專利名稱：組織蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
人和其它哺乳動物的許多病癥涉及異常的骨重吸收或與之有關(guān)。這種疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)化異常增加、牙周疾病、牙齒脫落、骨折、動脈粥樣硬化、肥胖癥、寄生蟲感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤。這些疾病中最常見的一種是骨質(zhì)疏松，其最常見地發(fā)生于絕經(jīng)后的婦女。骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征為骨質(zhì)量低和骨組織的微結(jié)構(gòu)變壞，后果是骨脆性增加和易于斷裂。骨質(zhì)疏松性骨折是老年人口中發(fā)病和死亡的主要原因。因為骨質(zhì)疏松以及與骨損失有關(guān)的其它病癥一般是慢性疾病，所以認(rèn)為適當(dāng)?shù)闹委熞话阈枰L期治療。
骨重吸收主要是由破骨細(xì)胞進(jìn)行的，破骨細(xì)胞是多核的巨細(xì)胞。通過在骨組織形成初始細(xì)胞接觸然后形成細(xì)胞外的隔室或腔系，破骨細(xì)胞消溶骨骼。腔系通過質(zhì)子-ATP泵維持在較低pH。腔系中的酸性環(huán)境使得骨骼初始脫礦質(zhì)化，然后骨蛋白或膠原被蛋白酶如半胱氨酸蛋白酶降解。參見Delaisse，J.M.等人，1980，Biochem J192365-368；Delaisse，J等人，1984，Biochem Biophys Res Commun441-447；Delaisse，J.M.等人，1987，Born8305-313，以其全文引用于此作為參考。膠原構(gòu)成了骨骼95％的有機(jī)基質(zhì)。因此，在膠原降解中所涉及的蛋白酶是骨轉(zhuǎn)化的必須組分，因此也是骨質(zhì)疏松形成和發(fā)展的必須組分。
組織蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶的總科。這些蛋白酶在結(jié)締組織的正常生理學(xué)和病理學(xué)降解中起作用。組織蛋白酶在細(xì)胞內(nèi)蛋白降解和更新以及改型中起著重要作用。迄今為止，已經(jīng)鑒定出許多組織蛋白酶，并且對多種來源的組織蛋白酶進(jìn)行了測序。在許多組織中都發(fā)現(xiàn)天然存在這些組織蛋白酶。例如已經(jīng)克隆出組織蛋白酶B、C、F、H、L、K、O、S、V、W和Z。組織蛋白酶K(其已知縮寫為cat K)也被稱為組織蛋白酶O和組織蛋白酶O2。參見1996年5月9日公開的PCT申請WO 96/13523，Khepri Pharmaceuticals，Inc，以其全文引用于此作為參考。在正常的溶酶體蛋白酶解以及一些疾病狀態(tài)中涉及組織蛋白酶L，所述疾病狀態(tài)包括但不限于黑瘤素的轉(zhuǎn)移。在阿爾茨海默氏病、哮喘、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病和某些自身免疫性疾病，包括但不限于青少年糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常型天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本氏甲狀腺炎；變應(yīng)性病癥，包括但不限于哮喘；以及異源免疫反應(yīng)，包括但不限于器官移植或組織移植排斥中涉及組織蛋白酶S。在腫瘤中發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶B濃度增加和該酶的重新分布，這表明該酶在腫瘤發(fā)病和轉(zhuǎn)移中起一定作用。此外，在諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、卡氏肺囊蟲、急性胰腺炎、炎性氣管疾病和骨骼以及關(guān)節(jié)病癥之類的病癥中涉及異常的組織蛋白酶B活性。
哺乳動物組織蛋白酶與致病寄生蟲釋放的木瓜蛋白酶類半胱氨酸蛋白酶有關(guān)，這些寄生蟲包括原生動物、扁性動物、線蟲類和節(jié)肢動物。這些半胱氨酸蛋白酶在這些有機(jī)體的生命周期中起重要作用。
已知半胱氨酸蛋白酶抑制劑如E-64(反-環(huán)氧琥珀酰基-L-亮氨?；０?(4-胍基)丁烷)可有效抑制骨重吸收。參見Delaisse，J.M.等人，1987，Born8305-313，以其全文引用于此作為參考。最近克隆出了組織蛋白酶K并發(fā)現(xiàn)其在破骨細(xì)胞中被特定表達(dá)，參見Tezuka，K.等人1994，J Biol Chem2691106-1109；Shi，G.P.等人，1995，F(xiàn)EBSLett 357129-134；Bromme D.和Okamoto，K.，1995，Biol Chem HoppeSeyler376379-384；Bromme D.等人，1996，J Biol Chem2712126-2132；Drake，F(xiàn).H.等人，1996，J Biol Chem27112511-12516，以其全文引用于此作為參考。在進(jìn)行該克隆的同時，特征為具有骨重吸收降低的骨硬化表型的常染色體隱形疾病——致密性成骨不全癥映射出在該組織蛋白酶K基因中存在突變。迄今為止，已知在組織蛋白酶K基因中所鑒定的所有突變都可以導(dǎo)致無活性的蛋白。參見Gelb，B.D.等人，1996，Science2731236-1238；Johnson，M.R.等人，1996，GenomeRes 61050-1055；Hou，W.-S.等人，1999，J.Clin.Invest.103731-738，以其全文引用于此作為參考。因此，似乎在破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收中涉及組織蛋白酶K。
I型人膠原——骨中主要的膠原——是組織蛋白酶K的良好底物。參見Kafienah，W.等人，1998，Biochem J331727-732，以其全文引用于此作為參考。因此組織蛋白酶K抑制劑可以降低骨重吸收。這種抑制劑可用于治療涉及骨重吸收的病癥，如骨質(zhì)疏松。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及能對需要進(jìn)行治療和/或預(yù)防的哺乳動物的組織蛋白酶依賴性病癥或疾病進(jìn)行治療和/或預(yù)防的化合物。本發(fā)明的一個實施方案通過式I的化合物以及其可藥用的鹽、立體異構(gòu)體以及N-氧化物衍生物闡明 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及以下化學(xué)式的化合物以及其可藥用的鹽、立體異構(gòu)體 其中X為O或-NR9；Y為CR1R2、-SO2、C＝O或-NR9；Z為CR1R2、O、S、-SO2或-NR9；每個G獨立地為CR1R2；R1為氫、鹵素或任選被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；R2為氫、鹵素或任選被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；
或R1和R2可以與其相連的碳原子一起形成C3-8環(huán)，該環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自C1-6烷基、鹵素或酮基的取代基取代；R3為C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任選地被C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或1-6個鹵素所取代；R4為被1-6個鹵素取代的C1-6烷基；D為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)，在碳原子或雜原子上任選被1-5個獨立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；E為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)，在碳原子或雜原子上任選被1-5個獨立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基、-OR6、-C(O)R6、-R7C(O)R6、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(R7)(R8)OH、R7SR6、-C(Ra)(Rb)N(R6)2、C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-NR7C(O)NR7S(O)2R6、-SOmR6、-SO2N(Ra)(Rb)、-SO2N(R7)C(O)(R9)、-SO2(R7)C(O)N(R9)2、-N(R7)C(O)N(R7)(R6)、-N(R7)C(O)R6、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)SO2(R7)、-C(Ra)(Rb)SC(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)NR7C(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)NH2、-C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)N(R6)C(O)R6、-C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，其中所述基團(tuán)在碳原子或雜原子上任選被1-5個獨立地選自C1-6烷基、鹵素、酮基、氰基、鹵代烷基、羥烷基、-OR6、-NO2、-NH2、-NHS(O)2R8、-R6SO2R9、-SOmR7、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基取代；R6選自氫、C1-6烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基(C1-4)烷基、和雜環(huán)(C1-4)烷基，其中所述基團(tuán)可任選被一、二或三個獨立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NRaRb、-SRa或-SOmRa的取代基取代；R7為氫或C1-6烷基；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫、C1-6烷基、C(O)R7、C(O)C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、C(O)C1-6烷氧基、SO2(C1-6烷基)、SO2(芳基)或SO2(雜芳基)，其中所述烷基任選被被一、二或三個獨立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NR7或-SR7的取代基取代；Ra為氫或C1-6烷基，其中烷基可任選被一、二或三個獨立地選自鹵素或-OR6的取代基取代；Rb為氫或C1-6烷基，其中烷基可任選被一、二或三個獨立地選自鹵素或-OR6的取代基取代；或Ra和Rb可以與其相連的氮原子或在其之間的氮原子一起形成C3-8雜環(huán)，該環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自C1-6烷基、鹵素、羥烷基、羥基、烷氧基或酮基的取代基取代；n為0-2的整數(shù)；m為0-2的整數(shù)；以使所得分子的中性形式具有小于1000道爾頓的分子量。
在本發(fā)明的一類中，R3為任選被1-6個鹵素取代的C1-6烷基。
在本發(fā)明另一類中，D為芳基。在本發(fā)明的一個小類中，D為苯基。
在本發(fā)明另一類中，E為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選在碳原子或雜原子上被1-5個鹵素取代。在本發(fā)明的一個小類中，E為苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可被1-5個鹵素取代。
除非另有說明，以上所述的優(yōu)選實施方案指的是包括特定和優(yōu)選組的所有組合。
