專利名稱：一組具有上調(diào)骨形成蛋白bmp－2表達(dá)活性的五元不飽和雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組五元不飽和雜環(huán)化合物；本發(fā)明又涉及所說(shuō)化合物的制備方法和在抗骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及所說(shuō)化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)退化(松質(zhì)骨骨小梁變細(xì)、斷裂數(shù)量減少，皮質(zhì)骨多孔、變薄)為特征，以致骨的脆性增高和骨折危險(xiǎn)增加的一種全身性骨骼疾病。骨質(zhì)疏松最終會(huì)導(dǎo)致骨折，特別是遠(yuǎn)側(cè)的前臂、脊椎和臀部。治療骨質(zhì)疏松一是解除全身性疼痛，二是預(yù)防病理性骨折的發(fā)生，最終目的是預(yù)防骨折，或者，在發(fā)生了骨折的情況下防止骨折復(fù)發(fā)。目前普遍認(rèn)為，治療骨質(zhì)疏松的藥物應(yīng)具有增強(qiáng)鈣吸收、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌平衡及抑制骨吸收、增強(qiáng)骨形成的作用。治療骨質(zhì)疏松的藥物可以分兩類抑制骨吸收類藥物和促進(jìn)骨形成類藥物。
骨吸收抑制劑包括雌激素、降鈣素、鈣、維生素D、雙膦酸鹽和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑及亞硝?；?lián)苯丙酸等。骨吸收抑制劑限制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨減少因而減慢骨更新、減輕骨更新的強(qiáng)度[Tuck SP，F(xiàn)rancis RM et alOsteoporosis.Postgraduate MedicalJournal，2002，78(923)526]。減慢的骨更新使骨組織可以進(jìn)行更完全的礦物質(zhì)補(bǔ)充，保存骨密度，增強(qiáng)骨的力度，并且因?yàn)樗矔r(shí)分離骨更新，可以使骨密度(BMD)在治療的第一年提高5％-10％。這些抗吸收藥物可以減少骨折尤其是脊椎骨折的危險(xiǎn)。
骨形成促進(jìn)劑主要有氟化物、生長(zhǎng)素、類胰島素生長(zhǎng)因子-1、鍶鹽、維生素K、HMG輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)、7-甲基炔諾酮、前列腺素E和甲狀旁腺素等。骨形成促進(jìn)劑代表了骨質(zhì)疏松癥治療中非常重要的新進(jìn)展，它的治療機(jī)理與抗吸收劑完全不同，骨形成促進(jìn)劑直接刺激骨形成，可提高BMD高達(dá)50％[RubinMR，Bilezikian JP et alNew anabolictherapies in osteoporosis，J.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，2003，32(1)285]。
在所有治療骨質(zhì)疏松的藥物中，屬于噻吩衍生物的化合物有雷洛昔芬(Yong Cho et alUnited States Patent 5，998.442)和Ranelate鍶鹽(US 2004/0059134A1))。雷洛昔芬(raloxifene，RA)是苯并噻吩類藥物，與源于體內(nèi)的雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體。RA對(duì)骨骼有激活作用，但是對(duì)胸和子宮內(nèi)膜有拮抗作用，被用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療。噻吩的衍生物Ranelate的鍶鹽對(duì)骨的作用為研究新發(fā)現(xiàn)，它可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同時(shí)減少骨吸收，使這兩個(gè)過(guò)程相分離。其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分化的途徑，刺激成骨細(xì)胞的分化并抑制破骨細(xì)胞的形成。另一種可能的機(jī)理，是通過(guò)一個(gè)推定的陽(yáng)離子敏感受體(CaSR)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。鍶鹽含有骨刺激劑特征并在治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方面頗有前景。
總而言之，目前尚缺乏治療骨質(zhì)疏松癥的特效藥物，臨床上使用的治療藥物普遍存在較嚴(yán)重的副作用。為獲得組織特異性更強(qiáng)、改善體內(nèi)骨代謝平衡的治療骨質(zhì)疏松新型藥物，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所張?jiān)虑俚壤霉切螒B(tài)形成蛋白(BMP-2)模型(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3104750.5)進(jìn)行廣泛篩選，獲得了一些陽(yáng)性結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)室在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)抗哮喘藥物齊留通(Zileuton，Summers，Jr.et alUS Patent 4,873,259)的合成中間體2-乙酰苯并噻吩具有明顯上調(diào)BMP-2的活性。2-乙酰苯并噻吩在促骨形成作用方面未曾見有文獻(xiàn)報(bào)道，系本專利申請(qǐng)的首次發(fā)現(xiàn)。與臨床上使用的雷洛昔芬相比，2-乙酰苯并噻吩分子結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，與雌性激素的結(jié)構(gòu)沒(méi)有相似性，有望成為特異性促進(jìn)骨骼形成的骨質(zhì)疏松治療藥物。因此，2-乙酰苯并噻吩有可能是具有新型作用機(jī)制的促骨形成化合物。在上述研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明合成了一系列取代苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、噻吩、呋喃的乙?；苌铩?-羥乙基化衍生物，氯代乙?；苌铩⒁阴Ｒ阴；苌铩⑷〈揭蚁┮阴；苌铩⑷〈郊谆苌?、取代苯乙基化衍生物和取代苯乙烯化衍生物，測(cè)定了所合成化合物的促BMP-2表達(dá)作用，以期篩選得到新型特異性抗骨質(zhì)疏松作用藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于通過(guò)對(duì)五元不飽和雜環(huán)化合物的構(gòu)效關(guān)系研究，合成并篩選出一類新型小分子促骨形成化合物，該類化合物具有分子量小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于制備的優(yōu)點(diǎn)。體外活性結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物尤其是噻吩和苯并噻吩衍生物表現(xiàn)出了對(duì)骨形成蛋白BMP-2表達(dá)的明顯上調(diào)活性，為今后深入研究與開發(fā)所說(shuō)化合物的抗骨質(zhì)疏松作用奠定了基礎(chǔ)。
本發(fā)明提供了一組具有上調(diào)骨形成蛋白BMP-2表達(dá)活性的通式(I)的五元不飽和雜環(huán)化合物 其中X是O或S或NR5；R1和R2獨(dú)立的是H、CH3CO、CH3CHOH、一鹵代乙?；⒍u代乙?；?、腈基、CH3COCH2CO、或R6C6H4CHCHCO；R3、R4分別是H、R14C6H4CHCH、R15C6H4(CH2)n、R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R5是H、CH3CO或R6C6H4CHCHCO；R6是H、鹵素、烴基或烴氧基；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R14是H、鹵素、烴基或烴氧基；R15是H、鹵素、烴基或烴氧基；n＝0-3式(I)所示化合物中，X優(yōu)選地是O和S，R1和R2優(yōu)選的是乙?；?、鹵代乙酰基和苯基丙?；?，R3、R4優(yōu)選的是H、苯并和鹵素取代或烴氧基取代苯并，R6優(yōu)選的是H、鹵素、烴基或烴氧基，R7優(yōu)選的是H、鹵素或烴氧基。
本發(fā)明還提供了式(I)相關(guān)化合物的合成方法。其中，2-乙酰化取代苯并噻吩/呋喃化合物(III)的合成反應(yīng)如路線1所示。該方法包括如下步驟將乙醇或乙硫醇加入強(qiáng)堿水溶液中，攪拌1h，加入取代鄰氯苯甲醛(II)和四丁基溴化銨，回流4h，所得產(chǎn)物與氯代丙酮回流反應(yīng)3h后分離得到目標(biāo)物。按照此方法，得到取代了2-乙酰化取代苯并噻吩/呋喃化合物(III)(化合物40-42)。
路線1 其中X＝O或S；R1是CH3CO；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基。
當(dāng)式(I)中R1或R2為苯基丙烯酰基時(shí)，按照路線2所示方法合成制得。該方法包含如下步驟向強(qiáng)堿的水溶液中，低溫加入質(zhì)子溶劑，繼續(xù)低溫加入五元不飽和雜環(huán)化合物的乙?；苌?IV)和取代或未取代的苯甲醛，室溫反應(yīng)3h后分離得到目標(biāo)物(V)和(VI)。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的取代苯基丙烯?；苌?V)或(VI)(化合物23-35，38，79-83)。
路線2
其中X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R8、R9是H或CH3CO；R10是H、鹵素、烴基或烴氧基。
當(dāng)式(I)中R1或R2為取代乙酰乙?；鶗r(shí)，按照路線3所示方法合成制得。該方法包含如下步驟將五元不飽和雜環(huán)化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代乙酸乙酯在無(wú)水乙醚中，低溫下加入強(qiáng)堿(如鈉氫)，反應(yīng)3h即得目標(biāo)物。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的取代乙酰乙酰化衍生物(VII)或(VIII)(化合物10-14，72-74)。
