.06(s，2H)6.50(t，J＝2.4Hz，1H)7.00(d，J＝8.0Hz，1H)7.26(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)7.35(t，J＝2.7，1H)7.38(d，J＝1.5，1H)7.39(bs，1H)7.94(s，2H)8.22(bs，1H)11.09(s，1H)MS(M+1)+281r.t.3.14min.
(18)5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用27mg(0.18mmol)[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(2.6mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.49(t，J＝2.4Hz，1H)7.25(t，J＝7.4Hz，1H)7.3(d，J＝9.0Hz，2H)7.34(t，J＝2.8Hz，1H)7.39(t，J＝7.7，2H)7.45(bs，1H)7.58(d，J＝7.5，2H)7.88(s，1H)8.06(s，1H)8.18(bs，1H)11.14(s，1H)MS(M+1)+263r.t.3.45min。
(19)5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用23mg(0.18mmol)5-嘧啶基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(2.5mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.58(t，J＝2.4Hz，1H)7.42(t，J＝2.8Hz，1H)7.51(bs，1H)8.13(s，1H)8.22(s，1H)8.24(bs，1H)9.15(s，1H)9.25(s，2H)11.28(bs，1H)MS(M+1)+239r.t.2.35min.
(20)5-(3-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用37mg(0.18mmol)3-聯(lián)苯基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(1.4mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
MS(M+1)+313r.t.3.61min。
(21)5-(1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用30mg(0.18mmol)1-苯并呋喃-2-基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(8.7mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.60(t，J＝2.3Hz，1H)7.27(m，2H)7.35(s，1H)7.4(t，J＝2.7，1H)7.52(bs，1H)7.62(d，J＝7.8Hz，1H)7.66(d，J＝7Hz，1H)8.29(s，3H)11.29(s，1H)MS(M+1)+277r.t.3.56min。
(22)5-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用33mg(0.18mmol)1-苯并噻吩-2-基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(13.6mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.58(t，J＝2.3Hz，1H)7.3-7.4(m，3H)7.51(bs，1H)7.83(s，1H)7.86(s，1H)7.97(d，J＝7.8Hz，1H)8.07(s，1H)8.19(s，1H)8.31(bs，1H)11.26(s，1H)MS(M+1)+293r.t.3.62min。
(23)5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用28mg(0.18mmol)[3-(羥基甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.8mg)。粗反應(yīng)混合物通過二氧化硅固相萃取柱過濾，在真空中進行濃縮，再溶解于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.59(d，J＝5.5，2H)5.23(t，J＝5.8，1H)6.54(t，J＝2.4Hz，1H)7.28(d，J＝7.5Hz，1H)7.36(t，J＝2.8，1H)7.42(t，J＝7.7，2H)7.64(d，J＝8.0Hz，1H)7.71(s，1H)8.00(s，2H)8.25(bs，1H)11.13(s，1H)MS(M+1)+267r.t.2.74min。
(24)5-(2-萘基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用32mg(0.18mmol)2-萘基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.3mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.58(t，J＝2.4，1H)7.39(t，J＝2.7，1H)7.47-7.56(m，3H)7.94(d，J＝7.8Hz，1H)7.98(d，J＝7.8，1H)8.01(s，1H)8.19(d，J＝2.5，1H)8.31(bs，1H)11.18(s，1H)MS(M+1)+287r.t.3.58min。
(25)5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用26mg(0.18mmol)(4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.1mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.53(s，1H)7.30(t，J＝8.7，2H)7.37(s，1H)7.42(bs，1H)7.81(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)7.99(d，J＝2.3，2H)8.24(bs，1H)11.14(s，1H)MS(M+1)+296r.t.3.24min。
(26)5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用28mg(0.18mmol)[6-(甲氧基)-3-吡啶基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.9mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.90(s，3H)6.53(t，J＝2.4Hz，1H)6.93(d，J＝8.5Hz，1H)7.37(t，J＝2.7Hz，1H)7.44(bs，1H)7.99(s，1H)8.0(s，1H)8.11(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)8.21(bs，1H)8.57(d，J＝2.5Hz，1H)11.15(s，1H)MS(M+1)+268r.t.2.90min.
(27)5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用28mg(0.18mmol)[4-(羥基甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(3.3mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.55(d，J＝5.8Hz，2H)5.19(t，J＝5.8Hz，1H)6.53(t，J＝2.4Hz，1H)7.36(t，J＝2.8Hz，1H)7.4(d，J＝8.0Hz，2H)7.74(d，J＝8.3Hz，2H)8.01(s，2H)8.24(bs，1H)11.12(s，1H)MS(M+1)+267r.t.2.70min.
(28)5-(3-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用29mg(0.18mmol)(3-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(5.8mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.55(t，J＝2.5Hz，1H)7.38(m，2H)7.45(bs，1H)7.49(t，J＝7.9Hz，1H)7.76(d，J＝7.8Hz，2H)7.88(s，1H)8.04(s，1H)8.08(s，1H)8.28(bs，1H)11.19(s，1H)MS(M+1)+271r.t.3.44min.
(29)5-(2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用25mg(0.18mmol)(2-甲基苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(2.9mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.26(s，3H)6.58(t，J＝2.5Hz，1H)7.25-7.32(m，4H)7.35(bs，1H)7.38(t，J＝2.7Hz，1H)7.66(s，1H)7.68(s，1H)8.08(bs，1H)11.15(s，1H)MS(M+1)+251r.t.3.25min.
(30)5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用42mg(0.18mmol){3-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(7.8mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.20(s，2H)6.53(t，J＝2.3Hz，1H)6.97(m，1H)7.32-7.43(m，8H)7.51(d，J＝7.28Hz，2H)8.01(s，1H)8.04(s，1H)8.26(bs，1H)11.14(s，1H)MS(M+1)+343r.t.3.61min.
(31)5-(2-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用29mg(0.18mmol)(2-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.1mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.53(t，J＝2.5Hz，1H)7.37-7.45(m，4H)7.50(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)7.58(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.76(s，1H)7.78(s，1H)8.10(bs，1H)11.20(s，1H)MS(M+1)+271r.t.3.24min。
(32)5-(3，5-二甲基-4-異唑基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用26mg(0.18mmol)(3，5-二甲基-4-異唑基)硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.1mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.20(s，3H)2.40(s，3H)6.51(t，J＝2.4Hz，1H)7.39(t，J＝2.7Hz，1H)7.44(bs，1H)7.64(s，1H)7.70(s，1H)8.11(bs，1H)11.22(s，1H)MS m/z 256(M+1)+r.t.2.62min。
(33)5-{2-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用42mg(0.18mmol){2-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(4.1mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.13(s，2H)6.48(t，J＝2.4Hz，1H)7.07(t，J＝7.4Hz，1H)7.20(d，J＝8.0Hz，1H)7.25-7.35(m，6H)7.42(m，3H)7.89(s，1H)7.91(s，1H)8.06(bs，1H)11.09(s，1H)MS(M+1)+343r.t.3.48min。
(34)5-(5-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用32mg(0.18mmol)5-喹啉基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(7.1mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.58(t，J＝2.4Hz，1H)7.42(bs，1H)7.45(t，J＝2.7Hz，1H)7.67(dd，J＝4.3，8.53Hz，1H)7.73(d，J＝7.0Hz，1H)7.85(s，2H)7.95(t，J＝7.8Hz，1H)8.14(m，2H)8.45(d，J＝8.29Hz，1H)9.05(d，J＝4.0Hz，1H)11.29(s，1H)MS(M+1)+288r.t.2.61min。
(35)5-(1-萘基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用32mg(0.18mmol)1-萘基硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法A制備標題化合物(10.4mg)。將微波反應(yīng)步驟的產(chǎn)物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將相關(guān)級分用氮氣吹干并在真空槍中進一步干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.56(t，J＝2.5Hz，1H)7.36(bs，1H)7.43(t，J＝2.7Hz，1H)7.47-7.52(m，3H)7.60(t，J＝7.6Hz，1H)7.81(s，1H)7.83(s，1H)7.86(s，1H)7.95(d，J＝8.0Hz，1H)8.01(d，J＝8.3Hz，1H)8.09(bs，1H)11.23(s，1H)MS(M+1)+287r.t.3.45min。
(36)3-溴-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(30mg，0.13mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(25mg，0.14mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，在氮氣氛中在室溫下攪拌5小時。然后，將混合物預(yù)吸附到二氧化硅上，用二氧化硅快速色譜使用二氯甲烷/甲醇洗脫系統(tǒng)在ISCO sq16x儀上進行提純。合并有關(guān)的級分并在真空中進行濃縮，再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。有關(guān)的級分用氮氣吹干并在真空槍中干燥，得到11mg標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.36(t，J＝7.4Hz，1H)7.50(m，3H)7.53(bs，1H)7.80(m，3H)8.10(d，J＝1.5Hz，1H)8.33(bs，1H)11.45(s，1H)MS(M-1)313/315(1∶1比值)r.t.3.48min。
(37)3-碘-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.80g，3.39mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(0.76g，3.39mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中并在氮氣氛中在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用氫氧化鈉溶液(2M)分配，分離，然后在真空中進行濃縮，得到米黃色固體形式的標題化合物(1.16g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.36(t，J＝7.3Hz，1H)7.50(m，4H)7.66(s，1H)7.79(d，J＝7.5Hz，2H)8.09(s，1H)8.32(bs，1H)11.51(s，1H)MS(M-1)361r.t.3.56min。
此化合物可以用于制備中間體(i)(38)3，5-二苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 一般方法B將1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-3-碘-5-苯基-1H-吲哚-1-羧酸酯(50mg，75μmol)、苯基硼酸(18mg，0.15mmol)、碳酸鉀(30mg，0.138mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(5mg，6μmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中混合并在氮氣中在80℃下加熱2小時。然后，該反應(yīng)混合物通過1g二氧化硅固相萃取柱過濾，在真空中進行濃縮，然后再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。將有關(guān)的級分用氮氣吹至干，再溶于乙醇(2mL)和濃鹽酸(15μL)中，然后在Smith synthesizer微波中在150℃加熱5分鐘。在真空中除去溶劑，得到標題化合物(5.8mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.27(t，J＝7.4Hz，1H)7.35(t，J＝7.4Hz，1H)7.47(m，5H)7.65(d，J＝2.5Hz，1H)7.73(d，J＝7.3Hz，2H)7.80(d，J＝7.3Hz，2H)8.08(s，1H)8.21(s，1H)8.31(bs，1H)11.39(s，1H)MS m/z 313(M+1)+r.t.3.61min。
(39)3-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用39mg(0.18mmol){4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(12.3mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.01(s，3H)7.3-7.36(m，3H)7.48(t，J＝7.7Hz，3H)7.62(d，J＝2.5Hz，1H)7.71(d，J＝8.5Hz，2H)7.82(d，J＝7.5Hz，2H)8.07(s，1H)8.20(s，1H)8.30(bs，1H)9.72(s，1H)11.37(s，1H)MS m/z404(M-1)r.t.3.15min.
