專利名稱：制備包含葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的方法。
背景技術(shù)：
葫環(huán)聯(lián)脲是一類基于甘脲或甘脲類似物的低聚物的大環(huán)化合物。
“葫環(huán)聯(lián)脲”是通過(guò)亞甲基橋連接6個(gè)(6)甘脲分子生成的環(huán)低聚物的名稱。然而，該術(shù)語(yǔ)“葫環(huán)聯(lián)脲”也已被使用，并在本說(shuō)明書中使用以表示一類化合物。為了避免混淆，所述的化合物葫環(huán)聯(lián)脲在本說(shuō)明書中指的是“未取代的葫[6]環(huán)聯(lián)脲”。
未取代的葫[6]環(huán)聯(lián)脲是在1905年的文獻(xiàn)R.Behrend，E.Meyer和F.Rusche，Leibigs Ann.Chem.，339，1，1905的文章中第一次被描述。未取代的葫[6]環(huán)聯(lián)脲的大環(huán)結(jié)構(gòu)是在1981年被W.A.Freeman等人，“葫環(huán)聯(lián)脲”，J.Am.Chem.Soc.，103(1981)，7367-7368第一次描述。未取代的葫[6]環(huán)聯(lián)脲的化學(xué)式為C36H36N24O12且為含有一個(gè)中央腔的大環(huán)化合物。
所述的未取代的葫環(huán)聯(lián)脲十甲基葫[5]環(huán)聯(lián)脲是在1992年被Flinn等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1992，31，1475第一次合成和鑒別的。
不同的未取代的和取代的葫[4至12]環(huán)聯(lián)脲和制備未取代的和取代的葫[4至12]環(huán)聯(lián)脲的方法在申請(qǐng)者的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/AU00/00412(WO00/68232)中被描述，在此引入作為參考。
一類葫[4至20]環(huán)聯(lián)脲和制備這類葫[4至20]環(huán)聯(lián)脲的方法也在US專利號(hào)6,365,734中被描述。
葫[n]環(huán)聯(lián)脲包含一個(gè)含有兩個(gè)入口到中央腔的剛性的中央腔。這些入口被極性基團(tuán)所包圍且直徑比中央腔的內(nèi)徑窄。
不同的葫環(huán)聯(lián)脲類似物最近也被描述(例如，Lagona J等人，″葫[n]環(huán)聯(lián)脲類似物″，Organic Letters，2003，卷5，號(hào)20，3745-3747)。這些類似物有著與葫[n]環(huán)聯(lián)脲類似的大環(huán)結(jié)構(gòu)且與其它化合物以與葫[n]環(huán)聯(lián)脲類似的方式生成絡(luò)合物。像葫[n]環(huán)聯(lián)脲一樣，葫環(huán)聯(lián)脲類似物包含一個(gè)含有兩個(gè)入口到中央腔的剛性的中央腔，該入口被極性基團(tuán)所包圍且直徑比中央腔的內(nèi)徑窄。
葫[4至12]環(huán)聯(lián)脲和葫環(huán)聯(lián)脲類似物選擇性地與不同的分子絡(luò)合。例如，葫[4至12]環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的中央腔選擇性地包封氣體和揮發(fā)性分子。葫[4至12]環(huán)聯(lián)脲和葫環(huán)聯(lián)脲類似物也能選擇性地與在中央腔極性末端的分子形成絡(luò)合物。
葫[4至12]環(huán)聯(lián)脲和葫環(huán)聯(lián)脲類似物能被用來(lái)與氣體、揮發(fā)物和其它分子生成絡(luò)合物，之后釋放它們。這些屬性給予葫[4至12]環(huán)聯(lián)脲和葫環(huán)聯(lián)脲類似物廣闊的不同用途。這些用途包括例如■截留和除去污染物，■作為添味劑使用，隨著時(shí)間緩慢地釋放香味。
■捕捉令人不舒服的氣味或有毒的蒸汽，以及■化學(xué)凈化或分離技術(shù)，例如，在色譜柱中。
這些葫環(huán)聯(lián)脲和葫環(huán)聯(lián)脲類似物的用途包括生成一種葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物與另一種分子的絡(luò)合物。典型地該絡(luò)合物是通過(guò)移動(dòng)一種含分子的氣體或液體穿過(guò)葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物使葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物與該分子相接觸來(lái)生成。然而，在很多情況下，一些葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物分子在這個(gè)過(guò)程中丟失，或者通過(guò)物理的吹走，或者通過(guò)該氣體或液體穿過(guò)葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的運(yùn)動(dòng)而沖走，或者通過(guò)葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物溶解在液體中隨著液體被沖走。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者探尋開(kāi)發(fā)一種制備包含多個(gè)(兩個(gè)或更多)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的方法。根據(jù)該化合物的大小，包含多種葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物，通常對(duì)因氣體或液體運(yùn)動(dòng)的物理性吹走或沖刷比對(duì)包含一個(gè)單葫環(huán)聯(lián)脲基的較小的葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物分子更不敏感。而且，由于這種化合物的高分子量，如果該化合物溶于液體中，可使用人造的或生物膜(membrane)或薄膜(film)保存該化合物在所給的液體環(huán)境中。
包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物可通過(guò)制備葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物然后為連接有機(jī)分子使用技術(shù)中已知的反應(yīng)連接葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲來(lái)制備。例如，兩個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物可通過(guò)在葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的適當(dāng)?shù)娜〈g的縮合反應(yīng)來(lái)連接。然而，這個(gè)過(guò)程包含首先生成葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的步驟，然后是連接生成的葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的單獨(dú)步驟。
提供一種可替換的方法來(lái)制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物將會(huì)是有利的。
本發(fā)明者目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種可替換的方法來(lái)制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。
在一方面，本發(fā)明提供了一種制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的方法，此方法包括的步驟為(a)生成包含一種或多種式(1)的化合物的混合物A-L-A(1)其中，L為連接基團(tuán)；以及每個(gè)A為獨(dú)立地選擇且為式(A)的基團(tuán) 其中對(duì)于式(A)中每個(gè)式(B)的單元 R1和R2可以相同或不同，以及每個(gè)獨(dú)立地選自連接到L的鍵或一價(jià)的基團(tuán)，或者R1、R2以及和它們結(jié)合在一起的碳原子生成任選地取代的環(huán)狀基團(tuán)，或者式(B)的一個(gè)單元的R1和式(B)的相鄰單元的R2結(jié)合在一起生成鍵或二價(jià)基團(tuán)，以及每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR′、＝CXZ、＝CZR′、＝CXR″和＝CZ2，其中Z為吸電子基團(tuán)，R′選自連接到L的鍵、H、一種任選地取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和的或不飽和的烴基、或任選地取代的雜環(huán)基，以及R″為連接到L的鍵；以及每個(gè)R6獨(dú)立地選自連接到L的鍵、H、烷基、芳基；R7和R8可以相同或不同且獨(dú)立地選自H和-CHR6OR6，或者R7和R8結(jié)合在一起生成基團(tuán)-CHR6-O-CHR6-，其中每個(gè)R6獨(dú)立地選自連接到L的鍵、H、烷基和芳基；R9和R10可以相同或不同且獨(dú)立地選自H和-CHR6OR6，或者R9和R10結(jié)合在一起生成基團(tuán)-CHR6-O-CHR6-，其中每個(gè)R6獨(dú)立地選自連接到L的鍵、H、烷基和芳基；以及x為0或從1到10的整數(shù)，典型地x為0、1、2、3或4；只要至少一個(gè)R1、R2或R6為連接到L的鍵，或至少一個(gè)R3為＝NR″、＝CZR″或＝CXR″，其中R″為連接到L的鍵；以及一種酸；以及(b)使所述的混合物暴露于使至少一些基團(tuán)A生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的有效條件，由此生成包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。