路線3 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；
R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R8和R9獨(dú)立的是H或CH3CO；R11是H、鹵素、烴基。
當(dāng)式(I)中R1或R2為氯代乙?；鶗r(shí)，按照路線4所示方法合成制得。該方法包含如下步驟室溫下將五元不飽和雜環(huán)化合物的乙酰化衍生物(IV)和二氯亞砜在氯仿中反應(yīng)2h即得目標(biāo)物。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的一氯代乙?；蚨嗦却苌?IX)或(X)(化合物15-22，75-78)。
路線4 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并R7是H、鹵素、烴基或烴氧基R8和R9獨(dú)立的是H或CH3CO；R12和R13獨(dú)立的是H、氯，或同時(shí)是氯。
式(IV)化合物在硼氫化鈉作用下被還原成醇(XI)或(XII)。制備反應(yīng)式路線5所示。該方法包含如下步驟室溫下將五元不飽和雜環(huán)化合物的乙?；苌?IV)和硼氫化鈉在四氫呋喃和水中反應(yīng)0.5h即得目標(biāo)物。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的2-羥乙基化衍生物(XI)或(XII)(化合物6-9，55，69-71)。
路線5
其中，X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代取代苯并R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R8和R9獨(dú)立的是H或CH3CO。
式(I)中R4為氫、R3為取代苯基乙烯基時(shí)，按照路線6所示方法合成制得。該方法包含如下步驟3-甲基五元不飽和雜環(huán)化合物(i)在500W水銀燈下照射，與氯氣反應(yīng)得到3-氯甲基五元不飽和雜環(huán)化合物(ii)；(ii)與醋酐加熱回流1.5h得到2-乙酰3-氯甲基五元不飽和雜環(huán)化合物(iii)；(iii)在強(qiáng)堿作用下三苯磷反應(yīng)30min得到的季磷鹽在強(qiáng)堿作用下與取代苯甲醛反應(yīng)30min得到目標(biāo)物。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的2-乙酰4-取代苯乙烯衍生物(vi)(化合物45-46，50，53-54)。
(vi)和硼氫化鈉在四氫呋喃和水中反應(yīng)0.5h即得目標(biāo)物。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的2-羥乙基4-取代苯乙烯衍生物(vii)(化合物58-59，63，67-68)。
路線6
其中X＝O或S或NH；R14是H、鹵素、烴基或烴氧基。
式(I)中R4為氫、R3為取代苯基(苯甲基、苯乙基、苯丙基)時(shí)，按照路線7所示方法合成制得。該方法包含如下步驟2-乙酰五元不飽和雜環(huán)化合物(viii)在無(wú)水乙醚和二氧六環(huán)溶液中與取代的苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)溴化鎂回流24h得到目標(biāo)物。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的2-乙酰-4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物(ix)(化合物43-44，47-49，51-52)。
(ix)和硼氫化鈉在四氫呋喃和水中反應(yīng)0.5h即得目標(biāo)物。按照上述方法，制得五元不飽和雜環(huán)化合物的2-羥乙基4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物(x)(化合物56-57，60-62，64-66)。
路線7 其中X＝O或S或NH；R15是H、鹵素、烴基或烴氧基；
n＝0-3本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了通式(1)中化合物2-乙酰苯并噻吩(X＝S，R1＝CH3CO，R2＝H，R3+R4＝苯并)、2-乙酰噻吩(X＝S，R1＝CH3CO，R2＝R3＝R4＝H)、2-乙酰苯并呋喃(X＝O，R1＝CH3CO，R2＝H，R3+R4＝苯并)、2-乙酰呋喃(X＝O，R1＝CH3CO，R2＝R3＝R4＝H)、3-乙酰苯并噻吩(X＝S，R1＝H，R2＝CH3CO，R3+R4＝苯并)、3-乙酰吲哚(X＝NH，R1＝H，R2＝CH3CO，R3+R4＝苯并)具有上調(diào)骨形成蛋白BMP-2表達(dá)活性并提供了它們?cè)谥委煿琴|(zhì)疏松方面的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了所說(shuō)化合物的藥物組合物，可以含有治療有效量的上述化合物為活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備抗骨質(zhì)疏松藥物。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％-99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％-99.5％的活性成分。
發(fā)明效果按照以上所說(shuō)路線和方法，能夠穩(wěn)定、可重復(fù)性地合成得到本發(fā)明化合物。
本發(fā)明采用BMP-2篩選模型(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3104750.5)對(duì)專利化合物的活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，選用0.1％DMSO為陰性對(duì)照，2.09μg/ml Lovastatin為陽(yáng)性對(duì)照，多次活性測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果證明，本發(fā)明化合物對(duì)骨形態(tài)形成蛋白-2均有上調(diào)作用。其中，化合物3、27、29、37、39的活性強(qiáng)于對(duì)照藥，化合物5、14、31的作用與對(duì)照藥相當(dāng)，其它化合物的上調(diào)作用均較對(duì)照藥弱。各化合物的活性測(cè)定結(jié)果如表1所示。
表1各化合物(0.035μg/ml)對(duì)骨形態(tài)形成蛋白-2的上調(diào)率





具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR所確定。
實(shí)施例12-乙酰基(4-氟)苯并噻吩(40)的制備將乙硫醇30.45g(0.49mol)、氫氧化鈉19.6g(0.49mol)和47ml水混合，攪拌1h，加入6-氟-2-氯苯甲醛50g(0.36mol)和四丁基溴化銨1.95g，回流4h，冷卻，用二氯甲烷(150ml×2)提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干后得到黃色油狀物6-氟-2-巰基苯甲醛79.44g，粗品用于下步反應(yīng)。
將前步所得粗品6-氟-2-巰基苯甲醛10.0g(0.06mol)、氯代丙酮8.46g(0.09mol)和氧化鈣0.85g混合，加熱回流3h，冷卻，加入50ml環(huán)己烷，吸慮，干燥，得淺黃色固體2-乙酰基(4-氟)苯并噻吩9.74g，(92％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.673(3H，s，-CH3CO)，7.049-7.263(2H，m，苯并噻吩環(huán)的5H，6H)，7.547(1H，m，苯并噻吩環(huán)的7H)，7.860(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例22-乙?；?4-甲基)苯并噻吩(41)的制備以實(shí)施例1類似方法合成得到2-乙?；?7-甲基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.357(3H，s，-CH3)，2.615(3H，s，-CH3CO)，7.147-7.326(2H，m，苯并噻吩環(huán)的5H，6H)，7.628(1H，m，苯并噻吩環(huán)的7H)，7.901(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例32-乙?；?5-甲氧基)苯并噻吩(42)的制備以實(shí)施例1類似方法合成得到2-乙?；?5-甲氧基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.590(3H，s，-CH3CO)，3.804(3H，s，-OCH3)，6.880-6.867(1H，m，苯并噻吩環(huán)的6H)，7.315-7.331(1H，m，苯并噻吩環(huán)的4H)，7.705-7.892(1H，m，苯并噻吩環(huán)的7H)，8.021(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例42-苯并噻吩苯乙烯酮(24)的制備將氫氧化鈉(0.063g，1.57mmol)溶于0.52ml水后，冰浴冷卻，加入乙醇0.26g，在攪拌下加入2-乙?