(40)5-苯基-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 一般方法C將1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-3-碘-5-苯基-1H-吲哚-1-羧酸酯(100mg，0.15μmol)、3-吡啶基硼酸(37mg，0.30mmol)、碳酸鉀(60mg，0.28mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(10mg，12μmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中混合并在氮氣中在80℃下加熱2小時。在真空中將反應(yīng)混合物預(yù)吸附到二氧化硅上，用二氧化硅快速色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷/三乙胺洗脫系統(tǒng)在ISCO sq16x儀上進行提純。將合并級分在真空中進行濃縮，再溶于乙醇(2mL)和濃鹽酸(15μL)中，然后在Smithsynthesizer微波中在150℃加熱5分鐘。在真空中除去乙醇，并將該殘余物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。有關(guān)的級分用氮氣吹至干，得到標題化合物(7mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.36(m，1H)7.50(t，J＝7.7Hz，2H)7.60(bs，1H)7.86(d，J＝7.3Hz，2H)7.93(dd，J＝5.5，8.0Hz，1H)8.05(d，J＝2.8Hz，1H)8.14(d，J＝1Hz，1H)8.32(s，1H)8.38(bs，1H)8.66(d，J＝5.0Hz，1H)8.79(d，J＝8.0Hz，1H)9.24(s，1H)11.81(s，1H)MS m/z 314(M+1)+r.t.2.63min。
(41)3-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}苯基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用124mg(0.30mmol)[4-({[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)苯基]硼酸代替3-吡啶基硼酸以外，使用一般方法C制備標題化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.01(t，J＝6.2Hz，2H)3.55(q，J＝5.8Hz，2H)7.36(t，J＝7.3Hz，1H)7.49(t，J＝7.8Hz，2H)7.52(bs，1H)7.79(d，J＝2.5Hz，1H)7.82(d，J＝7.5Hz，2H)7.87(d，J＝8.5Hz，2H)8.0(d，J＝8.3Hz，2H)8.11(s，1H)8.13(bs，2H)8.26(s，1H)8.34(bs，1H)8.72(t，J＝5.5Hz，1H)11.53(s，1H)MS m/z 399(M+1)+r.t.2.39min(42)3-[4-({[4-(甲氧基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}羰基)苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺甲酸鹽(formate)
除用111mg(0.30mmol)[4-({[4-(甲氧基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}羰基)苯基]硼酸代替3-吡啶基硼酸以外，使用一般方法C制備標題化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.33(bs，3H)2.62(bs，4H)3.03(bs，4H)3.78(s，3H)6.92(d，J＝8.8Hz，1H)7.36(t，J＝7.4Hz，1H)7.41(d，J＝2.3Hz，1H)7.46-7.53(m，4H)7.82(m，3H)7.9(d，J＝8.5Hz，2H)8.05(d，J＝8.5Hz，2H)8.11(s，1H)8.15(s，1H)8.29(s，1H)8.34(bs，1H)10.05(s，1H)11.55(s，1H)MS m/z 560.6(M+1)+r.t.2.71min。
(43)5-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 將1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-3-碘-5-苯基-1H-吲哚-1-羧酸酯(75mg，0.11mmol)、[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(43mg，0.23mmol)、碳酸鉀(45mg，0.21mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(7.5mg，9μmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中混合并在氮氣中在80℃下加熱2小時。在真空中將反應(yīng)混合物預(yù)吸附到二氧化硅上，用二氧化硅快速色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷/三乙胺洗脫系統(tǒng)在ISCO sq16x儀上進行提純。將合并的級分在真空中進行濃縮，再溶于乙醇(2mL)和濃鹽酸(15μL)中，然后在Smith synthesizer微波中在150℃加熱5分鐘。在真空中除去乙醇，并將該殘余物再溶于0.5mL二甲亞砜/甲醇(50∶50)中并用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)提純。有關(guān)的級分用氮氣吹至干，得到標題化合物(5mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.35(t，J＝7.4Hz，1H)7.40(t，J＝7.7Hz，2H)7.52(bs，1H)7.61(d，J＝7.8Hz，1H)7.70(t，J＝7.7Hz，1H)7.8(d，J＝7.3Hz，2H)7.84(d，J＝2Hz，1H)7.99(s，1H)8.10(m，2H)8.20(s，1H)8.33(bs，1H)11.55(s，1H)MS m/z 379(M-1)r.t.3.83min。
(44)5-溴-3-碘-1H-吲哚-7-甲酰胺
將5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺(100mg，0.42mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(95mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中并在室溫下攪拌16小時。然后，該反應(yīng)混合物用氫氧化鈉溶液(2M)分配，分離并將有機層在真空中預(yù)吸附到二氧化硅上。通過二氧化硅色譜使用乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度體系在ISCO sq16x儀上進行提純。合并相關(guān)的級分并在真空中進行濃縮，得到標題化合物(96mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.52(s，1H)7.58(d，J＝1.3Hz，1H)7.60(bs，1H)7.93(d，J＝1.0Hz，1H)8.24(bs，1H)11.64(s，1H)MS m/z363/365(1∶1比值)(M-1)r.t.3.47min。
(45)3-(1-乙基-3-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(202mg，0.86mmol)、甲醇鈉(10.3mL的0.5M甲醇溶液，5.15mmol)和1-(苯基甲基)-3-哌啶酮鹽酸鹽水合物(625mg，2.56mmol)在回流下在氮氣中加熱18小時。加入3分子篩(10)，再繼續(xù)回流22小時，接著冷卻至室溫并加入水(1mL)。在真空中濃縮并預(yù)吸附到二氧化硅上后，通過二氧化硅快速色譜使用甲醇/二氯甲烷/氨水梯度體系在ISCO sq16x儀上進行提純，得到黃褐色油形式的中間體烯烴(59.1mg)。溶解在乙醇/冰乙酸(50∶1，15mL)中后，加入氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，12mg)，將混合物在氫氣氣氛中劇烈攪拌3天。通過硅藻土過濾并在真空中將濃縮物預(yù)吸附到二氧化硅上后，通過二氧化硅色譜使用甲醇/二氯甲烷/氨水梯度體系在ISCO sq16x儀上進行提純，得到標題化合物(5.3mg，0.015mmol)。
替代方法將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(756mg，3.20mmol)、氫氧化鉀(1.98g，35.3mmol)和1-乙基-3-哌啶酮鹽酸鹽(5.24g，32.0mmol)在甲醇(35mL)中的混合物在回流下在氮氣中加熱20小時。再加入一部分氫氧化鉀(180mg，3.20mmol)，并繼續(xù)回流5天。在真空中濃縮并預(yù)吸附到二氧化硅上后，通過二氧化硅色譜使用甲醇/二氯甲烷/氨水梯度體系在ISCO sq16x儀上進行提純，得到黃色-橙色油形式的中間體烯烴的混合物(463mg)。溶解在乙醇/冰乙酸(50∶1，20mL)中后，加入氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，93mg)，將混合物在氫氣氣氛中劇烈攪拌3天。將反應(yīng)混合物過濾并在真空中濃縮預(yù)吸附到二氧化硅上。通過制備性HPLC提純，接著將提純后的物質(zhì)溶解到甲醇(5mL)中。將該甲醇溶液通過氨基丙基固相萃取柱，用甲醇(5mL)沖洗，將合并的甲醇洗脫液在真空中進行濃縮，得到標題化合物(9.9mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.08(t，J＝7.3Hz，3H)1.55(qd，J＝12.1，4.0Hz，1H)1.67-1.84(m，2H)2.02(d，J＝11.3Hz，1H)2.32-2.20(m，2H)2.68-2.55(m，2H)3.08(d，J＝11.3Hz，1H)3.23(d，J＝10.5Hz，2H)7.19(d，J＝2.0Hz，1H)7.33(t，J＝7.4Hz，1H)7.40(br s，1H)7.48(t，J＝7.7Hz，2H)7.79(d，J＝7.5Hz，2H)8.01(s，2H)8.23(s，1H)10.94(bs，1H)MS m/z 348(M+1)+r.t.2.26min。
(46)5-苯基-3-(3-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺和5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-3-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(794mg，3.36mmol)、氫氧化鉀(2.08g，37.1mmol)和1-(苯基甲基)-3-哌啶酮鹽酸鹽水合物(8.19g，33.60mmol)在甲醇(35mL)中的混合物在回流下在氮氣中加熱20小時。再加入一部分氫氧化鉀(189mg，3.37mmol)，并繼續(xù)回流5天。在真空中濃縮預(yù)吸附到二氧化硅上后，通過二氧化硅色譜使用甲醇/二氯甲烷/氨水梯度體系在ISCO sq16x儀上進行提純，得到紅色-橙色油形式的中間體烯烴的混合物(750mg)。溶解在乙醇(25mL)中并加入氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，150mg)后，將混合物在氫氣氣氛中劇烈攪拌5天。再加入一部分的氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，150mg)，接著將混合物在氫氣氣氛中劇烈攪拌24小時。過濾并在真空中濃縮后，將混合物再溶于乙醇/冰乙酸(25∶1，26mL)中接著加入氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，150mg)。在氫氣氣氛中劇烈攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物過濾并在真空中進行濃縮預(yù)吸附到二氧化硅上。通過制備性HPLC提純，得到5-苯基-3-(3-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(23.7mg，0.07mmol)和5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-3-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(22.5mg，0.05mmol)。
5-苯基-3-(3-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.85-2.04(m，2H)2.09(d，J＝13.3Hz，1H)2.25(d，J＝12.1Hz，1H)3.05(t，J＝12.3Hz，2H)3.37-3.48(m，2H)3.63(d，J＝11.0Hz，1H)7.29(s，1H)7.32(d，J＝7.5Hz，1H)7.45(t，J＝7.6Hz，2H)7.72(d，J＝7.3Hz，2H)7.98(d，J＝1.3Hz，1H)8.03(d，J＝1.3Hz，1H)8.38(s，2H)LC/MS m/z 320(M+1)+r.t.2.20min.
