專利名稱：對受體cbi有親和性的n′－(1,5－二苯基－1h－吡唑－3－基)磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是N-[(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]磺酰胺衍生物，它們的制備方法及其在治療中的用途。
特別地在專利EP 0 576 357、EP 0 656 354和US5 624 941中描述了對大麻素受體CBl有親和性的二苯基吡唑衍生物。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新的N-[(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]磺酰胺衍生物，它們對大麻素CB1受體具有拮抗性質(zhì)。
本發(fā)明的目的是符合下式(I)的化合物 式中-R1代表·(C1-C6)烷基；·(C3-C7)環(huán)烷基，它未被取代或一次或多次被(C1-C3)烷基基團取代；·(C3-C7)環(huán)烷基甲基，它未被取代或一次或多次在碳環(huán)上被(C1-C3)烷基取代；·苯基，它未被取代或被獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基團、(C1-C3)烷基羰基基團、苯基的取代基單、二或三取代；·芐基，它未被取代或被獨自選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基的取代基單或二取代；
·噻吩基，它未被取代或被鹵素原子或被異唑基取代；-R2代表氫原子或(C1-C3)烷基；-R3代表氫原子或(C1-C5)烷基；-R4、R5、R6、R7、R8和R9各自代表氫原子、鹵素原子、(C1-C7)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基。
式(I)化合物可以含有一個或多個非對稱碳原子。因此，它們能以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物，是本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可以堿形態(tài)或以與酸的加成鹽形態(tài)存在。這樣一些加成鹽是本發(fā)明的一部分。
有利地，使用在藥學(xué)上可接受的酸制備出這些鹽，但純化或分離式(I)化合物時使用其它酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物還能以水合物或溶劑化物形式存在，即以與一個或多個水分子或與溶劑締合或結(jié)合的形式存在。這樣一些水合物或溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
鹵素原子應(yīng)該理解是溴、氯、氟或碘原子。
(C1-C3)烷基或分別地(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C7)烷基應(yīng)該理解是有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或分別地有1-4個碳原子、1-5個碳原子、1-6個碳原子或1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基。
(C1-C3)烷氧基或分別地(C1-C5)烷氧基應(yīng)該理解是有1-3個碳原子或分別地有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基。
(C3-C7)環(huán)烷基應(yīng)該理解是有3-7個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
在本發(fā)明主題式(I)化合物中，可以列舉如下面確定的優(yōu)選化合物-R1代表
·乙基、異丙基、n-丁基；·環(huán)己基；·環(huán)己基甲基；·2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴-2-乙基苯基、3-甲基苯基、4-叔丁基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-(甲基磺?；?苯基、3-(甲基磺?；?苯基、3-乙?；交?、3-聯(lián)苯基、2-聯(lián)苯基；·3-氯芐基、2-氟芐基、4-氟芐基、3-(三氟甲基)芐基、4-(三氟甲基)芐基；·5-溴-2-噻吩基、5-異唑-3-基-2-噻吩基；-和/或R2代表氫原子或甲基；-和/或R3代表甲基或乙基；-和/或R4代表氫原子；-和/或R5是在苯基的位-4-，并代表溴、氯、氟原子或甲氧基；-和/或R6代表氫原子；-和/或R7代表氫原子；-和/或R8是在苯基的位-4-，并代表氫原子、氯原子、氟原子；-和/或R9是在苯基的位-2-，并代表氯或氟原子；它們呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
在這些后面的優(yōu)選化合物中，特別優(yōu)選式(I)化合物，其中-R1代表·乙基、異丙基、n-丁基；·環(huán)己基；·環(huán)己基甲基；·2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴-2-乙基苯基、3-甲基苯基、4-叔丁基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-(甲基磺?；?苯基、3-(甲基磺?；?苯基、3-乙酰基苯基、3-聯(lián)苯基、2-聯(lián)苯基；·3-氯芐基、2-氟芐基、4-氟芐基、3-(三氟甲基)芐基、4-(三氟甲基)芐基；·5-溴-2-噻吩基、5-異唑-3-基-2-噻吩基；-R2代表氫原子或甲基；-R3代表甲基或乙基；-R4代表氫原子；-R5是在苯基的位-4-，并代表溴、氯、氟原子或甲氧基；-R6代表氫原子；-R7代表氫原子；-R8是在苯基的位-4-，并代表氫原子、氯原子、氟原子；-R9是在苯基的位-2-，并代表氯或氟原子；它們呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