；讲⑧绶?0.20g，1.14mmol)，后繼續(xù)加入苯甲醛(0.13g，1.23mmol)，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液旋干，殘余物硅膠柱層析分離后得到黃色固體0.15g(50％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.439-7.705(8H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并噻吩環(huán)的4H，7H)，7.881-7.947(3H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H和苯乙烯2H)，8.123(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例52-(4-氟)苯并噻吩苯乙烯酮(79)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-(4-氟)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.103-7.326(7H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并噻吩環(huán)的7H)，7.820-7.901(3H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H和苯乙烯2H)，8.109(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例62-(4-甲基)苯并噻吩苯乙烯酮(80)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-(4-甲基)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.359(3H，s，CH3)，7.206-7.458(6H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫、苯乙烯1H)，7.592-7.629(m，1H，苯并噻吩環(huán)的7H)，7.796-7.872(3H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H和苯乙烯2H)，8.209(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例72-(5-甲氧基)苯并噻吩苯乙烯酮(81)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-(5-甲氧基)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.824(3H，s，OCH3)，7.219-7.521(7H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并噻吩環(huán)6H)7.558-7.809(3H，m，苯并噻吩環(huán)的4H、7H和苯乙烯2H)，8.028(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例83-苯并噻吩苯乙烯酮(25)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到3-苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.422-7.554(6H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫、苯乙烯1H)，7.646-7.679(2H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H)，7.862-7.914(2H，m，苯并噻吩環(huán)4H，7H)，8.383(1H，s，苯并噻吩環(huán)的2H)，8.775-8.801(1H，d，J＝7.8Hz苯乙烯2H)。
實(shí)施例92-苯并呋喃苯乙烯酮(27)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-苯并呋喃苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.314-7.762(12H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫、苯乙烯2個(gè)H和苯并呋喃的5個(gè)H)，7.941-7.995(1H，d，J＝16.2Hz苯乙烯2H)。
實(shí)施例103-吲哚苯乙烯酮(33)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到3-吲哚苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.280-7.463(7H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫、苯乙烯1H和吲哚的5H)，7.641-7.667(2H，m，吲哚的6H和7H)，7.811-7.862(1H，d，J＝15.3，苯乙烯2H)，8.023-8.031(1H，d，J＝5.4，吲哚的2H)，8.514-8.546(1H，m，吲哚的4H)，8.647(1H，s，NH)。
實(shí)施例113-乙酰吲哚苯乙烯胺(32)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到3-乙酰吲哚苯乙烯胺。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)3.051-3.360(2H，m，-CH3CO，5.522-5.266(1H，m，苯乙烯1H)，7.141-7.196(4H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫)，7.240-7.289(2H，m，吲哚的5H和6H)，7.353-7.404(3H，m，、苯乙烯2H、吲哚的7H和苯環(huán)上的1個(gè)氫)，8.039(1H，s，吲哚的2H)，8.193-8.224(1H，m，吲哚的4H)。
實(shí)施例122-苯并噻吩鄰氯苯乙烯酮(23)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-苯并噻吩鄰氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.338-7.542(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.778-7.809(1H，m，苯并噻吩環(huán)5H)，7.891-7.943(2H，m，苯并噻吩環(huán)4H，7H)，8.111(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)，8.254-8.306(1H，d，J＝15.3Hz苯乙烯2H)。
實(shí)施例133-苯并噻吩鄰氯苯乙烯酮(26)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到3-苯并噻吩鄰氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.323-7.558(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.749-7.778(1H，m，苯并噻吩環(huán)5H)，7.888-7.917(1H，d，J＝8.7Hz，苯并噻吩環(huán)4H)，8.181-8.232(1H，d，J＝15.3Hz，苯乙烯2H)，8.383(1H，s，苯并噻吩環(huán)的2H)，8.779-8.808(1H，d，J＝8.7Hz苯并噻吩環(huán)7H)。
實(shí)施例142-苯并噻吩鄰甲基苯乙烯酮(82)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-苯并噻吩鄰甲基苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.401(3H，s，CH3)，7.109-7.461(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.552-7.607(1H，m，苯并噻吩環(huán)5H)，7.854-7.961(2H，m，苯并噻吩環(huán)4H，7H)，8.024(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)，8.154-8.205(1H，d，J＝15.3Hz苯乙烯2H)。
實(shí)施例152-苯并噻吩對(duì)甲氧基苯乙烯酮(83)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-苯并噻吩對(duì)甲氧基苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.815(3H，s，OCH3)，6.892-7.324(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.607-7.861(3H，m，苯并噻吩環(huán)5H、4H和7H)，8.119(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)，8.149-8.207(1H，d，J＝17.4Hz苯乙烯2H)。
實(shí)施例162-苯并呋喃鄰氯苯乙烯酮(28)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到2-苯并呋喃鄰氯苯乙烯酮。
1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.317-7.651(7H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫、苯乙烯1H和苯并呋喃6H、7H)，7.674(1H，s，苯并呋喃環(huán)3H)，7.736-7.762(1H，m，苯并呋喃環(huán)7H)，7.816-7.850(1H，m，苯并呋喃環(huán)4H)，8.329-8.383(1H，d，J＝16.2Hz苯乙烯2H)。
實(shí)施例173-吲哚鄰氯苯乙烯酮(34)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到3-吲哚鄰氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.297-7.463(7H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫、苯乙烯1H和吲哚的5H、6H)，7.732-7.763(1H，m，吲哚的7H)，8.009-8.017(1H，m，吲哚的2H)，8.158-8.209(1H，d，J＝15.3，苯乙烯2H)，8.514-8.543(1H，m，吲哚的4H)，8.636(1H，s，NH)。
