專利名稱：具有羥羰基－鹵代烷基側(cè)鏈的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥羰基-鹵代烷基化合物衍生物，該化合物可以顯著地提高口服給藥活性低的化合物、抗腫瘤活性化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物的口服給藥活性。
背景技術(shù)：
像雌激素那樣特定的甾族性激素引起的組織異常成長，在由此引起的疾病治療上，顯著地抑制由該甾族性激素被誘導的效果或進一步指望完全消除其作用是極其重要的。為了達到此目的，想方法要減少在甾族性激素受體部位上作用的激素水平，如作為替代療法或聯(lián)合療法，采用抗雌激素給藥方法雌激素的產(chǎn)生限制在不足于受體部位活化所需的量。然而，為了阻斷雌激素生成的從前的技術(shù)方法，不能充分抑制通過雌激素受體誘導的作用。實際上，即使雌激素完全不存在時一部分受體也被活化。因此，雌激素拮抗劑是與只阻斷甾族性激素生成方法比較，提供了比較好的治療方法。由此各種雌激素拮抗劑相繼被開發(fā)。如包括在美利堅合眾國專利第4,760,061號公報、同上4,732,912號公報、同上4,904,661號公報、同上5,395,842號公報及WO 96/22092號公報等很多專利文獻中，公開了多種抗雌激素化合物。但是在以往技術(shù)的拮抗劑一部分中，由于其自身有激動劑作用，與其說阻斷受體莫如說受體活化。如他莫昔芬，作為抗雌激素藥物雖廣泛使用，但在一部分器官中存在顯示雌激素活性等問題(參看M.Harper和A.Walpole，J.Reprod.Fertil.，1967，13，101)。
作為其他的非甾族抗雌激素化合物，在WO 93/10741號公報中公開了具有氨基乙氧基苯取代基的苯并吡喃衍生物(Endorecherche)，作為這樣衍生物的代表化合物，雖然具有如下結(jié)構(gòu)的EM-343，但是這些化合物亦有激動劑效果。從而，希望開發(fā)既是激動劑效果實質(zhì)上沒有或完全沒有又是有效阻斷雌激素受體的抗雌激素化合物。
作為無激動劑作用的甾族抗雌激素劑，雌甾二醇的7α-取代衍生物，如7α-(CH2)10CONMeBu衍生物已被顯示抗雌激素作用(參看歐洲專利申請公開第0138504號公報、美利堅合眾國專利第4,659,516號公報)。又，作為雌甾二醇的7α-取代衍生物，7α-(CH2)9SOC5H6F5衍生物也已被公開(參看Wakeling等.，Cancer Res.，1991，51，3867)。
對無激動劑效果的非甾族抗雌激素藥物在1987年Wakeling等最初作了報導(參看A.Wakeling和Bowler，J.Endocrinol.，1987，112，R7)。另外，在美利堅合眾國專利第4,904,661號公報中，公開了具有抗雌激素活性的酚衍生物。該酚衍生物一般具有萘骨架，作為其代表性化合物有如下化合物。
又在苯并二氫吡喃衍生物、二氫苯并噻喃衍生物中亦發(fā)現(xiàn)無激動劑作用的抗雌激素化合物，在WO 98/25916號公報中公開。然而，至今已被公知的無激動劑作用的抗雌激素化合物，雖然在靜脈內(nèi)直接給藥或在皮下給藥時治療效果相當不錯，但是口服給藥時比靜脈內(nèi)或皮下給藥其生物利用度低而大幅減弱治療效果已成為問題。因此，從藥物使用上便利性考慮，有望開發(fā)在口服給藥時也既顯示充分效果又無激動劑作用的抗雌激素化合物。又在一般情況下，有望開發(fā)在口服給藥亦充分顯示效果的藥物。
發(fā)明的公開本發(fā)明目的在于把口服給藥時活性低的化合物、抗腫瘤活性化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物的口服給藥活性，依靠提高腸道吸收及代謝穩(wěn)定性，提供顯著提高其口服給藥活性的羥羰基-鹵代烷基衍生物。
本發(fā)明者們，為達成上述目的經(jīng)反復深入研究結(jié)果，把通式(1)表示的側(cè)鏈結(jié)合在具有雌激素活性化合物的母核上，發(fā)現(xiàn)顯著提高其口服給藥活性，完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明提供了口服給藥活性低的化合物或具有其母核的基團與通式(1)表示的基團經(jīng)化學鍵結(jié)合的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或者其藥學上可接受的鹽。
(式中，R1表示氫原子、或形成鹽的金屬原子。R2表示碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基。m表示2至12的整數(shù)。n表示2至7的整數(shù)。
又，本發(fā)明是提供抗腫瘤活性化合物或具有其母核的基團與通式(1)表示的基團經(jīng)化學鍵結(jié)合形成的化合物、其光學異構(gòu)體或其水和物或其藥學上可接受的鹽。
(式中，R1表示氫原子、或可形成鹽的金屬原子。R2表示碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基。m表示2至14整數(shù)。n代表2至7的整數(shù)。) 又本發(fā)明提供了雌激素活性化合物或具有其母核的基團或抗雌激素活性化合物或具有其母核的基團與通式(1)表示的基團經(jīng)化學鍵結(jié)合形成的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或其藥學上可接受的鹽。
(式中，R1表示氫原子或可形成鹽的金屬原子。R2表示碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基。m表示2至14的整數(shù)。n表示2至7的整數(shù)。) 又，本發(fā)明是提供通式(2)表示的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或其藥學上可接受的鹽。
(式中，R1表示氫原子或可形成鹽的金屬原子。R2表示碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基。m表示2至14的整數(shù)。n表示2至7的整數(shù)。
A表示選自下述式(3)至(8)及(10)至(26)中的基。



在此式(6)、(7)、(14)及(24)中，R3及R6表示碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基。在式(10)、(11)及(12)中，Z10表示氫原子或酰基。在式(13)、(21)及(22)中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6各自獨立地表示氫原子、羥基或碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基。在式(15)中，R7表示氫原子、碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基。在式(16)中，Z7、Z8及Z9各自獨立地表示氫原子或羥基。在式(18)及(20)中，R8表示碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基、碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的烯基或碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的炔基。在式(23)中，R21、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基、碳原子1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵素或?；?。在式(25)及(26)中，X表示鹵素原子。
又，本發(fā)明是提供含有通式(2)表示的化合物作為有效成分的醫(yī)藥品。具體地說，本發(fā)明是提供含有上述化合物作為有效成分的具有抗雌激素活性的藥劑組合物。又，本發(fā)明是提供以通式(2)表示的化合物作有效成分的乳腺癌治療劑。
在本發(fā)明中，所謂「母核」，指的是顯示相同或類似藥理效果或物理化學性質(zhì)的化合物群體共同保有的部分結(jié)構(gòu)。該母核包含甾體、吲哚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、苯并噁嗪、3，4-二苯基-[4.3.0]壬烷、4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯酚、黃酮、紅霉素、生物堿、頭孢菌素及β-內(nèi)酰胺等或由其衍生的結(jié)構(gòu)等。
口服給藥活性低的化合物，指的是腸道吸收低或在體內(nèi)由于代謝快而口服給藥得不到所要的藥理作用活性的化合物，該化合物包含某種抗腫瘤活性化合物、雌甾二醇等某種雌激素活性化合物、抗雌激素活性化合物等。
在抗腫瘤活性化合物中，包含凡是可抑制腫瘤繁殖的化合物全部，至于口服給藥活性低的化合物，有望以本發(fā)明提高效果。
雌激素活性化合物，指的是對雌激素受體有親和性，且通過雌激素受體令信號亢進的化合物，例如有雌甾二醇等。
抗雌激素活性化合物，指的是對雌激素藥理作用有拮抗作用的化合物，可例舉在上述以往技術(shù)中介紹的化合物。
又本發(fā)明是提供具有口服給藥活性低的化合物、抗腫瘤活性化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物的基團或者具有這些化合物的基團與通式(1)表示的基團化學鍵結(jié)合而結(jié)合成的化合物，在此所謂的「化學鍵結(jié)合」包含共價鍵等，具體地可舉C-C鍵、C-O鍵、C-N鍵等，這些鍵在可能范圍內(nèi)對上述化合物及有其母核基團在結(jié)構(gòu)上沒有制約。為使代謝穩(wěn)定性提高來提高口服給藥活性時最好采用C-C鍵。
在R1上形成鹽的金屬原子可舉鈉、鉀等堿金屬、鎂、鈣等堿土金屬、鈰、釤等稀土金屬及其它的鋅、錫等，最好是堿金屬、堿土金屬。
作為R1最好是氫原子、堿金屬及堿土金屬。
在R2中，碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基的鹵素可舉氟、氯、溴與碘，最好是氟。又，鹵原子數(shù)只要一個以上就行。若有二個以上鹵原子時，相同的或不同的均可，最好是相同的，尤其最好是全鹵代烷基。又在此指的碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的烷基可舉，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、正庚基等，優(yōu)選碳原子數(shù)1至4的直鏈或支鏈的烷基即甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。
在R2中，作為碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的全鹵烷基，可舉被全鹵化的上述碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的烷基，其中最好是被全氟化的。又最好是被全鹵化的碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基，又最好是通式(9)表示者。
(式中，R4與R5表示相同或不同的碳原子數(shù)1至3的直鏈或支鏈的全鹵烷基。)其中最好是被全氟化的。具體地講，全氟甲基、全氟乙基、全氟正丙基及全氟正丁基特別優(yōu)選。
在通式(2)中，若R2表示通式(9)所示的基時，作為R4及R5的碳原子數(shù)1至3的直鏈或支鏈的全鹵代烷基，可舉被全鹵化的上述碳原子數(shù)1至3的直鏈或支鏈的烷基，其中最好是被全鹵化的。又最好是被全鹵化的碳原子數(shù)1的烷基，其中最好是被全氟化的。具體地講，最好是全氟甲基。
在通式(2)中，若R2是通式(9)表示的基團，作為R2最好是1，1，1，3，3，3-六氟異丙基。
R2具有如上所述的定義，作為R2最好是全氟乙基、全氟正丙基、全氟正丁基及1，1，1，3，3，3-六氟異丙基。
在本發(fā)明中作為碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基等。
在本發(fā)明中，作為碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的烯基可舉乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。
在本發(fā)明中，作為碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的炔基可列舉乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基等。
本發(fā)明中?；闪信e甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊?；⒓乎；?、苯乙?；韧轷；?、丙烯?；⒈蝉；惗∠；投辊；?、異巴豆酰基等烯碳酰及苯甲酰等芳基?；取?br> 又在R21、R22、R23及R24中，作為碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基可舉與上述R2中所示同樣的例子。
作為A在式(3)～(8)及式(10)～(23)所示的任何基團均可，尤其在式(3)～(6)、(17)～(20)及(23)所示基團較好；最好是式(3)、(4)、(17)～(20)所示的基團。
m最好是4～10的整數(shù)。
n最好是2～7的任意整數(shù)。
在構(gòu)成本發(fā)明化合物一部分的通式(1)所示基團中存在不對稱點。又在其他處也有時存在不對稱點。再者，在本發(fā)明通式(2)表示的化合物中，加上通式(1)表示的基的不對稱點，還在基A上存在不對稱點的情況。為此在這些本發(fā)明化合物中存在光學異構(gòu)體，各光學異構(gòu)體及其混合物均屬于本發(fā)明。存在不對稱點的基團A若是以式(3)、(4)、(17)～(20)表示的甾體殘基時，通式(1)表示的基最好與甾體母核上的7α-位或11β-位結(jié)合。又，在通式(1)或(2)中羧酸或羧酸金屬鹽結(jié)合的碳原子，是R或S構(gòu)型的化合物均可。
作為通式(2)表示的化合物，最好是R1為氫原子、堿金屬或堿土金屬；R2的全氟乙基、全氟丙基、全氟正丁基或1，1，1，3，3，3-六氟異丙基；m為4至10的整數(shù)；n為2至6的整數(shù)的化合物。
本發(fā)明的化合物以水合物的形式也可得到。
作為在藥學上可接受的鹽可例舉上述金屬鹽，如鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽等。
本發(fā)明所包含的化合物，含有一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、助劑、防腐劑、緩沖劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等藥學組合物，根據(jù)目標給藥途徑選擇適當?shù)娜我庑螒B(tài)的給藥方式。給藥途徑可以是非經(jīng)口途徑，也可以是經(jīng)口途徑。
本發(fā)明化合物投與量是根據(jù)患者的體型、年齡、身體狀態(tài)、疾病程度及發(fā)病時間等總合考慮后適當選擇期望得到最優(yōu)口服活性的量，如口服時，一般使用0.1～500mg/日/人的用量；非經(jīng)口給藥(靜注、肌注、皮下注)時，一般使用由0.1～1000mg/日/人至0.1～1000mg/月/人的用量。
實施發(fā)明的最好形態(tài)在通式(1)表示的化合物中，通式(2)表示的化合物可由下述反應(yīng)圖式A至K及1～19中任選圖示的方法制備。另外，在反應(yīng)圖式A～K及1～19(方法A～K及1～19)中，R2、R3、R6、R7、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、m及n如通式(1)或(2)所述定義；R11、R12、R13、R16表示保護基；R33表示直鏈或支鏈的烷基；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5及Y6各自獨立地表示氫原子、烷基(如碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基)或OR11基；L1、L2表示離去基；X表示鹵素；m1為m-2；R8表示碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基、碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的烯基或碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的炔基。
又，因本發(fā)明化合物有不對稱碳原子，故存在各種立體異構(gòu)體。為了得到單一的某立體異構(gòu)體，將立體異構(gòu)體混合物用手性柱拆分的方法及不對稱合成的方法。用手性柱方法是用例如CHIRALPAK-OT(+)，OP(+)，AD，CHIRALCEL-OA，OB，OJ，OK，OC，OD，OF，OG等(商品名DAICEL公司制造)進行的。不對稱合成的例子，在關(guān)于本發(fā)明化合物側(cè)鏈羧基結(jié)合的碳原子的不對稱合成例的方法14～16中說明。
反應(yīng)圖式A(方法A) (注)化合物(I)可按照J.Org.Chem.，60(1995)5316～5318頁記述方法進行合成。
反應(yīng)圖式B(方法B)
反應(yīng)圖式C(方法C)
反應(yīng)圖式D(方法D)
反應(yīng)圖式E(方法E)
(注)化合物(XXI)可按照DE 4218743A1記述的方法合成。
反應(yīng)圖式F(方法F) 反應(yīng)圖式G(方法G)
反應(yīng)圖式H(方法H)
反應(yīng)圖式I(方法I)
反應(yīng)圖式J(方法J) 反應(yīng)圖式K(方法K)
反應(yīng)圖式1(方法1) 反應(yīng)圖式2(方法2)
反應(yīng)圖式3(方法3) 反應(yīng)圖式4(方法4)
反應(yīng)圖式5(方法5) 反應(yīng)圖式6(方法6)
反應(yīng)圖式7(方法7) 反應(yīng)圖式8(方法8)
反應(yīng)圖式9(方法9) R8表示碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基、碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的烯基或碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的炔基。M表示金屬原子。
反應(yīng)圖式10(方法10) R8表示碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基、碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的烯基或碳原子數(shù)2至5的直鏈或支鏈的炔基。M表示金屬原子。
反應(yīng)圖式11(方法11)
反應(yīng)圖式12(方法12)