在本發(fā)明主題式(I)化合物中，特別可以列舉下述化合物-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-丁烷-1-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-環(huán)己烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-環(huán)己基甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-叔丁基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(甲基磺?；?苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-(3-氯苯基)甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-丁烷-1-磺酰胺；-3-氯-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-4-叔丁基-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(甲基磺?；?苯磺酰胺；-3-氯-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-氟苯磺酰胺；-4-溴-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-乙基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]乙烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]丙烷-2-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]丁烷-1-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]環(huán)己烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-環(huán)己基甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-氯苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-叔丁基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H吡唑-3-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；-3-乙?；?N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]聯(lián)苯基-3-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3，5-二甲基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3，5-雙(三氟甲基)苯磺酰胺；-3-氯-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-氟苯磺酰胺；-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺；-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-(4-氟苯基)甲烷磺酰胺；-5-溴-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]噻吩-2-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-5-異唑-3-基噻吩-2-磺酰胺；-3-氯-N-[[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；N-[[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲基苯磺酰胺；它們呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
在下面，保護基團Pg應(yīng)該理解是，一方面在合成期間能夠保護反應(yīng)性官能，例如羥基或胺，另一方面在合成結(jié)束后能夠使完整的反應(yīng)性官能再生的基團。在《有機合成中的保護基團》(Protective Group inOrganic Synthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，NewYork)，1991中給出了保護基團以及保護和去保護方法實例。
在下文中，離去基團應(yīng)該理解是，因異裂鍵斷裂而容易從分子中離去并有電子對離開的基團。因此，這個基團例如在取代反應(yīng)時很容易被其它基團置換。這樣一些離去基團例如是鹵素或活化羥基基團，例如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽，p-甲苯磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、乙酸鹽基基團等。在《有機化學(xué)進展》(Advances in Organic Chemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985年，第310-316頁中給出了離去基團實例以及它們制備方法的參考文獻。
根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)一種方法可以制備式(I)化合物，該方法的特征在于在堿的存在下與在溶劑中，讓下式化合物 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(I)化合物所定義，與下式磺酰鹵進行反應(yīng)
式中R1如式(I)化合物所定義，Hal代表鹵素原子。
任選地，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成與酸的加成鹽之一。
在例如三乙胺或二異丙基乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行這個反應(yīng)。優(yōu)選地，使用式中Hal代表氯原子的式(III)化合物進行這個反應(yīng)。
根據(jù)該方法的另一種實施方案，在例如氫化鈉或碳酸鉀的堿存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，讓式中R2＝H的式(I)化合物與鹵化(C1-C3)烷基進行反應(yīng)，可以制備式中R2代表(C1-C3)烷基的式(I)化合物。
最后，根據(jù)通常的方法，例如采用結(jié)晶或色譜法可以將如此得到的式(I)化合物與反應(yīng)介質(zhì)分離并純化。
讓下式化合物 式中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(I)化合物所定義，Y代表如前面定義的離去基團，優(yōu)選地鹵素原子或活化羥基基團，例如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽或三氟甲基磺酸鹽基團，與下式化合物H2N-R2(V)式中R2如式(I)化合物所定義，進行反應(yīng)可以制備式(II)化合物。
在溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或丙-2-醇，在堿或不在堿存在下進行這個反應(yīng)。使用堿時，它選自有機堿，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。在0℃至溶劑回流溫度的溫度下進行這個反應(yīng)。
根據(jù)一個實施方案，讓式中Y＝Cl的式(IV)化合物與1，3，5，7-四氮雜三環(huán)[3.3.13，7]癸烷(或六亞甲基四胺)反應(yīng)，接著使用強酸，例如鹽酸進行水解，也可以制備式中R2＝H的式(II)化合物。
式(III)化合物是可市場上獲得的或在參考文獻中所描述的，或可以根據(jù)例如在《J.Org.Chem.USSR》，1970，6，2454-2458、《美國化學(xué)學(xué)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，1952，74，2008、《J.Med.Chem.》，1977，20(10)，1235-1239、EP0 469 984、WO 95/18105中描述的方法制備得到。
式(III)化合物例如可以使相應(yīng)的磺酸或它們的鹽，例如它們的鈉鹽或鉀鹽進行鹵化制備得到。在例如三氯氧化磷、磺酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的鹵化劑存在下，沒有溶劑或在例如鹵化烴或N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，以及在-10℃至200℃溫度下進行這個反應(yīng)。
根據(jù)前面列舉的經(jīng)典方法，使用下式化合物 式中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(I)化合物所定義，制備式(IV)化合物。
因此，例如式(IV)化合物中Y代表鹵素原子時，在例如二氯甲烷的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下，使用鹵化劑，例如PCl5、PBr3、HBr或BBr3處理式(VI)化合物。
式(IV)化合物中Y代表甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽基團時，讓式(VI)化合物與式X-SO2-Cl磺酰氯進行反應(yīng)，式中X代表甲基、苯基、p-甲苯基或三氟甲基。在例如三乙胺、吡啶或N，N-二異丙基乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷或甲苯的溶劑中，在-20℃至溶劑回流溫度的溫度下進行這個反應(yīng)。
式(V)化合物是已知的。
通過下式化合物的還原反應(yīng)制備式(VI)化合物 式中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(I)化合物所定義，Z代表羥基或(C1-C2)烷氧基。
在例如硼氫化鈉或氫化鋰鋁的還原劑存在下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在-20℃至室溫的溫度下進行這個反應(yīng)。使式中Z＝OH的式(VII)化合物還原時，預(yù)先通過在三乙胺存在下與氯甲酸乙酯反應(yīng)可以使這種酸活化。
式(VII)化合物是已知的，并可根據(jù)如在EP 0656 354、EP 0 576 357或WO 00/46209中所描述的已知方法制備。
下面實施例描述了本發(fā)明一些化合物的制備方法。這些實施例不是限制性的，而只是說明本發(fā)明。例證化合物編號參見下面表V中列出的編號，該表說明了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)。
在這些制備方法中和在這些實施例中，采用了下述縮寫éther乙醚éther iso異丙醚DMSO二甲基亞砜DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DCM二氯甲烷
AcOEt乙酸乙酯DIPEA二異丙基乙胺TFA三氟乙酸2N鹽酸醚2N鹽酸在乙醚中的溶液F熔點TA室溫Eb沸點CLHP高效液相色譜Silice HMerck(DARMSTAD)銷售的60H硅膠pH＝2緩沖溶液在1升水中16.66g KHSO4和32.32g K2SO4的溶液。
核磁共振譜是在DMSO-d6中在200MHz記錄的。為了解釋這些譜，采用了下述縮寫s單，d雙，t三重的，m未分辨的復(fù)合(massif)，mt多重的，se展寬的單峰。
采用LC/UV/MS(液相色譜/紫外光檢測/質(zhì)譜儀)聯(lián)用分析本發(fā)明的化合物。測量分子峰(MH+)和以分鐘表示的保留時間(tr)。
使用的設(shè)備是Agilent銷售的，該設(shè)備由配備Agilent二極管棒式探測器的HP 1100色譜儀和MSD Quad四極質(zhì)譜儀組成。
方法A使用Waters銷售的Xterra WatersMS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，室溫，流量1ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液；-溶劑B0.025％TFA乙腈溶液。
梯度在2分鐘內(nèi)溶劑B百分?jǐn)?shù)從0改變到100％，100％B的平臺為1分鐘。
在210-400nm之間進行紫外光檢測，在大氣壓力下以化學(xué)電離方式進行質(zhì)量測定。
方法B采用Symmetry C 18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/min。
洗脫劑組成如下
-溶劑A0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液，pH3.15；-溶劑B0.005TFA乙腈溶液。
梯度
在λ＝210nM進行紫外光檢測，以正電噴射方式(ESI)進行質(zhì)量測定。
方法C采用Symmetry C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A0.005％TFA水溶液，pH3.15；-溶劑B0.005％TFA乙腈溶液。
梯度
在λ＝210nM進行紫外光檢測，以正電噴射方式(ESI)進行質(zhì)量測定。
方法D采用Xterra MS C 18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A10nM乙酸銨(AcONH4)水溶液，pH7；
-溶劑B乙腈。
梯度
在λ＝220nM進行紫外光檢測，以正電噴射方式(ESI)進行質(zhì)量測定。
方法E采用Xterra MS C 18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A10nM AcONH4水溶液，pH7；-溶劑B乙腈。
梯度
制備1.式(VII)化合物的制備。