實(shí)施例183-乙酰吲哚鄰氯代苯乙烯胺(35)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到3-乙酰吲哚鄰氯代苯乙烯胺。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)3.095-3.250(2H，m，-CH3CO)，5.659-5.701(1H，m，苯乙烯1H)，7.144-7.216(4H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫)，7.269-7.316(2H，m，吲哚的5H和6H)，7.366-7.395(1H，m，吲哚的7H)，7.658-7684(1H，d，J＝7.8Hz，苯乙烯2H)，8.072(1H，m，吲哚的2H)，8.218-8.249(1H，m，吲哚的4H)。
實(shí)施例19噻吩苯乙烯酮(29)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.182-7.210(1H，m，噻吩4H)，7.405-7.699(7H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫，苯乙烯1H和噻吩4H)，7.838-7.888(2H，m，苯乙烯2H和噻吩5H)。
實(shí)施例20噻吩鄰氯苯乙烯酮(30)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到噻吩鄰氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.181-7.470(5H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫，苯乙烯1H)，7.697-7.712(1H，d，J＝4.5Hz，噻吩3H)，7.730-7.763(1H，m，噻吩4H)，7.866-7.877(1H，d，J＝3.3Hz，噻吩5H)，8.203-8.258(1H，d，J＝16.5Hz，苯乙烯2H)。
實(shí)施例21呋喃苯乙烯酮(38)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到呋喃苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.592-6.610(1H，m，呋喃4H)，7.332-7.345(1H，d，J＝4.5Hz，呋喃3H)，7.397-7.672(7H，m，苯環(huán)上的5個(gè)氫，苯乙烯1H和呋喃5H)，7.860-7.912(1H，d，J＝15.6Hz，苯乙烯2H)。
實(shí)施例22呋喃鄰氯苯乙烯酮(31)的制備以實(shí)施例4類似方法合成得到呋喃鄰氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.600-6.618(1H，m，呋喃4H)，7.314-7.457(5H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和苯乙烯1H)，7.664(1H，s，呋喃3H)，7.752-7.783(1H，m，呋喃5H)，8.243-8.298(1H，d，J＝16.5Hz，苯乙烯2H)。
實(shí)施例232-苯并噻吩乙酰酮(13)的制備將2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)和乙酸乙酯(0.273g，1.23mmol)加入到2ml無(wú)水乙醚中，冰浴下加入60％的氫化鈉(0.075g，3.15mmol)，冰浴反應(yīng)30min后室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，加入約2ml無(wú)水乙醚，過(guò)濾，得到的黃色固體經(jīng)硅膠柱層析分離后得到黃色固體0.173g(70％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.189(3H，s，-CH3CO)，4.132(1H，s，烯H)，6.148(1H，s，烯H)，7.376-7.471(2H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H)，7.856-7.947(2H，m，苯并噻吩環(huán)4H，7H)，7.991(1H，s，苯并噻吩環(huán)3H)，15.608(1H，s，OH)。
實(shí)施例243-苯并噻吩乙酰酮(14)的制備以實(shí)施例23類似方法合成得到3-苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.180(3H，s，-CH3CO)，4.114(1H，s，烯H)，6.115(1H，s，烯H)，7.391-7.541(2H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H)，7.863-7.889(1H，d，J＝7.8Hz，苯并噻吩環(huán)4H)，8.114(1H，s，苯并噻吩環(huán)2H)8.576-8.605(1H，d，J＝8.7Hz，苯并噻吩環(huán)7H)，15.997(1H，s，OH)。
實(shí)施例252-苯并呋喃乙酰酮(10)的制備以實(shí)施例23類似方法合成得到2-苯并呋喃乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.229(3H，s，-CH3CO)，6.300(1H，s，烯H)，7.273(1H，s，烯H)，7.299-7.322(1H，m，苯并呋喃6H)，7.408-7.459(1H，m，苯并呋喃環(huán)5H)，7.475(1H，s，苯并呋喃環(huán)3H)，7.529-7.558(1H，d，J＝8.7Hz，苯并呋喃環(huán)7H)7.692-7.716(1H，d，J＝7.2Hz，苯并呋喃環(huán)4H)。
實(shí)施例262-噻吩乙酰酮(11)的制備以實(shí)施例23類似方法合成得到2-噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.128(3H，s，-CH3CO)，4.017(1H，s，烯H)，6.018(1H，s，烯H)，7.105-7.156(1H，m，噻吩環(huán)4H)，7.581-7.596(1H，m，噻吩環(huán)5H)，7.674-7.708(1H，m，噻吩環(huán)3H)，15.651(1H，s，OH)。
實(shí)施例272-呋喃乙酰酮(12)的制備以實(shí)施例23類似方法合成得到2-呋喃乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.143(3H，s，-CH3CO)，3.952(1H，s，烯H)，6.069(1H，s，烯H)，6.538-6.572(1H，m，呋喃環(huán)4H)，7.141-7.154(1H，m，呋喃環(huán)5H)，7.563-7.609(1H，m，呋喃環(huán)3H)，15.495(1H，s，OH)。
實(shí)施例282-(4-甲基)苯并噻吩乙酰酮(73)的制備以實(shí)施例23類似方法合成得到2-(4-甲基)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.189(3H，s，-CH3CO)，2.408(3H，s，CH3)，4.207(1H，s，烯H)，6.159(1H，s，烯H)，7.198-7.273(2H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H)，7.721-7.814(1H，m，苯并噻吩環(huán)7H)，8.013(1H，s，苯并噻吩環(huán)3H)，15.590(1H，s，OH)。
實(shí)施例292-(4-氟)苯并噻吩乙酰酮(72)的制備以實(shí)施例23類似方法合成得到2-(4-氟)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.146(3H，s，-CH3CO)，4.189(1H，s，烯H)，6.165(1H，s，烯H)，7.172-7.193(2H，m，苯并噻吩環(huán)5H，6H)，7.869-7.807(1H，m，苯并噻吩環(huán)7H)，8.052(1H，s，苯并噻吩環(huán)3H)，16.028(1H，s，OH)。
實(shí)施例302-(5-甲氧基)苯并噻吩乙酰酮(74)的制備以實(shí)施例23類似方法合成得到2-(5-甲氧基)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.153(3H，s，-CH3CO)，3.736(3H，s，OCH3)，4.192(1H，s，烯H)，6.175(1H，s，烯H)，7.164-7.181(1H，m，苯并噻吩環(huán)6H)，7.786-7.805(2H，m，苯并噻吩環(huán)4H和7H)，8.128(1H，s，苯并噻吩環(huán)3H)，16.067(1H，s，OH)。
實(shí)施例312-氯乙酰苯并噻吩(15)和2-二氯乙酰苯并噻吩(16)的制備將二氯亞砜(0.168g，1.25mmol)溶解于0.1ml四氯化碳，攪拌下滴入2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)的1ml四氯化碳溶液中，室溫反應(yīng)2h。旋干溶液后經(jīng)硅膠柱層析分離后得到白色固體2-氯乙酰苯并噻吩0.09g(37.6％)和白色固體2-二氯乙酰苯并噻吩0.17g(60.8％)。
2-氯乙酰苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.704(2H，s，CH2)，7.419-7.538(2H，m，苯并噻吩環(huán)的5H和6H)，7.886-7.942(2H，m，苯并噻吩環(huán)的4H和7H)，8.055(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
2-二氯乙酰苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.580(1H，s，CH)，7.434-7.561(2H，m，苯并噻吩環(huán)的5H和6H)，7.897-7.973(2H，m，苯并噻吩環(huán)的4H和7H)，8.290(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例322-氯乙酰苯并呋喃(17)和2-二氯乙酰苯并呋喃(18)的制備以實(shí)施例31類似方法合成得到2-氯乙酰苯并呋喃和2-二氯乙酰苯并呋喃。2-氯乙酰苯并呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.718(2H，s，CH2)，7.326-7.377(1H，m，苯并呋喃環(huán)的5H)，7.501-7.586(2H，m，苯并呋喃環(huán)的6H和7H)，7.665(1H，s，苯并呋喃環(huán)的3H)，7.733-7.758(1H，d，J＝7.5，苯并呋喃環(huán)的4H)。