Y1、Y2、Y3各自獨立地表示氫原子、烷基(如碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基)或OR11，Z1、Z2、Z3各自獨立地表示氫原子、羥基或碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基。
反應(yīng)圖式13(方法13)
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自獨立地表示氫原子、烷基(如碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基)或OR11基，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6各自獨立地表示氫原子、羥基或碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基。
反應(yīng)圖式14(方法14)
R*例 反應(yīng)圖式15(方法15)
R*例 在上述反應(yīng)圖式14(方法14)及反應(yīng)圖式15(方法15)中，R2、R11、R12、X、m、n、X、L1、L2是分別如前述定義；R*為不對稱輔助基；m及m3表示滿足m＝m3+3之關(guān)系的整數(shù)。
反應(yīng)圖式16(方法16)
R*例 反應(yīng)圖式17(方法17) 反應(yīng)圖式18(方法18)
反應(yīng)圖式19(方法19)
[方法A]在方法A中，以式(I)表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式(VI)表示的化合物合成方法。尚且，化合物(I)可照J.Org.Chem.，60(1995)5316-5318頁所記述方法合成。
步驟1化合物(III)的制備在亞芐-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕之類催化劑存在下，在溶劑(如，二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好于反應(yīng)混合物沸點溫度使以式(I)表示的化合物與以式(II)表示的化合物反應(yīng)得到以式(III)表示的化合物。
步驟2化合物(IV)的制備在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如，甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或苯)中，室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，用催化劑(如鈀炭、氫氧化鈀、氧化鉑或威爾金森催化劑)將以式(III)表示的化合物氫化，得到以式(IV)表示的化合物。
步驟3化合物(V)的制備R11例如為甲基時，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，將以式(IV)表示的化合物用酸處理后(如氯化氫、硫酸、溴化氫、吡啶鹽酸鹽或三溴化硼)，得到以式(V)表示的化合物。
步驟4化合物(VI)的制備在溶劑(如水、乙醇、甲醇、水-乙醇混合物或水-甲醇混合物)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，將以式(V)表示的化合物與氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后得到以式(VI)表示的化合物。
在上述方法A制造的以式(VI)表示的化合物，如下所述，將以式(I)表示的化合物作起始物質(zhì)可照如下所述的方法制備。
步驟1化合物(VIII)的制備在亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕之類催化劑存在下，溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，使以式(I)表示的化合物與以式(VII)表示的化合物反應(yīng)得到以式(VIII)表示的化合物。
步驟2化合物(IX)的制備在對該反應(yīng)惰性溶劑(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或芐)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，用催化劑(如鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉑或威爾金森催化劑)將以式(VIII)表示的化合物氫化得到以式(IX)表示的化合物。
步驟3化合物(X)的制備在溶劑(如水、乙醇、甲醇、水-乙醇混合物或水-甲醇混合物)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，將以式(IX)表示的化合物用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后得到以式(X)表示的化合物。
步驟4化合物(XI)的制備在溶劑(如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)或四氫呋喃)中，若必要時在酸(如氯化氫、硫酸或?qū)谆交撬?存在下，將以式(X)表示的化合物加熱至50℃～反應(yīng)混合物沸點溫度，得到以式(XI)表示的化合物。
步驟5化合物(VI)的制備R11例如為甲基時，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，將以式(XI)表示的化合物用酸(如氯化氫、硫酸、溴化氫、吡啶鹽酸鹽或三溴化硼)處理后得到以式(VI)表示的化合物。
在上述方法A與B中被制備的以式(VI)表示的化合物是如下所述把以式(XII)表示的化合物作起始物質(zhì)照如下方法制備的。
步驟1化合物(XIV)的制備在亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕之類催化劑存在下，溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，將以式(XII)表示的化合物與以式(XIII)表示的化合物反應(yīng)得到以式(XIV)表示的化合物。
步驟2化合物(IV)的制備在對該化合物惰性的溶劑(如甲醇、乙醇)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在50℃用酸(如鹽酸、氫溴酸、氫溴酸-醋酸)將以式(XIV)表示的化合物脫水，然后與方法A一樣進行加氫反應(yīng)，得到以式(IV)表示的化合物。
步驟3化合物(VI)的制備將以式(IV)表示的化合物，與方法A或B同樣的方法進行水解、脫保護基反應(yīng)得到以式(VI)表示的化合物。
在上述方法A、B與C中制備的以式(VI)表示的化合物如下所述，以式(XII)表示的化合物作為起始物質(zhì)，照如下所述方法制備。
步驟1化合物(XVI)的制備在亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕之類催化劑存在下，溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯二甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，將以式(XII)表示的化合物與以式(XV)表示化合物反應(yīng)得到以式(XVI)表示的化合物。
步驟2化合物(XVII)的制備在對該反應(yīng)惰性溶劑(如甲醇、乙醇)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在50℃用酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫溴酸-醋酸)把以式(XVI)表示的化合物脫水，然后與方法A一樣進行加氫反應(yīng)得到以式(XVII)表示的化合物。
步驟3化合物(VI)的制備將以式(XVII)表示的化合物與方法A或B同樣方法進行水解、脫羧及脫保護基得到以式(VI)表示的化合物。
另外，在方法C及D中，以式(XII)表示的起始物質(zhì)的化合物可以按照Tetrahedron.，30(1977)609-616頁所記述方法制備。
在方法E中，以式(XXI)表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式(XXIX)表示的化合物的合成方法。
步驟1化合物(XXII)的制備在有機堿(例如三乙胺或吡啶)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是二氯甲烷)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好在室溫，將以式(XXI)表示的化合物用酰氯(如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?處理，把式(XXI)化合物基(CH2)mOH轉(zhuǎn)化成(CH2)m-L1(式中L1表示，如-O-SO2CH3或-O-SO2-C6H4-p-CH3)。接著，把如此得的化合物在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是丙酮)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度用金屬鹵化物(如碘化鈉或碘化鉀)處理后得到以式(XXII)表示的化合物。
步驟2化合物(XXIV)的制備在堿(例如氫鈉、氫氧化鈉或叔丁醇鉀)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是四氫呋喃)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，得以式(XXII)表示的化合物與以式(XXIII)表示的丙二酸酯(如丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯)反應(yīng)得到以式(XXIV)表示的化合物。
步驟3化合物(XXVI)的制備在堿(如，氫鈉、氫氧化鈉或叔丁醇鉀)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如，四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是四氫呋喃)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，將以式(XXIV)表示的化合物與以式(XXV)(式中L2表示鹵素原子)表示烷基鹵化物反應(yīng)得到以式(XXVI)表示的化合物。
步驟4化合物(XXVII)的制備在溶劑(如，水、乙醇、甲醇、水-乙醇混合物或水-甲醇混合物)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好是反應(yīng)混合物沸點溫度，將以式(XXVI)表示的化合物用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后得到以式(XXVII)表示的化合物。
步驟5化合物(XXVIII)的制備在溶劑(如，二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、苯、二甲苯、二噁烷或四氫呋喃)中，有必要時，在酸(如，氯化氫、硫酸或?qū)谆交撬?存在下，把以式(XXVII)表示的化合物加熱至50℃～反應(yīng)混合物沸點溫度得到以式(XXVIII)表示的化合物。
步驟6化合物(XXIX)的制備R11例如為甲基時，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，把以式(XXVIII)表示的化合物用酸(如氯化氫、硫酸、溴化氫、吡啶鹽酸鹽或三溴化硼)處理后得到以式(XXIX)表示的化合物。
另外，在方法E中，以式(XXI)表示的起始物質(zhì)的化合物是照DE4218743 A1上所記述的方法制備的。
在上述方法E中以式(XXIX)表示的化合物也可以由以上述式(XXII)表示的化合物以如下所述的步驟制備的。
步驟1化合物(XXXI)的制備在堿(如氫鈉、氫氧化鈉或叔丁醇鉀)存在下，在對該反應(yīng)惰性溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，最好是四氫呋喃)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，將以式(XXII)表示的化合物與以式(XXX)表示的化合物反應(yīng)得到以式(XXXI)表示的化合物。
步驟2化合物(XXIX)的制備將以式(XXXI)表示的化合物，與方法E同樣方法轉(zhuǎn)變?yōu)橐允?XXIX)表示的化合物。
在方法G中，以式(ILI)表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式(ILVIII)表示的化合物的合成方法。
步驟1化合物(ILIII)的制備在堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰、氫鈉，最好是碳酸鉀)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃，最好是丙酮)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫，把以式(ILI)表示的化合物與以式(ILII)的化合物反應(yīng)得到以式(ILIII)表示的化合物。
步驟2用克萊森重排制備化合物(ILIV)。
在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、硝基苯、二氯苯、二溴苯，最好是N，N-二甲基苯胺)中，將以式(ILIII)表示的化合物溶解，于180℃至反應(yīng)混合物沸點之間的溫度，最好在180℃至200℃之間溫度加熱得到以式(ILIV)表示的化合物。
步驟3化合物(ILV)的制備在堿(如三乙胺、二乙基異丙基胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉，最好是吡啶)存在下，對該反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯，最好是二氯甲烷)中，于0℃與室溫之間溫度，將以式(ILIV)表示的化合物與Tf2O(三氟甲磺酸酐)反應(yīng)得到以式(ILV)表示的化合物。
步驟4化合物(ILVII)的制備在鈀或鎳催化劑存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、水，最好是二氧六環(huán))中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，將以式(ILV)表示的化合物與以式(ILVI)表示的化合物反應(yīng)得到以式(ILVII)表示的化合物。
步驟5化合物(ILVIII)的制備將以式(ILVII)表示的化合物用與方法A、B、C及D同樣方法轉(zhuǎn)變?yōu)橐允?ILVIII)表示的化合物。
在方法H中，將照文獻記述方法(美利堅合眾國專利第4,904,661號公報)合成的以式(LI)表示的化合物作為起始物質(zhì)，說明以式(LIV)表示的化合物的合成方法。
步驟1化合物(LII)的制備在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙基醚)中，于0℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在0℃至50℃之間溫度，將以式(LI)表示的化合物與還原劑(如氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉)反應(yīng)得到以式(LII)表示的化合物。
步驟2化合物(LIII)的制備將以式(LII)表示的化合物在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿)中，于0℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在0℃至5℃之間溫度，在適宜的酸(如碘化鋅、三氟化硼)存在下，與烯丙基三甲基硅烷反應(yīng)得到以式(LIII)表示的化合物。
步驟3化合物(LIV)的制備將以式(LIII)表示的化合物用與方法A、B、C及D同樣方法，即進行置換、還原、水解、脫羧及脫保護基等，得到以式(LIV)表示的化合物。
以式(LIV)表示的化合物，是以式(LI)表示的化合物作起始物質(zhì)如下方法合成的。
步驟1化合物(LVI)的制備在堿(如氫鈉、正丁基鋰、正丁基鋰、叔丁醇鉀、二異丙基胺基鋰)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在-78℃至0℃之間溫度，將以式(LI)表示的化合物與式(LV)化合物反應(yīng)得到以式(LVI)表示的化合物。
步驟2化合物(LVII)的制備將以式(LVI)表示的化合物在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿)中，于0℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在0℃至50℃之間溫度，在適宜的酸(如碘化鋅、三氟化硼)存在下，與氰基硼氫化鈉反應(yīng)得到以式(LVII)表示的化合物。
步驟3化合物(LVIII)的制備在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)，最好是四氫呋喃或醋酸乙酯)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫，將以式(LVII)表示的化合物用催化劑(如鈀炭、氫氧化鈀、氧化鉑)氫化得到以式(LVIII)表示的化合物。又，以式(LVIII)表示的化合物在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)，最好是四氫呋喃或醋酸乙酯)中，于室溫與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫，用催化劑(如鈀炭、氫氧化鈀或氧化鉑)氫化也可直接得到以式(LVI)表示的化合物。
步驟4化合物(LIV)的制備將以式(LVIII)表示的化合物，進行與方法E、F同樣方法反應(yīng)得到以式(LIV)表示的化合物。
在方法J中，以式(LIX)表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式(LXII)表示的化合物的合成方法。
步驟1化合物(LXI)的制備在堿(如氫鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲基亞砜)中，于0℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在0℃至50℃之間溫度，將以式(LIX)表示的化合物與以式(LX)表示的化合物反應(yīng)得到以式(LXI)表示的化合物。