5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-3-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.96(qd，J＝12.3，3.8Hz，1H)1.96-2.10(m，2H)2.21(d，J＝12.8Hz，1H)2.90-3.01(m，2H)3.41-3.51(m，2H)3.67(d，J＝11.6Hz，1H)4.28(s，2H)7.32(t，J＝7.3Hz，1H)7.42-7.51(m，6H)7.64(d，J＝7.3Hz，2H)7.88(d，J＝1.3Hz，1H)7.95(d，J＝1.3Hz，1H)8.45(s，2H)LC/MS m/z 410(M+1)+r.t.2.48min。
(47)3-(1-環(huán)己烯-1-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(509mg，2.15mmol)、氫氧化鉀(0.12g，2.15mmol)和環(huán)己酮(2.24mL，21.5mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在65℃下加熱24小時，接著冷卻至室溫并在真空中濃縮。通過制備性HPLC提純，得到淡黃色固體形式的標題化合物(186mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.63-1.67(m，2H)1.73-1.78(m，2H)2.25(bs，2H)2.42(bs，2H)6.25(s，1H)7.32-7.35(m，2H)7.44(bs，1H)7.47(t，J＝7.7Hz，2H)7.77(d，J＝7.8Hz，2H)8.01(s，1H)8.16(s，1H)8.25(s，1H)11.11(s，1H)。
LC/MS m/z 317(M+1)+r.t.3.87min。
(48)3-環(huán)己基-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將3-(1-環(huán)己烯-1-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(166mg，0.53mmol)和氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，33mg)在乙醇/冰乙酸(50∶1，51mL)中的懸浮液在氫氣氣氛中劇烈攪拌4小時。過濾并在真空中濃縮后，將所得淡綠色泡沫在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離各相后，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中進行濃縮，得到標題化合物(169mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.38(m，1H)1.47-1.53(m，4H)1.80(d，J＝12.0Hz，1H)1.83-1.91(m，2H)2.11-2.18(m，2H)2.90(bs，1H)5.50-6.6.40(bs，2H)7.12(s，1H)7.37(t，J＝7.4Hz，1H)7.49(t，J＝7.7Hz，2H)7.58(s，1H)7.65(d，J＝7.5Hz，2H)8.02(s，1H)10.01(s，1H)。
LC/MS m/z 319(M+1)+r.t.3.86min。
(49)3-{1-[3-(甲氧基)苯基]乙烯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(115mg，0.49mmol)、甲醇鈉(11.7mL的0.5M甲醇溶液，5.88mmol)和3-甲氧基乙酰苯(0.40mL，2.94mmol)在回流下在氮氣中加熱43小時。再加入一部分的3-甲氧基乙酰苯(0.40mL，2.94mmol)和甲醇鈉(11.7mL的0.5M甲醇溶液，5.88mmol)，再繼續(xù)回流3天，接著冷卻至室溫。小心地加入水(5mL)，并將該溶液在真空中進行濃縮。加入甲醇(10mL)和氫氧化鉀(27.5mg，0.49mmol)，混合物在回流下加熱24小時，然后冷卻至室溫并在真空中濃縮預(yù)吸附到二氧化硅上。通過二氧化硅色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度體系在ISCO sq16x儀上提純，接著通過制備性HPLC提純，得到黃色油形式的標題化合物(5.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.80(s，3H)5.52(s，1H)5.61(s，1H)5.80-6.50(bs，2H)6.91(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)7.05(bs，1H)7.09(d，J＝7.5Hz，1H)7.26-7.36(m，4H)7.45(t，J＝7.7Hz，2H)7.56(d，J＝7.3Hz，2H)7.62(s，1H)7.94(s，1H)10.35(bs，1H)LC/MS m/z 371(M+1)+r.t.3.67min。
(50)5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(500mg，2.12mmol)、1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(1.20g，1.18mL，6.35mmol)、甲醇鈉(686mg，12.71mmol)一起加入甲醇(25mL)中并在回流下在氮氣氛中加熱16小時。在真空中將反應(yīng)預(yù)吸附到二氧化硅上，用二氧化硅快速色譜使用甲醇/二氯甲烷/氨水洗脫系統(tǒng)在ISCOsq16x儀上進行提純。合并級分，并在真空中除去溶劑，得到標題化合物(325mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.54(bs，2H)2.68(bt，J＝5.3Hz，2H)3.12(bs，2H)3.59(s，2H)6.23(bs，1H)7.2-7.5(m，10H)7.78(d，J＝7.5Hz，2H)8.02(s，1H)8.19(s，1H)8.27(bs，1H)11.17(bs，1H)。
LC/MS m/z 408(M+1)+r.t.2.44min。
(51)5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(323mg，0.79mmol)溶于乙醇/乙酸(50∶1，51mL)中并被加到20％的氫氧化鈀/碳(130mg)中。將該懸浮液在氫氣氣氛中在室溫下攪拌70小時。將反應(yīng)混合物過濾并在真空中除去溶劑。將殘余物溶于(taken up)甲醇(50mL)中并在真空中預(yù)吸附到二氧化硅上。產(chǎn)物用二氧化硅快速色譜使用甲醇/二氯甲烷/氨水洗脫系統(tǒng)在ISCO sq16x儀上進行提純。收集并合并所需的級分并在真空中除去溶劑，得到標題化合物(189mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.56(m，2H)1.58(m，2H)2.53(m，2H)3.00(m，3H)7.01(s，1H)7.1-7.6(m，4H)7.78(d，J＝7.5Hz，2H)8.02(bs，2H)8.24(bs，1H)10.84(bs，1H)；LC/MS m/z 320(M+1)+r.t.2.22min。
(52)3-{1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30mg，0.10mmol)和4-氯苯磺酰氯(21.8mg，0.10mmol)在吡啶(1mL)中在室溫下攪拌1小時。在真空中除去溶劑，殘余物用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)進行提純。在真空中除去溶劑，得到標題化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.68(m，2H)2.05(m，2H)2.44(m，2H)2.90(m，1H)3.75(m，2H)7.11(s，1H)7.31(t，J＝7.3Hz，1H)7.38(br s，1H)7.44(t，J＝7.8Hz，2H)7.79(m，6H)7.99(bd，J＝3.8Hz，2H)8.20(bs，1H)10.89(bs，1H)。
LC/MS m/z 492(M-1)-r.t.3.70min。
(53)5-苯基-3-[1-(丙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30mg，0.10mmol)和1-丙烷磺酰氯(14.8mg，0.10mmol)在吡啶(1mL)中在室溫下攪拌1小時。然后在真空中除去溶劑，殘余物用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)進行提純。在真空中除去溶劑，得到標題化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.01(t，J＝7.5Hz，3H)1.70(m，4H)2.07(m，2H)3.00(m，5H)3.70(m，2H)7.15(s，1H)7.33(t，J＝7.3Hz，1H)7.39(bs，1H)7.47(t，J＝7.5Hz，2H)7.80(d，J＝7.8Hz，2H)8.00(d，J＝4.5Hz，2H)8.22(bs，1H)10.92(bs，1H)。
LC/MS m/z 424(M-1)-r.t.3.30min。
(54)3-(1-乙?；?4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30mg，0.10mmol)和乙酰氯(14.8mg，0.10mmol)一起在吡啶(1mL)中在40℃下加熱16小時。然后在真空中除去溶劑，殘余物用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)進行提純。合并相關(guān)的級分并在真空中除去溶劑，得到標題化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.43(表觀(apparent)q，J＝12.3Hz，1H)1.60(表觀q，J＝12.8Hz，1H)2.02(m，2H)2.03(s，3H)2.12(m，2H)3.90(bd，J＝13.6Hz，1H)4.50(bd，J＝12.8Hz，1H)7.12(s，1H)7.33(t，J＝7.3Hz，1H)7.35(bs，1H)7.47(t，J＝7.8Hz，2H)7.79(d，J＝7.5Hz，2H)8.00(s，1H)8.03(s，1H)8.22(bs，1H)10.88(bs，1H)LC/MS m/z 362(M+1)+r.t.2.85min。
(55)3-[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30mg，0.10mmol)、N，N-二甲基-β-丙氨酸(16mg，0.10mmol)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(methanaminium)六氟磷酸鹽(36.5mg，0.10mmol)和二異丙基乙胺(52mg，0.4mmol)懸浮在二甲基甲酰胺(5mL)中，并在氮氣氛中在80℃加熱16小時。在真空中除去溶劑，殘余物用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)進行提純。收集相關(guān)的級分并在真空中除去溶劑，得到標題化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.47(表觀q，J＝11.8Hz，1H)1.64(表觀q，J＝12.6Hz，1H)2.06(bs，2H)2.77(s，3H)2.78(m，2H)2.79(s，3H)2.92(q，J＝7.1Hz，2H)3.28(m，2H)3.48(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H)3.69(dt，J＝18.6，4.6Hz，1H)3.96(bd，J＝13.1Hz，1H)4.53(bd，J＝13.1Hz，1H)7.12(s，1H)7.33(t，J＝7.3Hz，1H)7.40(bs，1H)7.48(t，J＝7.8Hz，2H)7.80(d，J＝7.5Hz，2H)8.01(s，1H)8.05(s，1H)8.23(bs，1H)10.90(bs，1H)。
LC/MS m/z 419(M+1)+r.t.2.28min。
(56)3-(1-乙基-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺甲酸鹽 將乙醛(0.5mL)加入到在甲醇(1mL)中的5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30mg，0.10mmol)中。將混合物在室溫下攪拌2分鐘。然后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(100mg，0.47mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物通過2g SCX柱，最初用甲醇洗脫，然后用氨水/甲醇混合物洗脫。收集相關(guān)的級分，并在真空中除去溶劑。殘余物用制備性HPLC使用乙腈/水洗脫系統(tǒng)進行提純。收集相關(guān)的級分，并在真空中除去溶劑，得到標題化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.08(t，J＝7.3Hz，3H)1.74(m，2H)2.01(bd，J＝13.0Hz，2H)2.30(t，J＝11.5Hz，2H)2.54(m，1H)2.79(s，3H)2.93(m，2H)3.10(bd，J＝10.5Hz，2H)7.12(s，1H)7.33(t，J＝7.3Hz，1H)7.39(bs，1H)7.47(t，J＝7.8Hz，2H)7.78(d，J＝7.5Hz，2H)7.99(s，1H)8.01(s，1H)8.22(bs，1H)8.24(s，1H)10.88(bs，1H)。
LC/MS m/z 348(M+1)+r.t.2.17min。
(57)3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
將3-{1-[乙基(甲基)氨基]丙基}-5-苯基-1H-吲哚-7-羧酸(32.1mg，0.1mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(57.3mg，0.15mmol)、在二烷中的氨溶液(0.5M，0.8mL，0.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10.0mL)中并在室溫下在氮氣氣氛中攪拌50小時。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(4×10ml)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(25.0mg，80％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.18(m，2H)2.28(m，1H)2.37(m，1H)2.42(s，3H)2.76(b，1H)3.33(m，1H)4.08(m，1H)7.34(m，1H)，7.47(m，2H)，7.76(m，2H)8.02(s，1H)，8.15(s，1H)。
LC/MS m/z 320(M+1)r.t.1.50min。
(58)3-[1-(乙基磺?；?吡咯烷-3-基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 向1，1-二甲基乙基-3-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-1-吡咯烷羧酸酯(40.0mg，0.1mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。將所得溶液攪拌過夜。在真空中除去溶劑后，在0℃下加入乙烷磺酰氯(19.2mg，0.15mmol)、在二氯甲烷(5.0ml)中的三乙胺(30.3mg，0.3mmol)。30min后，在減壓下除去溶劑，所得殘余物通過combiflash(乙酸乙酯/己烷20％-40％)提純，得到標題化合物(6.0mg，15％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.50(m，3H)2.28(m，1H)2.52(m，1H)3.18(m，2H)3.53(m，1H)3.65(m，1H)3.82(m，1H)3.91(m，1H)7.32(m，2H)，7.47(m，2H)，7.74(m，2H)7.98(s，1H)，8.05(s，1H)。