2-二氯乙酰苯并呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.707(1H，s，CH)，7.349-7.400(1H，m，苯并呋喃環(huán)的6H)，7.535-7.640(2H，m，苯并呋喃環(huán)的5H和7H)，7.756-7.784(1H，d，J＝7.5，苯并呋喃環(huán)的4H)，7.852(1H，s，苯并呋喃環(huán)的3H)。
實(shí)施例332-氯乙酰噻吩(21)和2-二氯乙酰噻吩(22)的制備以實(shí)施例31類似方法合成得到2-氯乙酰噻吩和2-二氯乙酰噻吩。
2-氯乙酰噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.603(2H，s，CH2)，7.165-7.193(1H，m，噻吩環(huán)的4H)，7.727-7.744(1H，d，J＝5.1Hz，噻吩環(huán)的5H)，7.792-7.804(1H，d，J＝3.6Hz，噻吩環(huán)的3H)。
2-二氯乙酰噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.481(1H，s，CH)，7.199-7.227(1H，m，噻吩環(huán)的4H)，7.798-7.812(1H，d，J＝4.2Hz，噻吩環(huán)的5H)，8.007-8.021(1H，d，J＝4.2Hz，噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例342-氯乙酰呋喃(19)和2-二氯乙酰呋喃(20)的制備以實(shí)施例31類似方法合成得到2-氯乙酰呋喃和2-二氯乙酰呋喃。2-氯乙酰呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.567(2H，s，CH2)，6.590-6.607(1H，m，呋喃環(huán)的4H)，7.328-7.342(1H，d，J＝4.2Hz，呋喃環(huán)的3H)，7.633(1H，s，呋喃環(huán)的5H)2-二氯乙酰呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.580(1H，s，CH)，6.651-6.659(1H，m，呋喃環(huán)的4H)，7.507-7.518(1H，d，J＝3.3Hz，呋喃環(huán)的3H)，7.710(1H，s，呋喃環(huán)的5H)。實(shí)施例352-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩(75)和2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩(76)的制備以實(shí)施例31類似方法合成得到2-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩和2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩。
2-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.814(2H，s，CH2)，7.408-7.561(2H，m，苯并噻吩環(huán)的5H和6H)，7.792-7.869(1H，m，苯并噻吩環(huán)的7H)，7.981(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.492(1H，s，CH)，7.309-7.535(2H，m，苯并噻吩環(huán)的5H和6H)，7.882-7.957(1H，m，苯并噻吩環(huán)7H)，8.108(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例362-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩(77)和2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩(78)的制備以實(shí)施例31類似方法合成得到2-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩和2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩。
2-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.751(3H，s，OCH3)，5.026(2H，s，CH2)，6.985-7.018(1H，m，6H)，7.364-7.751(2H，m，苯并噻吩環(huán)的4H和7H)，7.892(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.852(3H，s，OCH3)，6.393(1H，s，CH)，7.208-7.317(1H，m，苯并噻吩環(huán)的6H)，7.529-7.801(1H，m，苯并噻吩環(huán)4H和7H)，7.968(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)。
實(shí)施例372-羥乙基苯并噻吩(6)的制備將2-乙?；讲⑧绶?0.2g，1.14mmol)加到四氫呋喃(2ml)和水(2ml)的混合溶液中，水浴冷卻下慢慢分批加入硼氫化鈉(0.043g，1.14mmol)，反應(yīng)0.5h，過(guò)濾，濾液中加入少量無(wú)水乙醚提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干后經(jīng)硅膠柱層析分離后得到微黃色固體2-羥乙基苯并噻吩0.136g(67％)。1HNMR (CDCl3)δ，(ppm)1.652-1.672(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，2.045(1H，s，OH)，5.174-5.239(1H，m，CH)，7.193(1H，s，苯并噻吩環(huán)的3H)，7.278-7.366(2H，m，苯并噻吩環(huán)的5H和6H)，7.703-7.734(1H，m，苯并噻吩環(huán)的7H)，7.806-7.829(1H，d，J＝6.9Hz，苯并噻吩環(huán)的4H)。
實(shí)施例383-羥乙基苯并噻吩(55)的制備以實(shí)施例37類似方法合成得到3-羥乙基苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.619(1H，s，OH)，1.667-1.690(3H，d，J＝6.9Hz，CH3)，5.267-5.332(1H，m，CH)，7.335-7.422(3H，m，苯并噻吩環(huán)的2H、5H和6H)，7.857-7.928(2H，m，苯并噻吩環(huán)的4H和7H)。
實(shí)施例392-羥乙基苯并呋喃(8)的制備以實(shí)施例37類似方法合成得到2-羥乙基苯并呋喃。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.633-1.657(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，2.024(1H，s，OH)，4.995-5.060(1H，m，CH)，6.616(1H，s，苯并呋喃環(huán)的3H)，7.193-7.299(2H，m，苯并呋喃環(huán)的5H和6H)，7.452-7.477(1H，d，J＝7.5Hz，苯并呋喃環(huán)的7H)，7.534-7.558(1H，d，J＝7.2Hz，苯并呋喃環(huán)的4H)。
實(shí)施例402-羥乙基噻吩(7)的制備以實(shí)施例37類似方法合成得到2-羥乙基噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.592-1.613(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，2.084(1H，s，OH)，5.099-5.161(1H，m，CH)，6.949-6.975(2H，m，噻吩環(huán)的3H和4H)，7.229-7.250(1H，m，噻吩環(huán)的5H)。
實(shí)施例412-羥乙基呋喃(9)的制備以實(shí)施例37類似方法合成得到2-羥乙基呋喃。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.538-1.558(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，1.885(1H，s，OH)，4.856-4.923(1H，m，CH)，6.227-6.238(1H，m，呋喃環(huán)的4H)，6.328(1H，s，呋喃環(huán)的3H)，7.400(1H，s，呋喃環(huán)的5H)。
實(shí)施例422-羥乙基(4-甲基)苯并噻吩(69)的制備以實(shí)施例37類似方法合成得到2-羥乙基(4-甲基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.526-1.542(3H，d，J＝6.3Hz，CHOHCH3)，2.064(1H，s，OH)，2.364-2.380(3H，s，CH3)，4.921-5.027(1H，m，CH)，6.992-7.281(3H，m，苯并噻吩環(huán)的3H、5H和6H)，7.637-7.904(1H，m，苯并噻吩環(huán)的7H)。
實(shí)施例432-羥乙基(4-氟)苯并噻吩(70)的制備以實(shí)施例37類似方法合成得到2-羥乙基(4-氟)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.517-1.539(3H，d，J＝6.3Hz，CHOHCH3)，2.079(1H，s，OH)，4.673-4.908(1H，m，CH)，7.085-7.624(3H，m，苯并噻吩環(huán)的3H、5H和6H)，7.657-7.849(1H，m，苯并噻吩環(huán)的7H)。
實(shí)施例442-羥乙基(5-甲氧基)苯并噻吩(71)的制備以實(shí)施例37類似方法合成得到2-羥乙基(5-甲氧基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.592-1.613(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，2.048(1H，s，OH)，3.752(3H，s，OCH3)，5.099-5.161(1H，m，CH)，6.949-6.957(2H，m，苯并噻吩環(huán)的3H和6H)，7.340-7.806(2H，m，苯并噻吩環(huán)的4H和7H)。