本發(fā)明特定實施方案包括但不限于N1-(2-氧代四氫呋喃-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[2-氧代-1-(苯基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(3S，4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-L-亮氨酰胺，N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-4-氟-N1-[(3S)-2-氧代-4-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺，N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(3S，4S)-4-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-L-亮氨酰胺，N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-N1-[(3R)-4，4-二氟-2-氧代吡咯烷-3-基]-4-氟-L-亮氨酰胺，N1-(2-氧代吡咯烷-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[(3S)-1-(甲基磺?；?-2-氧代吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[2-氧代-1-(苯基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[2-氧代-5，5-雙(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-(5，5-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，以及它們可藥用的鹽或立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還可包括藥物組合物，其由上述式I化合物和可藥用載體組成。本發(fā)明還意圖包括由可藥用載體和本發(fā)明所特定公開的任何化合物組成的藥物組合物，本發(fā)明化合物可單獨使用或與任何其它公開的化合物組合使用。本發(fā)明的這些和其它方面將由這里給出的教導(dǎo)而變得顯而易見。
實用性本發(fā)明化合物是組織蛋白酶抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防哺乳動物，優(yōu)選人的組織蛋白酶依賴性疾病或病癥。本發(fā)明化合物特別為組織蛋白酶K選擇性抑制劑，它們相對于組織蛋白酶B、L、S和F至少是100倍選擇性的并因此可用于治療或預(yù)防哺乳動物，優(yōu)選人的組織蛋白酶K依賴性疾病。
“組織蛋白酶依賴性疾病或病癥”指的是依賴于一種或多種組織蛋白酶活性的病理學(xué)病癥?！敖M織蛋白酶K依賴性疾病或病癥”指的是依賴于組織蛋白酶K的活性的病癥。與組織蛋白酶K活性有關(guān)的病癥包括骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)化異常增加、牙周疾病、牙齒脫落、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、動脈粥樣硬化和癌癥，包括轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥、和多發(fā)性骨髓瘤。在用本發(fā)明所要求保護(hù)的化合物對該類病癥進(jìn)行治療時，所需的治療量將隨著特定的疾病所變化，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地對其進(jìn)行確定。雖然治療和預(yù)防在本發(fā)明的范圍內(nèi)，但是對這些病癥進(jìn)行治療是優(yōu)選的應(yīng)用。
本發(fā)明的實施方案是抑制需要進(jìn)行該類抑制的哺乳動物體內(nèi)的組織蛋白酶活性的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。
該方法的一類實施方案是其中所述組織蛋白酶活性是組織蛋白酶K活性。
本發(fā)明的另一個實施方案是對有此需要的哺乳動物體內(nèi)的組織蛋白酶依賴性病癥進(jìn)行治療或預(yù)防的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。
該方法的一類實施方案是其中所述組織蛋白酶活性是組織蛋白酶K活性。
本發(fā)明的另一個實施方案是抑制需要進(jìn)行該類抑制的哺乳動物的骨損失的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。本發(fā)明的另一個實施方案是降低需要的哺乳動物體內(nèi)的骨損失的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。組織蛋白酶K抑制劑可用于抑制骨重吸收在文獻(xiàn)中是已知的，參見Stroup，G.B.，Lark，M.W.，Veber，DF.，Bhattacharrya，A.，Blake，S.，Dare，L.C.，Erhard，K.F.，Hoffman，S.J.，James，I.E.，Marquis，R.w.，Ru，Y.，Vasko-Moser，J.A.，Smith，B.R.，Tomaszek，T.和Gowen，M.對人組織蛋白酶K有效和選擇性的抑制在非人的靈長類動物體內(nèi)試驗中可抑制骨重吸收。J.BoneMiner.Res.，161739-1746；2001；和Votta，B.J.，Levy，M.A.，Badger，A.，Dodds，R.A.，James，I.E.，Thompson，S.，Bossard，M.J.，Carr，T.，Connor，J.R.，Tomaszek，T.A.，Szewczuk，L.，Drake，F(xiàn).H.，Veber，D.，和Gowen，M.組織蛋白酶K的肽醛抑制劑在體內(nèi)和體外都抑制了骨重吸收。J.Bone Miner.Res.121396-1406；1997。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療或預(yù)防有此需要的哺乳動物的骨質(zhì)疏松的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何上述的藥物組合物。組織蛋白酶K抑制劑可用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松在文獻(xiàn)中是已知的，參見Saftig，P.，Hunziker，E.，Wehmeyer，O.，Jones，S.，Boyde，A.，Rommerskirch，W.，Moritz，J.D.，Schu，P.，和Vonfigura，K.組織蛋白酶K不足小鼠中受損的破骨細(xì)胞骨重吸收導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9513453-134581998。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療或預(yù)防有此需要的哺乳動物的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病癥的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知關(guān)節(jié)周圍骨的漸進(jìn)性毀壞是造成關(guān)節(jié)機(jī)能障礙和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者殘疾的主要原因，參見Goldring SR，“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中骨侵蝕的發(fā)病機(jī)理”。Curr.Opin.Rheumatol.2002；14406-10。對得自患有RA患者的關(guān)節(jié)組織行的分析已經(jīng)證明組織蛋白酶K陽性的破骨細(xì)胞是可以介導(dǎo)伴有類風(fēng)濕性滑液損害的病灶性骨重吸收的細(xì)胞類型，參見Hou，W-S，Li，W，Keyszer，G，Weber，E，Levy，R，Klein，MJ，Gravallese，EM，Goldring，SR，Bromme，D，“類風(fēng)濕性和骨關(guān)節(jié)炎滑膜中組織蛋白酶K和S表達(dá)的比較”，Arthritis Rheumatism 2002；46663-74。此外，全身化的骨損失是造成伴有嚴(yán)重RA的發(fā)病的主要原因?；加新訰A的患者的髖部和脊柱骨折頻率大大增加，見Gould A，Sambrook，P，Devlin J等人，“破骨細(xì)胞活化是導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要機(jī)理”。J.Rheumatol.1998；251282-9。組織蛋白酶K抑制劑在治療或預(yù)防關(guān)節(jié)下(subartieular)骨重吸收和全身化骨損失中的應(yīng)用代表了一種對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程進(jìn)行藥理學(xué)干預(yù)的合理方法。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療或預(yù)防有此需要的哺乳動物的骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知骨關(guān)節(jié)炎(OA)伴有關(guān)節(jié)中十分明確的改變，包括關(guān)節(jié)軟骨表面的侵蝕、關(guān)節(jié)周圍軟骨內(nèi)的骨化/骨贅病，以及軟骨下骨質(zhì)硬化和孢囊形成，見Oettmeier R，Abendroth，K，“骨關(guān)節(jié)炎和骨髖部骨關(guān)節(jié)炎的骨類型”，Skeletal Radiol，1989；18165-74。最近，已經(jīng)提出了軟骨下的骨質(zhì)硬化潛在地有助于OA的開始和進(jìn)展。作為對重復(fù)沖擊負(fù)荷的關(guān)節(jié)響應(yīng)的變硬的軟骨下骨通過關(guān)節(jié)減弱和分布壓力的能力變差，這使其在關(guān)節(jié)軟骨表面的機(jī)械壓力更高。這又加速了軟骨磨損和纖維化，見Radin，EL和Rose RM，“軟骨下的骨在軟骨損害的開始和進(jìn)行中所起的作用”，Clin.Orthop.1986；21334-40。通過用抗吸收劑如組織蛋白酶K抑制劑對過度的關(guān)節(jié)下骨重吸收進(jìn)行抑制將可以抑制軟骨下骨的更新，從而可以對OA進(jìn)程產(chǎn)生有利影響。除上述假設(shè)外，最近在滑液成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞、和得自從OA患者獲得的滑膜和關(guān)節(jié)軟骨樣本中確定了組織蛋白酶K的蛋白表達(dá)，見Hou，W-S，Li，W，Keyszer，G，Weber，E，Levy，R，Klein，MJ，Gravallese，EM，Goldring，SR，Bromme，D，“在類風(fēng)濕性和骨關(guān)節(jié)炎滑液中組織蛋白酶K和S表達(dá)的比較“，Arthritis Rheumatism 2002；46663-74；和Dodd，RA，Connor，JR，Drake，F(xiàn)H，Gowen，M，“組織蛋白酶K信使RNA在巨細(xì)胞中以及其前體在人骨關(guān)節(jié)炎的滑液組織中的表達(dá)”。Arthritis Rheumatism 1999；421588-93；和Konttinen，YT，Mandelin，J，Li，T-F，Salo，J，Lassus，J等人，“骨關(guān)節(jié)炎中表面關(guān)節(jié)透明軟骨中的酸性半胱氨酸內(nèi)蛋白酶組織蛋白酶K”，ArthritisRheumatism 2002；46953-60。因此，這些最近的研究暗示了組織蛋白酶K在伴有骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的關(guān)節(jié)軟骨II型膠原的破壞中的作用。正如本發(fā)明所描述的這樣，在骨關(guān)節(jié)炎的治療和預(yù)防中使用組織蛋白酶K抑制劑包括兩種不同機(jī)制，一是可以抑制破骨細(xì)胞驅(qū)動的軟骨下的骨轉(zhuǎn)化，二是可以直接抑制患有OA的患者的滑膜和軟骨中的II型膠原變性。
