專利名稱：手性叔氨基烷基萘酚的制作方法
背景技術(shù)：
不對稱催化是通過手性催化劑在多種不對稱反應(yīng)中的作用獲得大量富含對映體的化合物的最有效的方法之一。在過去的幾年中，由于有機(jī)鋅試劑在多種手性配體如β-氨基醇、氨基硫醇和吡啶醇存在下的應(yīng)用(Pu和Yu的綜述，Chem.Rev.2001，101，757-824)，羰基化合物、尤其是醛的催化不對稱烷基化已經(jīng)得到了重要的關(guān)注。這類不對稱有機(jī)鋅加成可以合成多種手性醇，它們是生產(chǎn)具有藥理學(xué)和生物學(xué)活性化合物的有價(jià)值的前體。
近來，Liu等人.，Org.Lett.2001，3，2733-2735和Palmieri等人.，TetrahedronAsymmetry 2002，13，2417-2426已經(jīng)報(bào)道了易獲得的手性仲和叔氨基烷基萘酚在二乙基鋅不對稱加成芳族醛中的實(shí)際應(yīng)用。類似地，Chan等人.，J.Org.Chemistry 2003，68，1589-1590已經(jīng)描述了應(yīng)用叔氨基烷基萘酚配體對醛進(jìn)行不對稱鏈烯基化的簡單方案。
但是，與非常明確的醛對映選擇性烷基化相比，相應(yīng)的芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)還沒有達(dá)到高實(shí)用水平。到目前為止，已經(jīng)成功應(yīng)用于以高對映體過量(ee)催化芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的配體相對罕見并難以制備，例如基于平面手性配體的催化劑，如下面所示的二茂鐵衍生物。
因此，在催化芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)領(lǐng)域中，其它類型的有效手性配體、特別是高選擇性和易合成獲得的手性配體的開發(fā)是重要的挑戰(zhàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中R1是任選取代的低級(jí)烷基或芳烷基；R2是任選取代的低級(jí)烷基；R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、烷氧基或三氟甲基；或R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；R5是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；條件是(i)當(dāng)R1是甲基、乙基、戊基、烯丙基、3-丁烯-1-基、芐基或苯乙基并且R2是甲基時(shí)，R3、R4、R5、R6和R7不是氫；或(ii)當(dāng)R1和R2是甲基且R5是位于4-位的甲基時(shí)，R3、R4、R6和R7不是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
式(I)化合物是手性叔氨基烷基萘酚，可以作為手性配體應(yīng)用于有機(jī)鋅加成羰基化合物的不對稱催化，特別是應(yīng)用于芳族醛的催化芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明公開的方法，可以以高非對映體和對映體純度容易地獲得本發(fā)明的化合物。
由以下描述和附加權(quán)利要求，本發(fā)明的其它對象、特征、優(yōu)點(diǎn)以及方面對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。但是，應(yīng)理解以下描述、附加權(quán)利要求以及特殊實(shí)施例，在說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，僅僅以說明方式給出。在所公開發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的多種改變和修飾對于閱讀以下內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
發(fā)明詳述下面列出了用于描述本發(fā)明化合物的多種術(shù)語的定義。這些定義適用于說明書通篇所使用的術(shù)語，除非它們在特定的情形中或單獨(dú)或作為較大基團(tuán)的一部分另外限定。
術(shù)語“任選取代的烷基”指的是具有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的未取代或取代的直鏈或支鏈烴基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基等。取代的烷基包括但不局限于被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、鏈烯基或雜環(huán)基。
術(shù)語“低級(jí)烷基”指的是那些如上所述具有1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的任選取代的烷基。
術(shù)語“烷氧基”指的是任選取代的烷基-O-。
術(shù)語“鏈烯基”指的是具有至少兩個(gè)碳原子并且進(jìn)一步在連接點(diǎn)包含碳碳雙鍵的任何上述烷基。具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。
術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“環(huán)烷基”指的是具有3-6個(gè)碳原子的任選取代的單環(huán)脂族烴基，該基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基如烷基、烷氧基或鹵素取代。