制備1.15-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸。
(VII)R3＝-CH3；R＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl；Z＝-OH。
A)4-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代-4-氧撐(oxydo)丁-3-烯酸乙酯鋰鹽。
將43g六甲基二硅氮烷鋰鹽在300ml éther中的溶液冷卻到-60℃，滴加50g 4-溴苯丙酮在500ml éther中的溶液，攪拌直到溫度升到-30℃。然后添加38g草酸二乙酯，再攪拌18小時，同時讓該溫度升到TA。生成的沉淀脫水，用éther洗滌與真空干燥。得到62g期望的產(chǎn)物。
B)5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
往30g在前面步驟得到的化合物在150ml乙酸中的溶液，添加20gde 2，4-二氯苯基肼鹽酸鹽，加熱回流3小時。冷卻到TA后，把這種反應(yīng)混合物倒入水/冰混合物中，用éther提取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，在真空下蒸去部分溶劑，使生成的結(jié)晶產(chǎn)物脫水。得到33.4g期望的產(chǎn)物。
C)5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸。
往26g在前面步驟得到的化合物在50ml EtOH中的溶液，添加6.5gKOH，然后添加20ml水，再加熱回流2小時。
冷卻到TA后，把這種反應(yīng)混合物倒入水/冰混合物，該水/冰混合物含有10ml濃HCl，生成的沉淀脫水，用水洗滌，再真空干燥。得到24g期望的產(chǎn)物。
制備1.25-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(VII)R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-Cl；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl；Z＝-OCH3。
A)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸。
根據(jù)在EP 0 656 354B中描述的操作方法制備這個化合物。
B)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。
往30g在前面步驟得到的化合物在500ml MeOH中的溶液，添加3g對甲苯磺酸，加熱回流2小時。在真空下將濃縮一半該反應(yīng)混合物，生成的沉淀脫水，用MeOH洗滌，干燥。得到30g期望的產(chǎn)物。
制備1.35-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-甲酸。
(VII)R3＝-CH2CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl；Z＝-OH。
根據(jù)在WO 00/4620 9中描述的操作方式制備這個化合物。
根據(jù)在上述制備1中描述的操作方式，制備匯集在下表I中的式(VII)化合物。
表I
R4＝H；R6＝H；R7＝H；
2.式(VI)化合物的制備。
制備2.1[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇。
(VI)R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-C1。
將24g制備1.1得到的化合物在200ml THF中的混合物冷卻到-10℃，添加7，8ml三乙胺，然后滴加5.38ml氯甲酸乙酯，在-10℃下攪拌15分鐘。然后在溫度低于-10℃下一次添加6.3g硼氫化鈉，再滴加100mlMeOH，接著在0℃下攪拌30分鐘。添加100ml 10％HCl使該反應(yīng)混合物水解，真空濃縮，用水回收殘留物，用AcOEt提取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，在真空下蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜純化，用環(huán)己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脫。得到22g期望的產(chǎn)物。
制備2.2[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇。
(VI)R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-Cl；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
將30g制備1.2得到的化合物在500ml THF中的溶液冷卻到-5℃，將該溫度保持在-5℃-0℃下，分小份添加4,6g氫化鋰鋁，在TA下攪拌1小時。再將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃，添加20ml 1N NaOH進行水解，過濾無機物，用THF洗滌，濾液在真空下濃縮。殘留物用éther提取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去部分溶劑。生成的沉淀脫水，用éther洗滌與干燥。得到25g期望的產(chǎn)物。
制備2.3[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲醇。
(VI)R3＝-CH2CH3；R4＝H；Rs＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
將24.6g制備1.3得到的化合物在200mlTHF中的混合物冷卻到-10℃，添加7.8ml三乙胺，然后滴加5.38ml氯甲酸乙酯，在-10℃下攪拌15分鐘。然后在低于-10℃的溫度下，一次添加6.3g硼氫化鈉，再滴加100ml MeOH。在0℃添加100ml 10％HCl使該反應(yīng)混合物水解，然后真空濃縮。殘留物用AcOEt提取，有機相用50ml飽和NaCl溶液洗滌兩次，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜純化，用環(huán)己烷/AcOEt混合物(60/40；v/v)洗脫。得到20g期望的產(chǎn)物。
根據(jù)上述制備2描述的操作方式，制備下表II匯集的式(VI)化合物。
表II
R4＝H；R6＝H；R7＝H；
3.式(IV)化合物的制備制備3.15-(4-溴苯基)-3-(氯甲基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑。