本發(fā)明的另一個實施方案是對需要進(jìn)行該類治療的哺乳動物的癌癥進(jìn)行治療的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K在人乳腺癌、前列腺癌和脊索癌中進(jìn)行表達(dá)并具有母體退化能力，見Littlewood-EvansAJ，Bilbe G，Bowler WB，F(xiàn)arley D，Wlodarski B，Kokubo T，lnaokaT，Sloane J，Evans DB，Gallagher JA，“在人乳癌中表達(dá)的破骨細(xì)胞-關(guān)聯(lián)的蛋白酶組織蛋白酶K”。Cancer Res 1997 Dec l；57(23)5386-90，Brubaker KD，Vessella RL，True LD，Thomas R.，Corey E.“組織蛋白酶K mDNA和蛋白質(zhì)在蛋白酶癌病變中的表達(dá)”。J BoneMiner Res 2003 18，222-30，Haeckel C，Krueger S，Kuester D，OstertagH，Samii M，Buehling F，Broemme D，Czerniak B，Roessner A.“組織蛋白酶K在脊索瘤中的表達(dá)”。Hum Pathol 2000年7月；31(7)834-40。
本發(fā)明的另一個實施方案是對需要進(jìn)行該類治療的哺乳動物的動脈粥樣硬化進(jìn)行治療的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K在人動脈粥樣化中表達(dá)并具有顯著的彈性蛋白酶活性，參見Sukhova GK，ShiGP，Simon DI，Chapman HA，Libby P.“elastolytic組織蛋白酶S和K在人動脈粥樣化中的表達(dá)及其在平滑肌細(xì)胞中的生長調(diào)節(jié)”，JClin Invest 1998 Aug 102，576-83。
本發(fā)明的另一個實施方案是對需要進(jìn)行該類治療的哺乳動物的肥胖癥進(jìn)行治療的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K mDNA在幾組肥胖小鼠模型中的脂肪組織中增加，并在肥胖男性的脂肪組織中增加，參見Chiellni C，Costa M，Novelli SE，Amri EZ，Benzi L，BertaccaA，Cohen P，Del Prato S，F(xiàn)riedman JM，Maffei M.“組織蛋白酶K在白脂肪組織中作為新標(biāo)志物的鑒定”，J Cell Physiol 2003，195，309-21。
本發(fā)明的另一個實施方案是對需要進(jìn)行該類治療的哺乳動物的寄生蟲感染進(jìn)行治療的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知哺乳動物組織蛋白酶與木瓜蛋白酶類半胱氨酸蛋白酶有關(guān)，其在寄生蟲的生命周期中起重要作用。這些寄生蟲引起如下疾病瘧疾、美洲錐蟲病、非洲錐蟲病、利什曼病、賈第蟲病、滴蟲病、阿米巴病、血吸蟲病、片形吸蟲病、肺吸蟲病和腸內(nèi)蛔蟲，參見Lecaille F，Kaleta J，Bromme D.，人和寄生蟲木瓜蛋白酶類半胱氨酸蛋白酶其在生理學(xué)和病理學(xué)中的作用以及在抑制劑設(shè)計中的進(jìn)展，Chem Rev 2002102，4459-88。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療與組織蛋白酶S相關(guān)的哺乳動物疾病的方法，這些疾病包括阿爾茨海默氏疾病、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、癌癥和某些自身免疫性疾病，包括但不限于青少年糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常型天皰瘡、格雷夫斯病(Grave’s disease)、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本氏甲狀腺炎；變應(yīng)性病癥，包括但不限于哮喘；以及異源免疫反應(yīng)，包括但不限于器官移植或組織移植排斥。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶S活性與上述疾病相關(guān)，參見Munger JS，Haass C，Lemere CA，Shi GP，Wong WS，Teplow DB，Selkoe DJ，Chapman HA，淀粉狀蛋白前體蛋白質(zhì)到β肽的溶菌酶處理組織蛋白酶的獨特作用，Biochem J 1995 311，299-305，Sukhova GK，Zhang Y，Pan JH，Wada Y，Yamamoto T，NaitoM，Kodama T，Tsimikas S，Witztum JL，Lu ML，Sakara Y，ChinMT，Libby P，Shi GP。組織蛋白酶S的不足在缺乏LDL受體的大鼠中降低了動脈粥樣硬化，J Clin Invest 2003 111，897-906，Zheng T，Zhu Z，Wang Z，Homer RJ，Ma B，Riese RJ Jr，Chapman HA Jr，Shapiro SD，Elias JA，IL-13對成人肺部的誘發(fā)靶向產(chǎn)生母體金屬蛋白酶和組織蛋白酶依賴性肺氣腫，J Clin Invest 2000 106，1081-93，Shi GP，Sukhova GK，Kuzuya M，Ye Q，Du J，Zhang Y，Pan JH，Lu ML，Cheng XW，Iguchi A，Perrey S，Lee AM，Chapman HA，Libby P.半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶S的不足減少了微脈管的生長。Circ Res 2003 92，493-500，Nakagawa TY，Brissette WH，Lira PD，Griffiths RJ，Petrushova N，Stock J，McNeish JD，Eastman SE，Howard ED，Clarke SR，Rosloniec EF，Elliott EA，Rudensky AY.在沒有組織蛋白酶S的小鼠中破壞的不變鏈降解和抗原外觀以及減弱的角叉菜膠所致關(guān)節(jié)炎(Impaired invariant chain degradation andantigen presentation and diminished collagen-induced arthritis incathepsin S null mice).Immunity 1999 10，207-17。
例如，本發(fā)明是上述任何化合物在制備治療或預(yù)防有此需要的哺乳動物中的骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。另一個例證是本發(fā)明是上述任何化合物在制備治療或預(yù)防骨損失、骨重吸收、骨折、轉(zhuǎn)移性骨疾病或涉及組織蛋白酶功能的病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物可以單獨或優(yōu)選地與可藥用載體或稀釋劑一起，任選與公知的助劑如明礬一起在按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐的藥物組合物中被給藥于哺乳動物，優(yōu)選人。該化合物可以被口服給藥或腸胃外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸給藥和局部給藥途徑。
在用于口服的片劑情況中，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式進(jìn)行的口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對于本發(fā)明治療化合物的口服應(yīng)用而言，所選擇的化合物可以被以例如片劑或膠囊的形式或水溶液或混懸液的形式進(jìn)行給藥。對于以片劑或膠囊形式進(jìn)行的口服給藥而言，可以將活性藥物成分與口服無毒的可藥用的惰性載體如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等等相合并；對于以液體形式進(jìn)行的口服給藥而言，可以將口服藥物組分與任何口服無毒的可藥用的惰性載體如乙醇、甘油，水等等相合并。此外，當(dāng)需要或必需時，還可以向該混合物中混入適宜的粘合劑、潤滑劑，崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。可用于這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等等。當(dāng)需要用水性混懸液來進(jìn)行口服應(yīng)用時，將活性成分與乳化劑和混懸劑相合并。如果需要的話，可以加入某些甜味劑或矯味劑。對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)應(yīng)用而言，通常制備活性成分的無菌溶液，并且應(yīng)對該溶液的pH進(jìn)行適宜的調(diào)節(jié)和緩沖。對于靜脈內(nèi)應(yīng)用而言，應(yīng)控制溶質(zhì)的總濃度以使該制劑等滲。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式來進(jìn)行給藥，所述脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如小的單層囊、大的單層囊和多層囊?？梢杂迷S多磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。
本發(fā)明的化合物還可以通過使用作為獨立載體的單克隆抗體來進(jìn)行遞送，化合物分子被偶聯(lián)到該抗體上。本發(fā)明的化合物還可以與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物相偶聯(lián)。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。此外，本發(fā)明化合物還可以與一類用于獲得藥物的控釋的可生物降解的聚合物相偶聯(lián)，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯，聚羥基丁酸、聚原酸酯，聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
本發(fā)明的化合物還可以與用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)化異常增加、牙周疾病、牙齒脫落、骨折、動脈粥樣硬化、肥胖癥、寄生蟲感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤的已知物質(zhì)聯(lián)用。本發(fā)明所公開的化合物與用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松或其它骨病癥的物質(zhì)的組合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能根據(jù)所涉及藥物和疾病的特性來了解哪些物質(zhì)的組合是有用的。該類物質(zhì)包括下面的物質(zhì)有機(jī)二膦酸化合物；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞同化劑，如PTH；選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，以及其可藥用的鹽和混合物。一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和有機(jī)二膦酸化合物的組合。另一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合。另一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和雄激素受體調(diào)節(jié)劑的組合。另一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和成骨細(xì)胞促進(jìn)劑的組合。