示例性的單環(huán)烴基包括但不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別指的是烷基-NH-和(烷基)2N-。
術(shù)語“芳基”指的是苯基，其可以任選被1-4個(gè)取代基如任選取代的烷基、環(huán)烷基、鹵素或烷氧基取代。
術(shù)語“芳烷基”指的是直接通過烷基鍵合的芳基，例如芐基或苯乙基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指的是任選取代的、全飽和或不飽和的、芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如其為4-至7-元單環(huán)、7-至12-元二環(huán)或10-至15-元三環(huán)環(huán)狀體系，在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的每一個(gè)環(huán)可以具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可以任選被氧化。雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子處連接。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、三唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、異唑啉基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜?；?、氮雜?；?-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜等。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并-γ-吡喃酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮雜萘基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、二苯并氮雜?；?、二噻吩并氮雜?；?、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫噸基、咔啉基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括取代的雜環(huán)基團(tuán)。取代的雜環(huán)基團(tuán)指的是被1、2或3個(gè)選自下組的取代基取代的雜環(huán)基，(a)烷基；(b)羥基；(c)鹵素；(d)氧代(即＝O)；(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)硝基；(i)烷硫基；和(j)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。
如本文以上所述，本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的制備方法以及這些化合物在不對稱催化中的用途。本發(fā)明的化合物在作為手性配體應(yīng)用于有機(jī)鋅加成羰基化合物的不對稱催化中特別有用。式(I)化合物作為手性配體在芳族醛的催化對映選擇性芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中特別有用。
當(dāng)需要時(shí)，可以引入保護(hù)基，以保護(hù)存在的官能團(tuán)免于與反應(yīng)成分在用于進(jìn)行本發(fā)明的特定化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下發(fā)生不可取的反應(yīng)。對于具體的反應(yīng)，保護(hù)基的需要和選擇為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，取決于待保護(hù)的官能團(tuán)(氨基、羥基等)的性質(zhì)、取代基所處分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
滿足這些反應(yīng)條件的熟知的保護(hù)基以及它們的引入和除去在例如McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，倫敦，NY(1973)；Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1999)中描述。
優(yōu)選為式(I)化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；或其對映體；或其對映體混合物。
更優(yōu)選為具有下式的式(I)化合物， 其中R1是任選取代的C1-4烷基；
R2是甲基；R5是氫；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；或其對映體；或其對映體混合物。
優(yōu)選為式(IA)化合物，其中R6和R7是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
更優(yōu)選為式(IA)化合物，其中R1是甲基；或其對映體；或其對映體混合物。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選為具有至少90％ee光學(xué)純度、更優(yōu)選至少95％ee、最優(yōu)選至少98％ee。