LC/MS m/z 398(M+1)r.t.2.05min。
(59)3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(30.0mg，0.15mmol)代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(20.0mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.24(s，3H)7.37(m，1H)7.52(m，3H)7.85(m，3H)7.95(d，J＝7.3Hz，2H)8.03(d，J＝7.3Hz，2H)8.04(m，2H)8.21(s，1H)11.62(s，1H)。
LC/MS m/z 391(M+1)+r.t.2.04min。
(60)3-[3-(乙酰氨基)苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用[3-(乙酰氨基)苯基]硼酸(27.0mg，0.15mmol)代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(15.4mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.17(s，3H)7.32(m，1H)7.42(m，5H)7.63(s，1H)7.78(d，J＝7.3Hz，2H)8.04(m，2H)8.34(s，1H)。
LC/MS m/z 370(M+1)+r.t.2.00min。
(61)3-[4-(乙基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用[4-(乙基磺酰基)苯基]硼酸(33.0mg，0.15mmol)代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(16.0mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.16(m，3H)3.34(m，2H)7.37(m，1H)7.52(m，3H)7.85(m，3H)7.95(d，J＝7.3Hz，2H)8.03(d，J＝7.3Hz，2H)8.04(m，2H)8.21(s，1H)11.62(s，1H)。
LC/MS m/z 405(M+1)+r.t.2.16min。
(62)3-[3-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用[3-(甲基磺?；?苯基]硼酸(30.0mg，0.15mmol)代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(14.0mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.34(s，3H)7.38(m，1H)7.53(m，3H)7.85(m，4H)8.14(m，4H)8.25(s，1H)11.62(s，1H)。
LC/MS m/z 391(M+1)+r.t.2.05min。
(63)3-(六氫-1H-氮雜-4-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(237.0mg，1.0mmol)、氫氧化鈉水溶液(50％，10mL)和1，1-二甲基乙基4-氧代六氫-1H-氮雜-1-羧酸酯(639.0mg，3.0mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在氮氣中攪拌60小時。在真空中濃縮后，水相用乙酸乙酯(4×15ml)萃取。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，接著過濾。在真空中除去溶劑。將殘余物再溶解在乙醇(25mL)中。加入氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，50mg)。將混合物在氫氣氣氛中劇烈攪拌24小時。再加入一部分的氫氧化鈀/碳(20wt％鈀，50mg)，接著將混合物在氫氣氣氛中劇烈攪拌24小時。過濾并在真空中濃縮后，將混合物溶于THF(2ml)中并加入TFA(2ml)。將所述溶液在60℃下加熱12小時。通過制備性HPLC(水/乙腈10％-90％v/v)提純，得到標題化合物(100.0mg，30％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.80～2.50(m，6H)3.42(m，5H)7.23(s，1H)7.35(m，1H)7.46(m，3H)7.73(m，2H)7.98(s，1H)8.21(s，1H)。
LC/MS m/z 334(M+1)+r.t.1.50min。
(64)3-[1-(乙基磺酰基)六氫-1H-氮雜-4-基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將3-(六氫-1H-氮雜-4-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(33.4mg，0.10mmol)、乙基磺酰氯(14.1mg，0.11mmol)和三乙胺(10.0mg，0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中在室溫下攪拌1小時。在真空中除去溶劑，殘余物用反相HPLC方法A(水/乙腈10％-90％v/v)提純，得到標題化合物(6.0mg，14％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.35(M，3h)1.80～2.30(m，6H)3.24(m，2H)3.42(m，5H)7.22(s，1H)7.35(m，1H)7.46(m，3H)7.73(m，2H)7.96(s，1H)8.01(s，1H)LC/MS m/z 334(M+1)+r.t.1.50min。
(65)5-苯基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
向5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(45mg，0.19mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中加入乙烯基吡啶(0.04mL，0.38mmol)。該反應(yīng)通過Smith synthesizer微波在230℃加熱1小時。然后，該溶液用1N KOH溶液(20mL)、NaHCO3(飽和的10mL)和鹽水(10mL)萃取。將有機層蒸發(fā)并用反相HPLC方法A(水/乙腈10％-90％v/v)提純。分離得到10mg的所需產(chǎn)物。
LC/MS m/z 342(MH+)，Rt 1.64min。
(66)3-{[1-(乙基磺?；?-4-亞哌啶基(piperidinylidene)]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 在室溫下，向5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(50mg，0.21mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOMe(0.5M，1.7mL)。將該溶液攪拌0.5小時，接著加入1，1-二甲基乙基4-甲?；?1-哌啶羧酸酯(90mg，0.42mmol)。該溶液在回流下加熱4小時，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物再溶于EtOAc中并用水洗滌。蒸發(fā)有機層，將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)中，接著在室溫下加入TFA(1mL)。將所述的反應(yīng)攪拌1小時，并通過加入1N NaOH溶液(20mL)猝滅。有機層用鹽水洗滌，接著蒸發(fā)。將殘余物在0℃下再次溶于二氯甲烷中。向這種溶液中加入Hunig’s堿(0.14mL，0.84mmol)和乙磺酰氯(0.03mL，0.32mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時，并用柱色譜(乙酸乙酯/己烷，50％-100％)提純。分離得到15mg的所需產(chǎn)物。
LC/MS m/z 424(MH+)，Rt 2.34min。
(67)3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 在加入Pd(PPh3)4(5.0mg，0.0048mmol)之前，向5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例90)(20.0mg，0.048mmol)、K3PO4(21.0mg，0.096mmol)和[4-(羥基甲基)苯基]硼酸(30.0mg，0.193mmol)在二烷/H2O(2mL/0.7mL)中的溶液中鼓入氬氣5分鐘。反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器(Smith synthesizer)中在160℃下加熱20分鐘。蒸除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水(10mL)洗滌，在Mg2SO4中干燥，濃縮，接著用反相HPLC方法A(水/CH3CN，0.1％TFA 10-90％)提純，得到標題化合物6.4mg(30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，2H)，2.02(m，2H)，2.99(m，7H)，3.71(m，2H)，7.16(s，1H)，7.42(m，3H)，7.77(m，2H)，8.02(m，2H)，8.22(m，1H)，10.91(s，1H)。
LC/MS442.4.r.t1.73。
(68)5-苯基-3-(3-哌啶基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 向1，1-二甲基乙基3-{[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基}-1-哌啶羧酸酯(中間體18)(20.0mg，0.046mmol)在二烷/MeOH(0.7mL/2.0ml)中的溶液中加入HCl(37％，0.1mL)。將反應(yīng)混合物在60℃下回流1小時，接著在真空中除去溶劑。所得殘余物在MgSO4中干燥，濃縮，得到標題化合物14.0mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.42(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，2H)，2.20(m，1H)，2.88(m，4H)，3.30(m，2H)，7.26(s，1H)，7.33(m，1H)，7.47(m，2H)，7.74(m，2H)，8.02(m，2H)。
LC/MS334.4.r.t1.57(69)5-苯基-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 該標題化合物根據(jù)實施例68的方法進行制備。因此，將1，1-二甲基乙基4-{2-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌啶羧酸酯(11.0mg，0.024mmol)和濃HCl(0.05mL)反應(yīng)，得到8.4mg(100％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.48(m，2H)，1.72(m，3H)，2.10(m，2H)，2.89(m，4H)，3.40(m，2H)，7.22(s，1H)，7.31(m，1H)，7.44(m，2H)，7.71(m，2H)，7.98(m，2H)。
LC/MS348.2.r.t1.54。
(70)3-{2-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]乙基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將1，1-二甲基乙基4-{2-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌啶羧酸酯(40.0mg，0.088mmol)與HCl(37％，0.22mL)反應(yīng)，得到粗中間體，將其溶于DMF(2mL)中。加入Et3N(0.028mL，0.2mmol)，接著加入催化量的DMAP(1.0mg)和乙磺酰氯(0.010mL，0.088mmol)。3小時后，將溶液通過真空泵濃縮，所得殘余物通過固相萃取在500mg氨基丙基柱(InternationalSorbent Technologies)上提純，用二氯甲烷(20mL)、乙酸乙酯/己烷(20％，20mL)、乙酸乙酯/己烷(50％，20mL)、乙酸乙酯/己烷(90％，20mL)洗脫。得到4.0mg(11％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.82(m，5H)，2.98(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(m，2H)，7.16(s，1H)，7.29(m，1H)，7.47(m，2H)，7.75(m，2H)，7.97(m，2H)。
LC/MS440.4.r.t2.36。
(71)3-{[1-(乙基磺酰基)-3-哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 該標題化合物根據(jù)實施例70的方法進行制備。因此，將1，1-二甲基乙基3-{[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基}-1-哌啶羧酸酯(25.0mg，0.056mmol)與HCl(37％，0.150mL)反應(yīng)，接著將所得產(chǎn)物在Et3N(0.028mL，0.2mmol)和催化量的DMAP(約(cal)1.0mg)存在下與乙磺酰氯(0.006ml，0.058mmol)反應(yīng)，得到9.5mg(39％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.77(m，1H)，1.84(m，1H)，1.98(m，1H)，2.67(m，2H)，2.89(m，3H)，2.98(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(m，2H)，7.14(s，1H)，7.30(m，1H)，7.48(m，2H)，7.74(m，2H)，7.97(m，2H)，10.53(s，1H)。
LC/MS426.2r.t2.41。
(72)3-{[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 該標題化合物根據(jù)實施例70的方法進行制備。因此，將1，1-二甲基乙基4-{[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基}-1-哌啶羧酸酯(20.0mg，0.045mmol)與濃HCl(0.100mL)反應(yīng)，接著將所得產(chǎn)物在Et3N(0.025mL，0.19mmol)和催化量的DMAP(約(cal)1.0mg)存在下與乙磺酰氯(0.01mL，0.060mmol)反應(yīng)，在兩步中得到2.8mg(14％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.79(m，3H)，2.76(m，4H)，2.99(m，4H)，3.75(m，2H)，7.21(s，1H)，7.35(m，1H)，7.46(m，2H)，7.74(m，2H)，7.95(m，2H).LC/MS426.2.r.t2.20。