“有機(jī)二膦酸化合物”包括但不限于下面化學(xué)式的化合物 其中n是從0至7的整數(shù)，且其中A和X獨立地選自H、OH、鹵素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C3-C30支鏈或環(huán)烷基、包含兩個或三個N的二環(huán)結(jié)構(gòu)、C1-C30取代的烷基、C1-C10烷基取代的NH2、C3-C10支鏈或環(huán)烷基取代的NH2、C1-C10二烷基取代的NH2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基取代的硫基、硫苯基、鹵代苯硫基、C1-C10烷基取代的苯基，吡啶基，呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基和芐基，其中當(dāng)n是0時，A和X不能都選自H或OH；或者A和X以及與之相連的碳原子一起形成C3-C10環(huán)。
在上述化學(xué)式中，所述烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，只要對該化學(xué)式選擇足夠的原子。C1-C30取代的烷基可包括各種取代基，非限制性的實例包括這些選自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、NH2、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH，和C1-C10烷氧基的基團(tuán)。
上述化學(xué)式對于A或X取代基而言還包括復(fù)雜的碳環(huán)、芳族和雜原子結(jié)構(gòu)，其實例包括但不限于萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基和氯苯硫基。
在這里還可以使用的二膦酸化合物的可藥用的鹽和衍生物。鹽的非限制性實例包括這些選自堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、和單-、二-、三-或四-C1-C30-烷基-取代的銨鹽的物質(zhì)。優(yōu)選的鹽是這些選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽的鹽。更優(yōu)選的是鈉鹽。衍生物的非限制性實例包括這些選自酯、水合物和酰胺的物質(zhì)。
應(yīng)該注意的是這里涉及本發(fā)明治療劑時所用的術(shù)語“二膦酸化合物”和“二膦酸類化合物”指的是還包括雙膦酸化合物、二-膦酸、雙膦酸以及這些物質(zhì)的鹽和衍生物。除非特別說明，對二膦酸化合物或二膦酸類化合物的特定的命名并不是要對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。因為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員目前使用混合命名法，所以除非特別說明，否則在涉及本發(fā)明二膦酸化合物的特定重量或百分比時是以酸的有效重量為基礎(chǔ)計的。例如，短語“以阿侖膦酸有效重量為基礎(chǔ)計的約5mg選自阿侖膦酸化合物、其可藥用的鹽、以及其混合物的抑制骨重吸收的二膦酸化合物”指的是所選擇的二膦酸化合物的量是在5mg阿侖膦酸的基礎(chǔ)上進(jìn)行計算的。
此處所用的二膦酸化合物的非限制性實例包括下面的物質(zhì)阿侖膦酸、4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸。
阿侖膦酸鹽(也已知為阿侖膦酸鈉或阿侖膦酸單鈉鹽三水合物)，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸單鈉三水合物。
在1990年5月1日授權(quán)給Kieczykowski等人的專利US4,922,007、1991年5月28日授權(quán)給Kieczykowski等人的5,019,651、1996年4月23日授權(quán)給Dauer等人的5,510,517、1997年7月15日授權(quán)給Dauer等人的5,648,491中對阿侖膦酸和阿侖膦酸鹽進(jìn)行了描述，所有這些資料都在這里被全部引入作為參考。
在1990年11月13日授權(quán)給Isomura等人的US 4,970,335中描述了環(huán)庚基氨基亞甲基-1，1-二膦酸，YM 175，Yamanouchi(因卡膦酸二鈉(Incardronate)，以前被稱為cimadronate)，該參考資料在這里被全部引入作為參考。
在比利時專利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中描述了1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸(氯膦酸)以及二鈉鹽(氯膦酸鹽，Procter和Gamble)，二者這里都被全部引入作為參考。
1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基-1，1-二膦酸(EB-1053)。
1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(依替膦酸)。
在1990年5月22日發(fā)行的US 4,927,814中描述了也被稱為BM-210955，Boehringer-Mannheim(伊班膦酸)的1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-二膦酸，該參考資料在這里被全部引入作為參考。
1·羥基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亞乙基(米諾膦酸)。
6·氨基-1-羥基亞己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸)。
3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸(奧帕膦酸)。
3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸)。
在US 4,761,406中描述的[2-(2-吡啶基)亞乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸)，該參考資料在這里被全部引入作為參考。
1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸)。
在1989年10月24日授予Breliere等人的US4,876,248中描述的(4-氯苯基)硫基甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸)，該參考資料在這里被全部引入作為參考。
1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基-1，1-二膦酸(唑來膦酸)。
二膦酸化合物的非限制性的實例包括阿侖膦酸、因卡磷酸、氯膦酸，依替膦酸、伊班膦酸、伊卡膦酸、米諾膦酸、奈立膦酸、奧帕膦酸、帕米膦酸、吡膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、和唑來膦酸以及其可藥用的鹽和酯。特別優(yōu)選的二膦酸化合物是阿侖膦酸鹽，尤其是阿侖膦酸的鈉、鉀、鈣、鎂、或銨鹽。優(yōu)選的二膦酸化合物的實例是阿侖膦酸的鈉鹽，尤其是阿侖膦酸的水合的鈉鹽。該鹽可以被整摩爾數(shù)的水或非整摩爾數(shù)的水水合。更優(yōu)選的二膦酸化合物的實例是阿侖膦酸的水合的鈉鹽，尤其是阿侖膦酸單鈉三水合物。
公認(rèn)可以使用兩種或多種二膦酸類活性物質(zhì)的混合物。
有機(jī)二膦酸化合物的確切劑量將隨著給藥時間表、所選擇的特定二膦酸鹽、哺乳動物或人的年齡、大小、性別和身體情況、被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及其它相關(guān)的醫(yī)學(xué)和身體因素而變化。因此，不能預(yù)先確定精確的藥學(xué)有效量，其可以由護(hù)理者或臨床醫(yī)師來容易地進(jìn)行確定?？梢酝ㄟ^常規(guī)的動物模型實驗和人臨床研究來確定適宜的數(shù)量。一般而言，選擇適宜的二膦酸化合物的量以獲得骨重吸收抑制作用，即，使用骨重吸收抑制量的二膦酸化合物。對于人而言，二膦酸化合物的口服有效劑量一般為約1.5至約6000μg/kg體重，并優(yōu)選地為約10至約2000μg/kg體重。對于阿侖膦酸單鈉三水合物而言，可以被給藥的普通的人用劑量一般為約2mg/天至約40mg/天，優(yōu)選地為約5mg/天至約40mg/天。在美國，目前被批準(zhǔn)的阿侖膦酸單鈉三水合物用于預(yù)防骨質(zhì)疏松的劑量為5mg/天，用于治療骨質(zhì)疏松的劑量為10mg/天，和用于治療佩吉特氏病的劑量為40mg/天。
在可替代的給藥方案中，該二膦酸化合物可以以除每日之外的其它間隔進(jìn)行給藥，例如可以每周給藥一次、每周給藥兩次、每兩周給藥一次和每月給藥兩次。在每周一次的給藥方案中，阿侖膦酸單鈉三水合物將以35mg/周或70mg/周的劑量被給藥。
“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是不考慮機(jī)理，可以干擾或抑制雌激素與受體的結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬，氟維司群，4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基-苯基]-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雌激素受體β調(diào)節(jié)劑”是可以選擇性激動或拮抗雌激素受體β(ERβ)的化合物。激動ERβ增加了通過ERβ介導(dǎo)的事件進(jìn)行的色氨酸羥化酶基因(TPH，血清素合成中的關(guān)鍵酶)的轉(zhuǎn)錄。在PCT專利申請——2001年11月8日公開的WO 01/82923和2002年5月20日公開的WO 02/41835中可以發(fā)現(xiàn)雌激素受體β激動劑的實例，兩篇專利文獻(xiàn)在這里都被全部引入作為參考。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是不考慮機(jī)理，可以干擾或抑制雄激素與受體的結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它的5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和乙酸阿比特龍。
“破骨細(xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑”指的是質(zhì)子腺苷三磷酸酶的抑制劑，其被發(fā)現(xiàn)于破骨細(xì)胞的頂端膜上，并且已經(jīng)報道其在骨重吸收過程中起著重要作用。這種質(zhì)子泵代表了可用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)代謝疾病的骨重吸收抑制劑的設(shè)計的有吸引力的目標(biāo)。見C.Farina等人，“作為新型骨抗吸收劑的破骨細(xì)胞空泡質(zhì)子腺苷三磷酸酶選擇性抑制劑，”DDT，4163-172(1999))，其在這里被全部引入作為參考。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”指的是3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶的抑制劑?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的測定來容易地確定對HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物。例如，可以參見在US4,231,938第6欄和WO 84/02131第30-33頁中所描述或列舉的測定。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”和“HMG-CoA還原酶的抑制劑”具有相同的意義。