式(I)化合物可以如Palmieri等人.，TetrahedronAsymmetry 2002，13，2417-2426所述制備。作為替代選擇，式(I)化合物可以通過Chan等人.，J.Org.Chemistry 2003，68，1589-1590所述的高立體選擇性的一步、三元Mannich型反應(yīng)獲得。例如，可以將下式的醛 其中R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、烷氧基或三氟甲基；或R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；R5是氫，低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；與下式的萘酚 和下式的胺或其對映體或其對映體混合物同時(shí)縮合，
其中R1是任選取代的低級(jí)烷基或芳烷基；R2是任選取代的低級(jí)烷基；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；生成式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如本文以上定義的含義。
式(II)化合物和式(IV)化合物是已知的，或如果它們是新化合物則可以用本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
如Chan等人.，J.Org.Chemistry 2003，68，1589-1590所述，以上縮合優(yōu)選在沒有內(nèi)溶劑、在溫度范圍為室溫(RT)至約95℃時(shí)進(jìn)行，生成絕對單一非對映體的式(I)化合物。反應(yīng)混合物中最初存在的式(II)的醛與式(III)的萘酚的摩爾比和式(IV)的胺與式(III)的萘酚的摩爾比優(yōu)選分別為約0.5∶1至約2∶1和約0.5∶1至約2∶1。然后，可以將式(I)化合物如下分離為單一的立體異構(gòu)體通過在粗反應(yīng)混合物中簡單加入低級(jí)醇、優(yōu)選甲醇(MeOH)，以引發(fā)產(chǎn)物沉淀，其無需進(jìn)一步純化即可就此用于隨后的有機(jī)鋅加成中。操作簡單以及試劑便宜使得該合成方法適于大規(guī)模制備。
如本文以上所述，式(I)化合物是手性叔氨基烷基萘酚，可以作為手性配體應(yīng)用于有機(jī)鋅加成羰基化合物的不對稱催化。換言之，本發(fā)明提供了在合適的有機(jī)鋅試劑和下式化合物存在下將羰基化合物轉(zhuǎn)化為手性醇的方法， 其中R1是任選取代的低級(jí)烷基或芳烷基；
R2是任選取代的低級(jí)烷基；R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、烷氧基或三氟甲基；或R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；R5是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；條件是(i)當(dāng)R1是甲基、乙基、戊基、烯丙基、3-丁烯-1-基、芐基或苯乙基并且R2是甲基時(shí)，R3、R4、R5、R6和R7不是氫；或(ii)當(dāng)R1和R2是甲基且R5是位于4-位的甲基時(shí)，R3、R4、R6和R7不是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
有效的是本發(fā)明的方法，其中R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；或其對映體；或其對映體混合物。
特別有效的是本發(fā)明的方法，其中式(I)化合物具有下式 其中R1是任選取代的C1-4烷基；R2是甲基；R5是氫；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；或其對映體；或其對映體混合物。
尤其有效的是本發(fā)明的方法，其中R6和R7是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
有利的是本發(fā)明的方法，其中R1是甲基；或其對映體；或其對映體混合物。
在本發(fā)明具體的實(shí)施方案中，羰基化合物是芳族醛，其根據(jù)本發(fā)明的方法被轉(zhuǎn)化為手性二芳基甲醇。
通常，有機(jī)鋅加成、特別是芳族醛的芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，根據(jù)本發(fā)明可以在惰性有機(jī)溶劑如甲苯、己烷、戊烷、四氫呋喃(THF)或其混合物中進(jìn)行。優(yōu)選地，有機(jī)鋅加成在甲苯中、在溫度范圍約-45℃至約40℃進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度范圍為約-15℃至約0℃。反應(yīng)混合物中最初存在的式(I)化合物與羰基化合物的摩爾比優(yōu)選為約0.05∶1至約0.3∶1。更優(yōu)選地，該摩爾比為約0.16∶1。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物中最初存在的有機(jī)鋅試劑與羰基化合物的摩爾比是約2∶1。
如果需要，芳族醛的有機(jī)鋅加成、特別是芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，可以在聚醚如二甲氧基聚乙二醇(DiMPEG)中進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物中最初存在的聚醚與羰基化合物的摩爾比為約0.05∶1至約0.2∶1。更優(yōu)選地，該摩爾比為約0.1∶1。