(73)3-{1-[(2)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 在0℃下，向5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(38.9mg，0.12mmol)在CH2Cl2(5ml)中加入2-氟苯磺酰氯(36mg，0.18mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。接著將混合物在CH2Cl2和水之間進行分配。水相用CH2Cl2(25mL×2)萃取，合并的有機相在MgSO4中干燥，接著在減壓下濃縮。所得殘余物用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純，得到標題化合物(40mg，69％)。
LC/MSm/z 478.2(M+H)，2.55min。
(74)3-{1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(41mg，0.13mmol)、4-氟苯磺酰氯(38mg，0.195mmol)和三乙胺(0.09mL，0.65mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(20.3mg，33％)。
LC/MSm/z 478.2(M+H)，2.52min。
(75)3-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(41mg，0.13mmol)、4-甲基苯磺酰氯(37mg，0.195mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(30mg，49％)。
LC/MSm/z 474.2(M+H)，2.65min。
(76)3-{苯磺酰基-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(41mg，0.13mmol)、苯磺酰氯(34.5mg，0.195mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(15.4mg，26％)。
LC/MSm/z 460.2(M+H)，2.62min。
(77)3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(39mg，0.12mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯(38mg，0.18mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(17.9mg，30％)。
LC/MSm/z 490.2(M+H)，2.45min。
(78)3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(16mg，0.04mmol)、乙磺酰氯(0.004mL，0.08mmol)和三乙胺(0.016mL，0.12mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(12.8mg，62％)。
LC/MSm/z 412.0(M+H)，2.18min。
(79)3-{1-[(2-丙磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(34mg，0.11mmol)、2-丙磺酰氯(0.012mL，0.11mmol)和三乙胺(0.08mL，0.65mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(9.6mg，21％)。
LC/MSm/z 426.0，2.19min。
(80)5-苯基-3-[1-(丙磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(100mg，0.32mmol)、2-丙磺酰氯(0.043mL，0.384mmol)和三乙胺(0.178mL，1.28mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(20mg，15％)。
LC/MSm/z 424.0(M+H)，1.87min。
(81)5-苯基-3-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例73中的一般方法，將5-(苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(32mg，0.1mmol)、4-(三氟甲基)苯磺酰氯(36.7mg，0.15mmol)和三乙胺(0.06mL，0.4mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(16.2mg，31％)。
LC/MSm/z 528.4(M+H)，2.69min。
(82)3-{1-[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(32mg，0.1mmol)、2，4-二氯苯磺酰氯(37mg，0.15mmol)和三乙胺(0.06mL，0.4mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(12.6mg，24％)。
LC/MSm/z 528.2(M+H)，2.60min。
(83)3-{1-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例73中的一般方法，將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(32mg，0.1mmol)、3，4-二氯苯磺酰氯(37mg，0.15mmol)和三乙胺(0.06mL，0.4mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(10mg，17％)。
LC/MSm/z 528.2(M+H)，2.75min。
(84)3-{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(50mg，0.16mmol)、異氰酸乙酯(11.4mg，0.16mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(20mg，33％)。LC/MSm/z 391.0(M+H)，1.94min。
(85)3-{1-[(4-1-哌嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(50mg，0.16mmol)、4-甲基-1-哌嗪碳酰氯(37.3mg，0.192mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(28mg，8％)。
LC/MSm/z 446.6(M+H)，1.63min。
(86)5-(4-氯苯基)-3-[1-(丙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(4-氯苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(50mg，0.14mmol)、1-丙磺酰氯(0.015mL，0.14mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(15.7mg，24％)。
LC/MSm/z 460.4(M+H)，2.29min。
(87)3-{1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(4-氯苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(53mg，0.14mmol)、4-氟苯磺酰氯(41mg，0.21mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(6.5mg，8％)。
LC/MSm/z 512.2，(M+H)，2.66min。
(88)5-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例50中的一般方法，將5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺(488mg，1.48mmol)、1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0.79mL，4.44mmol)和甲醇鈉(0.5M在THF中，17.76mL，8.88mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用快速柱色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1)提純(580mg，78.4％)。
LC/MSm/z 501.2(M+H)，1.57min。
(89)5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例51中的一般方法，將5-{45-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(580mg，1.16mmol)、氫氧化鈀(154mg)在乙醇和乙酸(75/1.5mL)的混合物中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物(163mg)，將20mg粗產(chǎn)物用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純，得到6mg(30％)的純產(chǎn)物。
LC/MSm/z 413.4(M+H)，1.30min。
(90)5-溴-3-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例73中的一般方法，將5-溴-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(900mg，2.8mmol)、乙磺酰氯(0.8mg，8.4mmol)和三乙胺(1.6mL，11.2mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其通過固相萃取在500mg氨基丙基柱(InternationalSorbent Technologies)上提純，用氯仿(30mL×2)和乙酸乙酯(50mL)洗脫(800mg，69％)，LC/MSm/z 414.0(M+H)，2.2min。
(91)3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 向5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(50mg，0.12mmol)在二烷和水(1.5ml/0.5mL)的混合物中的溶液中加入{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}硼酸(104mg，0.48mmol)、碳酸銫(78.2mg，0.24mmol)和乙酸鈀(5.4mg，0.24mmol)。反應(yīng)混合物在Smith Synthesizer微波反應(yīng)器中在160℃加熱20min。在減壓下除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間進行分配。水層用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，接著用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(6.6mg，11％)。
LC/MSm/z 505.0(M+H)，1.58min。
(92)3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
向3-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(118mg，0.26mmol)在二烷和水(3.0ml/1.0mL)的混合物中的溶液中加入1-溴-3-甲基苯(88.94mg，0.52mmol)、碳酸銫(169.4mg，0.52mmol)和乙酸鈀(11.7mg，0.052mmol)。所得反應(yīng)混合物通過微波在160℃下加熱30min。在減壓下除去所有溶劑。殘余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10mL)之間進行分配。水層用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到一粗產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純，得到純的產(chǎn)物(10mg，10％)。LC/MSm/z426.0(M+H)，2.10min。
(93)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將3-(4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(53mg，0.16mmol)、乙磺酰氯(0.022mL，0.24mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(16.5mg，24％)。
LC/MSm/z 418.2(M+H)，2.21min。
(94)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例73中的一般方法，將3-(4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(65mg，0.16mmol)、乙磺酰氯(0.03mL，0.3mmol)和三乙胺(0.09mL，0.6mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(11.3mg，14％)。
LC/MSm/z 418.2(M+H)，1.90min。
(95)3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基)苯基]乙酰胺(40.0mg，0.15mmol)代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(15.0mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD-D4)δppm 7.47(m，1H)7.58(m，4H)7.85(s，1H)7.95(d，J＝7.3Hz，2H)8.05(d，J＝7.3Hz，2H)8.07(2，1H)8.24(s，1H)LC/MSm/z 328(M+1)+r.t.1.74min。
(96)3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯磺酰胺(50.0mg，0.15mmol)代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(10.0mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD-D4)δppm 2.70(s，6H)7.57(m，1H)7.68(m，4H)7.87(s，1H)7.98(d，J＝7.3Hz，2H)8.04(d，J＝7.3Hz，2H)8.07(2，1H)8.24(s，1H)LC/MS m/z 421(M+1)+r.t.2.24min。
(97)3-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}硼酸(35.0mg，0.15mmol)代替苯基硼酸以外，使用一般方法B制備標題化合物(13.0mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD-D4)δppm 3.05(s，3H)7.27(m，1H)7.41(m，1H)7.68(m，4H)7.87(s，1H)7.98(s，1H)8.04(d，J＝7.3Hz，2H)8.07(s，1H)8.24(s，1H)LC/MS m/z 406(M+1)+r.t.2.04min。
(98)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 在加入Pd(PPh3)4(12.5mg，0.012mmol)之前，向5-溴-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例90)(50.0mg，0.120mmol)、碳酸銫(150.0mg，0.480mmol)和{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}硼酸(105.0mg，0.480mmol)在二烷/H2O(2mL/0.7mL)中的溶液中鼓入氬氣5分鐘。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器(Smith synthesizer)中在160℃下加熱20分鐘。蒸除溶劑，接著將殘余物溶于1.2mL DMSO中。過濾所得懸浮液，有機溶液用反相HPLC方法A(水/CH3CN，0.1％TFA)提純，得到標題化合物8.0mg(13％)。