可以使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；見美國專利US 4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；見美國專利US 4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；見美國專利US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；見美國專利US 5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR；見美國專利US5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也被稱為rivastatin和BAYCHOL；見美國專利US 5,177,080)。在M.Yalpani，“降低膽固醇的藥物”，Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)和美國專利US 4,782,084以及4,885,314中對可用于本發(fā)明方法的這些和另外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式進(jìn)行了描述。本文所用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的所有可藥用的內(nèi)酯和打開的-酸形式(即其中內(nèi)酯環(huán)被打開從而形成游離酸)以及鹽和酯形式，因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括該類鹽、酯、打開的酸和內(nèi)酯形式的用途。內(nèi)酯部分以及其相應(yīng)的開放的酸形式的例證如下面的結(jié)構(gòu)I和II所示。
在可以存在打開的酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑的情況中，可以優(yōu)選地由該開放的酸形成鹽和酯，并且所有該類形式都被包括在本文所用術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”的含義中。該HMG-CoA還原酶抑制劑優(yōu)選地選自洛伐它汀和辛伐他汀，并且最優(yōu)選地是辛伐他汀。在本文中，涉及HMG-CoA還原酶抑制劑時的術(shù)語“可藥用的鹽”指的是本發(fā)明所用化合物無毒的鹽，其通?？梢酝ㄟ^將游離酸與適宜的有機(jī)堿或無機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備，特別是這些由陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲基銨所形成的鹽以及由胺如氨、乙二胺、N-甲葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺，氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1’-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、和三(羥甲基)氨基甲烷所形成的這些鹽。HMG-CoA還原酶抑制劑的鹽形式的另外的實例包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物，棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽，谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽，草酸鹽、撲酸鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
所述HMG-CoA還原酶抑制劑的酯衍生物可以作為前藥，所述前藥當(dāng)被吸收到溫血動物的血流中時可以以釋放出藥物形式的方式被裂解并使藥物療效得到了改善。
上面所用的“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑”指的是可以選擇性拮抗、抑制或抵消生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、可以選擇性拮抗、抑制或抵消生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、可以拮抗、抑制或抵消生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化物、以及可以拮抗，抑制、或抵消在毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的特定的整聯(lián)蛋白的活性的化合物。該術(shù)語還涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的任何組合的拮抗劑。H.N.Lode及同事在PNAS USA 961591-1596(1999)中已經(jīng)觀察到在根除自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移瘤中在抗血管形成的αv整聯(lián)蛋白拮抗劑和腫瘤特異性抗體-細(xì)胞因子(白介素-2)融合蛋白之間具有協(xié)同作用。其結(jié)果表明這種組合可能可用于治療癌和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長。αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑通過不同于所有目前可獲得藥物的機(jī)理的新機(jī)理抑制了骨重吸收。整聯(lián)蛋白是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的雜二聚體跨膜粘附受體，該α和β整聯(lián)蛋白亞單位非共價地相互影響并且以二價-陽離子依賴性方式結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)配體。破骨細(xì)胞上最豐富的整聯(lián)蛋白是αvβ3(＞107個/破骨細(xì)胞)，其似乎在對于細(xì)胞遷移和極化而言很重要的細(xì)胞骨架組織中起限速作用。該αvβ3拮抗作用選自抑制骨重吸收、抑制再狹窄、抑制黃斑變性、抑制關(guān)節(jié)炎、和抑制癌癥和轉(zhuǎn)移性生長。
“成骨細(xì)胞促進(jìn)劑”指的是可以構(gòu)建骨的藥劑，如PTH。已經(jīng)表明甲狀旁腺激素(PTH)或其氨基-末端片斷和類似物的間歇性給藥可以預(yù)防、阻止，部分逆轉(zhuǎn)動物和人體內(nèi)的骨損失并刺激骨形成。對于其討論而言，可以參見D.W.Dem pster等人，“甲狀旁腺激素對骨的促進(jìn)作用，”Endocr Rev 14690-709(1993)。研究證明甲狀旁腺激素具有刺激骨形成的臨床益處，從而可以增加骨質(zhì)和強(qiáng)度。RM Neer等人，在New Eng J Med 344 1434-1441(2001)中對該結(jié)果進(jìn)行了報道。
此外，已經(jīng)證明了甲狀旁腺激素-相關(guān)的蛋白片斷或類似物如PTHrP-(1-36)有效的抗鈣尿作用[見M.A.Syed等人，“甲狀旁腺激素-相關(guān)蛋白-(1-36)對正常人志愿者體內(nèi)的腎小管鈣再吸收的刺激對體性惡性腫瘤高血鈣發(fā)病機(jī)理的意義，”JCEM 861525-1531(2001)]并且還可以作為治療骨質(zhì)疏松的促進(jìn)劑。
“選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑”或COX-2抑制劑指的是一類抑制COX-2輔酶的非甾族消炎藥(NSAID)，其有助于體內(nèi)止痛和消炎。COX-2抑制劑的非限制性實例包括塞來昔布、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布和伐地考昔布(valdecoxib)。
如果制備成固定劑量，該類組合產(chǎn)品使用位于下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和位于其許可劑量范圍內(nèi)的其它的藥學(xué)活性物質(zhì)。當(dāng)該組合制劑不適宜時，本發(fā)明的化合物供選擇地可以與公知的可藥用物質(zhì)順序使用。
在涉及本發(fā)明的化合物時使用的術(shù)語“給藥”以及其變型(例如“施用”化合物)指的是將該化合物或化合物的前藥引入到需要進(jìn)行治療的動物的系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明化合物或其前藥以與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如細(xì)胞毒害劑)的組合的形式被提供時，“給藥”及其變型各自應(yīng)被理解為包括該化合物或其前藥以及其它物質(zhì)的同時和順序引入。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，該類前藥將是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)可以容易地轉(zhuǎn)化成所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包含用特定公開的化合物或用可能沒有被特定公開但是在被給藥于患者后可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所指定化合物的化合物對所述的各種病癥進(jìn)行的治療。對用于選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法進(jìn)行了描述，例如在“Design of Prodrugs，”H，Bundgaard編輯，ElSevier，1985中進(jìn)行了描述，其在這里被全部引入作為參考。這些化合物的代謝產(chǎn)物包括在將本發(fā)明的化合物引入到生物學(xué)環(huán)境中時所產(chǎn)生的活性種屬。
本文所用術(shù)語“組合物”包括以指定量包含指定成分的產(chǎn)品以及可以直接或間接由特定量特定成分的組合所產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
本文所用術(shù)語“治療有效量”指的是可以在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥學(xué)物質(zhì)的量。
本文所用術(shù)語疾病的“治療”或“處理”包括預(yù)防疾病，即使得出現(xiàn)該疾病或傾向于出現(xiàn)該疾病但是還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病的癥狀的哺乳動物不形成該疾病的臨床癥狀；抑制了疾病，即阻止或降低了疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或緩解了疾病，即，使得疾病或其臨床癥狀消退。
本文所用術(shù)語“骨重吸收”指的是破骨細(xì)胞通過其降解骨的過程。
本發(fā)明還包括用于治療骨質(zhì)疏松或其它骨病癥的藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物，并且包含或不包含可藥用的載體或稀釋劑。本發(fā)明的適宜組合物包括例如在7.4的pH水平包含本發(fā)明化合物和可藥用載體例如鹽水的水溶液?？梢酝ㄟ^局部推注將該溶液引入到患者的血流中。
當(dāng)本發(fā)明的化合物被給藥于人類患者時，該日劑量一般由開方的主治醫(yī)師所決定，并且該劑量一般隨著各患者的年齡、體重、和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。
在一個應(yīng)用實例中，將適宜量的化合物給藥于對組織蛋白酶依賴性病癥進(jìn)行治療的哺乳動物。當(dāng)由于所指出的病癥被使用時，本發(fā)明的口服劑量為每天每公斤體重約0.01mg(mg/kg/天)至約100mg/kg/天，優(yōu)選地為0.01至10mg/kg/天，并且最優(yōu)選地為0.1至5.0mg/kg/天。對于口服給藥而言，該組合物優(yōu)選地是以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片劑的形式被提供的，對于被治療的患者而言，根據(jù)癥狀對劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)。藥物一般包含約0.01mg至約500mg活性成分，優(yōu)選地包含約1mg至約100mg的活性成分。在以恒速輸入期間，最優(yōu)選的靜脈內(nèi)劑量為約0.1至約10mg/kg/分鐘。本發(fā)明的化合物可以有利地以單一的日劑量形式被給藥，或者可以將總?cè)談┝恳悦刻於?、三或四次的分割劑量的形式來進(jìn)行給藥.此外，可以通過使用適宜的鼻內(nèi)基質(zhì)將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以鼻內(nèi)形式進(jìn)行給藥，或者可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的這些經(jīng)皮貼劑形式通過經(jīng)皮途徑來對其進(jìn)行給藥。對于以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式進(jìn)行的給藥而言，所給藥的劑量在劑量方案期間當(dāng)然是被連續(xù)而不是被間歇地給藥的。