R1和R2在式(A)中的式(B)的不同單元可以相同或不同。
z可能例如為-NO2、-CO2R、-COR或-CX3，其中X為鹵素，R為H、一種任選地取代的直鏈、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或未飽和的烴基或一種任選地取代的雜環(huán)基。
典型地，式(A)中的每個(gè)R6為H、烷基、芳基，更典型地H。典型地R3為＝O。
在一些實(shí)施方案中，所述的混合物進(jìn)一步包含一種或多種能連接兩個(gè)基團(tuán)A的化合物(“一種附加的化合物”)。典型地，在這些實(shí)施方案中，至少某些葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)會(huì)從式(1)的一個(gè)分子的基團(tuán)A、式(1)的另外一個(gè)分子的基團(tuán)A和一個(gè)或多個(gè)所述的附加化合物生成。
所述的附加化合物可能為如下定義的式(2)或式(6)的化合物。
典型地，所述的附加化合物為式(2)的化合物 其中在化合物中的式(B)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同，以及每個(gè)為一種一價(jià)基團(tuán)，或者R1、R2以及和它們結(jié)合在一起的碳原子生成一種任選地取代的環(huán)狀基團(tuán)，或者式(B)的一個(gè)單元的R1和式(B)的一個(gè)相鄰單元的R2結(jié)合在一起生成一種鍵或一種二價(jià)基團(tuán)，以及，每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z為一種吸電子基團(tuán)如-NO2、-CO2R、-COR或-CX3，X為鹵素，以及R為H、一種任選地取代的直鏈、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的烴基、或一種任選地取代的雜環(huán)基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；R11和R12可以相同或不同，獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R11和R12結(jié)合在一起生成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選擇且如上定義，R13和R14可以相同或不同，獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或者R13和R14結(jié)合起來(lái)生成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選擇且如上定義；以及
y為0或從1到9的整數(shù)；典型地y為0、1或2。
R1和R2在式(2)中式(B)的不同單元可以相同或不同。典型地，R5為H。典型地，R3為＝O。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述的附加化合物為式(6)的雙-肼化合物 其中R11、R12、R13和R14如上和式(2)一樣定義；典型地，每個(gè)R11至R14為H。
如果在混合物中所述式(1)化合物的一個(gè)化合物或多個(gè)化合物中的基團(tuán)A平均包含一到兩個(gè)式(B)的單元，那么該混合物典型地包括一個(gè)或多個(gè)附加化合物。
本發(fā)明方法的步驟(b)典型地包括加熱該混合物到20℃至120℃的溫度。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(b)進(jìn)一步包含使一種或多種式(1)的化合物與一種能在基團(tuán)A之間、或者在基團(tuán)A和附加的化合物之間生成橋接的化合物相接觸。典型地，通過(guò)將該化合物引入包含所述的一個(gè)或多個(gè)式(1)的化合物和所述的酸的混合物中，來(lái)使一個(gè)或多個(gè)式(1)的化合物與這種化合物相接觸。
典型地，所述的能在基團(tuán)A之間、或者在基團(tuán)A和附加的化合物之間生成橋接的化合物為式R5COR5的化合物，其中R5如上定義，且每個(gè)R5獨(dú)立地選擇，式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中R5如上定義，每個(gè)R5獨(dú)立地選擇，三噁烷、任選地取代的3，4-二氫吡喃或任選地取代的2，3-二氫呋喃。這些化合物能在基團(tuán)A之間、在基團(tuán)A和式(2)或(6)的化合物之間生成式-CHR5-的橋接。正如將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，這些化合物在基團(tuán)A之間、在基團(tuán)A和式(2)或(6)的化合物之間生成式-CHR5-橋接，通過(guò)與基團(tuán)R7至R14的反應(yīng)、或置換R7至R14生成連接到與R7至R14連接的氮原子的式-CHR5-的橋接。
正如將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在混合物中為了在本發(fā)明方法步驟(b)中生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)，不必包含一種能在基團(tuán)A之間、或者在基團(tuán)A和附加的化合物之間生成橋接的化合物。例如，如果所有在式(1)的化合物和式(2)或(6)的附加化合物中的基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14，如果有的話，在混合物中不是H，基團(tuán)A能彼此反應(yīng)及與式(2)和(6)的附加化合物反應(yīng)，如果有的話，在本發(fā)明方法步驟(b)中生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)而沒(méi)有這種化合物存在。然而，如果所有基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14為H，那么這種化合物必須包含在混合物中，為了使基團(tuán)A能彼此及與式(2)或(6)的附加化合物反應(yīng)，如果有的話，在該方法步驟(b)中生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)。
典型地，如果在混合物中式(1)、(2)和(6)的化合物中的基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14，是H的和不是H的摩爾比值大于1，那么一種能在基團(tuán)A之間以及在基團(tuán)A和式(2)或(6)的化合物之間生成橋接的化合物包含在混合物中。
包含一種或多種式(1)的化合物和酸的混合物可以通過(guò)將一種或多種式(1)的化合物加入到酸中并混合來(lái)制備。如果所述的混合物進(jìn)一步包含其它成分，如一種或多種附加化合物或一種或多種能在基團(tuán)A之間或在基團(tuán)A和附加化合物之間生成橋接的化合物，那么該混合物可通過(guò)使混合物的不同成分以任意順序結(jié)合來(lái)制備。
在式(1)中，連接基L可以是任何能連接兩個(gè)基團(tuán)A的基團(tuán)。L典型地為一種連接兩個(gè)基團(tuán)A的二價(jià)的基團(tuán)。然而，在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)L可含有超過(guò)一個(gè)的鍵連到基團(tuán)A的一個(gè)或兩個(gè)上。所述的連接基可例如為一種有機(jī)基團(tuán)如烴鏈或聚合物鏈、或一種金屬或金屬絡(luò)合物。L典型地為一種聚合物或其它有機(jī)基團(tuán)。連接基L可以短的如-CH2-、-O-或-NH-，或長(zhǎng)的如聚合物鏈。
典型地，基團(tuán)A通過(guò)在基團(tuán)A中的一個(gè)R1或R2位的一個(gè)鍵(即式(A)中一個(gè)R1或R2是一種連接L的鍵)、或者通過(guò)在基團(tuán)A中式(B)的一個(gè)單元中兩個(gè)R1和R2的一個(gè)鍵(即式(A)中式(B)的一個(gè)單元中的兩個(gè)R1和R2每個(gè)都為一種連接L的鍵)連接到連接基L。然而，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述的基團(tuán)A通過(guò)在R6或R3上的一個(gè)鍵連接到連接基L(即式(A)中的一個(gè)R6是一種連接L的鍵，或者式(A)中一個(gè)R3為＝NR″、＝CXR″或＝CZR″，其中R″是一種連接L的鍵)。