應(yīng)用于本發(fā)明方法中的有機(jī)鋅試劑是已知的，或如果它們是新的則可以用本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。例如，如本文說明性實(shí)施例中所述，有機(jī)鋅試劑可以、優(yōu)選原位如下生成使下式化合物R8B(OH)2(V)其中R8代表芳基，與過量的二甲基鋅(ZnMe2)或二乙基鋅(ZnEt2)在惰性有機(jī)溶劑如甲苯、己烷、戊烷、THF或這些溶劑的混合物中反應(yīng)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在甲苯中、在約60℃的溫度進(jìn)行將式(V)化合物轉(zhuǎn)化為所需有機(jī)鋅試劑所需的一段時(shí)間，如約10-15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至約-15℃至室溫的溫度，優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至約0℃，然后用式(I)化合物處理。反應(yīng)溫度可以進(jìn)一步按需要調(diào)整，然后加入羰基化合物。優(yōu)選地，羰基化合物是芳族醛，該芳族醛在約-15℃加入至反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物中最初存在的式(V)化合物與隨后加入到反應(yīng)混合物中的羰基化合物的摩爾比優(yōu)選為約2∶1。
表1中說明了本發(fā)明方法對于由具有式(IB)或式(IC)的式(I)化合物催化的多種取代苯甲醛的不對稱苯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的有效性。
許多手性二芳基甲醇可以以高ee值和化學(xué)產(chǎn)率制備。在多數(shù)情況下，式(IB)化合物作為催化劑(方法A和C)較式(IC)化合物(方法B)顯示出更高的對映選擇性。當(dāng)使用甲苯中的ZnMe2(方法C)而非ZnEt2(方法A)與苯基代硼酸(PhB(OH)2)生成苯基轉(zhuǎn)移試劑時(shí)，在其他方面相同的反應(yīng)條件下獲得類似的ee值，但是化學(xué)產(chǎn)率較低(見第8和11項(xiàng))。對于鄰位-取代的苯甲醛，8mol％的催化劑(IB)加入量與16mol％(IB)相比，所獲得的ee值足以達(dá)到與后者相同的水平(見第2和1項(xiàng))。有趣的是，不同于本領(lǐng)域先前已經(jīng)報(bào)道的趨勢，在(IB)催化下，鄰位-取代的苯甲醛較其它底物可以以更高的ee值獲得。
如表1的數(shù)據(jù)所示，式(I)化合物可以作為高效手性配體應(yīng)用于不對稱苯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。此外，用于制備式(I)化合物的簡單的合成方案為大規(guī)模應(yīng)用提供了極好的機(jī)會(huì)。
表1.催化不對稱苯基轉(zhuǎn)移制備芳族醛a a如說明實(shí)施例(方法A和B)中所述，使用2.0當(dāng)量Ph(OH)2和6.5當(dāng)量ZnEt2制備苯基轉(zhuǎn)移試劑。
b分離的產(chǎn)率。
c通過手性HPLC分析確定。
d絕對構(gòu)型通過HPLC峰洗脫順序與已知數(shù)據(jù)比較來確定。
e使用ZnMe2代替ZnEt2(方法C)。
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明而不應(yīng)解釋為對其的限制。如果沒有另外說明，所有的蒸發(fā)都在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選約5至50mmHg。產(chǎn)物和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法確定，如微量分析、熔點(diǎn)、高壓液相色譜(HPLC)和光譜特征，如MS、IR、NMR。所用縮寫是本領(lǐng)域中常規(guī)縮寫。
實(shí)施例11-{(S)-[甲基-((S)-1-苯基-乙基)-氨基]-萘-1-基-甲基}-萘-2-醇 將1-萘甲醛(2.7mL，20mmol)、(S)-(-)-N，α-二甲基芐胺(2.60g，19mmol)和2-萘酚(2.43g，16mmol)裝入具磁力攪拌棒的25mL燒瓶中。將混合物加熱至85℃并攪拌72小時(shí)。在體系冷卻至室溫后，加入MeOH(5mL)，通過過濾收集沉淀產(chǎn)物，用MeOH(5mL)洗滌，干燥，得到1-{(S)-[甲基-((S)-1-苯基-乙基)-氨基]-萘-1-基-甲基}-萘-2-醇，為白色晶體(產(chǎn)率約51％)1HNMR(500MHz，CDCl3)δ14.01(br s，1H)，7.77-7.02(m，18H)，6.45(s，1H)，4.40(br s，1H)，1.95(s，3H)，1.65(br s，3H)；MS(EI)m/z(相對強(qiáng)度)418(M++1)，283，141，136；HRMS(EI)計(jì)算C30H28NO(M++1)418.2171，實(shí)測值418.2135。
實(shí)施例2(方法A)(R)-(2-氯苯基)苯基甲醇
在氮?dú)夥障?，將含PhB(OH)2(122mg，1.0mmol)和ZnEt2(334μL，3.25mmol)的甲苯(1mL)加入到10mL燒瓶中。將混合物加熱至60℃并用磁力攪拌器攪拌10小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，加入含實(shí)施例1標(biāo)題化合物1-{(S)-[甲基-((S)-1-苯基-乙基)-氨基]-萘-1-基-甲基}-萘-2-醇(16.7mg，0.04mmol)的甲苯(0.5mL)和含DiMPEG(100mg，0.05mmol)的甲苯(0.5mL)。另外攪拌15分鐘后，將溶液冷卻至-15℃，加入含2-氯苯甲醛(70.0mg，0.5mmol)的甲苯(1mL)。在-15℃攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)用1N鹽酸(HCl，2mL)停止，用乙酸乙酯(EtOAc，5mL)萃取混合物，經(jīng)無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，在真空下除去溶劑。通過快速色譜純化殘留物(EtOAc/己烷，1∶10)，制得(R)-(2-氯苯基)苯基甲醇，約96.9％ee，約91.1％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