本發(fā)明的化合物可以與用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)的病癥的其它物質(zhì)聯(lián)用。在治療過程中，該類組合的各組分可以以分割或單一組合的形式在不同的時間被獨立給藥或者同時給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包含所有這種同時或者交替的治療方案，并且術(shù)語“給藥”也具有相應(yīng)的解釋。應(yīng)當(dāng)清楚的是，在本發(fā)明化合物與用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)的病癥的其它物質(zhì)的組合的范圍在原則上包括與用于治療涉及雌激素功能的病癥的任何藥物組合物的任何組合。
因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括聯(lián)合使用本發(fā)明所要求的化合物和選自下面物質(zhì)的第二種物質(zhì)的組合有機(jī)二膦酸化合物；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞促進(jìn)劑，如PTH；選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，以及其可藥用的鹽和混合物。
本發(fā)明的這些和其它方面將由這里所包含的教導(dǎo)而變得顯而易見。
定義本發(fā)明的化合物可以具有不對稱的中心、手性軸和手性平面(如在E.L.Eliel和S.H，Wilen，Stereochemistry Of CarbonCompounds，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190頁中所述的那樣)，并且可以以外消旋體，外消旋混合物的形式存在，并且可以以各非對映異構(gòu)體的形式存在，以及包括旋光異構(gòu)體在內(nèi)的所有可能的異構(gòu)體及其混合物，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本文所公開的化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，即使僅描述出一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)，這兩種互變異構(gòu)體也都被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，下面的任何對化合物A的權(quán)利要求都應(yīng)被理解為包括互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)B，反之亦然，以及其混合物。
在任何組分中當(dāng)任何變量(例如R1、R2、Ra等等)出現(xiàn)一次以上時，其在每次出現(xiàn)時的定義都彼此獨立。取代基和變量的組合也僅在該類組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時才被允許。從取代基畫到環(huán)系上的線表明所指的取代基可以連接到任何一個可取代的環(huán)碳原子上。如果該環(huán)系是多環(huán)的，則其指的是該鍵僅可以被連接到最接近環(huán)的任何適宜碳原子上。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式進(jìn)行選擇從而提供化學(xué)穩(wěn)定并易于通過現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)以及下面所述的這些方法從易于獲得的原料來進(jìn)行合成的化合物。如果取代基本身被一個以上的基團(tuán)所取代，應(yīng)當(dāng)清楚的是只要可以獲得穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這些多個基團(tuán)可以位于相同的碳或不同的碳上。短語“任選地被一個或多個取代基所取代”應(yīng)被看成與短語“任選地被至少一個取代基所取代”相同，并且在該類情況中優(yōu)選的實施方案將具有0至3個取代基。
除非特別指出，否則本文所用的“烷基”指的是包括具有1至10個碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴。例如，在“C1-C10烷基”中，C1-C10被定義為包括在直鏈、支鏈或環(huán)狀排列中具有1、2、3、4、5、6，7、8、9或10個碳的基團(tuán)。例如，“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。
除非特別指出，否則“烷氧基”或“烷氧基”代表上面所定義的烷基，其中所述烷基通過氧橋被連接。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基等。
除非特別指出，否則術(shù)語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”指的是總共具有3至8個碳原子或這一范圍內(nèi)任何數(shù)目的環(huán)狀烷烴環(huán)(即，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。
如果沒有指定碳原子數(shù)目，術(shù)語“烯基”指的是包含2至10個碳原子和至少1個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈非芳族烴基。優(yōu)選地存在1個碳碳雙鍵，并且可以存在高至4個非芳族的碳碳雙鍵。因此，“C2-C6烯基”指的是具有2至6個碳原子的烯基。烯基包括乙烯基，丙烯基、丁烯基和環(huán)己烯基。在涉及烷基的上面的描述中，該烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含雙鍵并且如果指出是被取代的烯基時可以被取代。
在某些情況中，可以用包括0在內(nèi)的碳范圍對取代基進(jìn)行定義，如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果芳基是苯基，則該定義包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。
本文所用的“芳基”指的是在各環(huán)中具有高至12個原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳族環(huán)。該類芳基的實例包括苯基、萘基、四氫茶基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl).在該芳基取代基是二環(huán)并且一個環(huán)不是芳環(huán)的情況中，應(yīng)當(dāng)清楚的是連接是通過芳環(huán)進(jìn)行的。
本文所用術(shù)語“雜芳基”代表在各環(huán)中具有高至10個原子的穩(wěn)定的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳族的并且包含1至4個選自O(shè)、N和S的雜原子。這種定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、吡喃基，吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫吲哚基、二氫喹啉基、亞甲二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基，異喹啉基、唑基和四氫喹啉。在雜芳基取代基是二環(huán)，且一個環(huán)是非芳族環(huán)或不包含雜原子的情況中，應(yīng)當(dāng)清楚的是其是分別通過芳環(huán)或通過包含雜原子的環(huán)進(jìn)行連接的。如果該雜芳基包含氮原子，則應(yīng)當(dāng)清楚的是該定義也包含其相應(yīng)的N·氧化物。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識到的那樣，本文所用的“鹵代”或“鹵素”是指包括氯、氟、溴和碘。術(shù)語“酮基”指的是羰基(C＝O)。
除非特別說明，否則術(shù)語“鹵代烷基”指的是被1至5個，優(yōu)選1至3個鹵素所取代的上面所定義的烷基。有代表性的實例包括但不限于三氟甲基、二氯乙基等等。
術(shù)語“鹵代烷氧基”代表其中R是被1至5個，優(yōu)選1至3個鹵素所取代的上面所定義的烷基的-OR基團(tuán)。有代表性的實例包括但不限于三氟甲氧基、二氯乙氧基等等。
術(shù)語“芳基烷基”包括其中烷基如上所述的烷基部分，并且包括其中芳基是如上所述的芳基部分。芳基烷基的實例包括但不限于芐基、氟芐基、氯芐基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯基乙基和氯苯基乙基。烷基芳基的實例包括但不限于甲苯基、乙基苯基、和丙基苯基。
本文所用術(shù)語“雜芳基烷基”指的是包括雜芳基部分和包含烷基部分的體系，其中所述雜芳基的定義如上所述，雜芳基烷基的實例包括但不限于噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基和咪唑基甲基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”包括其中烷基如上所述的烷基部分，并且還包括其中環(huán)烷基如上所述的環(huán)烷基部分。環(huán)烷基烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)已基甲基、環(huán)丙基乙基等等。
術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”包括其中烷基如上所述的烷基部分，并且還包括其中雜環(huán)烷基如上所述的雜環(huán)烷基部分。雜環(huán)烷基烷基的實例包括但不限于嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基等等。
術(shù)語“羥基烷基”指的是被一或兩個羥基所取代的1至6個碳原子的直鏈單價烴基或3至6個碳原子的支鏈單價烴基，前提是如果存在兩個羥基，則其不能都存在于同一的碳原子上。典型的實例包括但不限于羥基甲基，2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基等等。
除非特別說明，否則本文所用術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指的是包含1至4個選自O(shè)、N、S、SO、或SO2的雜原子的5-至10-元非芳族環(huán)，并包括二環(huán)基團(tuán)。因此，“雜環(huán)基”包括但不限于下面的基團(tuán)哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、二氫哌啶基、四氫噻吩基等等。如果該雜環(huán)包含氮，則應(yīng)當(dāng)清楚的是這種定義也包含其相應(yīng)的N·氧化物。
本發(fā)明還包括式I化合物的N-氧化物衍生物和被保護(hù)的衍生物。例如，當(dāng)式I化合物包含可氧化的氮原子時，可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法將該氮原子轉(zhuǎn)化成N-氧化物。當(dāng)式I的化合物還包含諸如羥基、羧基、巰基之類的基團(tuán)或任何包含氮原子的基團(tuán)時，可用適宜的保護(hù)基團(tuán)對這些基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。在T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中可以發(fā)現(xiàn)適宜保護(hù)基團(tuán)的全面列表，其公開內(nèi)容在這里被全部引入作為參考?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來制備式I化合物的被保護(hù)的衍生物。