在一些實(shí)施方案中，所述的連接基L包含一個(gè)或多個(gè)另外的基團(tuán)A。例如，該基團(tuán)L可包含被一種或多種包含式(A)的基團(tuán)的基團(tuán)取代的聚合物鏈。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種由本發(fā)明方法制備的包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。
定義考慮到在WO 00/68232和US專利號(hào)6,365,734中描述的葫環(huán)聯(lián)脲以及發(fā)明者的進(jìn)一步的工作，葫環(huán)聯(lián)脲的類比在WO 00/68232或US專利號(hào)6,365,734中描述的更廣泛。
正如這里使用的，所述的術(shù)語(yǔ)“葫環(huán)聯(lián)脲”指的是式(C)的化合物 其中，在化合物中式(D)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同，以及每個(gè)為一價(jià)基團(tuán)，或者R1、R2以及和它們結(jié)合在一起的碳原子生成一種任選地取代的環(huán)狀基團(tuán)，或者式(D)的一個(gè)單元的R1和式(D)的相鄰單元的R2結(jié)合在一起生成鍵或一價(jià)基團(tuán)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z為一種吸電子基團(tuán)如-NO2、-CO2R、-COR或-CX3，X為鹵素，以及R為H、一種任選地取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的烴基、或一種任選地取代的雜環(huán)基；以及每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；以及n為聚合度，即化合物中式(D)的單元數(shù)。
為了區(qū)分不同的葫環(huán)聯(lián)脲，發(fā)明者已經(jīng)采用了術(shù)語(yǔ)“葫[n]環(huán)聯(lián)脲”，其中n為葫環(huán)聯(lián)脲的聚合度，即葫環(huán)聯(lián)脲大環(huán)中的式(D)的單元數(shù)。例如，一個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲包含8個(gè)式(D)的單元連接在一起就可用葫[8]環(huán)聯(lián)脲來(lái)表示。
除非另外的說(shuō)明，這里使用的術(shù)語(yǔ)“葫環(huán)聯(lián)脲”和“葫[n]環(huán)聯(lián)脲”指的是一種葫[n]環(huán)聯(lián)脲，其中n為從4到12的整數(shù)。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“未取代的葫環(huán)聯(lián)脲”和“未取代的葫[n]環(huán)聯(lián)脲”指的是一種葫環(huán)聯(lián)脲，其中在葫環(huán)聯(lián)脲中式(D)的所有單元中，R3為＝O，R1、R2和R5為H。正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“取代的葫環(huán)聯(lián)脲”和“取代的葫[n]環(huán)聯(lián)脲”指的是一種除未取代的葫環(huán)聯(lián)脲之外的葫環(huán)聯(lián)脲。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“葫環(huán)聯(lián)脲類似物”指的是一種包含與葫[n]環(huán)聯(lián)脲的大環(huán)類似的大環(huán)的化合物，這樣以至于大環(huán)包含一個(gè)含有兩個(gè)入口到中央腔的剛性的中央腔，這些入口被極性基團(tuán)所包圍且直徑比中央腔的內(nèi)徑更窄；以及其中該化合物能與其它分子以與葫[n]環(huán)聯(lián)脲同樣或基本上同樣的方式生成絡(luò)合物。葫環(huán)聯(lián)脲類似物可例如具有如上定義的式(C)的葫環(huán)聯(lián)脲的基本環(huán)節(jié)構(gòu)，但是其中式(D)的單元的一個(gè)或一些，并非所有，被另一種如下式的基團(tuán)所替換 正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)”指的是葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的大環(huán)，該大環(huán)包含一個(gè)含有兩個(gè)入口到中央腔的剛性的中央腔，這些入口被極性基團(tuán)所包圍且其直徑比中央腔的內(nèi)徑更窄。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“葫[n]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)”指的是含有上式(C)所示的環(huán)節(jié)構(gòu)的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)，即，部分式(C)不包括基團(tuán)R1、R2、R5和R。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“甘脲類似物”指的是式(5)的化合物
其中，R1和R2可以相同或不同，以及每個(gè)為一種一價(jià)基團(tuán)，或者R1、R2以及和它們結(jié)合在一起的碳原子生成一種任選地取代的環(huán)狀基團(tuán)，以及R3和R11至R14如上和式(2)一樣定義。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是直鏈的、支鏈的或單或多環(huán)的烷基。典型地，所述的烷基為C1至C30烷基，例如C1至C6烷基。直鏈和支鏈的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、1，2-二甲丙基、1，1-二甲丙基、己基、4-甲戊基、1-甲戊基、2-甲戊基、3-甲戊基、1，1-二甲丁基、2，2-二甲丁基、3，3-二甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、1，2，2-三甲丙基和1，1，2-三甲丙基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“烯基”指的是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烯基。典型地，所述的烯基為C2至C30烯基，例如C2至C6烯基。烯基的例子包括乙烯基、丙稀基、1-甲乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基環(huán)戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、環(huán)己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、環(huán)辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁間二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、1，3-環(huán)庚二烯基、1，3，5-環(huán)庚三烯基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯基。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“炔基”指的是直鏈、支鏈或環(huán)狀的炔基。典型地，所述的炔基為C2至C30炔基，例如C2至C6炔基。
正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是單核、多核的、共軛的或稠合的芳香烴或芳香的雜環(huán)體系的基團(tuán)。芳基的例子包括苯基、萘基和呋喃基。當(dāng)所述的苯基包含一個(gè)雜環(huán)的芳香環(huán)體系時(shí)，該雜環(huán)芳香環(huán)體系可能包含1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述正如將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，在式(1)和(2)中，R1和R2可以是任何在一種或多種式(1)的化合物中不阻止的基團(tuán)A在本發(fā)明方法的步驟(b)反應(yīng)生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的基團(tuán)。本發(fā)明不限于R1和R2是特殊基團(tuán)的方法。
在式(1)、(2)和(5)，當(dāng)R1或R2為一價(jià)基團(tuán)，該一價(jià)基團(tuán)典型地為-R、-OR、-NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-NO2、-CN、-X、-COR、-COX、-COOR、 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SeR、-SiR3其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SR、-SOR、 SO2R、-S-S-R、-BR2其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-PR2其中每個(gè)R是獨(dú)立地， 其中每個(gè)R是獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R是獨(dú)立地選擇，-P+R2其中每個(gè)R是獨(dú)立地選擇，或一種金屬或金屬絡(luò)合物。