步驟2化合物(LXII)的制備將以式(LXI)表示的化合物與方法A、B、C及D同樣方法進行置換、還原、水解及脫保護基得到以式(LXII)表示的化合物。
以式(LXII)表示的化合物，也可以式(LIX)表示的化合物作起始物質(zhì)按如下方法合成。
步驟1化合物(LXIV)的制備在堿(如氫鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲基亞砜)中，于0℃與反應(yīng)混合物沸點之間，最好在0℃至50℃之間溫度，將以式(LIX)表示的化合與以式(LXIII)表示的化合物反應(yīng)得到以式(LXIV)表示的化合物。
步驟2化合物(LXII)的制備以式(LXIV)表示的化合物與方法E、F同樣方法反應(yīng)得到以式(LXII)表示的化合物。
在通式(2)中，基團A是以式(8)表示的基團的化合物，例如，依照或參照實施例6至10所記述的方法可制備。
以式1表示的化合物作起始物質(zhì)，與方法E同樣方法得到以式2表示的化合物。作為起始物質(zhì)的以式1表示的化合物可按照WO 99/64393所記述的方法制備。
以式3表示的化合物作起始物質(zhì)，與方法E同樣方法可得到以式4表示的化合物。又以式5表示的化合物可用WO 99/64393記述方法把以式4表示的化合物氧化得到。另外，作起始物質(zhì)的以式3表示的化合物可按照WO 99/64393記述的方法制備。
在方法3中，以式6表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式9表示的化合物的合成方法。另外，起始物質(zhì)以式6表示的化合物是照J.Org.Chem.，50(1985)2121-2123與J.Org.Chem.，61(1996)3890-3893所記述的方法等合成的。
步驟1以式8表示的化合物的制備在堿(例如氫鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二甲基亞砜)中，于0℃與反應(yīng)混合物沸點之間，最好在0℃至50℃之間溫度，將以式6表示的化合物與以式7表示的化合物反應(yīng)得到以式8表示的化合物。
步驟2以式9表示的化合物制備將以式8表示的化合物按與方法E同樣方法反應(yīng)，得到以式9表示的化合物。
在方法4中，將以式10表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式20表示的化合物的合成方法。
步驟1以式11表示的化合物的制備像硫酸之類酸催化劑存在下，醇(如甲醇、乙醇)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在反應(yīng)混合物的沸點溫度加熱得到以式11表示的化合物。
步驟2以式12表示的化合物的制備將在步驟1所得的以式11表示的化合物的氨基及羥基保護后，得到以式12表示的化合物。
步驟3式13表示的化合物的制備將以式12表示的化合物在溶劑(如甲醇、乙醇或乙醇-四氫呋喃)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫用還原劑(如硼氫化鋰等)處理后得到以式13表示的化合物。
步驟4式15表示的化合物的制備將以式13表示的化合物與以式14表示的化合物進行光延(Mitsunobu)反應(yīng)得到以式15表示的化合物。
步驟5式16表示的化合物的制備以式15表示的化合物的氨基進行脫保護基反應(yīng)得到以式16表示的化合物。
步驟6式17表示的化合物的制備將式16表示的化合物在碳酸鉀、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉等堿存在下加鈀等金屬催化劑及二苯膦二茂鐵、2，2-雙(二苯膦)-1，1’-聯(lián)萘等配位基，最好加入三(二亞芐基丙酮)二鈀催化劑及2，2-雙(二苯膦)-1，1-聯(lián)萘，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)或四氫呋喃)中，于-78℃與反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在100℃反應(yīng)得到以式17表示的化合物。
步驟7式19表示的化合物的制備在堿(如氫鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀、碳酸鉀)存在下，若有必要加碘化鈉等試劑，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二甲基亞砜、丙酮)中，于0℃及反應(yīng)混合物沸點之間，最好在反應(yīng)混合物沸點溫度，以式17表示的化合物與以式18表示的化合物反應(yīng)得到以式19表示的化合物。
步驟8式20表示的化合物的制備將以式19表示的化合物，與方法或方法B同樣方法反應(yīng)得到以式20表示的化合物。
在方法5中，式21表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式27表示的化合物的合成方法。
步驟1式23表示的化合物的制備將以式21表示的化合物用TBS保護后，與式22的醛反應(yīng)，接著進行氨基保護得到式23表示的化合物。
步驟2式25表示的化合物的制備將步驟1所得的以式23表示的化合物用以式24表示的化合物烷基化得到式25表示的化合物。
步驟3式26表示的化合物的制備式25表示的化合物的氨基進行脫保護基，接著在溶劑(如四氫呋喃、乙醚)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫下，還原劑(如氫化鋁鋰等)處理后得到式26表示的化合物。
步驟4式27表示的化合物的制備將式26表示的化合物，與方法4同樣方法反應(yīng)得到式27表示的化合物。
在方法6中，以式28表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式35表示的化合物的合成方法。
以式35表示的化合物可以式28表示化合物作起始物質(zhì)用如下方法合成。
步驟1化合物29的制備以式29表示的化合物是照在Synthesis，12(1995)1493-1495所記述的方法或參照的方法得到的以式28表示的化合物。
步驟2化合物32的制備在堿(例如，六甲基二硅氮烷基鋰(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、氫鈉、正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙胺基鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液)存在下，在對該反應(yīng)惰性溶劑(例如，1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、二乙基醚、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之間，最好在-78℃至0℃之間溫度，式29表示的化合物與式30或式31表示的化合物反應(yīng)得到式32表示的化合物。
步驟3化合物33的制備將式32表示的化合物在堿性條件下(如，四丁基氟化銨/四氫呋喃、甲醇鈉/甲醇、乙醇鈉/乙醇、甲醇鉀/甲醇、甲醇鈉/丙醇、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液)異構(gòu)化，接著進行R12脫保護基及重結(jié)晶精制得到以式33表示的單一異構(gòu)體。若R12為叔丁基二甲基甲硅烷基時，用四丁基氟化銨處理可同時進行異構(gòu)化與脫TBS基。進一步，重結(jié)晶精制得到式33表示的單一異構(gòu)體。
步驟4化合物34的制備將式33表示的化合物，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如，二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、叔丁基甲基醚、甲苯)中，于0℃及反應(yīng)混合物沸點之間，最好在0℃至室溫之間溫度，在適宜的酸(如，三氟醋酸、三氟化硼乙醚配合物、四氯化鈦、氯化鋁、三氟甲磺酸、鹽酸、硫酸)存在下，與三乙基硅烷反應(yīng)得到式34表示的化合物。
步驟5化合物35的制備將以式34表示的化合物，與方法A、B同樣方法進行反應(yīng)得到式35表示的化合物。
在方法7中，將以式36表示的化合物作起始物質(zhì)，說明以式38表示的化合物合成方法。
式38表示的化合物是將以式37表示的化合物作起始物質(zhì)，可用與方法3同樣方法合成。另外，以式36表示的起始物質(zhì)及式37表示的化合物可按照或參照在J.Med.Chem.，40(1997)2117-2122及J.Med.Chem.，33(1990)3222-3229所記述的方法合成。
在方法8中，式39表示的化合物作起始物質(zhì)，說明式40表示的化合物的合成方法。
式40表示的化合物是式39表示的化合物作起始物質(zhì)，可用與方法3同樣方法合成。另外，式39表示的起始物質(zhì)可按照EP0826670A1及J.Org.Chem.，60(1995)739-741所記述的方法合成。
式(42)及式(43)表示的化合物可以如下方法合成。式(41)表示的化合物作起始物質(zhì)，用Jones氧化、PCC氧化、Swern氧化或釕氧化(TPAP)等把17位的羥基氧化可合成式(42)表示的化合物。又將式(42)表示的化合物在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二甲基亞砜、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之間，最好在0℃至室溫之間溫度，與R8-M(R8表示低級烷基、低級烯基或低級炔基。M表示鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬)反應(yīng)得到式(43)表示的化合物。另外，式(41)表示的化合物-起始物質(zhì)可按照方法E、方法F或方法6合成。
式(45)或式(46)表示的化合物可以如下方法合成。式(44)表示的化合物作起始物質(zhì)，采用Jones氧化、PCC氧化、Swern氧化、釕氧化(TPAP)等把17位羥基氧化合成式(45)表示的化合物。又將式(45)表示的化合物在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如二甲基亞砜、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之間，最好在0℃至室溫間溫度，與R8-M(R8表示低級烷基、低級烯基或低級炔基。M表示鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬。)反應(yīng)得到式(46)表示的化合物。
另外，起始物質(zhì)以式(44)表示的化合物可按照方法A、方法B、方法C或方法D合成。
式(53)表示的化合物可以如下方法合成。
將式(47)表示的化合物羥基保護后，用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰苯醌)等把9位-11位氧化得到式(48)表示的化合物。
將式(48)表示的化合物按J.Org.Chem.，1995，60，5316-5318所記述方法轉(zhuǎn)變?yōu)槭?49)表示的化合物。
將式(49)表示的化合物經(jīng)Swern氧化、Jones氧化、PCC氧化或釕氧化(TPAP等)等氧化得到式(50)表示的化合物。
將式(50)表示的化合物在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如四氫呋喃、乙醚)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之間，最好在-48℃至室溫之間溫度與有機金屬試劑(如鹵化烯丙基鎂)反應(yīng)得到式(51)表示的化合物。
將式(51)表示的化合物的羥基用亞硫酰氯-吡啶等脫水得到式(52)表示的化合物。
將式(52)表示的化合物可按照方法A、方法B、方法C或方法D轉(zhuǎn)變?yōu)槭?53)表示的化合物。
式(55)表示的化合物可將式(54)表示的化合物，按與方法3同樣反應(yīng)合成。另外，式(54)表示的化合物可準照(Drugs Future 1978，3，211-215；J.Med.Chem.1967，10，78-84；J.Med.Chem.1998，41，2928-2931)文獻記述方法合成。
將式(56)表示的化合物采用(1)與X-Mg-(CH2)mOR12進行1，2-加成反應(yīng)，(2)脫水，(3)還原，(4)脫保護基(R12)轉(zhuǎn)換成式(57)表示的化合物后，與圖式E同樣的反應(yīng)合成式(58)表示的化合物。
在像亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕之類催化劑存在下，溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在反應(yīng)混合物沸點，將式(59)表示的化合物與式(60)表示的手性烯烴反應(yīng)得到式(61)表示的化合物。將式(61)表示的化合物經(jīng)(a)還原、脫保護基、水解或者(b)還原、水解、脫保護基依次反應(yīng)得到式(62)表示的化合物。
(a)還原、脫保護基、水解1)還原催化劑(如鈀炭、氫氧化鈀、氧化鉑或威爾金森催化劑)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或苯)中，于0℃及反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫，將式(61)表示的化合物加氫得到還原體。
2)脫保護基接著苯環(huán)上酚羥基的保護基脫掉，得到脫保護基體。
3)水解若R*為式(63)時，在溶劑(如四氫呋喃/水混合溶劑、乙醚/水混合溶劑、二氧六環(huán)/水混合溶劑、二甲氧基乙烷/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑)中，室溫及反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫，用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰+過氧化氧、氫氧化鈉+過氧化氫、四丁基氫氧化銨+過氧化氫處理后得式(62)表示的化合物。
(b)還原、水解、脫保護基1)還原催化劑(如鈀炭、氫氧化鈀、氧化鉑或威爾金森催化劑)存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或苯)中，于0℃及反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫，把式(61)表示的化合物加氫得到還原體。
2)水解例如當R*為式(63)時，溶劑(如四氫呋喃/水混合溶劑、乙醚/水混合溶劑、二氧六環(huán)/水混合溶劑、二甲氧基乙烷/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑)中，于室溫及反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在室溫，與氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰+過氧化氫、氫氧化鈉+過氧化氫、四丁基氫氧化銨+過氧化氫處理得到羧酸。
3)脫保護基接著將苯環(huán)上酚羥基的保護基脫掉，得到式(62)表示的化合物。
另外，在上述方法使用的式(60)表示的手性烯烴是如反應(yīng)圖式15所示合成的。
[手性烯烴的合成]堿(如二異丙烯胺基鋰、六甲基二硅氮烷基鋰、六甲基二硅氮烷基鈉、丁基鋰)及HMPA存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如四氫呋喃、甲苯、乙醚、己烷，最好是四氧呋喃)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之間溫度，最好在-30℃至室溫，將式(67)表示的化合物與式R2(CH2)n-L1反應(yīng)得到式(60)表示的化合物。
又，手性烯烴(60)也可以如下方法合成。
堿(如二異丙胺基鋰、六甲基二硅氮烷基鋰、六甲基二硅氮烷基鈉、丁基鋰)及HMPA存在下，在對該反應(yīng)惰性的溶劑(如，四氫呋喃、甲苯、乙醚、己烷，最好是四氫呋喃)中，于-78℃及反應(yīng)混合物沸點之溫度，最好在-30℃至室溫，將式(68)表示的化合物與式(69)表示的化合物反應(yīng)得到式(60)表示的化合物。
將式(70)表示的化合物用與方法14同樣方法可轉(zhuǎn)變?yōu)槭?73)表示的化合物。
在苯環(huán)上具有R21、R22、R23、R24取代基的式(75)表示的化合物，可用與方法G同樣方法轉(zhuǎn)變?yōu)槭?77)表示的化合物。但是R21、R22、R23、R24各自獨立地表示氫原子、碳原子數(shù)1至5的直鏈或直鏈的烷基、碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵素或酰基。
將式(78)表示的化合物與式(79)表示的化合物在堿存在下反應(yīng)可得到式(80)表示的化合物。式(81)表示的化合物是由式(80)表示的化合物準照方法3及方法K合成的。
將準照文獻記述方法(J.Med.Chem.，1057(1984))合成的式(82)表示的化合物與式(83)表示的化合物進行傅-克(Friedel-Craft)反應(yīng)，接著準照方法3合成。
實施例下面對基于實施例本發(fā)明的制備進一步具體地說明，但是本發(fā)明不只限定于這些實施例。又為了說明本發(fā)明化合物的實用性，關(guān)于本發(fā)明化合物的代表性化合物的抗雌激素作用等的試驗結(jié)果以試驗例表示之。
表1



實施例16-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘的合成(第一步驟) 將6-甲氧基-2-萘酚(22.1g，127mmol)溶解于丙酮(200ml)，加入碳酸鉀(70.2g，508.0mmol)與烯丙基溴(16.5ml，191.0mmol)，于室溫攪拌2天。反應(yīng)液過濾后，把有機溶劑減壓蒸去。在殘渣中加水用醋酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。再把有機溶劑蒸去后得到6-甲氧基-2-(2-丙烯氧基)萘粗品24.9g(91％).
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.66-7.60(m，2H，Ar-H)，7.18-7.10(m，4H，Ar-H)，6.20-6.05(m，1H，CH2＝CHCH2-)，5.45(dd，J＝18.8，1.3Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，5.31(dd，J＝10.5，1.3Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H，CH2＝CHCH2-)，3.90(s，3H，-OCH3).