當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或其任何一種前綴根出現(xiàn)在取代基的名稱中時(例如，芳基C0-8烷基)，其應(yīng)被解釋為包括上面給出的對“烷基”和“芳基”所進(jìn)行的限定。所指定的碳原子數(shù)(例如，C1-10)獨立地涉及烷基或環(huán)烷基部分或其中烷基以前綴根形式出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)。
本發(fā)明化合物可藥用的鹽包括與無機(jī)或有機(jī)酸形成的本發(fā)明化合物無毒的常規(guī)鹽。例如，無毒的常規(guī)鹽包括這些得自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的鹽以及由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸，馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸，草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等等所制備的鹽。Berg等人，“藥用鹽”，J.Pharm.Sci.，1977661-19對上述可藥用鹽和其它典型的可藥用鹽的制備進(jìn)行了更詳細(xì)地描述，其在這里被引入作為參考。本發(fā)明化合物可藥用的鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由包含堿性或酸性部分的本發(fā)明的化合物來合成。一般而言，堿性化合物的鹽是通過離子交換色譜或通過將游離堿與化學(xué)計量的或過量的所需的成鹽的無機(jī)酸或有機(jī)酸在適宜的溶劑或溶劑的各種組合中進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備的。類似地，酸性化合物的鹽是通過與適宜的無機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來形成的。
對于本說明書的目的而言，下面的縮寫具有所指出的含義Ba(OH)2＝氫氧化鋇CDI ＝碳酰二咪唑CrO3＝氧化鉻DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺Et3N ＝三乙胺EtOH ＝乙醇HATU＝0-(7-氮雜苯并三唑-1·基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽H5IO6＝高碘酸KHMDS ＝六甲基二硅氮烷鉀LDA ＝二異丙酰胺鋰LiCl ＝氯化鋰
LiOH ＝氫氧化鋰MgSO4＝硫酸鎂NaBH4＝硼氫化鈉NaClO＝高氯酸鈉NaOH ＝氫氧化鈉NH4Cl ＝氯化銨Pd/C ＝披鈀炭PdCl(dPPf) ＝[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)PG＝保護(hù)基團(tuán)iPr2EtN ＝二異丙基乙胺PyBOP ＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)膦rt＝室溫sat，aq， ＝飽和水溶液SiO2＝二氧化硅THF ＝四氫呋喃TiCl4＝氯化鈦(IV)tlc ＝薄層色譜Me＝甲基Et＝乙基可以用適宜的原料根據(jù)下面的一般操作來制備本發(fā)明的新化合物，并用下面的實施例來對其進(jìn)行進(jìn)一步解釋。但是，不能將在實施例中所列舉的化合物看成是構(gòu)成本發(fā)明所考慮的唯一類型。用下面的實施例對本發(fā)明化合物的制備進(jìn)行更詳細(xì)的說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可以用下面制備方法條件和過程的變型來制備這些化合物。除非特別說明，否則所有的溫度都是攝氏度。
反應(yīng)方案本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下面所表示的反應(yīng)方案1來進(jìn)行制備。因此，可以向鹵代烷基酮中加入α-氨基酯來形成縮醛胺，其可以在存在脫水劑如TiCl4、MgSO4或三氟乙酸異丙酯的情況下被脫水成亞胺。用還原劑如氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉對亞胺進(jìn)行還原，得到胺?；蛘撸谠撨€原中可使用手性催化劑以在R4立體中心產(chǎn)生適當(dāng)?shù)氖中?。酯水解和用適宜取代的氨基內(nèi)酰胺或內(nèi)酯形成酰胺得到本發(fā)明的化合物。如果D系統(tǒng)上的取代基是鹵素，則用適宜的硼酸進(jìn)行的鈀-催化的Suzuki偶聯(lián)給出了本發(fā)明另外的化合物。
方案1 本發(fā)明的化合物還可以根據(jù)下面所示的反應(yīng)方案2來進(jìn)行制備?？梢詫⑼蛉?或其半縮醛)與氨基醇進(jìn)行縮合，得到環(huán)狀縮醛胺。用3當(dāng)量格氏試劑或有機(jī)鋰試劑進(jìn)行處理，得到被適宜烷基化的氨基醇。用鉻體系如Jones氧化或H5IO6/CrO3對醇進(jìn)行氧化，或者通過兩步氧化(例如草酰氯/DMSO/Et3N，然后用NaClO)進(jìn)行氧化，得到相應(yīng)的羧酸。在反應(yīng)方案1中所述的肽偶聯(lián)和Suzuki反應(yīng)將提供本發(fā)明的化合物。
方案2 本發(fā)明的化合物還可以根據(jù)下面所示的反應(yīng)方案3來進(jìn)行制備。半縮醛可與氨基醇縮合，其中氨基醇的醇部分已經(jīng)用合適的保護(hù)基保護(hù)。用多當(dāng)量的格氏試劑或有機(jī)鋰試劑對所得亞胺進(jìn)行處理，得到適宜的烷基化氨基醇。然后除去醇保護(hù)基，并可通過反應(yīng)方案2所述的方法將這種醇轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物，或首先進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，然后用H5IO6/CrO3氧化醇，然后肽偶聯(lián)并氧化成酮。
方案3 用于制備本發(fā)明化合物的羧基胺-芳基溴可根據(jù)反應(yīng)方案4來進(jìn)行制備。用例如LDA或KHMDS的堿處理溴代苯基乙腈后，用例如甲基碘或1-溴-2-氯乙烷的烷基鹵化物處理以得到α取代的苯甲腈?；蛘撸@種烷基化可使用氫氧化鈉、烷基鹵化物和例如芐基三乙基氯化銨的相轉(zhuǎn)移催化劑在相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行。腈在堿性條件下的水解提供了相應(yīng)的羧酸，使用合適的偶合試劑(例如EDC、CDI、HATU、pyBOP或異丁基氯代甲酸酯)其能夠與氨或伯或仲胺偶合。這種取代的芳基溴可以如反應(yīng)方案8所示與芳基硼頻那醇酯(pinacolate)偶合以得到本發(fā)明化合物?；蛘咄ㄟ^與雙(pinacolato)二硼的鈀催化反應(yīng)，芳基溴本身可轉(zhuǎn)化成芳基硼頻那醇酯。所得芳基硼頻那醇酯可用于反應(yīng)方案1、2或3的Suzuki偶合反應(yīng)以得到本發(fā)明化合物。
方案4 4-氟亮氨醇可根據(jù)反應(yīng)方案5合成。4，5-二氫亮氨酸根據(jù)如下所述反應(yīng)方案轉(zhuǎn)化為(4S)-4-(2-甲基-丙-2-烯基)-1，3-唑烷-2-酮。然后將中間體用例如HF-吡啶的氫氟化試劑處理以得到(4S)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-1，3-唑烷-2-酮。堿性水解(即Ba(OH)2或NaOH)然后得到(2S)-2-氨基-4-氟-4-甲基戊-1-醇，其可如反應(yīng)方案2所示使用。醇的選擇性保護(hù)提供了可用于反應(yīng)方案3的中間體。
方案5 本發(fā)明中使用的氨基醇還可根據(jù)反應(yīng)方案6合成。保護(hù)的氨基酸使用例如NaBH4的還原劑，在存在或不存在例如LiCl的添加劑下，在例如EtOH的溶劑或例如EtOH/THF的混合溶劑體系中還原。然后根據(jù)保護(hù)基的特性使用合適的方法除去氨基保護(hù)基。或者在胺的去保護(hù)之前可將醇甲硅烷化，然后除去垂直的氨基保護(hù)基。
方案6 本發(fā)明化合物還可根據(jù)如下所示的反應(yīng)方案7合成。合適的N-保護(hù)的氨基酸衍生物與氧雜環(huán)丁烷甲苯磺酸鹽在碘化鈉的存在下在例如二甲基甲酰胺的合適的有機(jī)溶劑中的反應(yīng)得到了相應(yīng)的氧雜環(huán)丁烷酯，其使用乙硼烷處理提供原酸酯。氨基保護(hù)基的除去產(chǎn)生了胺，其與式R4CHO的醛或式R4C(OH)(OR)(其中R為烷基)的半縮醛在上述反應(yīng)條件下縮合提供亞胺。用格氏試劑或有機(jī)鋰試劑進(jìn)行處理在上述反應(yīng)條件下處理亞胺得到N-烷基化衍生物。原酸酯的除去提供了相應(yīng)的羧酸，其然后如反應(yīng)方案1所述轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。
方案7 反應(yīng)方案1、2和7中所示的鹵代-D-CH(R4)NHCH(R3)COOH形式的羧酸還可如反應(yīng)方案8所示制備。合適取代的芐基溴、碘或三氟甲基磺酸鹽(triflate)(其可為手性或消旋)可與α氨基酯在堿性條件下偶合。然后在堿溶液中水解得到酸，所述酸可轉(zhuǎn)化成本發(fā)明實施例。
方案8 X＝Br，I，OTf如反應(yīng)方案9所示，本發(fā)明化合物可以通過將合適的N-取代的氨基酸偶合到合適的α-氨基-γ-丁內(nèi)酯(X＝O，Y＝CH2，R1a＝R1b＝H商購得到；對于X＝O，Y＝C(CH3)2，R1a＝R1b＝H，參見Fillman J.；Albertson，N.J.Am.Chem.Soc 1948，70，171-174；對于X＝O，Y＝CH2，R1a＝R1b＝CH3，參見Holly，F(xiàn).W.；Barnes，R.A.；Koniuszy，F(xiàn).R.；Folkers，K.J.Am.Chem.Soc.1948，70，3088-3090)或偶合到合適的3-氨基-2-pyrollidinone(X＝NH，Y＝CH3，R1a＝R1b＝H商購得到；對于X＝NRa，Ra＝SO2Rb(Rb＝芳基或雜芳基)，Y＝CH2，R1a＝R1b＝H，參見Poduska和Rudinger Collect.Czech.Chem.Commun.1959，24，3449-3458；對于X＝NH，Y＝CHSO2Ra(Ra＝芳基或雜芳基)，R1a＝R1b＝H，參見Boyd.，D.B.；Elzey，T.K.；Hatfield，L.D.；Kinnick，M.D.；Norin Jr.，J.M.Tetrahedron Lett.1986，27，3453-3456；對于X＝Nra，Ra＝H，Y＝CO，R1a＝R1b＝H，參見Liotta，L.J.；Gibbs，R.A.；Taylor，S.D.；Benkovic P.A.；Benkovic S.J.J.Am.Chem.Soc.1995，117，4729-4741；對于X＝NRa，Y＝SO2，R1a＝R1b＝H，參見Chen，Z.；Demuth Jr.，T.P.；Wireko，F(xiàn).C.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2111-2115)制備。
方案9 根據(jù)反應(yīng)方案10，本發(fā)明化合物還可通過將合適的N-取代的氨基酸偶合到合適的α-氨基-β-內(nèi)酰胺制備(對于Ra＝R1a＝R1b＝H或Ra＝OCH3，R1a＝R1b＝H，參見Floyd，D.M.；Fritz，A.W.；Pluscec，J.；Weaver，E.R.；Cimarusti，C.M.J.Org.Chem.1982，47，5160-5167；對于Ra＝R1a＝H，R1b＝Oac或Ra＝R1a＝H，R1b＝SRb或SO2Rb(Rb＝芳基或雜芳基)，參見Zhou，N.E.；Guo，D.；Thomas，G.；Reddy，A.V.N；Kaleta，J.；Purisima，E.；Menard，R.；Micetich，R.G.；Singh，R.Biorg.Med.Chem.Lett.2003，13，139-141)。