其中R為H，一種任選地取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的烴基，或一種任選地取代的雜環(huán)基，以及X為鹵素。
當(dāng)R1或R2為一種一價(jià)基團(tuán)，該一價(jià)基團(tuán)可例如為H、一種任選地取代的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等)、任選地取代的烯基、任選地取代的炔基、任選地取代的雜環(huán)或任選地取代的芳基(如苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、硫苯基或吡唑基)、-OR、-SR或-NR2。
在一些實(shí)施方案中，R1或R2為一種包含少于30個(gè)碳原子的一價(jià)基團(tuán)。該一價(jià)基團(tuán)可例如為一個(gè)C1至C30的烷基、C2至C30的烯基、一種包含5至30個(gè)碳原子的環(huán)烴基、一種包含4至30個(gè)碳原子并含有一個(gè)或多個(gè)如O、N或S雜原子的脂肪環(huán)基、一種包含6至30個(gè)碳原子且沒(méi)有雜原子的芳基、或一種包含5至30個(gè)碳原子并含有一個(gè)或多個(gè)如O、N或S雜原子的雜芳基。
R1或R2可例如為一種烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。R1或R2也可為一種羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷氨基或硫代烷基。
由R1、R2和它們結(jié)合的碳原子生成的任選地取代的環(huán)狀基的例子，包括任選地取代的飽和的或不飽和的包含5至30個(gè)碳原子的環(huán)烴基，以及任選地地取代的飽和的或不飽和的包含3至30個(gè)、典型地4至30個(gè)碳原子并含有一個(gè)或多個(gè)如O、N或S雜原子的環(huán)狀基。該任選地取代的環(huán)狀基可包含兩個(gè)或更多稠環(huán)。
所述的可連接式(A)中式(B)的相鄰單元、式(2)中式(B)的相鄰單元、或葫[n]環(huán)聯(lián)脲中式(D)的相鄰單元的R1和R2的二價(jià)基團(tuán)，可例如為一種任選地取代的包含一個(gè)或多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的二價(jià)烴基。該二價(jià)基團(tuán)可由構(gòu)成或包含一個(gè)或多個(gè)如O、N或S的雜原子。
當(dāng)R或R′為一種任選地取代的烴基或一種任選地取代的雜環(huán)基，R或R′可例如為一種任選地取代的烷基、一種任選地取代的烯基、一種任選地取代的炔基或一種任選地取代的芳基。
當(dāng)R或R′為一種任選地取代的烴基或一種任選地取代的雜環(huán)基，該烴基或雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。類似地，當(dāng)R1、R2和它們結(jié)合的碳原子生成一種任選地取代的環(huán)狀基，該環(huán)狀基可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。所述的任選的取代基可為任何基團(tuán)以及可例如為一種任選地取代的烷基、一種任選地取代的烯基、一種任選地取代的炔基、一種任選地取代的雜環(huán)基、一種任選地取代的芳基、鹵素(F、Cl、Br或I)、羥基、烷氧基、羰基、?；u、硝基、羧酸、羧酸酯、氨基、亞氨基、氰基、異氰酸鹽、巰基(thiol)、硫羥酸酯、硫代酰胺、硫代脲、砜、硫化物、亞砜或磺酸基或一種金屬或金屬絡(luò)合物。所述的任選的取代基也可為硼烷、含磷的基團(tuán)如膦、烷基膦、磷酸鹽或磷酰胺、含硅的基團(tuán)或含硒的基團(tuán)。
典型地，Z為-NO2、-CO2R、-COR或-CX3，其中X為鹵素(F、Cl、Br或I)，R為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或飽和的或不飽和的雜環(huán)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在式(1)和(2)的化合物中的式(B)的所有單元中，R3為＝O，R5為H。
基團(tuán)L可為任何能連接兩個(gè)基團(tuán)A的基團(tuán)。L典型地為一種二價(jià)有機(jī)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，L為一種聚合物。在一些實(shí)施方案中L為一種式-(CR2)a-(E-(CR2)b-)c(CR2)d-或-(CR2)a-(E-(CR＝CR)b-)c(CR2)d-的基團(tuán)，其中E為-O-、-NR-、-S-、一種飽和的或不飽和的二價(jià)烴基，或一種任選地取代的脂肪的或芳香的二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)；R如上述式(2)一樣定義；以及a、b、c和d每個(gè)為0或從1到30的整數(shù)，只要并非所有a、b、c和d為0。例如，L可為式-(CR2)a-、-(CR＝CR)a-或-(NR)a-，其中R如上定義，a是從1到30的整數(shù)。當(dāng)E為一種任選地取代的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，該雜環(huán)基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。所述的任選的取代基可為任何基團(tuán)以及可例如為一種任選地取代的烷基、任選地取代的烯基、任選地取代的炔基、任選地取代的雜環(huán)基、任選地取代的芳基、鹵素(F、Cl、Br或I)、羥基、烷氧基、羰基、?；u、硝基、羧酸、羧酸酯、氨基、亞氨基、氰基、異氰酸鹽、巰基、硫羥酸酯、硫代酰胺、硫代脲、砜、硫化物、亞砜或磺酸基或一種金屬或金屬絡(luò)合物。所述的任選的取代基也可為硼烷、含磷的基團(tuán)如膦、烷基膦、磷酸鹽或磷酰胺、含硅的基團(tuán)或含硒的基團(tuán)。
L可例如為-CH2-、-(CH2)n-、-(CH＝CH)n-、-O-、-NH-、-CH2-NH-、-CH(CH3)(CH2)nCH(CH3)-或-(CH2)n-N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(CH2)p-，其中n和p為整數(shù)，例如從1到30的整數(shù)，如1、2、3、4、5、6、7等。L也可為一種有機(jī)金屬基團(tuán)如-CH2Si(R)2CH2-，其中R為H，一種任選地取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的烴基或一種任選地取代的雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，L為一種金屬原子，或包括一種金屬原子且式(1)的化合物為金屬絡(luò)合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的附加的化合物為式(2)的化合物。正如將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，如果在混合物中式(1)和(2)的化合物中的基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14不是氫，那么該方法步驟(b)中基團(tuán)A能彼此反應(yīng)及與式(2)的化合物反應(yīng)生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)而沒(méi)有能在兩個(gè)基團(tuán)A之間及基團(tuán)A和式(2)的化合物之間生成橋接的化合物存在。然而，如果所有這些基團(tuán)為H，或者如果在基團(tuán)A和能生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的式(2)的一個(gè)或多個(gè)化合物中，基團(tuán)為H的總數(shù)比不為H的總數(shù)大，為了基團(tuán)A和所述的式(2)的一個(gè)或多個(gè)化合物在該方法步驟(b)能生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)，則在混合物中必須包含一種能在兩個(gè)基團(tuán)A之間以及基團(tuán)A和式(2)的化合物之間生成橋接的化合物。
能在兩個(gè)基團(tuán)A之間以及基團(tuán)A和式(2)或(6)的化合物之間生成橋接的化合物，典型地選自式R5COR5的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基，式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基、三噁烷、任選地取代的3，4-二氫吡喃和任選地取代的2，3-二氫呋喃。