(IV)R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl；Y＝Cl。
在氮氣氣氛下，將20g制備2.1得到的化合物在250ml DCM中的溶液冷卻到0℃，在溫度低于5℃下分小份添加10.6g五氯化磷，攪拌2小時，同時讓該溫度升到TA。把這種反應(yīng)化合物倒入150ml水/冰混合物中，攪拌10分鐘。用DCM提取，有機相用5％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，再真空蒸去溶劑。得到24g期望的產(chǎn)物。
制備3.2
3-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑。
(IV)R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-C1；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl；Y＝Cl。
在氮氣氣氛下，將25g制備2.2得到的化合物在250mlDCM中的溶液冷卻到0℃，在溫度0℃-5℃下分小份添加14.8g五氯化磷，攪拌3小時，同時讓該溫度升到TA。把這種反應(yīng)化合物倒入200ml水中，攪拌10分鐘。傾析后，有機相用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶劑。得到25g期望的產(chǎn)物，呈泡沫狀。
制備3.35-(4-溴苯基)-3-(氯甲基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑。
(IV)R3＝-CH2CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl；Y＝Cl。
根據(jù)制備3.2描述的操作方式制備這種化合物，使用9g制備2.3得到的化合物在200ml DCM中的混合物和4.6g五氯化磷。得到9.4g期望的產(chǎn)物。
根據(jù)上述制備3描述的操作方式，制備下表III中匯集的式(IV)化合物。
表III R4＝H；R6＝H；R7＝H；
4.式(II)化合物制備。
制備4.1[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]胺鹽酸鹽。
(II)，HClR2＝H；R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝HR；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
往20g制備3.1得到的化合物在200ml氯仿中的溶液，添加7g六亞甲基四胺，在TA下攪拌5天。然后添加50ml éther，生成的沉淀脫水與干燥。將這種沉淀溶于50ml EtOH中，添加15ml濃HCl，再在50℃加熱5小時。過濾白色不溶物，濾液在真空下濃縮。殘留物用éther溶解，有機相用50ml 5N NaOH洗滌，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶劑，殘留物用2N鹽酸éther溶液溶解，生成的沉淀脫水，用éther洗滌與干燥。得到14.37g期望的產(chǎn)物。
制備4.2[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]胺鹽酸鹽。
(II)，HClR2＝H；R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-Cl；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
根據(jù)制備4.1中描述的操作方式制備這種化合物，但使用在150ml氯仿中的25g制備3.2所得到的化合物，9g六甲基四胺、100mléther、250ml EtOH和30ml濃HCl。得到24g期望的產(chǎn)物。
制備4.3[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]胺鹽酸鹽。
(II)，HClR2＝H；R3＝-CH2CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
往9g制備3.3得到的化合物在100ml氯仿中的溶液，添加2.9g六亞甲基四胺，再在TA下攪拌10天。然后添加50ml éther，再攪拌10分鐘，該反應(yīng)混合物在真空下濃縮一半，再添加50ml éther，生成的沉淀脫水。將該沉淀溶于50ml EtOH中，再添加15ml濃HCl，加熱回流2小時。過濾白色不溶物，濾液在真空下濃縮。該殘留物用éther提取，有機相用20ml 1N NaOH、飽和NaCl溶液洗滌，Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物用2N鹽酸醚溶液溶解，生成的沉淀脫水。得到8.5g期望的產(chǎn)物。
根據(jù)上述制備4描述的操作方式，制備在下表IV中匯集的式(II)化合物。
表IV R4＝H；R6＝H；R7＝H；
5.式(III)化合物制備。
環(huán)己烷磺酰氯
將25g環(huán)己烷硫醇在83ml乙酸和4ml水中的混合物冷卻到0℃，然后鼓氣態(tài)氯3小時直到黃色不變。把這種反應(yīng)化合物倒入水中，用éther提取三次，合并的有機相用水洗滌兩次，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶劑。在4Pa減壓下蒸餾該殘留物，得到13.3g期望的產(chǎn)物，Eb＝154℃。
實施例1第8號化合物N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
R2＝H；R3＝-CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
往0.7g制備4.1得到的化合物在20ml DCM中的溶液，添加0.42ml三乙胺，然后滴加0.39g 4-(三氟甲基)苯磺酰氯，再在TA下攪拌一夜。添加10ml水，再攪拌10分鐘。傾析后，有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用pH＝2緩沖溶液洗滌兩次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶劑。得到的產(chǎn)物在環(huán)己烷/AcOEt混合物(95/5；v/v)中進行結(jié)晶。得到0.75g期望的產(chǎn)物，F(xiàn)＝195℃。
NMR1HDMSO-d6δ(ppm)1.95s3H；4.15s2H；7.0d2H；7.2-8.1m9H；8.5s1H。
實施例2第28號化合物N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯苯磺酰胺。