實(shí)施例3(方法B)(R)-(2-氯苯基)苯基甲醇 在氮?dú)夥障?，將含PhB(OH)2(122mg，1.0mmoL)和ZnEt2(334μL，3.25mmol)的甲苯(1mL)加入到10mL燒瓶中。將混合物加熱至60℃并用磁力攪拌器攪拌10小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，加入含1-{(S)-[甲基-((S)-1-苯基-乙基)-氨基]-苯基-甲基}-萘-2-醇(如Chan等人.，J.Org.Chemistry 2003，68，1589-1590所述制備；14.7mg，0.04mmol)的甲苯(0.5mL)和含DiMPEG(100mg，0.05mmol)的甲苯(0.5mL)。另外攪拌15分鐘后，將溶液冷卻至-15℃，加入含2-氯苯甲醛(70.0mg，0.5mmol)的甲苯(1mL)。在-15℃攪拌15小時(shí)后，用1N HCl(2mL)停止反應(yīng)，用EtOAc(5mL)萃取反應(yīng)混合物，經(jīng)無水Na2SO4干燥，在真空下除去溶劑。通過快速色譜純化殘留物(EtOAc/己烷，1∶10)，制得(R)-(2-氯苯基)苯基甲醇，約94.3％ee，約91.3％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)D-H柱確定)。
實(shí)施例4(方法C)(R)-(2-氯苯基)苯基甲醇 在氮?dú)夥障?，將PhB(OH)2(122mg，1.0mmol)和ZnMe2(2.0M甲苯溶液，1.6mL)加入到10mL燒瓶中。將混合物加熱至50℃并用磁力攪拌器攪拌8小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，加入含實(shí)施例1標(biāo)題化合物1-{(S)-[甲基-((S)-1-苯基-乙基)-氨基]-萘-1-基-甲基}-萘-2-醇(16.7mg，0.04mmol)的甲苯(0.5mL)和含DiMPEG(100mg，0.05mmol)的甲苯(0.5mL)。另外攪拌15分鐘后，將溶液冷卻至-15℃，加入含2-氯苯甲醛(70mg，0.5mmol)的甲苯(1mL)。在-15℃攪拌15小時(shí)后，用1N HCl(2mL)停止反應(yīng)，將混合物用EtOAc(5mL)萃取，經(jīng)無水Na2SO4干燥，在真空下除去溶劑。通過快速色譜純化殘留物(EtOAc/己烷，1∶10)，制得(R)-(2-氯苯基)苯基甲醇，約97.0％ee，約86.6％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
實(shí)施例5(R)-(2-溴苯基)苯基甲醇 標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約96.7％ee，約89.8％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)D-H柱確定)。
實(shí)施例6(R)-(2-氟苯基)苯基甲醇
標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約97.2％ee，約92.6％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)D-H柱確定)。
實(shí)施例7(R)-(2-甲苯基)苯基甲醇 標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約98.9％ee，約93.6％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
實(shí)施例8(R)-(2-甲氧基苯基)苯基甲醇 標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約96.1％ee，約93.4％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
實(shí)施例9(R)-(3-甲苯基)苯基甲醇
標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約94.6％ee，約86.5％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
實(shí)施例10(R)-(4-氯苯基)苯基甲醇 標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約94.1％ee，約90.2％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
實(shí)施例11(R)-(4-甲苯基苯基)苯基甲醇 標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約94.3％ee，約93.2％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