(第二步驟)
將6-甲氧基-2-(2-烯丙氧基)萘(24.9g，116.2mmol)溶解于N，N-二甲基苯胺(100ml)，加熱回流15小時。把有機溶劑減壓下餾去，殘渣中加入2N鹽酸水溶液用醋酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。溶劑蒸去后，殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，再用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚20.3g(82％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.3Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.16(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H，Ar-H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，6.13-5.98(m，1H，CH2＝CHCH2-)，5.10(dd，J＝10.0，1.3Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，5.04(dd，J＝17.5，1.3Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，4.93(s，1H，-OH)，3.90(s，3H，-OCH3)，3.79(d，J＝5.9Hz，2H，CH2＝CHCH2-).
(第三步驟) 將6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚(18.77g，87.6mmol)溶解于二氯甲烷中，于0℃滴加吡啶(21.3ml，262.8mmol)與三氟甲磺酸酐(22.1ml，131.4mmol)，攪拌30分鐘。反應(yīng)終了后，于0℃加水，用醋酸乙酯提取。把有機層用稀鹽酸和飽和食鹽水洗凈后用無水硫酸鈉干燥。溶劑蒸去后把殘渣用柱層色譜法(硅膠、醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制。得到6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚三氟甲磺酸酯30.8g(100％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝9.3Hz，1H，Ar-H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.25(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H，Ar-H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，6.07-5.94(m，1H，CH2＝CHCH2-)，5.10(dd，J＝10.0，1.3Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，5.02(dd，J＝17.2，1.3Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，3.93(s，3H，-OCH3)，3.89(d，J＝5.6Hz，2H，CH2＝CHCH2-).
(第四步驟) 在6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酚三氟甲磺酸酯(19.3g，55.66mmol)的二氧六環(huán)溶液(300ml)中，加入4-甲氧苯基硼酸(boronic acid)(10.15g，66.8mmol)、磷酸三鉀水合物(77.6g，278.3mmol)及四(三苯膦)合鈀(O)(1.93g，1.67mmol，3mol％)，在氬氣保護下8小時加熱回流。反應(yīng)完畢，加水，用醋酸乙酯提取，用飽和食鹽水洗凈后用無水硫酸鈉干燥。溶劑蒸去后殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制后，用己烷重結(jié)晶得到6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘12.65g(75％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝9.8Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.34-7.16(m，4H，Ar-H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.16-6.02(m，1H，CH2＝CHCH2-)，5.06(dd，J＝10.2，1.6Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，4.83(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H，CH2＝CHCH2-)，3.94(s，3H，-OCH3)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.73(d，J＝5.3Hz，2H，CH2＝CHCH2-).
實施例22-(5-己烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯的合成 將2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(4.0g，12.5mmol)的二甲基亞砜(30ml)溶液冷卻至10℃，加入氫鈉(600mg，15mmol)，在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)液中緩慢滴加6-溴-1-己烯(2.5ml，18.75mmol)，室溫下攪拌3小時。在反應(yīng)液中加水，用醋酸乙酯提取，把有機層用水和飽和食鹽水依次洗凈后，無水硫酸鈉干燥，溶劑蒸去后殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制得到2-(5-己烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯3.86g(77％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ5.82-5.72(m，1H，-CH＝CH2)，5.02-4.92(m，2H，-CH＝CH2)，4.19(q，J＝7.3Hz，4H，-CO2CH2CH3)，2.10-1.86(m，8H)，1.53-1.34(m，6H)，1.26(t，J＝7.3Hz，6H，-CO2CH2CH3).
實施例39-[6-羥基-2-(4-羥苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸的合成(第一工序) 在6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-丙烯基)萘(692mg，2.28mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入在實施例2合成的2-(5-己烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸乙二酯(1.83g，4.55mmol)與亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕(94mg，0.11mmol)，在氬氣保護下加熱回流20小時。把溶劑減壓蒸去，殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制得到目的烯烴的順式、反式及側(cè)鏈二聚物的混合物(1.8g)。該混合物溶解在醋酸乙酯(20ml)中，加入10％鈀炭(236mg)，加氫、室溫下攪拌2小時。過濾催化劑后，把溶劑減壓蒸去。殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到2-[7-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]庚基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.05g，68％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝9.3Hz，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.30-7.21(m，4H，Ar-H)，7.18-7.15(m，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，4.18(q，J＝7.0Hz，4H，-CO2CH2CH3)，3.94(s，3H，-OCH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.97-2.91(m，2H，naphtyl-CH2-)，2.09-2.03(m，2H，-CH2CF2)，1.99-1.82(m，4H，alkyl-H)，1.55-1.45(m，6H，alkyl-H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H，-CO2CH2CH3)，1.10-1.04(m，6H，alkyl-H).
(第二步驟) 將2-[7-[6-甲氧基-2-(甲氧苯基)萘-1-基]庚基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.02g，1.5mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入氫氧化鈉(1.2g，30mmol)及水(1ml)，加熱回流3小時。在反應(yīng)液中加入稀鹽酸，用醋酸乙酯提取，把有機層用飽和食鹽水洗凈后，無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后得到2-[7-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]庚基-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.0g)。接著把所得2-[7-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]庚基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.0g)溶解在二甲基亞砜(10ml)中，于120℃加熱反應(yīng)4小時，反應(yīng)液中加水用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈后，無水硫酸鈉干燥。溶劑蒸去后，殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到9-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸(820mg，94％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.30-7.21(m，4H，Ar-H)，7.18-7.15(m，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，3.94(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.97-2.91(m，2H，naphtyl-CH2-)，2.38-2.35(m，1H，-CHCO2)，2.09-1.94(m，2H，-CH2CF2)，1.73-1.41(m，8H，alkyl-H)，1.29-1.18(m，8H，alkyl-H).
(第三步驟) 在9-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸(820mg，1.41mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中，氬氣保護下，于-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，8.5ml，8.47mmol)。將反應(yīng)液在攪拌下用5小時溫度提高至0℃。加水，用醋酸乙酯提取。把有機層用水及飽和食鹽水依次洗凈，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝3∶2)精制，再用柱層析法(反相硅膠RP-18、乙腈(含三氟醋酸0.1％)∶水＝3∶2)精制，得到9-[6-羥基-2-(4-羥基苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)壬酸(633mg，81％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝9.9Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.18-7.11(m，5H，Ar-H)，6.85(d，J＝9.3Hz，2H，Ar-H)，2.97-2.91(m，2H，naphtyl-CH2-)，2.34-2.29(m，1H，-CHCO2)，2.20-1.99(m，2H，-CH2CF2)，1.62-1.41(m，6H，alkyl-H)，1.27-1.18(m，10H，alkyl-H).
實施例411-[6-羥基-2-(4-羥苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸的合成 按與實施例1、2及3同樣方法進行合成，得到11-[6-羥基-2-(4-羥苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.54(d，1H)，7.33-7.03(m，5H)，6.88(d，2H)，2.93(t，2H)，2.5(m，1H)，2.2-1.0(m，22H)實施例510-[(1RS，2RS)-6-羥基-2-(4-羥苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸的合成(第一步驟) 在氬氣保護下氫化鋰鋁的無水四氫呋喃溶液(1M in THF，2.6ml，2.6mmol)中，于-78℃滴加照美國專利第4,904,661號公報記述方法合成的6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-酮(1.5g，5.1mmol)的無水四氫呋喃溶液(25ml)，反應(yīng)1.5小時。其后緩慢升溫至室溫，攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯提取，把有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑，把所得殘渣溶解于1，2-二氯乙烷(35ml)中，該溶液中氬氣保護下于0℃加入碘化鋅(2.02g，6.31mmol)與烯丙基三甲基硅烷(1.67ml，10.52mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)12小時。加水，二氯甲烷提取，把有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，殘渣用硅膠快速柱層析法(己烷∶醋酸乙酯＝60∶1)精制得到(1RS，2RS)-6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氫萘(1.27g，78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.68-6.65(m，2H)，5.53(m，1H)，4.76-4.57(m，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，2.99-2.78(m，2H)，2.81(m，1H)，2.28(m，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.71(m，1H)，1.17(s，3H).
(第二步驟) 將上述得到的(1RS，2RS)-6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氫萘用與實施例同樣方法轉(zhuǎn)變?yōu)?0-[(1RS，2RS)-6-羥基-2-(4-羥苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，6.58(m，2H)，2.90(m，2H)，2.60(d，1H，J＝8.7Hz)，2.37(m，1H)，2.22(m，1H)，2.02(m，2H)，1.87(m，1H)，1.37-1.75(m，6H)，0.86-1.26(m，17H).
Mass(ESI)585(M+1).
實施例62-[5-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成(第一步驟) 將4-甲氧基苯甲酸(450mg，2.96mmol)、亞硫酰氯(3ml，44.4mmol)及無水二甲基甲酰胺(1滴)加入至無水氯仿中，在氬氣保護下回流3小時，冷卻至室溫，把反應(yīng)液減壓濃縮，殘渣溶解于無水二氯甲烷，加入照文獻記述方法(J.Med.Chem.1057(1984))合成的6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩(760mg，2.8mmol)與氯化鋁(2.37g，17.76mmol)，于室溫攪拌反應(yīng)4小時，加入四氫呋喃與冰，反應(yīng)畢用醋酸乙酯提取，有機層用水、飽和食鹽水洗凈后無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑后把濾液減壓濃縮，殘渣用柱層析法(硅膠，二氯甲烷∶己烷＝1∶1)精制，得到黃色的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基](4-甲氧基-苯基)甲酮(405mg，39％，油狀)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.75(m，2H)，7.52(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37-7.28(m，3H)，6.95(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝2.2Hz)，6.78-6.74(m，4H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H).
(第二步驟)
將[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基](4-甲氧苯基)甲酮(410mg，1.02mmol)溶解于無水二甲基甲酰胺(15ml)中，加入乙硫醇鈉(170mg，2.04mmol)，在氬氣保護下，于90℃-100℃攪拌反應(yīng)1.5小時。冷卻至室溫，加水，用醋酸乙酯提取，把有機層用水、飽和食鹽水洗凈后，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到黃色的(4-羥苯基)[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮(323mg，81.6％，油狀)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H，J＝9.0)，7.51(d，1H，J＝8.7)，7.33-7.26(m，3H)，6.95(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz)，6.75-6.65(m，4H)，3.87(s，3H)，3.72(s，3H).
(第三步驟) 將2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(3g，9.37mmol)溶解在二甲基亞砜(20ml)中，于室溫加入氫鈉(60％，525mg，13.11mmol)，攪拌1小時。在反應(yīng)液中加入5-溴-1-氯戊烷(7.4ml，56.2mmol)，于室溫攪拌1.5小時后，用水稀釋，用醋酸乙酯提取，用水與飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥。濾液減壓濃縮后殘渣用柱層析法(硅膠，二氯甲烷∶己烷＝1∶4)精制得到無色的2-(5-氯戊基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(3.3g，83％，油狀)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.14(q，4H，J＝7.1Hz)，3.46(t，2H，J＝6.7Hz)，2.06-1.64(m，8H)，1.50-1.36(m，4H)，1.24-1.10(m，2H)，1.21(t，6H，J＝7.1Hz).
(第四步驟)
將(4-羥苯基)[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮(1g，2.56mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中，于室溫加入氫鈉(60％，143mg，3.59mmol)，攪拌1小時。
在反應(yīng)液中加入2-(5-氯戊基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.85g，4.35mmol)、碘化鈉(769mg，5.13mmol)及四丁基碘化銨(189mg，0.51mmol)，于60℃攪拌24小時，把反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯提取，無水硫酸鎂干燥后，過濾。把濾液減壓濃縮，殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制得到黃色的2-[5-[4-[(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)-羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.4g，70％，油狀)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，2H，J＝9.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.6Hz)，7.27(d，1H，J＝2.3Hz)，6.91(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz)，6.74-6.67(m，4H)，4.15(q，4H，J＝7.1Hz)，3.88(t，2H，J＝6.3Hz)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)，2.08-1.82(m，6H)，1.75-1.71(m，2H)，1.53-1.37(m，6H)，1.21(t，6H，J＝7.1Hz).
(第五步驟) 2-[5-[4-[(6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.58g，2.03mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)，加入氯化鋁(1.62g，12.2mmol)，接著加入乙硫醇(0.25ml，10.15mmol)，于室溫攪拌1.5小時。把反應(yīng)液冷卻至0℃，緩慢加入四氫呋喃(30ml)，用水稀釋，醋酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制得到褐色的2-[5-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基]丙二酸二乙酯(1.2g，79％，泡沫狀)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，2H，J＝9.1Hz)，7.38(d，1H，J＝8.6Hz)，7.18(d，1H，J＝2.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝2.3H)，6.72(d，2H，J＝9.1Hz)，6.57(d，2H，J＝8.6Hz)，4.17(q，4H，J＝7.2Hz)，3.91(t，2H，J＝6.1Hz)，2.10-1.78(m，6H)，1.74-1.68(m，2H)，1.54-1.36(m，4H)，1.26-1.13(m，2H)，1.21(t，6H，J＝7.2Hz).
(第六步驟) 將2-[5-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯(1.197g，1.59mmol)溶解在乙醇(20ml)中，加入溶解于水(10ml)的氫氧化鉀3.58g，63.8mmol)。反應(yīng)液于80℃攪拌24小時。反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇后，用3N-鹽酸水溶液調(diào)pH至3，用醋酸乙酯提取。把有機層用無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓濃縮得到褐色的2-[5-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.1g)。直接用于下一步反應(yīng)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，6.63(d，2H，J＝8.6Hz)，3.95(t，2H，J＝6.0Hz)，2.21-1.80(m，6H)，1.74-1.70(m，2H)，1.58-1.21(m，6H).
(第七步驟) 將2-[5-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸(1.1g，1.58mmol)溶解于二甲基亞砜(10ml)中，于120℃攪拌反應(yīng)3小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，用水稀釋，酯酸乙酯提取，有機層用無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到黃色的2-[5-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]戊基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸(732mg，71％，固體狀)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25(d，1H，J＝2.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(dd，1H，Jl＝8.8Hz，J2＝2.3Hz)，6.79(d，2H，J＝8.9Hz)，6.63(d，2H，J＝8.6Hz)，3.95(t，2H，J＝6.5Hz)，2.85(m，1H)，2.15-1.94(m，2H)，1.78-1.29(m，12H).