實(shí)施例452-乙酰-4-(4’-甲基-苯甲)噻吩(43)的制備向反應(yīng)瓶中加入鎂屑(6.07g，0.25mol)和16.2ml無(wú)水乙醚。然后在攪拌下滴加對(duì)甲基芐基氯(64.62g，0.25mol)溶于46.2ml無(wú)水乙醚的溶液，繼續(xù)攪拌30min。接著加入37.5ml新純制的二氧六環(huán)，將此混合物攪拌30min。然后向此懸浮液中滴加2-乙酰噻吩(35.2g，0.2mol)，加完后攪拌回流24h。保溫后用冰浴冷卻反應(yīng)液，用20％冰冷氨水滴加入反應(yīng)液中分解未反應(yīng)完的格氏絡(luò)合物。乙醚提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，柱層析分離后得到產(chǎn)物2-乙酰-4-(4’-甲基-苯甲)噻吩(11.2g，20％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.189(3H，s，-CH3)，2.539(3H，s，-COCH3)，3.796(2H，s，噻吩與苯環(huán)間的亞甲基)，6.882-6.931(4H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫)，7.025(1H，s，噻吩5H)，7.298(1H，s，噻吩3H)。
實(shí)施例462-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)噻吩(44)的制備以實(shí)施例45類似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氯苯乙基)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.531(3H，s，-COCH3)，2.797-2.872(4H，m，噻吩與苯環(huán)間的2個(gè)亞甲基)，7.025-7.368(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和噻吩的2個(gè)氫)。
實(shí)施例472-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(45)的制備向配有回流冷凝器、滴液漏斗的三口反應(yīng)瓶中，加入3-甲基噻吩(19.6g，0.2mol)和四氯化碳50ml，將反應(yīng)物加熱煮沸，在500W水銀燈下照射，滴加經(jīng)過(guò)濃硫酸干燥的溴(32.8g，0.2mol)，反應(yīng)物冰水冷卻后，用冰冷的碳酸氫鈉溶液洗滌，再用冰水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，柱層析分離后得到3-溴甲基噻吩(24.7g，70％)。
向反應(yīng)瓶中加入3-溴甲基噻吩(20g，0.11mol)、醋酐(21.79g，0.21mol)和碘(0.049g，0.31mmol)，加熱回流1.5h，冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入18ml水中。用氯仿提取混合物，碳酸鈉水溶液洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉干燥。柱層析分離后得到4-溴甲基-2-乙酰噻吩(17.5g，70％)。
將4-溴甲基-2-乙酰噻吩(17.5g，0.079mol)的20ml苯溶液滴加到攪拌著的三苯磷(21.78g，0.083mol)在75ml干苯溶液中。攪拌過(guò)夜，濾出季磷鹽，用石油醚和苯洗滌。真空干燥得到固體季磷鹽溴化4-甲基-2-乙酰噻吩三苯磷(32.45g，85％)。
間甲氧基苯甲醛(9.11g，0.067mol)，溴化4-甲基-2-乙酰噻吩三苯磷(32.45g，0.067mol)和二氯甲烷33.5ml，在劇烈攪拌下滴入33.5ml 50％氫氧化鈉水溶液。繼續(xù)攪拌30min反應(yīng)結(jié)束。分出有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相后柱層析分離后得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(12.3g，70％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.548(3H，s，-COCH3)，3.691(3H，s，-OCH3)，6.701-7.096(6H，m，噻吩與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫和苯環(huán)上的4個(gè)氫)，7.234-7.401(2H，m，噻吩的2個(gè)氫)。
實(shí)施例482-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)噻吩(46)的制備以實(shí)施例47類似方法合成得到2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.471(3H，s-COCH3)，3.782(6H，s，-OCH3)，6.217-6.702(5H，m，噻吩與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫和苯環(huán)上的3個(gè)氫)，7.504-7.610(2H，m，噻吩的2個(gè)氫)。
實(shí)施例492-乙酰-4-(4’-氨基-苯)呋喃(47)的制備以實(shí)施例45類似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-氨基苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.534(3H，s，-COCH3)，5.859(1H，s，NH2)，6.702-7.431(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的2個(gè)氫)。
實(shí)施例502-乙酰-4-(3’-氟-苯甲基)呋喃(48)的制備以實(shí)施例45類似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氟苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.514(3H，s，-COCH3)，3.806-3.827(2H，m，呋喃與苯環(huán)間的亞甲基)，6.802-7.120(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的2個(gè)氫)。
實(shí)施例512-乙酰-4-(4’-甲基-苯乙基)呋喃(49)的制備以實(shí)施例45類似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-甲基-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.186(3H，s，-CH3)，2.502(3H，s，-COCH3)，2.762-2.817(4H，m，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)亞甲基)，6.972-7.086(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)的2個(gè)氫)。
實(shí)施例522-乙酰-4-苯乙烯呋喃(50)的制備以實(shí)施例47類似方法合成得到2-乙酰-4-苯乙烯呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.497(3H，s，-COCH3)，6.867-6.982(2H，m，呋喃環(huán)與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫)，7.198-7.406(7H，m，呋喃環(huán)的2個(gè)氫和苯環(huán)的5個(gè)氫)。
實(shí)施例532-乙酰-4-(4’-甲氧基-苯甲基)呋喃(51)的制備以實(shí)施例45類似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-甲氧基-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.503(3H，s，-COCH3)，3.719(3H，s，-OCH3)，3.798-3.812(2H，m，呋喃與苯環(huán)間的亞甲基)，6.718-7.094(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的2個(gè)氫)。
實(shí)施例542-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃(52)的制備以實(shí)施例45類似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.528(3H，s，-COCH3)，2.769-2.827(4H，m，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)亞甲基)，6.948-7.304(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)的2個(gè)氫)。
實(shí)施例552-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃(53)的制備以實(shí)施例47類似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.539(3H，s，-COCH3)，3.726(3H，s，-OCH3)，6.721-7.109(6H，m，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫和苯環(huán)上的4個(gè)氫)，7.112-7.208(2H，m，呋喃的2個(gè)氫)。
實(shí)施例562-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃(54)的制備以實(shí)施例47類似方法合成得到2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.527(3H，s-COCH3)，3.758(6H，s，-OCH3)，6.224-6.713(3H，m，苯環(huán)上的3個(gè)氫)，6.897-6.923(2H，m，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫)，7.108-7.213(2H，m，呋喃的2個(gè)氫)。