實(shí)施例12(R)-(4-溴苯基)苯基甲醇 標(biāo)題化合物根據(jù)方法A制備，約93.7％ee，約90.1％產(chǎn)率(ee值通過HPLC應(yīng)用手性O(shè)B-H柱確定)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1是任選取代的低級(jí)烷基或芳烷基；R2是任選取代的低級(jí)烷基；R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、烷氧基或三氟甲基；或R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；R5是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；條件是(i)當(dāng)R1是甲基、乙基、戊基、烯丙基、3-丁烯-1-基、芐基或苯乙基并且R2是甲基時(shí)，R3、R4、R5、R6和R7不是氫；或(ii)當(dāng)R1和R2是甲基且R5是位于4-位的甲基時(shí)，R3、R4、R6和R7不是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；或其對映體；或其對映體混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(IA)化合物 其中R1是任選取代的C1-4烷基；R2是甲基；R5是氫；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；或其對映體；或其對映體混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R6和R7是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是甲基；或其對映體；或其對映體混合物。
6.將羰基化合物轉(zhuǎn)化為手性醇的方法，該方法在適合的有機(jī)鋅試劑和式(I)化合物存在下進(jìn)行， 其中R1是任選取代的低級(jí)烷基或芳烷基；R2是任選取代的低級(jí)烷基；R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、烷氧基或三氟甲基；或R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；R5是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；條件是(i)當(dāng)R1是甲基、乙基、戊基、烯丙基、3-丁烯-1-基、芐基或苯乙基并且R2是甲基時(shí)，R3、R4、R5、R6和R7不是氫；或(ii)當(dāng)R1和R2是甲基且R5是位于4-位的甲基時(shí)，R3、R4、R6和R7不是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；或其對映體；或其對映體混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中式(I)化合物具有下式 其中R1是任選取代的C1-4烷基；R2是甲基；R5是氫；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；或其對映體；或其對映體混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R6和R7是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R1是甲基；或其對映體；或其對映體混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中羰基化合物是芳族醛。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中手性醇是二芳基甲醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中有機(jī)鋅試劑通過使式(V)化合物RaB(OH)2(V)其中R8代表芳基；與二甲基鋅或二乙基鋅反應(yīng)生成。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中反應(yīng)混合物進(jìn)一步包括聚醚。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中聚醚是二甲氧基聚乙二醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R3和R4與它們所連接的碳原子共同形成任選取代的稠合6-元芳族環(huán)，條件是R3和R4與彼此相鄰的碳原子相連；或其對映體；或其對映體混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中式(I)化合物具有式(IA) 其中R1是任選取代的C1-4烷基；R2是甲基；R5是氫；R6和R7是氫；或R6和R7與它們所連接的碳原子共同形成稠合6-元芳族環(huán)；或其對映體；或其對映體混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R6和R7是氫；或其對映體；或其對映體混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中R1是甲基；或其對映體；或其對映體混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中反應(yīng)混合物進(jìn)一步包括聚醚。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中聚醚是二甲氧基聚乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及如說明書中定義的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及該化合物作為手性配體在芳族醛的催化芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中的用途。
文檔編號(hào)C07C29/38GK1930116SQ200580007965
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月12日
發(fā)明者S－C·A·陳, J·季 申請人:香港理工大學(xué)