Mass(ESI)651(M+1).
實施例78-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)辛酸的合成
進行與實施例1同樣的反應(yīng)得到8-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)辛酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24-7.16(m，3H)，6.86-6.78(m，3H)，6.62(d，2H，J＝8.3Hz)，3.95(t，2H，J＝6.4Hz)，2.35(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.77-1.25(1m，4H).
Mass(ESI)665(M+1).
實施例82-[2-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]乙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成 進行與實施例1同樣的反應(yīng)得到2-[2-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]乙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.70(d，2H，J＝8.9Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝2.2Hz)，7.20(d，2H，J＝8.6Hz)6.90(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz)，6.70(d，2H，J＝8.9Hz)，6.65(d，2H，J＝8.6Hz)，4.10-3.90(m，2H)，2.58(m，1H)，2.18-1.84(m，4H)，1.82-1.52(m，4H).
實施例92-[3-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基]羰基]苯氧基]丙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成 進行與實施例1同樣反應(yīng)得到2-[3-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]丙基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝2.2Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.86(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.3Hz)，6.73(d，2H，J＝8.9Hz)，6.67(d，2H，J＝8.6Hz)，3.94(t，2H，J＝6.1Hz)，2.39(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.82-1.55(m，8H).
Mass(ESI)623(M+1)實施例102-[4-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]丁基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸的合成 進行與實施例1同樣反應(yīng)得到2-[4-[4-[(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)羰基]苯氧基]丁基]-6，6，7，7，7-五氟庚酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26(d，1H，J＝2.3Hz)，7.19(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，6.64(d，2H，J＝8.6)，3.93(t，2H，J＝6.1Hz)，2.38(m，1H)，2.15-1.47(m，12H).
Mass(ESI)637(M+1).
實施例1110-[(R)-7-羥基-3-(4-羥苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成(第一步驟) 在(R)-4-羥苯基甘氨酸(1.00g，5.98mmol)的甲醇溶液(10ml)中，加入亞硫酰氯(0.65ml)于室溫攪拌反應(yīng)過夜，把反應(yīng)混合物減壓濃縮，在殘渣中加入醋酸乙酯(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)及二碳酸二叔丁酯(1.57g，7.19mmol)，于室溫攪拌反應(yīng)4小時。把反應(yīng)混合物分液后有機層依次用水、飽和食鹽水洗凈，無水碳酸鈉干燥，有機層減壓下濃縮后，所得固體用醋酸乙酯-己烷洗凈得到(R)-N-(叔丁氧基羰基)-4-羥苯基甘氨酸甲酯(1.47g，87％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，6.74(2H，d，H＝8.6Hz)，5.71(1H，brs)，5.50-5.60(1H，m)，5.18-5.26(1H，m)，3.71(3H，s)，1.43(9H，s)(第二步驟) 在(R)-(N-叔丁氧基羰基)-4-羥苯基甘氨酸甲酯(1.42g，5.05mmol)、碳酸鉀(768mg，5.56mmol)的丙酮溶液(5ml)中加入芐基溴(0.66ml，5.55mmol)，于室溫攪拌過夜后，加熱回流一小時。把反應(yīng)混合物冷卻后減壓下濃縮，所得殘渣中加醋酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。有機層減壓下濃縮后所得固體用醋酸乙酯-己烷洗凈得到(R)-N-(叔丁氧基羰基)-4-芐氧苯基甘氨酸甲酯(1.67g，89％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.30-7.45(5H，m)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，6.40-6.55(1H，m)，6.20-6.30(1H，m)，5.05(2H，s)，3.71(3H，s)，1.43(9H，s)(第三步驟) 在(R)-N-(叔丁氧基羧基)-4-芐氧苯基甘氨酸甲酯(200mg，0.538mmol)、四氫硼酸鋰(23mg，1.06mmol)的四氫呋喃溶液(2ml)中，加入乙醇(4ml)，于室溫攪拌過夜。在反應(yīng)混合液中加入10％檸檬酸使其呈酸性(pH＝4)，減壓下濃縮，所得殘渣中加醋酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗凈后用無水硫酸鈉干燥，把有機層減壓下濃縮得到(R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-2-(4-芐氧苯基)乙醇(187mg，100％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.27-7.45(5H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，5.05-5.20(1H，m)，5.05(2H，s)，5.65-5.80(1H，m)，3.75-3.85(2H，m)，2.35(1H，brs)，1.43(9H，s)(第四步驟) 在(R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-芐氧苯基)乙醇(161mg，0.469mmol)、5-芐氧基-2-溴苯酚(131g，0.469mmol)及三苯膦(160mg，0.610mmol)的四氫呋喃溶液(3ml)中，氮氣保護下加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.10ml，0.603mmol)，于室溫攪拌反應(yīng)5小時，再加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.05ml，0.302mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)3小時。在反應(yīng)混合物中加水，用醋酸乙酯提取，有機層依次用水、飽和食鹽水洗凈后用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，所得殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶4，v/v)精制得到(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-(5-芐氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-芐氧苯基)乙胺(214mg，75％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.25-7.45(13H，m)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，6.40-6.55(2H，m)，5.35-5.50(1H，m)，5.05(2H，s)，5.00(2H，s)，4.95-5.05(1H，m).4.05-4.25(2H，m)，1.42(9H，m)(第五步驟) 在(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-(5-芐氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-芐氧基苯)乙胺(200mg，0.331mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)中加三氟醋酸(1ml)，于室溫攪拌反應(yīng)1小時。把反應(yīng)混合物減壓濃縮后加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其成堿性，用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈后，無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，所得殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝2∶1，v/v)精制得到(R)-2-(5-芐氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-芐氧苯基)乙胺(127mg，76％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.25-7.45(13H，m)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，6.42-6.53(2H，m)，5.07(2H，s)，5.00(2H，s)，4.42(1H，dd，J＝8.9，3.6Hz)，4.07(1H，dd，J＝8.9，3.6Hz)，3.87(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，1.77(2H，brs)(第六步驟)
將(R)-2-(5-芐氧基-2-溴苯氧基)-1-(4-芐氧苯基)乙胺(120mg，0.238mmol)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(11mg，0.012mmol)、2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯(lián)萘(15mg，0.024mmol)、叔丁醇鉀(37mg，0.330mmol)的甲苯溶液(2.5ml)在氮氣保護下，于100℃加熱攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻后加水，用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈后，無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，所得殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶5，v/v)精制得(R)-7-芐氧基-3-(4-芐氧苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(55.4mg，55％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.25-7.50(12H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝8.6Hz)，6.55(1H，d，J＝2.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，5.07(2H，s)，4.99(2H，s)，4.39(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，4.22(1H，dd，J＝10.6，2.6Hz)，3.96(1H，dd，10.6，8.9Hz)，3.73(1H，brs)(第七步驟) 將(R)-7-芐氧基-3-(4-芐氧苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(47.6mg，0.112mmol)、碘化鈉(67mg，0.450mmol)、碳酸鉀(31mg，0.224mmol)、烯丙基溴(0.04ml，0.473mmol)的丙酮溶液(1ml)在氮氣保護下于50℃加熱攪拌反應(yīng)3小時后加熱回流7小時，反應(yīng)混合物冷卻后，加水，用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈后，無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，所得殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶5，v/v)精制得到(R)-4-烯丙基-7-芐氧基-3-(4-芐氧苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(44mg，85％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.25-7.45(10H，m)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，d，J＝9.6Hz)，6.50-6.56(2H，m)，5.68-5.85(1H，m)，5.06-5.17(2H，m)，5.05(2H，s)，4.98(2H，s)，4.33(1H，d，J＝6.9，3.0Hz)，4.19(1H，dd，J＝10.9，3.0Hz)，4.11(1H，dd，J＝10.9，6.9Hz)，4.85-4.98(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝16.8，6.3Hz)(第八步驟) 1)將(R)-4-烯丙基-7-芐氧基-3-(4-芐氧苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(177mg，0.382mmol)、2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-壬-8-烯酸乙酯(285mg，0.765mmol)、亞芐基-雙(三環(huán)己膦)-二氯釕(16mg，0.019mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)在氮氣保護下，加熱回流5小時。在反應(yīng)混合液中再加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)壬烯-8-酸乙酯(71mg，0.190mmol)與亞芐基-雙(三環(huán)己膦)-二氯釕(16mg，0.019mmol)，加熱回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻后，減壓下濃縮，所得殘渣用柱層析法(硅膠，氯仿∶己烷＝3∶1，v/v)精制，得到油狀物(197mg)。
2)將上述1)得到的油狀物、10％Pd-C(13mg，0.012mmol)的乙醇-甲醇(1∶1，3ml)溶液，在氫氣流下于室溫下攪拌13小時。把反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾后，母液減壓下濃縮，所得殘渣再進行2次與上述同樣的還原反應(yīng)。再得的殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶2～1∶1，v/v)精制，得到10-[(R)-7-羥基-3-(4-羥苯基)-3，4-二氫-2H-苯并-[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(60.2mg，26％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，6.36(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.29(1H，d，J＝2.6Hz)，4.27(1H，dd，J＝6.3，3.0Hz)，4.00-4.20(4H，m)，3.20-3.35(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.00-2.23(2H，m)，1.15-1.70(25H，m)(第九步驟) 在10-[(R)-7-羥基-3-(4-羥苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(56.8mg，0.0902mmol)的乙醇(1ml)溶液中，氮氣保護下加入1當量氫氧化鈉水溶液(1ml)，于50℃加熱攪拌7小時。反應(yīng)混合物冷卻后加入1當量鹽酸水溶液使其呈酸性，用醋酸乙酯提取，有機層用水、飽和食鹽水依次洗凈后無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，所得殘渣用柱層析法(硅膠，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1，v/v)精制得到10-[(R)-7-羥基-3-(4-羥苯基)-3，4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸(41.4mg，76％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(1H，d，J＝8.6Hz)，6.37(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.29(1H，d，J＝2.6Hz)，4.21-4.35(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝10.6，3.0Hz)，4.05(1H，dd，J＝10.6，6.6Hz)，3.20-3.35(1H，m)，2.82-2.95(1H，m)，2.25-2.38(1H，m)，2.00-2.21(2H，m)，1.10-1.70(22H，m)實驗例12
10-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成(第一步驟) 在氬氣保護下將3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(148.8mg，0.318mmol)的無水四氫呋喃溶液(2.5ml)冷卻至-10℃，滴加溴化烯丙基鎂的1.0M無水乙醚溶液(1.5ml，1.5mmol)，室溫下攪拌15小時。反應(yīng)液冷卻至0℃，加入水及飽和氯化銨水溶液。用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾，溶劑蒸去后殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)精制得到3，17β-雙(芐氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(150.4mg，93％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝10Hz，1H，C1-H)，7.44-7.29(m，10H)，6.82-6.76(m，2H，C2 and C4-H)，6.00-5.85(m，1H，olefin-H)，5.20-5.12(m，2H，olefin-H)，5.04(s，2H，Ph-CH2)，4.55(s，2H，Ph-CH2)，3.44(t，J＝8Hz，1H，C17-H)，2.88(dd，J＝14，8Hz，1H，allylic-CH2)，2.78-2.58(m，2H)，2.50(dd，J＝14，7Hz，1H，allylic-CH2)，2.23(d，J＝11Hz，1H)，2.11(d，J＝14Hz，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.90-1.15(m，9H)，1.07(s，3H，C18-H).
(第二步驟)
在3，17β-雙(芐氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(65.5mg，0.129mmol)與2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(101.3mg，0.272mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入亞芐基雙(三環(huán)己膦)二氯釕(5.9mg，0.00717mmol)，在氬氣保護下加熱回流2.5小時。放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基-8-壬烯酸乙酯(100mg，0.269mmol)及亞芐基雙(三環(huán)己膦)-二氯釕(6mg，0.00729mmol)，在氬氣保護下加熱回流3小時。放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基-8-壬烯酸乙酯(100mg，0.269mmol)及亞芐基雙(三環(huán)己膦)-二氯釕(6mg，0.00729mmol)，在氬氣保護下加熱回流6.5小時后，放冷。另外，在3，17β-雙(芐氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(84.5mg，0.166mmol)與2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(124mg，0.333mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入亞芐基雙(三環(huán)己膦)-二氯釕(6.8mg，0.00826mmol)，在氬氣保護下加熱回流2.5小時。放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(124mg，0.333mmol)及亞芐基雙(三環(huán)己膦)-二氯釕(6.8mg，0.00826mmol)，氬氣保護下加熱回流3小時，放冷后，加入2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯(124mg，0.333mmol)及亞芐基雙(三環(huán)己膦)-二氯釕(6.8mg，0.00826mmol)，氬氣保護下加熱回流6.5小時后，放冷。上述兩個反應(yīng)液混合，減壓濃縮，殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制得到10-[3，17β-雙(芐氧)-11β-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-癸烯酸乙酯(186.4mg，74％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝10Hz，1H)，7.45-7.25(m，10H)，6.82-6.72(m，2H)，5.62-5.40(m，2H，olefin-H)，5.04(s，2H，Ph-CH2)，4.55(s，2H，Ph-CH2)，4.13(q，J＝7Hz，2H，COO-CH2)，3.42(t，J＝8Hz，1H)，2.95-1.14(m，40H)，1.07(s，3H).
(第三步驟)
在10-[3，17β-雙(芐氧基)-11β-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-癸烯酸乙酯(155.4mg，0.182mmol)的乙醇溶液(8ml)中加入30％HBr醋酸溶液(2ml)，于50℃攪拌反應(yīng)24小時。放冷后反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液稀釋，醋酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓下濃縮，所得殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)精制得到油狀物。該油狀物溶解于乙醇(5ml)及甲醇(5ml)的溶合溶劑，加入10％鈀炭(78.8mg)在室溫下加氫、攪拌14小時。用氮氣置換后，加入10％鈀炭(74.0mg)在室溫下氫氣氛下攪拌15小時。把反應(yīng)液過濾濃縮，溶解在甲醇(10ml)，加10％鈀炭(80mg)室溫下氫氣氛下攪拌2天。反應(yīng)液過濾、濃縮，殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制得油狀物。該物再用硅膠板層析(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制，得到10-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(14.6mg，12％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.55(d，J＝2.6Hz，1H)，5.28(bs，1H，Ar-OH)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H，COO-CH2)，3.70(t，J＝8.6Hz，1H)，2.90-1.10(m，45H)，0.91(s，3H).