所述的任選地取代的3，4-二氫吡喃或任選地取代的2，3-二氫呋喃可被如烷基、烯基、炔基、芳基或鹵素所取代。式R5COR5的化合物可例如為甲醛。
典型地，所述的混合物進(jìn)一步包含一種模板化合物。正如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“模板化合物”指的是在本發(fā)明方法中影響不同大小葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的相對(duì)含量的化合物。例如，一種模板化合物當(dāng)被加入到混合物中，會(huì)改變其比率，譬如，葫[5]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)對(duì)葫[6]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)之比，當(dāng)該比率與使用不包含模板化合物或包含一種不同的模板化合物生成的葫[5]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)和葫[6]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的比率相比較時(shí)，但是在同樣的條件下反應(yīng)則會(huì)不同。
典型地，所述的模板化合物為一種鹽。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多其它化合物也能作為模板化合物。
任何能改變本發(fā)明方法生成的不同大小的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的比率的化合物可作為模板化合物使用。該模板化合物可為一種有機(jī)化合物、一種有機(jī)化合物的鹽、或一種無(wú)機(jī)化合物。可作為模板化合物使用的合適的化合物包括氯化銨、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化銣、氯化銫、溴化銨、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銣、溴化銫、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銣、碘化銫、硫酸鉀、硫酸鋰、氯化四丁銨、氯化四乙銨、鄰碳硼烷、硫代乙酰胺、N-(1-萘基)乙二胺、2，2’-聯(lián)喹啉、對(duì)溴苯胺、?；撬帷⑺倪蛩{(lán)、2-氨基-3-甲基苯甲酸、吲哚-3-乙醛、胱氨酸、4-乙酰胺基苯胺、對(duì)氨基苯酚、乙酰胺、4-氨基苯乙酮、4-二甲基氨基苯甲醛、2-氨基苯并咪唑、二-(4，4’-聯(lián)吡啶)-α，α’-二甲苯、紅磷、和鋰對(duì)甲苯磺酸鹽。本發(fā)明者相信大量的其它化合物可適合作為模板化合物使用，因此上面所列的不能被認(rèn)為是沒(méi)有遺漏的。酸的陰離子也可考慮作為模板化合物。
所述的模板化合物可單獨(dú)地加入反應(yīng)混合物中，或者兩種或更多的模板化合物可加入到反應(yīng)混合物中。
如果一種鹽作為模板化合物使用，該鹽優(yōu)選地為一種金屬鹵化物、鹵化銨、金屬硫酸鹽或金屬甲苯磺酸鹽。優(yōu)選地鹽的陰離子對(duì)應(yīng)使用的酸的陰離子。例如，當(dāng)酸使用的是鹽酸，金屬氯化物或氯化銨就是優(yōu)選的鹽。類似地，當(dāng)氫碘酸為該酸時(shí)，含碘化物的鹽優(yōu)選地被使用，以及在使用氫溴酸時(shí)，優(yōu)選地使用含溴鹽。
所述的酸優(yōu)選地為一種強(qiáng)無(wú)機(jī)酸或一種強(qiáng)有機(jī)酸。原則上，任何酸都可使用。該酸作用來(lái)催化反應(yīng)發(fā)生。
優(yōu)選的酸包括硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氘化的硫酸、磷酸。應(yīng)當(dāng)理解這份列表并不是窮舉，任何能催化該反應(yīng)的酸可在本發(fā)明方法中都可使用。
所述的混合物可能是或可能不是一種水溶液。當(dāng)該化合物是水溶液時(shí)，所述的酸優(yōu)選地以一定量包含在混合物中，這樣以至于混合物中酸的濃度大于5M。
一種溶劑也可能加入到該混合物中。該溶劑可例如選自三氟乙酸、甲磺酸、1，1，1-三氟乙醇或一種離子性液體。
典型地，步驟(b)包含使該混合物暴露于使至少某些基團(tuán)A反應(yīng)生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的有效的條件中，其中至少生成的一些葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)是從式(1)的一種分子的基團(tuán)A和式(1)的另一種分子的基團(tuán)A生成的。
本發(fā)明方法的步驟(b)典型地包括加熱該混合物到20℃至120℃的溫度，維持一段時(shí)間足以生成一種含有多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。典型地，所述的溫度為60℃至110℃，最優(yōu)選地從80℃至110℃。優(yōu)選地要使混合物避免沸騰。不必要在回流下加熱但是可以使用。
在一些實(shí)施方案中，步驟(b)包括使所述的一個(gè)或多個(gè)式(1)的化合物與一種能在基團(tuán)A之間、或者在基團(tuán)A和附加的化合物之間生成橋接的化合物接觸，并加熱該混合物到20℃至120℃的溫度，維持一段時(shí)間足以生成一種含有多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。
本發(fā)明方法在下面描述作為隨后的非限制性例子的參考。
1.式(1)和(2)的化合物的制備式(1)和(2)的化合物可由各種各樣的方法制備。
(a)式(5)的甘脲類似物的合成式(2)包括如上定義的式(5)的甘脲類似物式(5)包括下式的甘脲 式(5)也包括下式的取代的甘脲 文獻(xiàn)中已知有大量的取代的甘脲。尤其提到由Harro Petersen在Synthesis，1973，249-293寫的綜述文章，包含一系列大約30種取代的甘脲。該文獻(xiàn)因?yàn)槲恼鹿_(kāi)了一些其它的取代的甘脲的例子，使人相信本質(zhì)上任何α-或β-二酮可被用來(lái)制備取代的或未取代的甘脲。
更多取代的甘脲在WO 00/68232中公開(kāi)。
取代的甘脲和其它甘脲類似物可通過(guò)技術(shù)中已知的方法制備。例如，取代的甘脲和其它甘脲類似物可按Harro Petersen在Synthesis，1973，249-293的綜述文章中的描述來(lái)制備。
甘脲類似物可例如按以下反應(yīng)流程描述的制備 流程1
流程2其中每個(gè)R1、R2和R3基團(tuán)獨(dú)立地選擇，且如上述式(2)一樣定義，以及X為一種離去基團(tuán)如鹵素或硫醚。
流程1的反應(yīng)可按以下條件執(zhí)行a)室溫在水中反應(yīng)幾天；b)在共溶劑存在或不存在的情況下在酸性水中反應(yīng)；c)在酸性催化劑存在的情況下在烴類溶劑中反應(yīng)，而反應(yīng)的水共沸地除去；d)在Lewis酸存在的情況下在烴類溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)中產(chǎn)生的水可以除去也可以不除去。
在流程2中，生成二胺中間體的反應(yīng)在共溶劑存在或不存在的情況下在酸性水中進(jìn)行。二胺中間體生成甘脲類似物的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。流程2生成甘脲類似物的反應(yīng)例子，其中一個(gè)R3為＝NH另一個(gè)R3為＝O，在I.J.Dagley和M.Kony，Heterocycles 1994，38，595中描述。
流程1可以，例如，用來(lái)制備下面的取代的甘脲(化合物1.1至1.13)
在上面的化合物1.2中，X為鹵素。
其中R11和R12結(jié)合起來(lái)生成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-以及R13和R14結(jié)合起來(lái)生成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-的式(2)的化合物，可通過(guò)混合其中R11至R14為H的式(2)的化合物，和三噁烷，及R5如上定義、每個(gè)R5獨(dú)立地選擇的式(R5)2CO的化合物或式R5OC(R5)2OR5的化合物，以及一種酸，并加熱該混合物到大約20℃至60℃來(lái)制備。典型地，當(dāng)使用一種強(qiáng)無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸時(shí)，該混合物被加熱到20℃至40℃之間。然而，如果使用一種弱酸如三氟乙酸時(shí)，該混合物能被加熱到大約60℃。
其中R11至R14的一些或全部為-CHR5OR5的式(2)的化合物，可通過(guò)使R11至R14為H的式(2)的化合物與X為鹵素、每個(gè)R5獨(dú)立地選擇且如上定義的式XHR5COR5的化合物，在堿性條件下起反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)典型地發(fā)生在室溫進(jìn)行，但是反應(yīng)混合物能被加熱到大約40℃。