R2＝H；R3＝-CH2CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
往0.7g制備4.3得到的化合物在30ml DCM中的溶液，添加0.4ml三乙胺，然后滴加0.32g 3-氯苯磺酰氯，再在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，該殘留物用AcOEt提取，該有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用pH＝2緩沖溶液洗滌兩次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶劑。這種殘留物用硅膠柱色譜分離，用環(huán)己烷/AcOEt混合物[(90/10；v/v)至(75/25；v/v)]洗脫。得到的產(chǎn)物溶于1.5ml AcOEt，添加環(huán)己烷，生成的沉淀脫水與干燥。得到0.31g期望的產(chǎn)物，F(xiàn)＝169℃。
NMR1HDMSO-d6δ(ppm)1.0t3H；2.4q2H；4.15s2H；7.0d2H；7.2-7.9m9H；8.4s1H。
實施例3第42個化合物N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺。
R2＝H；R3＝-CH2CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
往0.5g制備4.3得到的化合物在25ml DCM中的溶液，添加0.3ml三乙胺，然后添加0.28g[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰氯，再在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，該殘留物用水溶解，用AcOEt提取，有機相用飽和NaHCO3溶液、pH＝2緩沖溶液洗滌、飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶劑。這種殘留物用硅膠柱色譜分離，用環(huán)己烷/AcOEt混合物[(90/10；v/v)至(85/15；v/v)]洗脫。得到0.3g期望的化合物，F(xiàn)＝108℃。
NMR1HDMSO-d6δ(ppm)1.03t3H；2.5mt2H；4.23d2H；4.5s2H；7.13d2H；7.4-7.75m9H；7.80t1H。
實施例4第73號化合物N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯-N-甲基苯磺酰胺。
R2＝CH3；R3＝-CH2CH3；R4＝H；R5＝4-Br；R6＝H；R7＝H；R8＝4-Cl；R9＝2-Cl。
往0.41g第28號化合物和0.1g K2CO3的混合物在34ml DMF中的混合物中，添加0.05ml碘甲烷，然后加熱回流2小時，再在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，該殘留物用水溶解，用DCM提取，有機相用pH＝2緩沖溶液、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶劑。這種殘留物用硅膠柱色譜分離，用環(huán)己烷/AcOEt混合物[(90/10；v/v)至(80/20；v/v)]洗脫。在真空干燥后得到0.263g期望的化合物，F(xiàn)＝78℃。
下面的表說明了本發(fā)明某些化合物實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在這個表中-在″鹽″欄中，″-″表示呈游離堿形式的化合物，而″HCl″表示呈鹽酸鹽形式的化合物；-在該欄中，″方法″表示在測定MH+分子峰和例如前面描述的保留時間時所采用的分析方法。
表1 R4＝H；R5＝H；R7＝H；









(a)使用4.1制備得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(b)使用制備4.2得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(c)使用制備4.3得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(d)使用制備4.4得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(e)使用制備4.5得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(f)使用制備4.6得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(g)使用制備4.7得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(h)使用制備4.8得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
(i)使用制備4.9得到的化合物和相應(yīng)的式(III)化合物，根據(jù)實施例1描述的操作方式制備的化合物。
在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的實驗條件下，式(I)化合物在活體外對于大麻素CB1受體具有非常好的親和性(IC50≤5×10-7M)。
如在M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270，13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339中所描述的，根據(jù)腺苷酸環(huán)化酶抑制模型所得到結(jié)果證明了式化合物(I)的拮抗性質(zhì)。
式化合物(I)的毒性與它們作為藥物的用途是相容的。
因此，根據(jù)它的另一個方面，本發(fā)明的目的是藥物，它們含有式(I)化合物或它們與在藥學(xué)上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的溶劑化物或水合物。
于是，本發(fā)明的化合物可以用于人或動物治療或預(yù)防與大麻素CB1受體相關(guān)的疾病。
例如和非限制性地，式(I)化合物作為向精神藥物是有效的，在治療精神病紊亂方面尤其有效，所述的精神病紊亂包括焦慮、抑郁癥、體液障礙、失眠、譫妄障礙、強迫觀念障礙、普通精神病、精神分裂癥、運動過度兒童(MBD)的注意力和過興奮(TDAH)障礙，以及在治療與使用向精神物質(zhì)相關(guān)紊亂方面尤其有效，特別在藥物濫用和/或依賴藥物，其中包括依賴醇和依賴煙堿的情況下更如此。
本發(fā)明的式(I)化合物可以在治療偏頭痛、應(yīng)激反應(yīng)、心身性源疾病、驚慌、癲癇發(fā)作、運動的障礙，特別是運動障礙，或帕金森病，震顫和肌張力障礙中作為藥物使用。