實(shí)施例572-羥乙基-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩(56)的制備以實(shí)施例45類似方法合成得到2-乙酰-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩。將2-乙酰-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩(0.5g，2.17mmol)加到四氫呋喃(4ml)和水(4ml)的混合溶液中，水浴冷卻下慢慢分批加入硼氫化鈉(0.082g，2.17mmol)，反應(yīng)0.5h，過(guò)濾，濾液中加入少量無(wú)水乙醚提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干后經(jīng)硅膠柱層析分離后得到微黃色固體2-羥乙基-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩0.327g(65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.435-1-460(3H，m，-CH3CHOH)，2.132(3H，s，-CH3)，3.796(2H，s，噻吩與苯環(huán)間的亞甲基)，4.601-4.672(1H，m，-CH3CHOH)，5.010(1H，s，OH)，6.381(1H，s，噻吩3H)，6.468(1H，s，噻吩5H)，6.992-7.102(4H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫)。
實(shí)施例582-羥乙基-4-(3’-氯-苯乙基)噻吩(57)的制備以實(shí)施例57類似方法合成得到2-羥乙基-4-(3’-氯代苯乙基)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.472-1.484(3H，m，-CH3CHOH)，2.614-2.780(4H，m，噻吩與苯環(huán)間的2個(gè)亞甲基)，4.517-4.602(1H，m，-CH3CHOH)，5.307(1H，s，OH)，6.376(1H，s，噻吩3H)，6.467(1H，s，噻吩5H)，7.005-7.123(4H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫)。
實(shí)施例592-羥乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(58)的制備以實(shí)施例47類似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩。
以實(shí)施例57類似方法將2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩還原得到2-羥乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.482-1.496(3H，m，-CH3CHOH)，3.726(3H，s，-OCH3)，4.621-4.659(1H，m，-CH3CHOH)，5.420(1H，s，OH)，6.527-6.543(2H，m，噻吩的2個(gè)氫)，6.687-7.095(6H，m，噻吩與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫和苯環(huán)上的4個(gè)氫)。
實(shí)施例602-羥乙基-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)噻吩(59)的制備以實(shí)施例58類似方法合成得到2-羥乙基-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.473-1.486(3H，m，-CH3CHOH)，3.792(6H，s，-OCH3)，4.597-4.615(1H，m，-CH3CHOH)，5.581(1H，s，OH)，6.230-6.921(5H，m，噻吩與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫和苯環(huán)上的3個(gè)氫)，7.012-7.215(2H，m，噻吩的2個(gè)氫)。
實(shí)施例612-羥乙基-4-(3’-氨基-苯)呋喃(60)的制備以實(shí)施例57類似方法合成得到2-羥乙基-4-(3’-氨基-苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.479-1.490(3H，m，-CH3CHOH)，4.792-4.912(1H，m，-CH3CHOH)，5.021(1H，s，OH)，6.023(1H，s，NH2)，6.317-7.253(6H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的2個(gè)氫)。
實(shí)施例622-羥乙基-4-(4’-氯-苯甲基)呋喃(61)的制備以實(shí)施例57類似方法合成得到2-羥乙基-4-(4’-氯-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.482-1.495(3H，m，-CH3CHOH)，3.795-3.816(2H，s，苯環(huán)和呋喃環(huán)之間的亞甲基)，4.891-4.927(1H，m，-CH3CHOH)，5.172(1H，s，OH)，6.023(1H，s，呋喃環(huán)的3H)，7.017-7.126(5H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的5H)。
實(shí)施例632-羥乙基-4-苯乙基呋喃(62)的制備以實(shí)施例57類似方法合成得到2-羥乙基-4-苯乙基呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.478-1.485(3H，m，-CH3CHOH)，2.817-2.885(4H，m，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)亞甲基)，4.898-4.932(1H，m，-CH3CHOH)，5.167(1H，s，OH)，6.036(1H，s，呋喃環(huán)的3H)，7.017-7.126(5H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的5H)。
實(shí)施例642-羥乙基-4-(4’-甲基-苯乙烯)呋喃(63)的制備以實(shí)施例58類似方法合成得到2-羥乙基-4-(4’-甲基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.496(3H，m，-CH3CHOH)，2.419(3H，s，-CH3)，4.735-4.894(1H，m，-CH3CHOH)，5.169(1H，s，OH)，6.317(1H，s，呋喃環(huán)的3H)，6.927-6.996(2H，m，呋喃環(huán)與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫)，7.175-7.364(6H，m，呋喃環(huán)的2個(gè)氫和苯環(huán)的4個(gè)氫)。
實(shí)施例652-羥乙基-4-(4’-氯苯)呋喃(64)的制備以實(shí)施例57類似方法合成得到2-羥乙基-4-(4’-氯苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.468-1.482(3H，m，-CH3CHOH)，4.821-4.920(1H，m，-CH3CHOH)，5.035(1H，s，OH)，6.318(1H，s，呋喃環(huán)的3H)，7.334-7.765(5H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的1個(gè)氫)。
實(shí)施例662-羥乙基-4-(2’-甲氧基-苯甲基)呋喃(65)的制備以實(shí)施例57類似方法合成得到2-羥乙基-4-(2’-甲氧基-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.479-1.498(3H，m，-CH3CHOH)，3.701-3.729(3H，s，-OCH3)，3.802-3.825(2H，s，苯環(huán)和呋喃環(huán)之間的亞甲基)，4.769-4.915(1H，m，-CH3CHOH)，5.178(1H，s，OH)，6.134(1H，s，呋喃環(huán)的3H)，6.758-7.024(5H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的5H)。
實(shí)施例672-羥乙基-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃(66)的制備以實(shí)施例57類似方法合成得到2-羥乙基-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.498(3H，m，-CH3CHOH)，2.836-2.897(4H，m，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)亞甲基)，4.792-4.927(1H，m，-CH3CHOH)，5.179(1H，s，OH)，6.038(1H，s，呋喃環(huán)的3H)，7.009-7.324(5H，m，苯環(huán)上的4個(gè)氫和呋喃環(huán)上的5H)。
實(shí)施例682-羥乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃(67)的制備以實(shí)施例59類似方法合成得到2-羥乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.499(3H，m，-CH3CHOH)，3.734(3H，s，-OCH3)，4.782-4.896(1H，m，-CH3CHOH)，5.208(1H，s，OH)，6.709-7.213(8H，m，呋喃的2個(gè)氫，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫和苯環(huán)上的4個(gè)氫)。