實(shí)施例1在懸浮于7M鹽酸(1.27mL)中的3a-(4-(1-氯丁烷)-6a-甲基甘脲(化合物1.7)(1g，4.2mmol)中，加入40％甲醛(15mL)并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。所生成的沉淀的二醚通過(guò)過(guò)濾收集用水清洗并干燥。
實(shí)施例2在溶解于濃硫酸(7mL)中的3a-(對(duì)碘代苯)-6a-甲基甘脲(化合物1.2，其中X＝I)(1g，1.8mmol)中，室溫加入40％甲醛(1.7mL)。20-30分鐘之后將該混合物倒入冰水中，沉淀的二醚通過(guò)過(guò)濾收集和在80℃真空干燥，產(chǎn)率80％。
實(shí)施例3在溶解于濃硫酸(7mL)中的3a，6a-二苯基甘脲(1g，1.8mmol)中，室溫加入40％甲醛(0.7mL)。20-30分鐘之后將該混合物倒入冰水中，沉淀的二醚通過(guò)過(guò)濾收集和在80℃真空干燥，產(chǎn)率95％。
實(shí)施例4在溶解于濃硫酸(6mL)中的3a，6a-二(對(duì)碘代苯)甘脲(1g，1.8mmol)中，室溫加入40％甲醛(0.54mL)。20-30分鐘之后將該混合物倒入冰水中，沉淀的二醚通過(guò)過(guò)濾收集和在80℃真空干燥。
實(shí)施例53a，6a-環(huán)戊烷甘脲(1g，5.49mmol)在室溫加入到二甲基亞砜(1mL)、水(2mL)和40％甲醛(1.6mL)的混合物中，該混合物的pH用1M NaOH調(diào)節(jié)到9。12小時(shí)之后將該混合物倒入甲醇(15mL)中，沉淀的四醇(化合物2.6)通過(guò)過(guò)濾收集和在80℃真空干燥，產(chǎn)率82％。
實(shí)施例6在溶解于三氟乙酸(2mL)中的3a-(4-丁醇-2-烯)-6a-甲基甘脲(化合物1.3)(1g，0.48mmol)中，加入40％甲醛(1.46mL)并將該混合物加熱到60℃維持12小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后得到二醚，產(chǎn)率70％。在少于1小時(shí)的短反應(yīng)時(shí)間下，生成醇類和醚類的混合物。
甘脲的二醚類似物也可在無(wú)水的條件下制備，類似于A.Wu，A.Chakraborty，D.Witt，J.Lagona，F(xiàn).Damkai，M.A.Ofori，J.K.Chiles，J.C.Fettinger，和L.Isaacs記載于J.Org.Chem.2002，67，5817-5830的方法，特此引入作為參考。
(b)低聚物的合成式(2)的化合物包括通過(guò)式-CHR5-橋連的含有2至10個(gè)式(B)的單元的低聚物。這些低聚物，和如上定義的但是其中y為10的式(2)的低聚物，可被用作如下“(C)式(1)的化合物的合成”中描述的制備式(1)的化合物的前體。
甘脲類似物可被用來(lái)制備這類低聚物。該低聚物可通過(guò)使一種或多種甘脲類似物與一種酸混合來(lái)制備，如果需要一種能在甘脲類似物之間生成式-CHR5-的橋接的化合物，加熱該混合物。能生成式-CHR5-橋接的化合物可以為三噁烷，一種式R5COR5的化合物或一種式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中R5如上定義且每個(gè)R5獨(dú)立地選擇。
含有通過(guò)式-CHR5-橋連的2個(gè)或更多式(B)單元的式(2)的化合物也能與甘脲類似物或另一種含有通過(guò)式-CHR5-橋連的2個(gè)或更多式(B)單元的式(2)的化合物反應(yīng)，在與上面描述的類似的條件下產(chǎn)生一種包含更多式(B)單元的低聚物。
本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用合適的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，含有通過(guò)式-CHR5-橋連的2至11個(gè)式(B)單元的低聚物可被制備，且沒(méi)有低聚物反應(yīng)生成葫環(huán)聯(lián)脲。典型地，所述的低聚物通過(guò)加熱反應(yīng)混合物到低于50℃的溫度，維持少于大約20小時(shí)來(lái)制備。這個(gè)過(guò)程典型地導(dǎo)致生成包含不同數(shù)量式(B)單元的低聚物混合物。如果需要，一種含有特殊長(zhǎng)度的低聚物可通過(guò)結(jié)晶作用或色譜法與其它低聚物分離。
式(2)的化合物的例子包括含有下面陳列的結(jié)構(gòu)的化合物2.1至2.7
實(shí)施例7在溶解于三氟乙酸(15mL)中的3a-異丙基甘脲(1g，5.4mmol)中，加入40％甲醛(1.62mL)并將該混合物加熱到50℃或回流維持24小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后主要得到所述的二聚體(化合物2.3)，它可被純化或未加工的使用。
實(shí)施例8在溶解于三氟乙酸(15mL)中的烷基連接的二甘脲(alkyltetheredbisglycoluril)(化合物1.11)(500g，1.9mmol)中，加入40％甲醛(0.855mL)并將該混合物加熱到50℃或回流維持24小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后主要得到所述的二聚體，它可被純化或未加工的使用。
實(shí)施例9在溶解于三氟乙酸(15mL)中的3a-(4-(1-氯代-4-甲基丁烷)甘脲(化合物1.6)(1g，4.2mmol)中，加入40％甲醛(1.26mL)并將該混合物加熱到50℃或回流維持24小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后得到所述的作為醚的二聚體甲醛衍生物。
實(shí)施例10將3a-(4-(1-氯代-4-甲基丁烷)甘脲(化合物1.6)(1g，2.9mmol)的甲醛二醚衍生物和未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(1.8g，5.8mmol)室溫下在濃鹽酸(5mL)中一起混合，30分鐘最高達(dá)1小時(shí)之后將該均勻混合物倒入MeOH(10mL)中，收集沉淀物并干燥主要地得到所述的五聚體。
實(shí)施例11將3a，6a-二苯基甘脲(2.9g，7.7mmol)的甲醛二醚衍生物、未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(4.7g，15.4mmol)和K2CO3(530mg)室溫下在甲磺酸(40mL)中一起混合，20分鐘后在50℃維持10分鐘。將該均勻混合物倒入MeOH(60mL)中，收集沉淀物并干燥主要得到所述的五聚體。
實(shí)施例12將二甲基甘脲(1g，5.9mmol)的甲醛二醚衍生物(化合物2.5)和未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(0.91g，2.95mmol)室溫下在濃HCl(2mL)中一起攪拌30分鐘至1小時(shí)，然后將該均勻混合物倒入MeOH(10mL)中，收集沉淀物并干燥主要得到所述的二醚四聚體。
實(shí)施例13將3a，6a-環(huán)戊烷甘脲(1g，3.3mmol)的四醇衍生物(化合物2.6)加入到在濃HCl(2mL)中的未取代的甘脲(937mg，6.6mmol)溶液中，該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該均勻混合物倒入MeOH(10mL)中，收集沉淀物并干燥主要地得到所述的三聚體。
盡管實(shí)施例7至13關(guān)系到低聚物的制備，其中在該低聚物中式(B)的所有單元中，R3為＝O，R5為H，類似的過(guò)程可被用來(lái)制備低聚物，其中一些或全部的R3基團(tuán)不是＝O，和/或一些或全部的R5基團(tuán)是不是H。例如，R3不是＝O的低聚物可使用R3不是＝O的甘脲類似物作為起始物料來(lái)制備。R5不是H的低聚物可使用實(shí)施例7至9中例證的類似的過(guò)程來(lái)制備，其中一個(gè)或兩個(gè)R5基團(tuán)不為H的式R5COR5的化合物代替甲醛使用。
(c)式(1)的化合物的合成式(2)的化合物，以及如上定義但其中y為0的式(2)的低聚物可用作前體來(lái)制備式(1)的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)不同的反應(yīng)如親核的或親電子的取代作為單一的或成對(duì)的電子，偶聯(lián)反應(yīng)和縮合反應(yīng)。這些反應(yīng)能，例如，用來(lái)制備如下面提到的化合物3.1至3.6的化合物。類似地，傳統(tǒng)的配位化學(xué)技術(shù)也能用來(lái)制備式(1)的化合物，其中L為一種金屬或包含一種金屬，以及式(1)的化合物為一種金屬絡(luò)合物。這些技術(shù)可例如用來(lái)制備如下面提到的二-二氮雜菲甘脲鈷配位絡(luò)合物3.7的化合物。
或者，式(1)的連接的甘脲可使用上述流程1描述的反應(yīng)條件直接從聚酮來(lái)制備(例如R1COCOR2COCOR3當(dāng)R2為-CHCH3CH2CH2CH2CH3CH-且R1和R3為CH3時(shí)能生成化合物1.11，或者當(dāng)R2為-CH2CH2CH2CH2CH2-且R1和R3為CH3時(shí)生成化合物1.12)。
式(1)的不同化合物的結(jié)構(gòu)(化合物3.1至3.7)列于下面

實(shí)施例14十一烷-2，3，9，10-四酮或四甲氧基乙縮醛(1.4gm)在pH 1的酸性的水(0.5mL)中(任選地含有一種共溶劑THF(3mL))和脲(1.13gm)在室溫?cái)嚢鑾滋?。該連接甘脲的固體(化合物1.12)通過(guò)過(guò)濾收集和用甲醇清洗并干燥(1gm)。