本發(fā)明的式(I)化合物還可以在治療記憶障礙、認(rèn)知障礙中，特別在治療老年性癡呆、阿爾茨海默病中，以及在治療注意力障礙或驚醒癥中作為藥物使用。此外，式(I)化合物在治療局部缺血、顱創(chuàng)傷和治療神經(jīng)變性疾病中作為神經(jīng)保護劑是有效的其中包括舞蹈癥、亨廷頓舞蹈癥、圖雷特綜合癥。
本發(fā)明的式(I)化合物可以在治療下述疼痛中用作藥物神經(jīng)病疼痛、急性外周疼痛、炎性源慢性疼痛。
本發(fā)明的式(I)化合物可以在治療胃口、食欲(對于糖、碳水合物、麻醉藥、醇或任何促進食欲的物質(zhì))和/或食管障礙中，特別在治療肥胖癥或食欲過盛中，以及在治療II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病中和在治療脂肪代謝障礙、代謝綜合癥中用作藥物。因此，本發(fā)明的式(I)化合物在治療肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的危險性，特別是心血管危險性方面是有效的。此外，本發(fā)明的式(I)化合物在治療胃腸紊亂、腹瀉紊亂、潰瘍、嘔吐、膀胱和泌尿障礙、內(nèi)分泌源障礙、心血管障礙、低血壓、出血性休克、病菌污染性休克、慢性肝硬化、肝脂肪變、脂肪性肝炎、哮喘、Raynaud綜合癥、青光眼、生育力障礙、炎性現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫和神經(jīng)炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、引起髓鞘脫落的疾病、多發(fā)性硬化；感染和病毒疾病，例如腦炎、腦血管意外中可以作為藥物使用，以及在抗癌化學(xué)治療中、治療格-巴綜合癥和治療骨質(zhì)疏松癥中可以作為藥物使用。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物在治療精神病障礙，特別是精神分裂癥，運動過度兒童(MBD)的注意力和過興奮(TDAH)障礙；治療食欲障礙和肥胖癥；治療記憶和認(rèn)知缺陷；治療醇依賴性、煙堿依賴性，即在禁飲醇和禁吸煙中是特別有效的。
根據(jù)本發(fā)明的其中一個方面，本發(fā)明涉及下式(I)化合物在藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物或水合物在治療上述紊亂和疾病中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有本發(fā)明的化合物作為活性組分。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明的化合物或在藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物的溶劑化物或水合物，以及至少一種在藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)藥物劑型和希望的給藥方式，所述的賦形劑選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常見賦形劑。
在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、本地、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，與通常藥物賦形劑混合的上述式(I)活性組分或其鹽、可能的溶劑化物或水合物，能以單位給藥劑型為動物或人給藥，預(yù)防或治療上述的紊亂或疾病。
合適的給藥單位劑型包括口服劑型，例如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或口服懸混液，舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥劑型；局部、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型；直腸和植入給藥劑型。對于局部涂敷，可以使用本發(fā)明化合物乳劑、凝膠、軟膏或洗劑。
作為實例，本發(fā)明化合物片劑給藥單位劑型可以含有下述組分本發(fā)明的化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)甲基纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙基-甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg口服時，每天活性組分給藥劑量可以達到一次或多次為0.01-100mg/kg，優(yōu)選地0.02-50mg/kg。
可能存在著劑量適當(dāng)更高些或更低些的特別情況；這樣一些劑量沒有超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)通常的實踐，醫(yī)生根據(jù)給藥方式、每個病人的體重和反應(yīng)確定所述病人的合適劑量。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明還涉及上述疾病治療方法，該方法包括給病人有效劑量的本發(fā)明化合物或在藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。
權(quán)利要求
1.符合下式(I)的化合物 式中-R1代表·(C1-C6)烷基；·(C3-C7)環(huán)烷基，它未被取代或一次或多次被(C1-C3)烷基基團取代；·(C3-C7)環(huán)烷基甲基，它未被取代或一次或多次在碳環(huán)上被(C1-C3)烷基取代；·苯基，它未被取代或被獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基團、(C1-C3)烷基羰基基團、苯基的取代基單、二或三取代；·芐基，它未被取代或被獨自選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基的取代基單或二取代；·噻吩基，它未被取代或被鹵素原子或被異唑基取代；-R2代表氫原子或(C1-C3)烷基；-R3代表氫原子或(C1-C5)烷基；-R4、R5、R6、R7、R8和R9各自代表氫原子、鹵素原子、(C1-C7)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基，它們呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中-R1代表·乙基、異丙基、n-丁基；·環(huán)己基；·環(huán)己基甲基；·2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴-2-乙基苯基、3-甲基苯基、4-叔丁基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-(甲基磺?；?