LC/MS505.2.r.t1.77。
(99)5-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例98的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例90)(50.0mg，0.120mmol)，碳酸銫(150.0mg，0.480mmol)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯基]乙酰胺(125.0mg，0.480mmol)和Pd(PPh3)4(12.5mg，0.012mmol)反應(yīng)，得到19.0mg(34％)標題化合物。
LC/MS469.4.r.t1.78。
(100)5-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除反應(yīng)時間設(shè)為60分鐘而不是20分鐘外，按照實施例98的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例90)(50.0mg，0.120mmol)、碳酸銫(150.0mg，0.480mmol)、N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯磺酰胺(150.0mg，0.480mmol)和Pd(PPh3)4(12.5mg，0.012mmol)反應(yīng)，得到20.0mg(32％)標題化合物。
LC/MS519.4.r.t1.97。
(101)5-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例98的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例90)(50.0mg，0.120mmol)、碳酸銫(150.0mg，0.480mmol)、[3-(乙酰氨基)苯基]硼酸(100.0mg，0.480mmol)和Pd(PPh3)4(12.5mg，0.012mmol)反應(yīng)，得到21.0mg(38％)標題化合物。
LC/MS469.4.r.t1.76。
(102)3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例98的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例90)(50.0mg，0.120mmol)、碳酸銫(150.0mg，0.480mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(96.0mg，0.480mmol)和Pd(PPh3)4(12.5mg，0.012mmol)反應(yīng)，得到3.0mg(6％)標題化合物。
LC/MS402.2.r.t1.55。
(103)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例98的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例90)(50.0mg，0.120mmol)、碳酸銫(150.0mg，0.480mmol)、[3-(羥基甲基)苯基]硼酸(72.0mg，0.480mmol)和Pd(PPh3)4(12.5mg，0.012mmol)反應(yīng)，得到32.3mg(61％)標題化合物。
LC/MS442.4.r.t1.75。
(104)5-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(15mg，0.042mmol)、乙磺酰氯(0.084mL，0.08mmol)和三乙胺(0.126mL，0.02mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(6.0mg，32％)。
LC/MSm/z 448.2(M+H)，2.1min。
(105)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
按照實施例73中的一般方法，將5-[4-(甲氧基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(15mg，0.043mmol)、乙磺酰氯(0.086mL，0.09mmol)和三乙胺(0.129mL，0.03mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(8.5mg，45％)。
LC/MSm/z 442.2(M+H)，1.96min。
(106)3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(15mg，0.042mmol)、乙磺酰氯(0.084mL，0.08mmol)和三乙胺(0.126mL，0.02mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(10.9mg，57％)。
LC/MSm/z 444.6(M+H)，2.06min。
(107)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(15mg，0.044mmol)、乙磺酰氯(0.09mL，0.09mmol)和三乙胺(0.129mL，0.03mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(6.8mg，36％)。
LC/MSm/z 430.2(M+H)，2.00min。
(108)5-(4-聯(lián)苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(4-聯(lián)苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(15mg，0.038mmol)、乙磺酰氯(0.07mL，0.076mmol)和三乙胺(0.114mL，0.015mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(8.0mg，43％)。LC/MSm/z 488.0(M+H)，2.36min。
(109)5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(15mg，0.038mmol)、乙磺酰氯(0.07mL，0.076mmol)和三乙胺(0.114mL，0.015mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(9.6mg，51％)。
LC/MSm/z 468.2(M+H)，2.45min。
(110)3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例73中的一般方法，將5-(4-甲基苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(15mg，0.044mmol)、乙磺酰氯(0.09mL，0.09mmol)和三乙胺(0.129mL，0.03mmol)反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(7.9mg，41％)。
LC/MSm/z 426.4(M+H)，2.15min。
(111)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 向5-溴-3-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(50mg，0.12mmol)在二烷和水(1.5ml/0.5mL)的混合物中的溶液中加入4-吡啶基硼酸(60mg，0.48mmol)、碳酸鉀(132mg，0.96mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(14mg，0.012mmol)。然后，將它在150℃下在微波中反應(yīng)20min。在減壓下蒸除所有的溶劑。殘余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10mL)之間進行分配。水層用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將合并的有機相干燥并在減壓下濃縮，接著用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(12.7mg，25％)。
LC/MSm/z 413.4(M+H)，1.42min。
(112)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(6-氟-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例111中的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(28.6mg，0.07mmol)、(4-氟-3-吡啶基)硼酸(39.2mg，0.28mmol)、碳酸鉀(75.5mg，0.56mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(8mg，0.007mmol)在二烷和水(1.5mL/0.5mL)的混合物中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(11.5mg，38％)。
LC/MSm/z 431.2(M+H)，1.88min。
(113)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例111中的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(34mg，0.08mmol)、(4-甲基-3-吡啶基)硼酸(43.82mg，0.32mmol)、碳酸鉀(88.34mg，0.64mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(9.52mg，0.008mmol)在二烷和水(1.5mL/0.5mL)的混合物中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(21.7mg，62％)。
LC/MSm/z 427.2(M+H)，1.43min。
(114)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例111中的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(34mg，0.08mmol)、(6-甲基-3-吡啶基)硼酸(43.82mg，0.32mmol)、碳酸鉀(88.34mg，0.64mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(9.52mg，0.008mmol)在二烷和水(1.5mL/0.5mL)的混合物中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(23mg，65％)。
LC/MSm/z 427.2(M+H)，1.32min。
(115)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 按照實施例111中的一般方法，將5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(34mg，0.08mmol)、(4-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(48.94mg，0.32mmol)、碳酸鉀(88.34mg，0.64mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(9.52mg，0.008mmol)在二烷和水(1.5mL/0.5mL)的混合物中反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，其用反相HPLC方法B(CH3CN/水，0.1％TFA)提純(16.6mg，45％)。
LC/MSm/z 443.0(M+H)，1.84min。
(116)5-苯基-3-(N-乙?；?3-哌啶基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 在0℃下，向5-苯基-3-(3-哌啶基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(實施例68)(50mg，150μmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Hunig’s堿(100μL，574μmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后滴加乙酰氯(10.6μL，150μmol)。1小時后，反應(yīng)混合物用水(10mL)淬滅并溫?zé)嶂潦覝亍Ｋ畬佑肅H2Cl2(2×10mL)萃取，將合并的有機相在真空中進行濃縮。殘余物用反相HPLC方法A(乙腈/水)提純，得到標題化合物(8.3mg，15％)。
LC/MS376.2.r.t2.11。
(117)5-[3-(乙氧基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
將K2CO3(40mg，0.289mmol)在H2O(1.2mL)中的溶液加入到在CEM微波瓶中的5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(40mg，0.0965mmol)在1，4-二烷(2.8mL)中的淤漿中。然后加入3-乙氧基苯基硼酸(65mg，0.386mmol)，接著加入氯化(二-2-降冰片烷基(norbornyl)膦基)(2-二甲基-氨基甲基二茂鐵-1-基)鈀(II)(1mg，0.00165mmol)。將瓶封蓋并在CEM微波中在160℃下加熱10min。通過LC/MS分析確定反應(yīng)是否完成。將反應(yīng)混合物在80℃的氮氣流中濃縮，接著將粗產(chǎn)物溶于1mL DMSO中。將此溶液通過0.45μM PTFE膜(Acrodisc)過濾，然后通過制備性HPLC提純。樣品使用Agilent1100系列LC用UV和MSD檢測提純，接著收集級分。將粗產(chǎn)物的DMSO溶液注入到ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(21.2×50mm)上并在10.6min內(nèi)以20mL/min的流速洗脫。在214nm處出現(xiàn)吸收時開始收集級分?；厥?.9mg(18％)標題化合物。
LC/MS ESI RT2.19min MH+456。
(118)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用2-氟苯基硼酸(55mg，0.386mmol)代替3-乙氧基苯基硼酸以外，標題化合物是根據(jù)實施例117中的方法進行制備的。
LC/MS ESI RT2.04min MH+430。
(119)3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用(3-三氟甲基)苯基硼酸(74mg，0.386mmol)代替3-乙氧基苯基硼酸以外，標題化合物是根據(jù)實施例117中的方法進行制備的。
LC/MS ESI RT2.27min MH+480。
(120)3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用(4-三氟甲基)苯基硼酸(74mg，0.386mmol)代替3-乙氧基苯基硼酸以外，標題化合物是根據(jù)實施例117中的方法進行制備的。
LC/MS ESI RT2.28min MH+480。
(121)3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用3-氟苯基硼酸(55mg，0.386mmol)代替3-乙氧基苯基硼酸以外，標題化合物是根據(jù)實施例117中的方法進行制備的。