化合物3.2的制備。含水的40％甲醛(0.7mL)在環(huán)境溫度加入到懸浮在8M HCl(1.2mL)中的連接的甘脲(化合物1.12)(0.53gm)中。該攪拌的混合物保持這個(gè)溫度20小時(shí)。將甲醇(5mL)加入到均勻溶液中，沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集并在真空干燥。產(chǎn)物(化合物3.2，其中n＝1)沒(méi)有進(jìn)一步提純?cè)诒景l(fā)明方法中使用。
2.包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的生成在下面的實(shí)施例15和16中，所述的“化合物3.2”為實(shí)施例14中描述的n＝1的化合物3.2。
實(shí)施例15化合物3.2(350mg)加入到在32％HCl(5mL)中的未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(332mg)的微懸浮液中。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，生成一種膠體。加熱該混合物到95℃維持3小時(shí)得到一種均勻溶液。所有揮發(fā)性物質(zhì)在真空中被除去，得到一種固體產(chǎn)物。該包含化合物的固體產(chǎn)物含有多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)。
一種可替換的過(guò)程，能產(chǎn)生聚合產(chǎn)物的更少的交聯(lián)，如下描述的被實(shí)施。
化合物3.2(350mg)加入到在32％HCl(5mL)中的未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(633mg)的微懸浮液中。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，得到一種沒(méi)有生成膠體的均勻混合物。然后在初始時(shí)期室溫下保持20分鐘之后，加入化合物3.2(350mg)，將該混合物加熱到95℃維持3小時(shí)，所有揮發(fā)性物質(zhì)在真空中除去，得到一種固體產(chǎn)物。這種固體產(chǎn)物在水和鹽溶液中不溶。該包含化合物的固體產(chǎn)物含有多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)。
實(shí)施例16化合物3.2(350mg)加入到在HCl 32％(3mL)中的未取代的甘脲(77mg)中。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，生成一種膠體。加熱該混合物到95℃維持3小時(shí)得到一種均勻溶液。所有揮發(fā)性物質(zhì)在真空中除去，得到一種固體產(chǎn)物。該包含化合物的固體產(chǎn)物含有多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)。
實(shí)施例17一種含有與化合物3.5類似結(jié)構(gòu)的式(1)的化合物通過(guò)加熱聚乙烯亞胺(polyethylenimine)(50％水溶液3mL；該聚乙烯亞胺含有平均分子量2000道爾頓)和二溴甲基甘脲(化合物1.13，100mg)12小時(shí)來(lái)制備。所生成的混合物在冰浴中冷卻，用鹽酸酸化，酸濃度通過(guò)通入HCl氣體到混合物中以增加到飽和。在室溫加入多聚甲醛(37mg)，且該混合物在室溫保持12小時(shí)。然后加入化合物2.2(188mg)和多聚甲醛(18mg)，該混合物加熱到90℃維持3小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后得到一種包含多個(gè)主要為葫[5]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的固體產(chǎn)物。該主要的葫[5]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)通過(guò)氣體吸附實(shí)驗(yàn)證明。
實(shí)施例18一種含有與化合物3.5類似結(jié)構(gòu)的式(1)的化合物通過(guò)加熱聚乙烯亞胺(50％水溶液3mL；該聚乙烯亞胺含有平均分子量2000道爾頓)和二溴甲基甘脲(化合物1.13，100mg)12小時(shí)來(lái)制備。所生成的混合物在冰浴中冷卻，用鹽酸酸化，酸濃度通過(guò)通入HCl氣體到混合物中增加到飽和。在室溫加入多聚甲醛(37mg)，且該混合物在室溫保持12小時(shí)。然后加入化合物2.7(240mg)，該混合物加熱到90℃維持3小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后得到一種包含多個(gè)主要為葫[5]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的固體產(chǎn)物。該主要的葫[5]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)通過(guò)在特定的乙炔/丙烷比率中的吸收的氣體吸附而證明，。
本發(fā)明方法的進(jìn)一步的實(shí)施例通過(guò)以下有代表性的反應(yīng)流程(1)至(6)提供
在有代表性的反應(yīng)流程(1)至(6)中，n和y為整數(shù)以及x為一種如N、S或O的雜原子。
上述代表性的反應(yīng)流程(1)至(6)僅僅是用作說(shuō)明的，所描述的產(chǎn)物僅僅是說(shuō)明其中葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)可以通過(guò)本發(fā)明方法制備的一些化合物連接的方式。
本發(fā)明方法可被用來(lái)制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所制備的化合物是一種包含多個(gè)連接的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。本發(fā)明方法制備的化合物中的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的連接是線性的、支鏈的還是交聯(lián)的，以及交聯(lián)的程度，依賴于基團(tuán)A和所使用的附加化合物(如果有的話)以及生成的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的大小。生成的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的大小的分配可通過(guò)模板化合物的存在或不存在而改變。當(dāng)生成的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)為葫[6]環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)時(shí)主要產(chǎn)生包含通過(guò)與上述說(shuō)明性的反應(yīng)流程(4)和(5)中4.4和4.5的說(shuō)明相類似方式連接的多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。
本發(fā)明方法的一種優(yōu)勢(shì)為包括制備含有多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的方法，而不需要包含一個(gè)單葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的初期生產(chǎn)，接著是連接葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物的隨后步驟。這能導(dǎo)致費(fèi)用和時(shí)間的節(jié)省。
本發(fā)明方法制備的包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物可用于WO00/68232中描述的葫環(huán)聯(lián)脲的同樣目的。本發(fā)明方法制備的包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物可，例如，被用來(lái)提供化合物中與葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)配合的化合物的緩慢釋放，例如，在制劑中用于治療活性劑的緩慢釋放。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法可用來(lái)制備包含多個(gè)連接的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。這些化合物是大分子，因此典型地比包含單個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的較小的葫環(huán)聯(lián)脲或葫環(huán)聯(lián)脲類似物分子更不易于被液體或氣體穿過(guò)化合物物理性地沖走。而且，在這些申請(qǐng)中，包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物溶解在液體中，該化合物的高分子量意味著該化合物如果需要，能通過(guò)使用人造的或生物的薄膜(film)或膜(membrane)方便地保留在給定的液體環(huán)境中。