苯基、3-(甲基磺酰基)苯基、3-乙?；交?、3-聯(lián)苯基、2-聯(lián)苯基；·3-氯芐基、2-氟芐基、4-氟芐基、3-(三氟甲基)芐基、4-(三氟甲基)芐基；·5-溴-2-噻吩基、5-異唑-3-基-2-噻吩基；-R2代表氫原子或甲基；-R3代表甲基或乙基；-R4代表氫原子；-R5是在苯基的位-4-，并代表溴、氯、氟原子或甲氧基；-R6代表氫原子；-R7代表氫原子；-R8是在苯基的位-4-，并代表氫原子、氯原子、氟原子；-R9是在苯基的位-2-，并代表氯或氟原子；它們呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，它選自-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-丁烷-1-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-環(huán)己烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-環(huán)己基甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-叔丁基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(甲基磺?；?苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-(3-氯苯基)甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-丁烷-1-磺酰胺；-3-氯-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-4-叔丁基-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；-3-氯-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-氟苯磺酰胺；-4-溴-N-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-乙基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]乙烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]丙烷-2-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]丁烷-1-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]環(huán)己烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-環(huán)己基甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氯苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-氯苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-叔丁基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H吡唑-3-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；-3-乙?；?N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]聯(lián)苯基-3-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3，5-二甲基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3，5-雙(三氟甲基)苯磺酰胺；-3-氯-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-氟苯磺酰胺；-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺；-N-[[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲氧基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-1-(4-氟苯基)甲烷磺酰胺；-5-溴-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]噻吩-2-磺酰胺；-N-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]甲基]-5-異唑-3-基噻吩-2-磺酰胺；-3-氯-N-[[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]苯磺酰胺；N-[[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]-3-甲基苯磺酰胺；它們呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于在堿的存在下與在溶劑中，讓下式化合物 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如權(quán)利要求1中式(I)化合物所定義的，與下式磺酰鹵進行反應(yīng) 式中R1如權(quán)利要求1中式(I)化合物所定義的，Hal代表鹵素原子。
5.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物或這種化合物與在藥學(xué)上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
6.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物或在藥學(xué)上可接受的鹽，或這種化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療和預(yù)防食欲障礙、胃腸紊亂、炎性現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神病障礙、醇依賴性、煙堿依賴性。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，它們的制備方法與在治療中的用途，其中R
文檔編號C07D413/14GK1910157SQ200580002229
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月12日
發(fā)明者F·巴思, C·孔日, S·馬丁內(nèi)斯, M·里納爾迪-卡莫娜 申請人:賽諾菲-安萬特