實(shí)施例692-羥乙基-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃(68)的制備以實(shí)施例59類似方法合成得到2-羥乙基-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.489-1.507(3H，m，-CH3CHOH)，3.783(6H，s，-OCH3)，4.824-4.912(1H，m，-CH3CHOH)，5.283(1H，s，OH)，6.243-7.028(7H，m，呋喃與苯環(huán)間的2個(gè)烯氫，苯環(huán)上的3個(gè)氫和呋喃的2個(gè)氫)。
實(shí)施例70促進(jìn)骨形態(tài)形成蛋白-2(BMP-2)表達(dá)方面的測(cè)定用已構(gòu)建好的上調(diào)BMP-2篩選模型，質(zhì)粒PYJ瞬時(shí)轉(zhuǎn)染MC3T3E1細(xì)胞，具體過(guò)程為將100μL/孔適量濃度的MC3T3E1細(xì)胞在96孔無(wú)菌塑料培養(yǎng)板內(nèi)培養(yǎng)8h，用25μL/孔無(wú)血清無(wú)雙抗DMEM培養(yǎng)基稀釋適量PYJ質(zhì)粒DNA于無(wú)菌離心管中，在另一個(gè)無(wú)菌離心管中用25μL/孔無(wú)血清無(wú)雙抗DMEM培養(yǎng)基稀釋0.5μL/孔LF2000 Reagent，在5min之內(nèi)，將上述兩管合并混勻，室溫下再孵育20min，將混合后的轉(zhuǎn)染懸液加到上述96孔板內(nèi)，每孔50μL，充分混勻后將96孔板置于37℃二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)，培養(yǎng)一定時(shí)間然后加入適量濃度的藥物作用細(xì)胞后再進(jìn)行熒光檢測(cè)；具體檢測(cè)過(guò)程如下棄去96孔板中的培養(yǎng)基，用200μL/孔的PBS(pH 7.0)輕輕漂洗細(xì)胞后，完全棄去PBS，加入25μL/孔的1×PLB，室溫下振搖15min，使細(xì)胞完全裂解，將裂解液完全吸出到熒光分析用96孔白板相應(yīng)孔內(nèi)，加入70μL/孔的分析試劑LARII于分析用白板內(nèi)后，立即(5min內(nèi))將分析用白板置于Galaxy分光光度計(jì)內(nèi)；檢測(cè)條件為無(wú)激發(fā)光波長(zhǎng)，發(fā)射光波長(zhǎng)為empty，Positioning delay為1.0，Number of intervals為1，Interval time為1.0s，設(shè)置儀器讀數(shù)前要振搖模式，振搖直徑為1毫米，利用設(shè)置的陽(yáng)性對(duì)照、空白對(duì)照以及相關(guān)的數(shù)據(jù)和計(jì)算公式，計(jì)算樣品的上調(diào)率。
權(quán)利要求
1.一組具有上調(diào)骨形成蛋白BMP-2表達(dá)活性的五元不飽和雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)如通式(1)所示 其中X是O或S或NR5；R1和R2獨(dú)立的是H、CH3CO、CH3CHOH、一鹵代乙?；?、二鹵代乙?；?、腈基、CH3COCH2CO、或R6C6H4CHCHCO；R3、R4分別是H、R14C6H4CHCH、R15C6H4(CH2)n、R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R5是H、CH3CO或R6C6H4CHCHCO；R6是H、鹵素、烴基或烴氧基；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R14是H、鹵素、烴基或烴氧基；R15是H、鹵素、烴基或烴氧基；n＝0-3式(I)所示化合物中，X優(yōu)選的是O和S，R1和R2優(yōu)選的是乙?；?、鹵代乙?；捅交；?，R3、R4優(yōu)選的是H、苯并和鹵素取代或烴氧基取代苯并，R6優(yōu)選的是H、鹵素、烴基或烴氧基，R7優(yōu)選的是H、鹵素或烴氧基。
2.制備權(quán)利要求1通式(I)中一組新化合物的方法，其特征在于A、具有2-乙?；〈讲⑧绶?呋喃化合物結(jié)構(gòu)特征時(shí)，所說(shuō)方法包括如下步驟將乙醇或乙硫醇加入強(qiáng)堿水溶液中，攪拌，加入取代鄰氯苯甲醛(II)和四丁基溴化銨，回流，所得產(chǎn)物與氯代丙酮回流反應(yīng)后分離得到目標(biāo)物(III)， 其中X＝O或S；R1是CH3CO；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；B、具有五元不飽和雜環(huán)化合物的取代苯基丙烯?；苌锝Y(jié)構(gòu)特征時(shí)，所說(shuō)方法包括如下步驟向強(qiáng)堿的水溶液中，低溫加入質(zhì)子溶劑，繼續(xù)低溫加入五元不飽和雜環(huán)化合物的乙?；苌?IV)和取代或未取代的苯甲醛，室溫反應(yīng)后分離得到目標(biāo)物(V)和(VI)， 其中X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R8、R9是H或CH3CO；R10是H、鹵素、烴基或烴氧基；C、具有五元不飽和雜環(huán)化合物的取代乙酰乙?；Y(jié)構(gòu)特征時(shí)，所說(shuō)方法包含如下步驟將五元不飽和雜環(huán)化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代乙酸乙酯在無(wú)水乙醚中，低溫下加入強(qiáng)堿，反應(yīng)后即得目標(biāo)物(VII)或(VIII)， 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R8和R9獨(dú)立的是H或CH3CO；R11是H、鹵素、烴基；D、具有五元不飽和雜環(huán)化合物的一氯代乙?；蚨嗦却阴＝Y(jié)構(gòu)特征時(shí)，所說(shuō)方法包含如下步驟室溫下將五元不飽和雜環(huán)化合物的乙?；苌?IV)和二氯亞砜在氯仿中反應(yīng)即得目標(biāo)物(IX)或(X)， 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R8和R9獨(dú)立的是H或CH3CO；R12和R13獨(dú)立的是H、氯，或同時(shí)是氯；E、具有五元不飽和雜環(huán)化合物的2-羥乙基化結(jié)構(gòu)特征時(shí)，所說(shuō)方法包含如下步驟室溫下將五元不飽和雜環(huán)化合物的乙?；苌?IV)和硼氫化鈉在四氫呋喃和水中反應(yīng)即得目標(biāo)物(XI)或(XII)， 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分別為H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、鹵素、烴基或烴氧基；R8和R9獨(dú)立的是H或CH3CO；F、具有五元不飽和雜環(huán)化合物的2-乙酰-4-取代苯乙烯和2-羥乙基-4-取代苯乙烯結(jié)構(gòu)特征時(shí)，所說(shuō)方法包含如下步驟3-甲基五元不飽和雜環(huán)化合物(i)在水銀燈下照射，與氯氣反應(yīng)得到3-氯甲基五元不飽和雜環(huán)化合物(ii)，(ii)與醋酐加熱回流得到2-乙酰3-氯甲基五元不飽和雜環(huán)化合物(iii)，(iii)在強(qiáng)堿作用下三苯磷反應(yīng)，得到的季磷鹽在強(qiáng)堿作用下與取代苯甲醛反應(yīng)得到目標(biāo)物(vi)，(vi)和硼氫化鈉在四氫呋喃和水中反應(yīng)即得目標(biāo)物(vii)， 其中X＝O或S或NH；R14是H、鹵素、烴基或烴氧基；G、具有五元不飽和雜環(huán)化合物的2-乙酰-4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物和2-羥乙基4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物結(jié)構(gòu)特征時(shí)，所說(shuō)方法包含如下步驟2-乙酰五元不飽和雜環(huán)化合物(viii)在無(wú)水乙醚和二氧六環(huán)溶液中與取代的苯溴化鎂回流得到目標(biāo)物(ix)，(ix)和硼氫化鈉在四氫呋喃和水中反應(yīng)即得目標(biāo)物(x)， 其中X＝O或S或NH；R15是H、鹵素、烴基或烴氧基；n＝0-3。
3.如權(quán)利要求1所述化合物在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求1所述化合物的藥物組合物，其特征在于它以含有治療有效量的上述化合物為活性成分，并含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求4所述藥物組合物，其優(yōu)選含有重量比為0.1％-99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％-99.5％的活性成分。
6.如權(quán)利要求4所述組合物在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1通式(1)中化合物2-乙酰苯并噻吩、2-乙酰噻吩、2-乙酰苯并呋喃、2-乙酰呋喃、3-乙酰苯并噻吩、3-乙酰吲哚在上調(diào)骨形成蛋白BMP-2表達(dá)活性和制備治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組具有上調(diào)骨形成蛋白BMP－2表達(dá)活性的五元不飽和雜環(huán)化合物，其抗骨質(zhì)疏松作用，其藥物組合物及其制備方法，體外活性結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物尤其是其中的噻吩和苯并噻吩化合物表現(xiàn)出了對(duì)骨形成蛋白BMP－2表達(dá)的明顯上調(diào)作用，為今后深入研究與開發(fā)所說(shuō)化合物的抗骨質(zhì)疏松藥物奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D207/323GK1807411SQ20061000811
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月20日
發(fā)明者李卓榮, 張?jiān)虑? 劉宗英, 司書毅, 楊兆勇, 邵華一, 楊雋 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所