Rf值(硅膠板層析，展開溶劑；己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)0.45。
(第四步驟) 將10-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸乙酯(11.1mg，0.0168mmol)溶解在乙醇(0.5ml)與四氫呋喃(0.5ml)的混合溶劑中，加入1N-NaOH水溶液(0.5ml)，加熱回流5小時。放冷后加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，所得殘渣用硅膠板層(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制得到10-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸(5.3mg，50％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.73(t，J＝8.1Hz，1H)，2.90-1.07(m，42H)，0.92(s，3H).
Mass(ESI)653(M+Na).
Rf值(硅膠板層析，展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)0.22。
實施例1311-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸的合成(第一步驟) 在氮氣保護下，于-70℃在叔丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液(100ml，100mmol)中加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液)(40ml，100mmol)，接著相同溫度下加入二異丙基胺(19.1g，100mmol)。10分鐘攪拌后將按照文獻記述(Tetrahedron Lett.，3223(1988))方法合成的17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯(10g，25mmol)的四氫呋喃溶液(40ml)，于-70℃用10-15分鐘之間滴加后攪拌反應(yīng)4小時。加入硼酸三甲酯(15.6g，150mmol)，升溫至冰冷為止，1小時攪拌后，加入30％雙氧水(35ml)。室溫攪拌1小時后，再次冰冷卻，在10％硫代硫酸鈉水溶液(150ml)中終止反應(yīng)。乙醚提取，有機層用水、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑后殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1～3∶1)精制得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)三烯-6-醇(8.38g，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝8.5Hz，1H，C1-CH)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，6.77(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H，C2-CH)，4.8(m，1H)，3.78(s，3H，C3-OCH3)，3.62(m，1H)，2.3-2.2(m，3H)，2.0-1.8(m，2H)，1.7-1.1(m，8H)，0.87(s，9H)，0.71(s，3H，C18-CH3)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H).
(第二步驟) 將17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-醇(14.4g，34.5mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)中，于室溫加入二氧化錳(29g)與分子篩4A粉末(7.2g)，1小時攪拌后，把反應(yīng)液用硅藻土過濾，減壓下濃縮，殘渣用己烷重結(jié)晶得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(11.36g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝3.0Hz，1H，C4-CH)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H，C1-CH)，7.10(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H，C2-CH)，3.84(s，3H，C3-OCH3)，3.66(m，1H)，2.74(dd，J＝16.8，3.3Hz，1H)，2.5-2.3(m，2H)，2.19(dd，J＝16.8，13.2Hz，1H)，2.0-1.8(m，3H)，1.7-1.2(m，5H)，0.89(s，9H)，0.75(s，3H，C18-CH3)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H).
mp.159-160℃(第三步驟)
在氮氣保護下將17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(2.12g，5mmol)的無水1，2-二甲氧基乙烷溶液(30ml)，冷卻至-70℃，加入固體的六甲基二硅氮烷基鉀，于-70℃繼續(xù)攪拌1小時，其后于-70℃把蒸餾的烯丙基碘(1.68g，10mmol)用注射器加入，用1小時反應(yīng)液升溫至0℃。1小時后于0℃反應(yīng)液中加水，乙醚提取，把有機層用水、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑后殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝20∶1～15∶1)精制得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-7αβ-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6酮(2.0g，88％)(7α/7β＝約1/6)。
上述混合物溶解在甲醇鈉溶液(0.1M)，加熱回流2小時，得到7α與7β之比約7/1的混合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，7α置換體のスペクトル)δ7.53(d，1H，J＝2.8Hz，C4-CH)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz，C1-CH)，7.09(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H，C2-CH)，5.87-5.72(m，1H)，5.02-4.9(m，2H)，3.84(s，3H，C3-OCH3)，3.68(m，1H)，2.77-2.64(m，1H)，2.6-2.54(m，1H)，2.4-2.3(m，2H)，2.22-2.06(m，2H)，2.0-1.85(m，2H)，1.65-1.2(m，6H)，0.9(s，9H)，0.75(s，3H，C18-CH3)，0.05(s，3H)，0.03(s，3H).
(第四步驟)
將17β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-7αβ-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(5.78g，12.7mmol)溶解在四氫呋喃(30ml)中，加入四正丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液)(60ml)，在氮氣保護下加熱回流4小時。放冷后反應(yīng)液中加水，乙醚提取，有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到非對映異構(gòu)體混合物的17β-羥基-3-甲氧基-7αβ-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮。用二異丙基醚(70ml)重結(jié)晶得到單一異構(gòu)體的17β-羥基-3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(2.61g，60％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝3.0Hz，1H，C4-CH)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H，C1-CH)，7.09(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H，C2-CH)，5.84-5.74(m，1H)，5.01-4.92(m，2H，olefin-H)，3.84(s，3H，C3-OCH3)，3.84-3.75(m，1H，C17-CH)，2.80-2.68(m，1H，C9-CH)，2.63-2.52(m，1H，C7-CH)，2.51-2.38(m，2H，allyl-CH2and C11-CH2)，2.24-2.05(m，3H，allyl-CH2and C8-CH and C16-CH2)，2.02-1.91(m，1H，C11-CH2)，1.71-1.33(m，7H)，0.79(s，3H，C18-CH3).
mp 122-123℃(第五步驟) 在17β-羥基-3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-6-酮(1.0g，2.9mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中，于0℃加入三乙基硅烷(5ml)及三氟化硼-乙醚配合物(5ml)。反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌18小時，反應(yīng)后加入10％碳酸鉀水溶液，醋酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱層析法(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(935mg，98％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.6Hz，C1-1H)，6.71(dd，J＝8.6，2.4Hz，C2-1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，C4-1H)，5.86-5.72(m，1H)，5.00-4.90(m，2H，olefin-H)，3.77(s，3H，C3-OCH3)，3.77-3.71(m，1H，C17-CH)，2.80-2.68(m，1H，C9-CH)，2.63-2.52(m，1H，C7-CH)，2.51-2.38(m，2H，allyl-CH2and C11-CH2)，2.24-2.05(m，3H，allyl-CH2and C8-CH and C16-CH2)，2.02-1.91(m，1H，C11-CH2)，1.71-1.33(m，7H)，0.79(s，3H，C18-CH3).
(第六步驟) 在3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(723mg，2.21mmol)與2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-癸烯酸乙酯(1.59g，4.43mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入亞芐基雙(三環(huán)己基膦)-二氯釕(98mg，0.11mmol)，氬氣保護下加熱回流20小時。放冷后，反應(yīng)液減壓濃縮，殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制得到11-[17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-十一烯酸乙酯(973mg，67％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.6Hz，1H，C1-CH)，6.76-6.69(m，1H，C2-CH)，6.63-6.58(m，1H，C4-CH)，5.42-5.27(m，2H，olefin-H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH2)，3.78-3.70(m，4H，C17-CH and C3-OCH3)，2.90-2.63(m，2H)，2.41-2.22(m，3H)，2.20-1.16(m，34H)，0.78(s，3H，C18-CH3).
(第七步驟)
將11-[17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5，(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-十一烯酸乙酯(970mg，1.48mmol)溶于醋酸乙酯(30ml)，加10％鈀炭(300mg)，室溫下攪拌4小時加氫，把反應(yīng)液過濾，濃縮，得到11-[17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(946mg，97％)油狀物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.6Hz，1H，C1-CH)，6.76-6.69(m，1H，C2-CH)，6.63-6.58(m，1H，C4-CH)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH2)，3.77(s，3H，C3-OCH3)，3.74(t，J＝8.4Hz，1H，C17-CH)，2.94-2.70(m，2H)，2.40-2.24(m，3H)，2.20-1.84(m，4H)，1.80-0.96(m，34H)，0.78(s，3H，C18-CH3).
(第八步驟) 將11-[17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(946mg，1.43mmol)溶解在二氯甲烷(18ml)中，于-78℃滴加三溴化硼的1M二氯甲烷溶液(4.3ml，4.3mmol)。緩慢升溫至0℃，攪拌3小時，加水終止反應(yīng)，用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得的殘渣用硅膠柱層析法(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(663mg，72％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.66-6.59(m，1H，C2-CH)，6.57-6.53(m，1H，C4-CH)，5.10(brs，1H，C3-OH)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH2)，3.75(t，J＝8.4Hz，1H，C17-CH)，2.94-2.68(m，2H)，2.40-2.22(m，3H)，2.20-1.84(m，4H)，1.80-0.96(m，34H)，0.78(s，3H，C18-CH3).
(第九步驟) 將11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸乙酯(660mg，1.03mmol)溶解在乙醇(10ml)與水(2.0ml)的混合溶劑中，加NaOH(820mg，20.5mmol)，在60℃加熱4小時，放冷后，加入2N鹽酸水溶液，用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到的殘渣用硅膠柱層析法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸(63mg，97％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.07(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.54(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H，C2-CH)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.67(t，J＝8.3Hz，1H，C17-CH)，2.85-2.62(m，2H)，2.39-1.84(m，7H)，1.80-0.96(m，33H)，0.78(s，3H，C18-CH3).
實施例1410-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸的合成 由實施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與另外合成的2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-8-壬烯酸乙酯，進行與實施例13同樣方法的合成，得到10-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(7.16(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.63(dd，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz，1H，C2-CH)，6.55(s，1H，C4-CH)，3.75(t，J＝8.5Hz，1H，C17-CH)，3.60-3.35(brs，1H，C3-OH)，2.82-2.73(m，2H)，2.45-2.23(m，4H)，2.20-0.96(m，31H)，0.78(s，3H，C18-CH3).
實施例1510-[3，17β-二羥基-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7-九氟瘐基)癸酸的合成 由實施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7-九氟庚基)-8-壬烯酸乙酯，進行與實施例13同樣方法的合成，得到10-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7-九氟庚基)癸酸。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)(7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，3.68(t，J＝8.5Hz，1H)，2.95-2.60(m，2H)，2.47-2.19(m，4H)，2.18-1.03(m，31H)，0.69(s，3H).
實施例1610-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸的合成
由實施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與另外合成的2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-8-壬烯酸乙酯，進行與實施例13同樣方法的合成，得到10-[3，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)(7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H).6.54(d，J＝2.6Hz，1H)，3.77(t，J＝8.1Hz，1H)，2.84-2.56(m，2H)，2.44(m，1H)，2.31(m，2H)，2.18-1.02(m，30H)，0.74(s，3H).
實施例1710-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成 由實施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與另外合成的2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯，進行與實施例13同樣方法的合成，得到10-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)(7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，3.75(t，J＝8.4Hz，1H)，2.92-2.62(m，2H)，2.33-2.12(m，4H)，2.09-1.03(m，35H)，0.75(s，3H).
實施例1811-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸的合成 由實施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-9-癸烯酸乙酯，進行與實施例13同樣方法的合成，得到11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.62(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H，C2-CH)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.75(t，J＝8.1 and 8.4Hz，1H，C17-CH)，2.85(dd，J-4.8 and 16.7Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.39-1.88(m，7H)，1.80-0.96(m，33H)，0.78(s，3H，C18-CH3)實施例1911-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成
由實施例13得到的3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與另外合成的2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯酸乙酯，進行與實施例13同樣方法的合成，得到11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.07(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.53(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H，C2-CH)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，C4-CH)，3.67(t，J＝8.1Hz，1H，C17-CH)，2.87-2.62(m，2H)，2.43-0.95(m，35H)，0.78(s，3H，C18-CH3).
實施例2011-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成(第一步驟) 在氮氣保護下在β-雌甾二醇(1.08g，4.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(11ml)，冰冷。在其中加入氫鈉(480mg的60％懸浮液)，攪拌10分鐘后，在室溫攪拌1小時，再次冰冷后加芐基溴(2.05g，12mmol)，攪拌10分鐘后，在室溫攪拌20小時，在冰水中終止反應(yīng)，醋酸乙酯提取，把有機層用水洗凈后，飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣在甲醇中研磨，濾取析出的固體，真空干燥后得到3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯(1.72g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.20(m，11H)，6.79(dd，J＝9.0 and 3.0Hz，1H，C3-CH)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，5.04(s，2H)，4.56(s，2H)，3.51(t，J＝8.1，1H)，2.88-2.83(m，2H)，2.36-1.15(m，13H)，0.88(s，3H，C18-CH3).
(第二步驟) 氮氣保護下，在3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯(45.2mg，0.1mmol)中，加二氯甲烷(0.2ml)和甲醇(0.1ml)，冷卻至-78℃，加2，3-二氯-5，6-二氫苯醌(22.7mg，0.1mmol)，于-78℃攪拌10分鐘后，于室溫攪拌3小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，用醋酸乙酯提取，有機層用水洗凈后，飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(Merck Kieselgel 60，己烷∶醋酸乙酯＝10∶1～8∶1)精制，得到目的化合物3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯(35.7mg，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝9.0Hz，1H，C1-CH)，7.27-7.45(m，10H)，6.80(dd，J＝8.7 and 2.7Hz，1H，C3-CH)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H，C4-CH)，6.12(m，1H)，5.05(s，2H)，4.56(s，2H)，4.22(m，1H)，3.60(t，J＝8.7Hz，1H)，2.97-2.70(m，2H)，2.43-1.09(m，9H)，0.87(s，3H，C18-CH3).