LC/MS ESI RT2.11min MH+430。
(122)5-(3，5-二氯苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
除用3，5-二氯苯基硼酸(75mg，0.386mmol)代替3-乙氧基苯基硼酸并且粗產(chǎn)物用反相HPLC方法A(CH3CN/水，0.1％TFA，10/90v/v)提純以外，根據(jù)實施例117中的方法制備標題化合物。
LC/MS ESI RT2.26min MH+480。
(123)5-(3，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺 除用3，4-二氟苯基硼酸(62mg，0.386mmol)代替3-乙氧基苯基硼酸并且粗產(chǎn)物用反相HPLC方法A(CH3CN/水，0.1％TFA，10/90v/v)提純以外，根據(jù)一般方法中所列的步驟制備標題化合物，LC/MS ESI RT2.17min MH+448使用如實施例73一樣的相同方法，合成實施例124-155?；衔锿ㄟ^固相萃取在500mg氨基丙基柱(International Sorbent Technologies)上提純，用氯仿(2mL)然后乙酸乙酯(2mL)洗脫，得到所需化合物。

表1



使用如下的一般方法，合成實施例156-166。
將氯代(二-2-降冰片烷基膦基)(2’-二甲基氨基-1，1’-聯(lián)苯基-2-基)鈀(II)(3mg，5mol％)和K3PO4(2當量)在H2O(0.1mL)中的溶液加入到5-溴-吲哚甲酰胺(24mg，0.1mmol)在二烷(1mL)中的溶液中。加入芳基-硼酸(3當量)，將混合物在90℃下攪拌18小時，然后在室溫下攪拌10分鐘。加入氯仿(1.5mL)和H2O(0.5mL)，接著分離各層。有機層在減壓下濃縮，將粗殘余物溶于氯仿(1mL)中。加入聚合物結(jié)合的吡啶-氫溴酸-過溴化物(55mg，0.11mmol，F(xiàn)luka)，將混合物攪拌2小時。將反應(yīng)過濾，樹脂用氯仿(1.5ml)和MeOH(1mL)洗滌。將濾液濃縮，粗產(chǎn)物通過mass-directed反相HPLC提純，得到所需化合物。
Mass-Directed HPLC條件樣品使用Agilent 1100系列LC用UV和MSD檢測提純，接著收集級分。將粗樣品溶于DMSO/甲醇的1∶1混合物(600uL)中，接著注入到ZORBAXEclipse XDB-C18柱(21.2×50mm)上，并在約10min內(nèi)以20mL/min的流速洗脫。在230nm處吸收時開始收集級分，并且在所需化合物的MH+時開始MSD。

表2
(167)5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.050g，0.21mmol)、2-氟苯基硼酸(0.088g，0.63mmol)和磷酸鉀(0.089g，0.42mmol)用2’(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(II)二降冰片烷基膦絡(luò)合物(0.006g，0.0107mmol)在1，4-二烷(1.5mL)中的溶液處理。加入水(1.5mL)，將反應(yīng)混合物在氮氣中在85℃下加熱17小時。將冷卻后的混合物在真空下預(yù)吸收到硅膠上，在硅膠SPE柱[2g]上提純，用環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度系統(tǒng)洗脫，得到標題化合物(0.043g，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.2(v.brs，1H)8.16(br.s，1H)7.90，7.86(2×br.s，2H)7.62(br.t，1H)7.45-7.35(br.s+m，3H)7.35-7.27(m，2H)6.55(dd，1H)MS m/z 255(M+1)+r.t.3.06min。
使用如下的一般方法，合成實施例168-172。
將4-[7-(氨基羰基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸或3-[7-(氨基羰基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸(67umol，18.7mg)溶于DMF(1mL)中并用HATU(1.12eq，75umol，28.5mg)和DIPEA(3eq，0.2mmol，35.5uL)處理。搖動5分鐘后，得到一種溶液，其用胺(1.1eq，74umol)處理并將其在室溫下放置過夜。使用genevac除去過量溶劑，粗產(chǎn)物使用氨基丙基SPE(500mg)負載進行提純CHCl3(500uL)，洗脫CHCl3(1500uL)，乙酸乙酯(1500uL)和20％甲醇:乙酸乙酯(1500uL)。乙酸乙酯和甲醇∶合并乙酸乙酯級分，濃縮，使用MDAP進一步提純。
將樣品使用Agilent 1100系列LC用UV和MSD檢測提純，接著收集級分。將粗樣品溶于DMSO/甲醇的1∶1混合物(600uL)中，接著注入到ZORBAXEclipse XDB-C18柱(21.2×50mm)上，并在約10min內(nèi)以20mL/min的流速洗脫。在230nm處吸收時開始收集級分，并且在所需化合物的MH+時開始MSD。
表3 (173)5-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺
將4-[7-(氨基羰基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸(67umol，18.7mg)溶于DMF(1mL)中并用HATU(1.12eq，75umol，28.5mg)和DIPEA(3eq，0.2mmol，35.5uL)處理。搖動5分鐘后，得到一種溶液，其用胺(1.1eq，74umol)處理并將其在室溫下放置過夜。使用genevac除去過量溶劑，粗產(chǎn)物使用氨基丙基SPE(500mg)負載進行提純CHCl3(500uL)，洗脫CHCl3(1500uL)，乙酸乙酯(1500uL)和20％甲醇∶乙酸乙酯(1500uL)。濃縮級分，大部分被用來表征。
LC/MS m/z 336(M+1)+Rt.3.03min。
(174)3-[1-(甲基磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(47mg，0.0002摩爾)、1-(甲基磺?；?-4-哌啶酮(35mg，0.0002摩爾)和三氟甲磺酸鉍(III)(4mg)在乙腈(8mL)中混合，并將所得混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物預(yù)吸收到二氧化硅上，通過二氧化硅快速色譜使用乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫系統(tǒng)進行提純，得到灰白色固體形式的標題化合物(7mg)。
MS m/z 395(M+1)+Rt.3.21min。
(175)3-(3-氧代環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 向5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.0g，4.2mmol)和環(huán)戊烯酮(4.24mmol，348mg)在干燥乙腈(20mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸鉍(3mol％，0.127mmol，83mg)。所得混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物預(yù)吸收到二氧化硅上，在20g二氧化硅Bondelut柱上提純，用二氯甲烷洗脫，然后用環(huán)己烷∶乙酸乙酯2∶1洗脫，得到白色粉末形式的標題化合物(600mg，45％)。
LC/MS m/z 401，R.t.3.2min。
(176)5-苯基-3-{3-[(苯基甲基)氨基]環(huán)戊基}-1H-吲哚-7-甲酰胺 將3-(3-氧代環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(370mg，1.16mmol)在含有活化分子篩的干燥二氯甲烷中的溶液用冰乙酸(1eq，1.16mmol，70mg)處理，接著用芐胺(5eq，5.8mmol，622mg)處理。在室溫下在氮氣中攪拌20min后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5eq，5.8mmol，1.23g)并繼續(xù)攪拌過夜。加入甲醇(2mL)、二氯甲烷(10mL)和2N氫氧化鈉水溶液(10mL)，接著分離各層，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層通過疏水性玻璃料過濾進行干燥，蒸發(fā)至干，得到一黃色油，將其在20g二氧化硅Bondelute柱上進行提純，用二氯甲烷∶氨水甲醇(2M)100∶1，接著用60∶1洗脫，得到分離的異構(gòu)體，異構(gòu)體1(135.4mg)和異構(gòu)體2(185mg))。異構(gòu)體2是固體形式的標題化合物(185mg)。
LC/MS m/z 410，R.t.2.7min。
(177)3-(3-氨基環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將含有5-苯基-3-{3-[(苯基甲基)氨基]環(huán)戊基}-1H-吲哚-7-甲酰胺(170mg，0.42mmol)、甲酸銨(7eq，2.9mmol，183mg)和10％鈀/碳(90mg)在乙醇(4mL)中的混合物在氮氣中攪拌4小時。反應(yīng)是未完成的，因此將在乙醇(2mL)中的甲酸銨(90mg)和10％鈀/碳(50mg)加入到該混合物中并再繼續(xù)攪拌15小時。反應(yīng)混合物通過玻璃纖維濾紙過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到灰白色固體形式的標題化合物(76mg)。
LC/MSm/z 320，Rt.2.3min。
(178)3-{3-[(乙基磺酰基)氨基]環(huán)戊基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 向3-(3-氨基環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺(62mg 0.19mmol)中加入吡啶(2mL)和乙磺酰氯(1.2eq，0.23mmol，30mg)。將所得橙色溶液在室溫下攪拌5小時。將所得混合物用飽和碳酸氫鈉淬滅并用乙酸乙酯萃取，然后使用疏水性玻璃料干燥，蒸發(fā)至干，得到黃色油，然后使用MDAP提純，得到橙色固體的標題化合物(10mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)10.85(1H，br.s)8.20(1H，br.s)7.99(2H，s)7.78(2H，m)7.45(2H，t)7.38(1H，br.s)7.35(1H，tt)7.24(1H，d)，7.14(1H，s)3.80(1H，m)3.35(1H，m[+H2O])3.00(2H，q)2.5-1.6(6H，3xm，3xCH2)1.5(3H，t)。
LC/MS m/z 412，Rt.3.12min。
(179)5-溴-3-[1-(丙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
向5-溴-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(406mg，1.26mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入丙磺酰氯(200uL，2.04mmol，1.8eq)。將所得混合物在90℃下加熱90小時。將混合物蒸發(fā)至干，接著在2N NaOH(200mL)、鹽水(15mL)和二氯甲烷(2×80mL)和乙酸乙酯(2×70mL)之間進行分配。將合并的有機萃取液干燥，蒸發(fā)至干，得到黃色油，其用MDAP提純，得到固體形式的標題化合物(6.7mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)11.05(1H，br.s)8.15(1H，br s)7.95(1H，br.s)7.83(1H，br.s)7.45(1H，br s)7.18(1H，s)3.70(2H，br.d)3.05(2H，m)2.95(3H，m)2.05(2H，br.d)1.75(2H，m)1.60(2H，dq)1.05(3H，t)。
LC/MS m/z 426.1，Rt.3.13min。
(180)5-溴-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺 將1，1-二甲基乙基7-[(雙{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-5-溴-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(70mg，0.11mmol)在HCl的乙酸溶液(10mL，10mmol，90eq)中的溶液在室溫下攪拌2.5小時。所得混合物在2NNaOH(30mL)、乙酸乙酯(2×10mL)、二氯甲烷(2×10mL)和鹽水(5mL)之間分配。合并有機萃取液，干燥并在真空中進行濃縮，得到固體形式的標題化合物(12.2mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)11.70(1H，br.s)8.88(1H，d)8.48(1H，br.d)8.28(1H，br.s)8.13(1H，s)8.08(1H，dt)7.92(1H，br.s)7.80(1H，s)7.60(1H，br.s)7.45(1H，dd)。
LC/MS m/z 318.1，Rt 2.44min。
(181)5-溴-3-[1-(甲基磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺
將5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺(55mg，0.21mmol)、1-(甲基磺?；?-4-哌啶酮(112mg，0.678mmol，3eq)在甲醇鈉的甲醇溶液(3mL，1.5mmol，6eq)中的混合物在回流下在氮氣中加熱18小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，接著在2N NaOH(40mL)、鹽水(5mL)，二氯甲烷(2×20mL)和乙酸乙酯(2×15mL)之間進行分配。將合并的有機萃取液干燥，然后蒸發(fā)至干。通過制備性色譜法提純，得到固體形式的標題化合物(4.69mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)11.40(1H，br，s)8.20(1H，br.s)8.15(1H，br.s)7.90(1H，br.s)7.55(1H，br.s)7.45(1H，s)6.15(1H，t)3.90(2H，t)2.92(3H，s)2.60(2H，brt)。
LC/MS m/z 398.1，Rt.2.87min。
(182)3-[(4-羥基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺 將[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-N，N，N-三甲基甲銨(methanaminium)碘化物(54.3mg，0.130mmol)、苯酚鈉(150mg，0.89mmol，6.8eq)在乙腈(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。所得混合物蒸發(fā)至干，在5g二氧化硅Bondelute柱上提純，用乙酸乙酯洗脫，接著在MDAP上提純，得到固體形式的標題化合物(4.37mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)10.88(1H，br s)9.15(1H，br.s)7.98(1H，br.s)7.88(1H，br.s)7.83(2H，dd)7.45(2H，t)7.30(1H，tt)7.90(3H，m)6.65(2H，1/2AA’BB’)3.98(2H，s)LC/MS m/z 343.28，Rt.3.33min.