在一些實(shí)施方案中，由本發(fā)明方法制備的包含兩個(gè)或更多葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物可被定形或另外生成一種物品而保持葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的絡(luò)合屬性。例如，一些包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物可被制成膜或珠。這些膜可被用來(lái)隔開(kāi)溶液和氣體，膜上的葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)能選擇性地從溶液或氣體中捕獲某種分子或物質(zhì)，從而允許選擇性的物質(zhì)穿過(guò)膜從一種溶液或氣體到另一種。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明可以有很多的變化和/或改進(jìn)，如在這里描述的特殊的實(shí)施方案中所示的，沒(méi)有違背本發(fā)明廣泛地描述的實(shí)質(zhì)或范圍。在這里描述的或舉例說(shuō)明的具體實(shí)施方案，因此，在所有方面考慮是要作為說(shuō)明性的而非限制性的。
權(quán)利要求
1.一種制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的方法，該方法包含的步驟為(a)生成包含一個(gè)或多個(gè)式(1)的化合物的混合物A-L-A (1)其中L為連接基團(tuán)；以及每個(gè)A為獨(dú)立地選擇且為式(A)的基團(tuán) 其中對(duì)于在式(A)中的每個(gè)式(B)單元 R1和R2可以相同或不同，以及每個(gè)獨(dú)立地選自連接到L的鍵或一價(jià)的基團(tuán)，或者R1、R2以及和它們結(jié)合在一起的碳原子生成任選地取代的環(huán)狀基團(tuán)，或者式(B)的一個(gè)單元的R1和式(B)的相鄰單元的R2結(jié)合在一起生成鍵或二價(jià)基團(tuán)，以及每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR′、＝CXZ、＝CZR′、＝CXR″和＝CZ2，其中Z為吸電子基團(tuán)，X為鹵素，R′選自連接到L的鍵、H、任選地取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的烴基、或任選地取代的雜環(huán)基，以及R″為連接到L的鍵；每個(gè)R6獨(dú)立地選自一種連接到L的鍵、H、烷基、芳基；R7和R8可以相同或不同且獨(dú)立地選自H和-CHR6OR6，或者R7和R8結(jié)合在一起生成基團(tuán)-CHR6-O-CHR6-，其中每個(gè)R6獨(dú)立地選自連接到L的鍵、H、烷基和芳基；R9和R10可以相同或不同且獨(dú)立地選自H和-CHR6OR6，或者R9和R10結(jié)合在一起生成基團(tuán)-CHR6-O-CHR6-，其中每個(gè)R6獨(dú)立地選自連接到L的鍵、H、烷基和芳基；以及x為0或從1到10的整數(shù)；只要至少一個(gè)R1、R2或R6為連接到L的鍵，或至少一個(gè)R3為＝NR″、＝CZR″或＝CXR″，其中R″為連接到L的鍵；以及酸；以及(b)使所述的混合物暴露于使至少一些基團(tuán)A生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的有效條件，由此生成包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的混合物進(jìn)一步包含一種或多種選自式(6)和式(2)的化合物的化合物 其中式(2)的化合物中的式(B)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同，以及每個(gè)為一價(jià)基團(tuán)，或者R1、R2以及和它們結(jié)合在一起的碳原子生成任選地取代的環(huán)狀基團(tuán)，或者式(B)的一個(gè)單元的R1和式(B)的相鄰單元的R2結(jié)合在一起生成鍵或二價(jià)基團(tuán)，以及每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z為吸電子基團(tuán)，X為鹵素，以及R為H、任選地取代的直鏈、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的烴基、或任選地取代的雜環(huán)基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；R11和R12可以相同或不同且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R11和R12結(jié)合在一起生成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選擇且如上定義，R13和R14可以相同或不同，獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R13和R14結(jié)合在一起生成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選擇且如上定義；以及y為0或從1到9的整數(shù)；以及其中生成的至少一些葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)是從式(1)的一個(gè)分子的基團(tuán)A、式(1)的至少另一個(gè)分子的基團(tuán)A和式(2)或(6)的一個(gè)或多個(gè)分子所生成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(b)包括加熱所述的混合物到20℃至120℃的溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(b)進(jìn)一步包括使一個(gè)或多個(gè)式(1)的化合物與能在基團(tuán)A之間以及在基團(tuán)A和式(2)或(6)的化合物之間生成橋接的化合物相接觸，并加熱該混合物到20℃至120℃的溫度。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中能在基團(tuán)A之間以及在基團(tuán)A和式(2)或(6)的化合物之間生成橋接的化合物，選自式R5COR5的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基，式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；三噁烷；任選地取代的3，4-二氫吡喃和任選地取代的2，3-二氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中能在基團(tuán)A之間以及在基團(tuán)A和式(2)或(6)的化合物之間生成橋接的化合物是甲醛。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中R3為O且R6為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中L為聚合體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中L為式-(CR2)a-(E-(CR2)b-)c(CR2)d-或-(CR2)a-(E-(CR＝CR)b-)c(CR2)d-的基團(tuán)，其中E為-O-、-NR-、-S-、飽和的或不飽和的二價(jià)烴基、或任選地取代的脂肪的或芳香的二價(jià)雜環(huán)基；R為H、任選地取代的直鏈、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的烴基或任選地取代的雜環(huán)基；以及a、b、c和d每個(gè)為0或從1到30的整數(shù)；條件是并非所有a、b、c和d為0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中L為-(CH2)n-、-(CH＝CH)n-、-O-、-NH-、-CH2-NH-、-CH(CH3)(CH2)nCH(CH3)-或-(CH2)n-N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(CH2)p-，其中n和p為整數(shù)。
11.由權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備包含多個(gè)葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的化合物的方法。該方法包括生成一種包含一種或多種式A－L－A的化合物的混合物，其中L為連接基團(tuán)，A為式(A)的基團(tuán)，以及一種酸，以及使該混合物暴露于使至少一些基團(tuán)A生成葫環(huán)聯(lián)脲基團(tuán)的有效條件。
文檔編號(hào)C07D487/22GK1930169SQ200580007986
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月19日
發(fā)明者安東尼·I·戴 申請(qǐng)人:新南創(chuàng)新有限公司