(第三步驟) 在氮氣保護下，于室溫3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯(27.17g，60.30mmol)中加入兒茶酚硼烷(catecholborane)(1.0四氫呋喃溶液)(66.33ml)溶液，于室溫加入硼氫化鋰(1.31g，60.30mmol)，攪拌10小時，在冰冷卻下把該混合物加入至氮氟化鈉(24.12g，603.0mmol)、水(70ml)、乙醇(150ml)及30％過氧化氫水(150ml)的混合物中，冰冷卻攪拌下1小時45分鐘、室溫下攪拌3小時。加入乙醚及水，用乙醚提取，有機層用10％氮氧化鈉水溶液及水洗凈后，飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(Merck Kieselgel 60，己烷∶醋酸乙酯＝6∶1～5.5∶1)精制得到目的物3，17β-雙(芐氧基)雌甾1，3，5(10)-三烯-11α-醇(21.56g，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，7.27-7.45(m，10H)，6.81(dd，J＝8.7 and 2.7Hz，1H，C3-CH)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，5.05(s，2H)，4.58(s，2H)，4.22(m，1H)，3.53(t，J＝8.1，1H)，2.82(m，2H)，2.43(dd，J＝12.2 and 5.4Hz，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.74-1.59(m，2H)，1.49-1.27(m，5H)，0.86(s，3H，C18-CH3).
(第四步驟) 在氮氣保護下在草酰二氯(3.54ml，40.59mmol)中加入二氯甲烷(92.25ml)，冷卻至-78℃后，滴加以二氯甲烷(18.45ml)稀釋的二甲基亞砜(5.76ml，81.18mmol)，-78℃攪拌2分鐘后，滴加3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-11α-醇(17.29g，36.90mmol)的二氯甲烷(36.90ml)溶液，-78℃攪拌15分鐘。又滴加三乙胺(25.7ml，184.5mmol)，于-78℃攪拌5分鐘后，升溫至室溫，再次冰冷卻，加冰及水終止反應(yīng)后用二氯甲烷提取，把有機層用水洗凈后，飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾后濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，得到粗品3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(粗品18.76g，由粗品1H-NMR定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，11H)，6.82(dd，J＝8.4 and 2.7Hz，1H，C3-CH)，6.70(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，5.03(s，2H)，4.54(s，2H)，3.72(t，J＝8.1Hz，1H)，3.46(d，J＝10.2Hz，1H)，2.84-2.66(m，3H)，2.47(d，J＝11.4Hz，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.96-1.48(m，8H)，0.86(s，3H，C18-CH3).
(第五步驟) 氮氣保護下在粗品3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(35.7g，76.5mmol)中，加入四氫呋喃(280ml)，冷卻至-40℃，滴加氯烯丙基鎂(2.0M四氫呋喃溶液)(50.0ml，100mmol)，在-40℃攪拌10分鐘、室溫攪拌1小時。再次冰冷卻，加冰水及飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)。用醋酸乙酯提取，有機層用水洗凈后飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾后濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣中加己烷析出結(jié)晶，析出的固體濾取，真空干燥后得到3，17β-雙(芐氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-醇(35.81g，以3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11α-醇計90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.82(d，J＝9.6Hz，1H，C1-H)，7.44-7.33(m，10H)，6.83-6.79(m，2H，C2 and C4-H)，6.01-5.87(m，1H，olefin-H)，5.21-5.13(m，2H，olefin-H)，5.06(s，2H)，4.57(s，2H)，3.46(t，J＝8.7Hz，1H，C17-H)，2.90(dd，J＝14.0 and 8.4Hz，1H，allylic-CH2)，2.74-2.63(m，2H)，2.52(dd，J＝14.1 and 7.0Hz，1H，allylic-CH2)，2.25(d，J＝10.8Hz，1H)，2.13(d，J＝14.1Hz，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.88-1.14(m，9H)，1.09(s，3H，C18-H).
(第六步驟) 氮氣保護下，將3，17β-雙(芐氧基)-11α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(17.20g，33.80mmol)的吡啶(135ml)溶液，冷卻至-40℃后，滴加亞硫酰氯(3.7ml，50.7mmol)，于-40℃攪拌10分鐘、冰冷卻下攪拌1小時。加入冰及水終止反應(yīng)后用己烷與叔丁基甲基醚混合溶劑(己烷∶叔丁基甲基醚＝4∶1)提取，有機層用水洗凈后，飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾后濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣在甲醇中研磨，析出的固體濾取，真空干燥后得到3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5-(10)，9(11)-四烯(14.92g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.46-7.25(m，11H)，6.78-6.75(m，2H，C2 andC4-H)，6.01-5.89(m，1H，olefin-H)，5.18-5.09(m，2H，olefin-H)，5.06(s，2H)，4.58(s，2H)，3.58(t，J＝8.4Hz，1H，C17-H)，3.30(dd，J＝15.8 and5.1Hz，1H，allylic-CH2)，2.81-2.72(m，3H)，2.48(d，J＝17.4Hz，1H，allylic-CH2)，2.16-1.36(m，9H)，0.90(s，3H，C18-H).
(第七步驟) 在3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5-(10)，9(11)-四烯(1.0g，2.0mmol)與2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯酸乙酯(1.81g，4.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加亞芐基雙(三環(huán)己基膦)-二氯釕(90mg，0.1mmol)，氮氣保護下加熱回流5小時。放冷后把反應(yīng)液減壓濃縮，殘渣用硅膠快速色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制得到11-[3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酸乙酯(863mg，48％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.46-7.21(m，11H)，6.78-6.73(m，2H)，5.50-5.42(m，2H)，5.05(s，2H)，4.57(d，J＝2.5Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH2)，3.60-3.52(m，1H，C17-CH)，3.20-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，3H)，2.51-2.22(m，2H)，2.20-1.16(m，28H)，0.87(s，3H，C18-CH3).
(第八步驟) 將11-[3，17β-雙(芐氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酸乙酯(500mg，0.55mmol)溶解于甲醇(10ml)與四氫呋喃(1ml)的混合溶劑中，在室溫下加氧化鈀-碳(150mg)，氫氣置換后，于室溫攪拌23小時，反應(yīng)液過濾后把溶劑減壓濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(己烷∶醋酸己酯＝4∶1～3∶1～2∶1)精制得到11-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸乙酯(287mg，71％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.6Hz，1H，C1-CH)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H，C2-CH)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，5.03(brs，1H，C3-OH)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H，COO-CH2)，3.70(t，J＝7.9Hz，1H，C17-CH)，2.83-2.60(m，2H)，2.58-2.30(m，3H)，2.24-1.74(m，7H)，1.74-1.11(m，29H)，0.92(s，3H，C18-CH3).
(第九步驟) 將11-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸乙酯(747mg，1.02mmol)溶解在乙醇(5ml)與水(5ml)的混合溶劑中，加NaOH(82mg，2.04mmol)，于60℃加熱5小時。放冷后加2N鹽酸水溶液，用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得的殘渣用硅膠柱層析法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1～3∶1～2∶1)精制得到11-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸(600mg，84％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ6.95(d，J＝8.3Hz，1H，C1-CH)，6.55(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H，C2-CH)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.63(t，J＝8.6Hz，1H，C17-CH)，2.85-2.58(m，2H)，2.55-2.34(m，3H)，2.30-1.93(m，2H)，1.91-1.75(m，3H)，1.75-1.10(m，26H)，0.92(s，3H，C18-CH3).
實施例2110-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸的合成 由實施例20得到的3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯與另外合成的2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-8-壬烯酸乙酯，進行與實施例20同樣方法的合成，得到10-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(6.99(d，J＝8.7Hz，1H，C1-CH)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H，C2-CH)，6，55(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，4.87-3.82(brs，1H，C3-OH)，3.73(t，J＝7.4Hz，1H，C17-CH)，2.84-2.65(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(m，2H)，2.24-1.12(m，32H)，0.91(s，3H，C18-CH3).
實施例2210-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸的合成
由實施例20得到的3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯與另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-8-壬烯酸乙酯，進行與實施例20同樣方法的合成，得到10-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(7.11(d，J＝8.3Hz，1H，C1-CH)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H，C2-CH)，6.54(d，J＝2.7Hz，1H，C4-CH)，3.94-3.07(brs，1H，C3-OH)，3.72(t，J＝7.4Hz，1H，C17-CH)，2.82-2.62(m，2H)，2.52(m，1H)，2.40(m，2H)，2.23-1.11(m，32H)，0.91(s，3H，C18-CH3).
實施例2310-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸的合成 由實施例20得到的3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯與另外合成的2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-8-壬烯酸乙酯，進行與實施例20同樣方法的合成，得到10-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-(三烯-11β-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)癸酸。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)(＝7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.47(d，J＝2.6Hz，1H)，3.82(t，J＝8.2Hz，1H)，2.91-2.58(m，2H)，2.53-2.23(m，3H)，2.19-1.89(m，4H)，1.85-1.02(m，26H)，0.92(s，3H).
實施例2411-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸的合成 由實施例20得到的3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯與另外合成的2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-9-癸烯酸乙酯，進行與實施例20同樣方法的合成，得到11-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十一烷酸。
1H-NMR(270MHz；CDCl3)(7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.54(d，J＝2.7Hz，1H)，3.73-3.71(m，1H)，2.88-2.82(m，2H)，2.58-2.33(m，3H)，2.24-1.18(m，34H)，0.92(s，3H).
實施例2511-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸的合成 由實施例20得到的3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯與另外合成的2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-9-癸烯酸乙酯進行與實施例20同樣方法合成，得到11-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)十一烷酸。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.07(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.54(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H，C2-CH)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，C4-CH)，3.67(t，J＝8.3Hz，1H，C17-CH)，2.85-2.62(m，2H)，2.05-1.80(m，7H)，1.80-0.96(m，32H)，0.91(s，3H，C18-CH3)實施例2610-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)三烯-11β-基)-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸的合成 實施例12得到的10-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)癸酸是也可以由3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯與另外合成的2-(6，6，7，7，7-五氟庚基)-8-壬烯酸乙酯進行與實施例20同樣方法合成得到。
實施例2712-[6-羥基-2-(4-羥苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成 由6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘與另外合成的2-(8-壬烯基)-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)丙二酸二乙酯進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[6-羥基-2-(4-羥苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，7.28-7.12(m，5H，Ar-H)，6.89(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，2.96-2.90(m，2H，naphtyl-CH2-)，2.44-2.42(m，1H，-CHCO2)，2.18-1.18(m，24H，alkyl-H).
實施例2811-[6-羥基-2-(4-羥苯基)萘-1-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成 由6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-1-(2-丙烯基)萘與另外合成的2-(7-辛烯基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)丙二酸二乙酯進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到11-[6-羥基-2-(4-羥基苯基)萘-1-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.13-7.28(m，5H，Ar-H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，2.92(t，J＝8.1Hz，2H，naphthyl-CH2)，2.46-2.48(m，1H，CHCO2H)，1.95-2.20(m，2H，CH2CF2)，1.18-2.11(m，18H，alkyl-H).
Mass(ESI)667(M+1)實施例2912-[6-羥基-2-(4-羥基-2-甲苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成
由實施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯與另外合成的4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸，進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[6-羥基-2-(4-羥基-2-甲基苯基)-萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)癸酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.10(m，3H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.8(br，3H)，3.0-2.8(m，1H)，2.7-2.5(m，1H)，2.5-2.3(m，1H)，2.1-1.9(m，2H)，1.99(s，3H，CH3)，1.8-1.0(m，22H).
實施例3012-[2-(2-乙基-4-羥苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成 由實施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯與另外合成的2-乙基-4-甲氧苯基硼酸，進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[2-(2-乙基-4-羥苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝9.1Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.06-7.23(m，3H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，6.79(d，J＝2.6Hz，1H，Ar-H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H，Ar-H)，2.81-2.93(m，1H，naphthyl-CH2)，2.49-2.75(m，1H，naphthyl-CH2)，2.39-2.50(m，1H，CHCO2H)，2.18-2.29(m，2H，ArCH2CH3)，1.91-2.12(m，2H，CH2CF2)，0.95-1.72(m，25H，alkyl-H)Mass(ESI)623(M+1)實施例3112-[2-(2-氟-4-羥苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成 由實施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯與另外合成的2-氟-4-甲氧苯基硼酸，進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[2-(2-氟-4-羥苯基)-5-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝9.1Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.06-7.25(m，4H，Ar-H)，6.64-6.69(m，2H，Ar-H)，2.81-2.90(m，2H，naphthyl-CH2)，2.40-2.50(m，1H，CHCO2H)，1.90-2.10(m，2H，CH2CF2)，1.05-1.75(m，22H，alkyl-H)Mass(ESI)613(M+1)實施例3212-[6-羥基-2-(4-羥基-2-三氟甲苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成 由實施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯與另外合成的4-甲氧基-2-三氟甲苯基硼酸，進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[6-羥基-2-(4-羥基-2-三氟甲苯基)萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.50(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，7.24-7.01(m，6H，Ar-H)，2.89-2.84(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.11-1.15(m，24H，alkyl-H).
實施例3312-[2-(3-氟-4-羥苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成 由實施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯與另外合成的3-氟-4-甲氧基苯基硼酸，進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[2-(3-氟-4-羥苯基)-6-羥基-萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.51(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，7.24-6.95(m，6H，Ar-H)，2.94-2.88(m，2H，naphtyl-CH2-)，2.39(m，1H，-CHCO2)，2.16-1.18(m，24H，alkyl-H).
實施例3412-[2-(3，5-二氟-4-羥苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成
由實施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘基酯與另外合成的3，5-二氟-4-甲氧苯基硼酸，進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[2-(3，5-二氟-4-羥苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9.9Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝8.5Hz.1H，Ar-H)，7.14-7.26(m，3H，Ar-H)，6.85-6.90(m，2H，Ar-H)，2.88-2.94(m，2H，naphthyl-CH2)，2.39-2.48(m，1H，CHCO2H)，2.01-2.12(m，2H，CH2CF2)，1.24-1.88(m，21H，alkyl-H).
Mass(ESI)631(M+1)實施例3512-[2-(4-氟苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸的合成 由實施例1得到的三氟甲磺酸6-甲氧基-1-(2-丙烯基)-2-萘酯與另外合成的4-氟苯基硼酸，進行與實施例1、2及3同樣方法合成，得到12-[2-(4-氟苯基)-6-羥基萘-1-基]-2-(4，4，5，5，5-五氟戊基)十二烷酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，7.31-7.07(m，7H，Ar-H)，2.93-2.87(m，2H，naphtyl-CH2-)，2.46-2.35(m，1H，-CHCO2)，2.15-1.14(m，24H，alkyl-H).