生物學(xué)數(shù)據(jù)IKK2試驗重組人IKK2(殘基1-737)在桿狀病毒中以C-端GST-標記的融合蛋白的形式表達，其活性使用時間分辨熒光能量共振轉(zhuǎn)移(TR-FRET)試驗進行評價。簡言之，將稀釋在試驗緩沖液(50mM HEPES，10mM MgCl2，1mM CHAPSpH7.4，含1mM DTT和0.01％w/v BSA)中的IKK2(5nM最終)加入到含有各種濃度的化合物或DMSO媒介物(3％最終)的孔中。通過加入GST-IκBα底物(25nM最終)/ATP(1μM最終)，總體積30μl來開始反應(yīng)。反應(yīng)在室溫下孵育30分鐘，然后通過加入15μl的50mM EDTA終止。加入在含用W-1024銪螯合物(Wallac OY，Turku，F(xiàn)inland)標記的抗磷酸絲氨酸-IκBα-32/36單克隆抗體12C2(Cell Signalling Technology，Beverly Massachusetts，USA)的緩沖液(100mM HEPES pH7.4，150mM NaCl和0.1％w/v BSA)中的檢測試劑(15μl)和APC標記的抗-GST抗體(Prozyme，San Leandro，California，USA)，所述反應(yīng)在室溫下再孵育60分鐘。使用Packard Discovery plate reader(Perkin-Elmer Life Sciences，Pangbourne，UK)，以特定的665nm能量傳遞信號與基準銪620nm信號的比值，來測量GST-IκBα的磷酸化程度。
在上述鑒定(identified)試驗中，實施例1-182(實施例3、32、33、35、65、81、83、154、157、158、159、161、163和166除外)和稱作中間體7、24和30的化合物全部發(fā)現(xiàn)具有＞4.8的活性。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物， 其中R1表示H、鹵素或基團-YZ；Y表示化學(xué)鍵(即不存在)、C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；Z表示每個包含5-14個環(huán)單元的芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、CN、C1-6羥烷基、苯基、O-(CH2)1-6-苯基、NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5；R3、R4和R5獨立地表示H或C1-6烷基；R2表示H、鹵素或基團-Y1Z1；Y1表示化學(xué)鍵(即不存在)、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基；Z1表示6元芳基、5或6元雜芳基、5-7元雜環(huán)基、C5-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基，其每個可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自SO2R6、NHSO2R6、 COR7、NR7R8、SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素、CONR7R8、NHCOR7或苯基(直接連接或通過C1-6亞烷基、CONH、C2-6亞烯基間隔基連接并任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、OH、鹵素)；R6表示H、C1-6烷基、-(CH2)n苯基或-(CH2)n萘基(其中n是0或1并且其每個苯基或萘基可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR7R8、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基)、CN或-(O)p苯基(其中p是0或1并且所述的苯基任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代))R7和R8獨立地表示C1-6烷基、H、C1-6亞烷基NR9R10；R9和R10獨立地表示C1-6烷基、H；條件是R1和R2不都表示H。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是YZ。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Y是化學(xué)鍵或-CH＝CH-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Y是化學(xué)鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物，其中Z是苯基(其可以是未取代的或被獨立地選自C1-3烷氧基、CN、OH、苯基、-OCH2苯基NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5、鹵素、C1-3羥烷基、C1-4烷基的取代基取代一次或兩次)或選自苯并呋喃基、喹啉基、 嘧啶基、噻吩基、異唑基、吡啶基的雜芳基(其每個可以任選被一個或兩個獨立地選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素的基團所取代)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Z是苯基(其是未取代的或被選自苯基、OCH2苯基、NHSO2CH3、NHCOCH3、CONH2、CON(CH3)2、Cl、F、OCH3、CN、OH、CH2OH、CH3、C(CH3)3的取代基取代一次)或選自苯并呋喃基、喹啉基、 嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、異唑基、吡啶基的雜環(huán)基(其每個是被取代的或被選自-OCH3、CH3、F的基團取代一次)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Z是苯基(其是未取代的或被選自苯基、OCH2苯基、NHSO2CH3、NHCOCH3、CONH2、CON(CH3)2、Cl、F、OCH3、CN、OH、CH2OH、CH3、C(CH3)3的取代基取代一次)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Z是苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中R2是H或Y1Z1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2是Y1Z1。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中Y1是化學(xué)鍵或C1-3亞烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10-11的化合物，其中Z1是苯基(未取代的或被選自NHSO2R6、CONR7R8、CF3、C1-3烷氧基、SO2R6、NHCOR7、SO2NR7R8、NR7R8的一個取代基取代)或含有一個氮原子的6元雜環(huán)基團(其是未取代的或被選自C1-3烷基、CH2苯基、SO2R6、CONR7R8的基團取代一次)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Z1是被SO2R6取代的6元雜環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述的6元雜環(huán)是4-哌啶基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是YZ以及R2是H或Br。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基或Br以及R2是Y1Z1。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是YZ以及R2是Y1Z1。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[4-(乙酰氨基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(氨基羰基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(乙酰氨基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(氨基磺?；?苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-氰基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-羥基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-苯并呋喃-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-聯(lián)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2-萘基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3，5-二甲基-4-異唑基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{2-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(5-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(1-萘基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-碘-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3，5-二苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}苯基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-({[4-(甲氧基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}羰基)苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺甲酸鹽；5-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-碘-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-乙基-3-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(3-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-3-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-環(huán)己烯-1-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-環(huán)己基-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[3-(甲氧基)苯基]乙烯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(丙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-乙?；?4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(N，N-二甲基-β-丙氨?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-乙基-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺甲酸鹽；3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?吡咯烷-3-基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[3-(乙酰氨基)苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-(乙基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[3-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(六氫-1H-氮雜-4-基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺酰基)六氫-1H-氮雜-4-基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{[1-(乙基磺?；?-4-亞哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(3-哌啶基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{2-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]乙基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{[1-(乙基磺?；?-3-哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{苯磺?；?4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2-丙磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-[1-(丙磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-1-哌嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-3-[1-(丙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-(4-氯苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-3-[1-(苯基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙磺?；?-4-哌啶基]-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-聯(lián)苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(6-氟-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(N-乙酰基-3-哌啶基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[3-(乙氧基)苯基]-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-5-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3，5-二氯苯基)-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[2，6-雙(甲氧基)苯基]-3-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-(3-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；3-溴-5-(5-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；5-[2，5-雙(甲氧基)苯基]-3-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-[2，4-雙(甲氧基)苯基]-3-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-溴-5-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；3-溴-5-[2，3，4-三(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[5-溴-2-(甲氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(5-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(1-{[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2-碘苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-戊基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-{1-[(4-丙基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-乙基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(4-氟苯基)氧基]苯基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-(1-{[3-(苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({4-[(2-甲基苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(4′-氯-4-聯(lián)苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(2-甲基苯基)氧基]苯基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-({3-[(2-氯苯基)氧基]苯基}磺?；?-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(5-氯-1-萘基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4′-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(3-聯(lián)苯基磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[(4-氟苯基)甲基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{1-[(5-氯-2-萘基)磺?；鵠-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(1-{[4′-(甲氧基)-4-聯(lián)苯基]磺?；鶀-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(2-氟苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(3-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(丙基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[1-(甲基磺?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(3-氧代環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-苯基-3-{3-[(苯基甲基)氨基]環(huán)戊基}-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-(3-氨基環(huán)戊基)-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-{3-[(乙基磺?；?氨基]環(huán)戊基}-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-[1-(丙基磺?；?-4-哌啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；3-[(4-羥基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺；5-(4-氯苯基)1H-吲哚-7-甲酰胺；5-溴-3(4-哌啶基)1H-吲哚-7-甲酰胺；或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
19.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
20.用于治療的權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18的化合物，其用于治療由不合適的激酶活性介導(dǎo)的疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-18的化合物，其用于治療由不合適的IKK2活性介導(dǎo)的疾病。
23.治療哺乳動物中疾病的方法，所述的疾病由不合適的激酶活性介導(dǎo)，所述方法包括給藥所述的哺乳動物權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述的不合適的激酶活性是不合適的IKK2活性。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述的由不合適的IKK2活性介導(dǎo)的疾病是炎性和組織修復(fù)疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾??；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射-誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、組織和器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、restonosis、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥，所述方法包括給藥哺乳動物治療有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或藥學(xué)功能的衍生物。
26.權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物在制備用于治療由不合適的激酶活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述的不合適的激酶活性是不合適的IKK2活性。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中由不合適的IKK2活性介導(dǎo)的疾病是炎性和組織修復(fù)疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維變性疾病；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線(UV)輻射-誘發(fā)的皮膚損傷；自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、組織和器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、restonosis、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、包括何杰金氏病、惡病質(zhì)、與感染和某些病毒感染有關(guān)的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥，所述方法包括給藥哺乳動物治療有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或藥學(xué)功能的衍生物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途或根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述的IKK2疾病是炎癥或組織修復(fù)疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途或方法，其中所述的IKK2疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘或COPD。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途或方法，其中所述的IKK2疾病是哮喘。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的用途或方法，其中所述的IKK2疾病是COPD。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的用途或方法，其中所述的IKK2疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
34.根據(jù)權(quán)利要求28的用途或根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述的IKK2疾病選自自身免疫疾病、組織或器官排異、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、restonosis、糖尿病、腎小球腎炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和共濟失調(diào)毛細管擴張癥。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途或方法，其中所述的疾病是自身免疫性疾病。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途或方法，其中所述的自身免疫性疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或強直性脊椎炎、糖尿病。
37.根據(jù)權(quán)利要求28的用途或根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述的疾病是癌癥和/或惡病質(zhì)。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的用途或方法，其中所述的癌癥是何杰金氏病。
全文摘要
提供了式(I)的吲哚甲酰胺化合物作為激酶活性的抑制劑，特別是IKK2活性的抑制劑，以及含有它們的組合物和藥物，其用于炎癥和組織修復(fù)疾病。
文檔編號C07D405/04GK1933830SQ200580008362
公開日2007年3月21日 申請日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月15日
發(fā)明者伊恩·R·鮑德溫, 保羅·班博勞夫, 約翰·A·克里斯托弗, 杰弗里·K·克恩斯, 蒂莫西·朗斯塔夫, 戴維·D·米勒 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司