實施例36(2R)-11-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成
(第一步驟) 氮氣保護下在(4S，5R)-3，4-二甲基-1-(5，5，6，6，7，7，8，8，8-九氟辛?；?-5-苯基咪唑烷-2-酮(1.20g，2.5mmol)中，加無水四氫呋喃(10ml)，冷卻至-78℃，在其中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(2.75ml，1M四氫呋喃溶液，2.75mmol)，攪拌1小時后，-78℃加入8-溴-1-辛烯(714mg，3mmol)與HMPA(1.25ml)，邊攪拌用2小時升溫至-50℃，用30分鐘升溫至0℃，于0℃攪拌12小時。冰冷水與飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)后用醋酸乙酯-正己烷(3∶7)混合溶劑提取。有機層依次用飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥后，過濾。濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(關(guān)東化學，硅膠60(球狀、中性)，40～100μm，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶5～3∶7)精制，得到(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯?；鵠-5-苯基咪唑烷-2-酮1.37g(93％收率)。
光學純度HPLC法(柱Daicel Chiralpack AD，0.46×25cm，溶劑∶正己烷∶異丙醇＝97∶3，流速0.5ml/分，檢測波長206nm時的光學純度為95.5％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.32-7.13(m，5H)，5.87-5.72(m，1H)，5.34(d.J＝8.9Hz，1H)，5.02-4.91(m，2H)，4.10-3.86(m，2H)，2.84(s，3H)，2.19-1.08(m，16H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).
(第二步驟)
氮氣保護下，將3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(377mg，1.16mmol)與(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯?；鵠-5-苯基咪唑烷-2-酮(1.36g，2.31mmol)在室溫溶解于無水二氯甲烷(12ml)，加入亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕(47.5mg，5.78×10-2mmol)，氮氣保護下加熱回流5小時，放冷后把反應(yīng)液用氧化鋁濾墊過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用硅膠快速色譜法(關(guān)東化學，硅膠60(球狀、中性)，40～100μm，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶1)精制得到(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9E]-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮及(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9Z]-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十-烯酰]-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(579mg，57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.12(m，6H)，6.73-6.69(m，1H)，6.61-6.56(m，1H)，5.42-5.25(m，3H)，4.05-3.87(m，2H)，3.77-3.70(m，4H)，2.90-2.71(m，5H)，2.38-1.06(m，31H)，0.83-0.78(m，6H).
(第三步驟)
將(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9E]-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基]-5-苯基咪唑烷-2-酮及(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[2R，9Z]-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰]-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(579mg，653μmol)溶解在醋酸乙酯(14ml)中，于室溫加10％鈀炭(58mg)，氫氣置換后，在室溫攪拌19小時，反應(yīng)液硅藻土過濾后，把溶劑減壓濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(關(guān)東化學，硅膠60(球狀、中性)，40～100μm，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶1)精制得到(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷?；鵠-5-苯基咪唑烷-2-酮(579mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.11(m，6H)，6.73-6.70(m，1H)，6.69-6.62(m，1H)，5.33(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05-3.86(m，2H)，3.79-3.71(m，1H)，3.77(s，3H)，2.94-2.72(m，2H)，2.84(s，3H)，2.38-0.99(m，35H)，0.82(d，J＝5.9Hz，3H)，0.78(s，3H).
(第四步驟)
氮氣保護下，將(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酰]-5-苯基咪唑烷-2-酮(445mg，0.50mmol)溶解在無水乙二醇二甲基醚(5ml)中，冷卻至0℃，加入四正丁基氫氧化銨溶液(40％w/w，649mg，1mmol)與過氧化氫水(30％W/W，1mmol)與過氧化氫水(30％w/w，113mg，1mmol)，于室溫攪拌15小時，反應(yīng)液在飽和硫代硫酸鈉水溶液中終止反應(yīng)，加飽和硫酸氫鉀水溶液使反應(yīng)液呈酸性，用醋酸乙酯提取，把有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(Wakogel C-200，醋酸乙酯∶正己烷＝4∶6～8∶2)精制得到(2R)-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸360mg(收率100％)及(4R，5S)-1，5-(二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮93mg(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.18(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，6.62-6.61(m，1H)，6.30(bs，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.77(s，3H)，2.93-2.72(m，2H)，2.47-1.01(m，36H)，0.78(s，3H).
(第五步驟)
氮氣保護下在(2R)-11-(17β-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十-烷酸(358mg，0.50mmol)中加入無水二氯甲烷(10ml)，冷卻至-78℃，滴加三溴化硼(1M四氫呋喃溶液，3.0ml，3mmol)，冰冷卻下攪拌2.5小時，再次冷卻至-78℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液用1小時終止反應(yīng)，用醋酸乙酯提取，有機層依次用飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液用蒸發(fā)器減壓濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(Wakogel C-200，醋酸乙酯∶正己烷＝4∶6)精制得到黃色無定形的(2R)-11-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸231mg(收率60％)。
化學純度HPLC法(柱YMC-Pack ODS-A，A-3120.6×15cm，溶劑∶水∶乙腈∶三氟乙酸＝30∶70∶0.1，流速10ml/分，檢測波長280nm時的純度為99.05％，檢測波長219nm時的純度為98.63％)。
光學純度HPLC法(柱Daicel Chiralpack AD，0.46×25cm，溶劑∶正己烷∶異丙醇∶三氟乙酸＝90∶10∶0.1，流速0.5ml/分，檢測波長280nm時的純度為96.3％de)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.16-7.13(m，1H)，6.64-6.60(m，1H)，6.55-6.54(m，1H)，3.74(t，J＝8.6Hz，1H)，2.91-2.67(m，2H)，2.50-1.01(m，36H)，0.78(s，3H).
實施例37(2R)-10-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-癸酸的合成
由3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與按實施例36同樣方法另外合成的(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-8-壬烯?；鵠-5-苯基咪唑烷-2-酮，進行與實施例36同樣方法的合成，得到(2R)-10-(3，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，3.68(t，J＝8.5Hz，1H)，2.95-2.60(m，2H)，2.47-2.19(m，4H)，2.18-1.03(m，31H)，0.69(s，3H).
實施例38(2S)-10-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸的合成
由3-甲氧基-7α-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-醇與按實施例36同樣方法另外合成的(4R，5S)-3，4-二甲基-1-[(2S)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-8-壬烯?；鵠-5-苯基咪唑烷-2-酮，進行與實施例36同樣方法的合成，得到(2S)-10-(3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)癸酸。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，3.68(t，J＝8.5Hz，1H)，2.95-2.60(m，2H)，2.47-2.19(m，4H)，2.18-1.03(m，31H)，0.69(s，3H).
實施例39(2R)-11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸的合成(第一步驟) 氮氣保護下，將3，17β-雙(芐氧基)-11-(2-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯(491mg，1.00mmol)與實施例36合成的(4S，5R)-3，4-二甲基-1-[(2R)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-癸烯?；鵠-5-苯基咪唑烷-2-酮(1.18g，2.00mmol)于室溫溶解于無水二氯甲烷(10ml)中，加入亞芐基雙(三環(huán)己基膦)-二氯釕(41mg，0.05mmol)，在氮氣保護下加熱回流6小時，放冷后把反應(yīng)液減壓濃縮，殘渣用硅膠快速色譜法(醋酸乙酯∶正己烷＝3∶7)精制得到(4S，5R)-1-{(2R，9E)-11-[3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯?；鶀-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮與(4S，5R)-1-{(2R，9Z)-11-[3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰)-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(664mg，63％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.45-7.10(m，16H)，6.78-6.70(m，2H)，5.58-5.40(m，2H)，5.32(d，J＝8.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.65-4.50(m，2H)，4.10-3.80(m，2H)，3.62-3.50(m，1H)，3.22-3.05(m，1H)，2.83(s，3H)，2.80-2.60(m，3H)，2.52-2.30(m，1H)，2.20-1.0(m，25H)，0.87(s，3H，C18-CH3)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H).
(第二步驟) 將(4S，5R)-1-{(2R，9E)-11-[3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯?；鶀-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮與(4S，5R)-1-{(2R，9Z)-11-[3，17β-雙(芐氧基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-11-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)-9-十一烯酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的混合物(283mg，0.27mmol)溶解在甲醇(12ml)與四氫呋喃(1.2ml)的混合溶劑，于室溫加氫氧化鈀-碳(85mg)，氫氣置換后，室溫下攪拌一天，反應(yīng)液過濾后，溶劑減壓下濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(醋酸乙酯∶正己烷＝3∶7)精制得到(4S，5R)-1-{(2R)-11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷?；鶀-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(164mg，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.12(m，5H)，6.94-6.88(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，6.44-6.36(m，1H)，5.64(s，1H)，5.35(d，J＝8.7Hz，1H)，5.70-5.15(m，3H)，4.38(s，3H)，4.40-2.60(m，36H)，2.43(s，3H)，2.34(d，J＝6.6Hz，3H).
(第三步驟) 在氮氣保護下，將(4S，5R)-1-{(2R)-11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷?；鶀-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(140mg，0.16mmol)溶于DME(2ml)，加入四正丁基氫氧化銨(40％w/w，312mg，0.48mmol)和過氧化氫水(30％w/w，56mg，0.48mmol)，于室溫攪拌2小時，反應(yīng)液用10％亞硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，加入2N鹽酸呈酸性的反應(yīng)液用醋酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓下濃縮，殘渣用硅膠柱層析法(Wakogel C-200，醋酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，再用制備HPLC法(YMC-ODS-5-B(3×25cm)，乙腈∶水∶三氟醋酸＝90∶10∶0.1，流速18ml/分)精制，得到目的化合物(2R)-11-[3，17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)十一烷酸58g(52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.4Hz，1H，C1-CH)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，C2-CH)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H，C4-CH)，3.75(t，J＝7.5Hz，1H)，2.85-1.10(m，38H)，0.92(s，3H，C18-CH3).
化學純度HPLC(柱YMC-Pack ODS-A，A-312，0.6×15cm，溶劑∶水∶乙腈∶三氟醋酸＝30∶70∶0.1，流速1.0ml/分，檢測波長220nm時純度為98.4％)光學純度HPLC(柱Daicel Chivalpack AD，0.46×25cm，溶劑∶正己烷∶異丙醇∶三氟醋酸＝92∶8∶0.08，流速0.5ml/分，檢測波長280nm時光學純度為95.7％de)。
試驗例抗雌激素活性試驗(經(jīng)口給藥)為了測定試驗化合物抗雌激素口服活性，如下方法進行試驗。該試驗中作為試驗化合物用了實施例5、實施例12、實施例14～33、實施例37及實施例38的化合物。作為對照化合物使用了與實施例化合物母核各自相同的化合物。具體地，對于實施例5及實施例27～33用了ZM189154；對實施例12、實施例14～26、實施例37及實施例38用了ICI182780。
測定抗雌激素活性，在接受卵巢摘除手術(shù)二周后小鼠(ICR，體重30±2克)上，把17β-雌甾二醇苯甲酸酯(Sigma)每小鼠各0.1μg皮下注射三日，以試驗化合物抑制子宮重量的增加程度進行測定的。該試驗中將試驗化合物及對照化合物懸浮于5％阿拉伯膠溶液，三日間每日一次經(jīng)口給藥。最后給藥24小時后把試驗動物處死后摘出子宮，測定其重量。測定結(jié)果如下表2所示。
表2在卵巢摘除小鼠17β-雌甾二醇投與后試驗化合物的抗雌激素活性(經(jīng)口給藥，3日)

由上表2記述結(jié)果可看出，通式(1)表示的具有側(cè)鏈的本發(fā)明化合物，雖是相同的母核，但是與沒有側(cè)鏈的抗雌激素化合物ZM189154或ICI182780比較，相當出色地顯示用雌甾二醇后子宮重量的實質(zhì)性抑制。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物是具有通式(1)表示的側(cè)鏈的化合物，與無側(cè)鏈的口服活性低的化合物、抗腫瘤化合物、雌激素活性化合物或抗雌激素活性化合物比較，就因付加本發(fā)明側(cè)鏈提高生物利用度，又顯著提高口服活性，故作為醫(yī)藥是有用的。
權(quán)利要求
1.通式(2)表示的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或藥學上可接受的鹽 式中R1表示氫原子、或形成鹽的金屬原子；R2表示碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基；m表示2至14的整數(shù)；n表示2～7的整數(shù)；A選自下述式(5)、(6)、(14)和(23)的基團 其中，式(6)及(14)中，R3及R6表示碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基；式(23)中，R21、R22、R23、R24各自獨立地表示氫原子、碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的烷基、碳原子數(shù)1至7的直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵素或酰基。
2.權(quán)利要求1記載的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或藥學上可接受的鹽，R2為碳原子數(shù)1至5的直鏈或支鏈的全鹵代烷基或通式(9)表示的基團 式中R4及R5表示相同或不同的碳原子數(shù)1至3的直鏈或支鏈的全鹵代烷基。
3.權(quán)利要求1任一項記載的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或藥學上可接受的鹽，在鹵代烷基中的鹵素原子為氟原子。
4.權(quán)利要求1記載的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或藥學上可接受的鹽，m為4至10的整數(shù)。
5.權(quán)利要求1記載的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或藥學上可接受的鹽，在通式(2)中，與-COOR1結(jié)合的碳原子是R或S構(gòu)型的。
6.含有權(quán)利要求1至5中任一項記載的化合物作為有效成分的醫(yī)藥品。
7.含有權(quán)利要求1至5中任一項記載的化合物作為有效成分的具有抗雌激素活性的藥劑組合物。
8.含有權(quán)利要求1至5中任一項記載的化合物作為有效成分的乳腺癌治療劑。
全文摘要
使用口服活性低的化合物或具有其母核的基團與通式(1)表示的基團以化學鍵結(jié)合方式結(jié)合的化合物、其光學異構(gòu)體或其水合物或藥學上可接受的鹽(式中，R
文檔編號C07D265/00GK1830941SQ200610009039
公開日2006年9月13日 申請日期2000年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月13日
發(fā)明者趙載天, 權(quán)喜顏, 林炫錫, 崔在榮, 森川一實, 神邊義剛, 西本昌弘, 金明華, 西村祥和 申請人:中外制藥株式會社