方案10
實施例1N1-(2-氧代四氫呋喃-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺 在室溫攪拌下在30分鐘內(nèi)，向N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酸(30mg，68μmol)、苯并三唑-1-基-氧代三吡咯膦六氟磷酸酯(40mg，77μmol)和α-氨基-γ-丁內(nèi)酯(26mg，140μmol)在DMF(0.20ml)的溶液中加入三乙胺(30μl，220μmol)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配并分層。有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)并濃縮，并通過快速色譜在用乙酸乙酯洗脫的硅膠上純化，以無色固體得到標(biāo)題化合物。MS(+ESI)527.2(M+1)+。
H1NMR(丙酮-d6，500MHz)δ8.06(4H，d)，8.00-7.95(4H，m)，7.90(1H，m)，7.83(1H，重疊m)，7.80(4H，d)，7.67(4H，t)，4.58(2H，m)，4.45(2H，m)，4.37(2H，m)，4.27(2H，m)，3.53(2H，m)，3.19(6H，s)，2.83(2H，m)，2.50(2H，m)，2.20(2H，m)，1.95(2H，m)，1.53(4H，m)，0.95(12H，d)。
實施例2N1-[2-氧代-1-(苯基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺
在室溫攪拌下在2.5小時內(nèi)，向N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酸(40mg，90μmol)、苯并三唑-1-基-氧代三吡咯膦六氟磷酸酯(55mg，110μmol)和(54mg，220μmol)在DMF(0.2ml)的溶液中加入三乙胺(30μl，220μmol)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配并分層。有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)并濃縮，并通過快速色譜在用3/2的乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠上純化，以無色濃漿得到標(biāo)題化合物。MS(+ESI)666.3(M+1)+。
H1NMR(丙酮-d6，500MHz)δ8.07-7.97(8H，d)，7.96-7.92(4H，m)，7.86-7.70(8H，m)，7.65-7.57(8H，m)，4.54(2H，m)，4.40(2H，m)，3.93(2H，m)，3.80(2H，m)，3.66(2H，m)，3.45(2H，m)，3.18(6H，s)，2.35(2H，m)，2.00-1.80(4H，m)，1.45(4H，m)，0.89(12H，d)。
藥物組合物作為本發(fā)明的特定實施方案，用粉碎得足夠細(xì)的乳糖對100mgN1-(2-氧代四氫呋喃-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺進(jìn)行配制，得到580至590mg的總量，用其對0號硬明膠膠囊進(jìn)行填充。
本申請所公開的化合物在下面的測定中表現(xiàn)出了活性。此外，相對于之前所公開的化合物而言，本申請所公開的化合物具有增強(qiáng)的藥理學(xué)性質(zhì)。
組織蛋白酶K測定在二甲亞砜(DMSO)中制備一系列從500μM到低至0.0085μM試驗化合物的稀釋物(1/3).然后從各稀釋物中取出2μL DMSO將其加入到50μL測定緩沖液(MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mMDTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在測定緩沖溶液中的人組織蛋白酶K(0.4nM)中。將該測定溶液用搖動器板混合5-10秒并將其在室溫下培養(yǎng)15分鐘。將在25μL測定緩沖液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到該測定溶液中。然后用熒光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)對香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解追蹤10分鐘。通過將劑量響應(yīng)曲線標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型與實驗值擬合來計算抑制百分比。
組織蛋白酶L測定在二甲亞砜(DMSO)中制備一系列從500μM到低至0.0085μM試驗化合物的稀釋物(1/3)。然后從各稀釋物中取出2μL DMSO將其加入到50μL測定緩沖液(MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在測定緩沖溶液中的人組織蛋白酶L(0.5nM)中。將該測定溶液用搖動器板混合5-10秒并將其在室溫下培養(yǎng)15分鐘.將在25μL測定緩沖液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到該測定溶液中.然后用熒光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)對香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解追蹤10分鐘。通過將劑量響應(yīng)曲線標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型與實驗值擬合來計算抑制百分比。
組織蛋白酶B測定在二甲亞砜(DMSO)中制備一系列從500μM到低至0.0085μM試驗化合物的稀釋物(1/3)。然后從各稀釋物中取出2μL DMSO將其加入到50μL測定緩沖液(MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在測定緩沖溶液中的人組織蛋白酶B(4.0nM)中。將該測定溶液用搖動器板混合5-10秒并將其在室溫下培養(yǎng)15分鐘.將在25μL測定緩沖劑中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到測定溶液中。然后用熒光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)對香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解追蹤10分鐘。通過將劑量響應(yīng)曲線標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型與實驗值擬合來計算抑制百分比。
組織蛋白酶S測定在二甲亞砜(DMSO)中制備一系列從500μM到低至0.0085μM試驗化合物的稀釋物(1/3).然后從各稀釋物中取出2μL DMSO將其加入到50μL測定緩沖液(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mMDTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在測定緩沖溶液中的人組織蛋白酶S(20nM)中。將該測定溶液用搖動器板混合5-10秒并將其在室溫下培養(yǎng)15分鐘。將在25μL測定緩沖劑中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到測定溶液中。然后用熒光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)對香豆素離去基團(tuán)(AMC)的水解追蹤10分鐘.通過將劑量響應(yīng)曲線標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型與實驗值擬合來計算抑制百分比。
權(quán)利要求
1.下式化合物以或其可藥用的鹽或立體異構(gòu)體 其中X為O或-NR9；Y為CR1R2、-SO2、C＝O或-NR9；Z為CR1R2、O、S、-SO2或-NR9；每個G獨立地為CR1R2；R1為氫、鹵素或任選被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；R2為氫、鹵素或任選被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素或-OR8的取代基取代的C1-6烷基；或R1和R2可以與其相連的碳原子一起形成C3-8元環(huán)，該環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自C1-6烷基、鹵素或酮基的取代基取代；R3為C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任選地被C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或1-6個鹵素所取代；R4為被1-6個鹵素取代的C1-6烷基；D為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)，在碳原子或雜原子上任選被1-5個獨立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；E為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)，在碳原子或雜原子上任選被1-5個獨立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、鹵素、酮基、烷氧基、-SR6、-OR6、N(R6)2或-SO2R6的取代基取代；R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基、-OR6、-C(O)R6、-R7C(O)R6、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(R7)(R8)OH、R7SR6、-C(Ra)(Rb)N(R6)2、C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-NR7C(O)NR7S(O)2R6、-SOmR6、-SO2N(Ra)(Rb)、-SO2N(R7)C(O)(R9)、-SO2(R7)C(O)N(R9)2、-N(R7)C(O)N(R7)(R6)、-N(R7)C(O)R6、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)SO2(R7)、-C(Ra)(Rb)SC(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)N R7C(Ra)(Rb)(R6)、-C(Ra)(Rb)NH2、-C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)N(R6)C(O)R6、-C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，其中所述基團(tuán)在碳原子或雜原子上任選被1-5個獨立地選自C1-6烷基、鹵素、酮基、氰基、鹵代烷基、羥烷基、-OR6、-NO2、-NH2、-NHS(O)2R8、-R6SO2R9、-SOmR7、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基取代；R6選自氫、C1-6烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基(C1-4)烷基、和雜環(huán)(C1-4)烷基，其中所述基團(tuán)可任選被一、二或三個獨立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NRaRb、-SRa或-SOmRa的取代基取代；R7為氫或C1-6烷基；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫、C1-6烷基、C(O)R7、C(O)C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、C(O)C1-6烷氧基、SO2(C1-6烷基)、SO2(芳基)或SO2(雜芳基)，其中所述烷基任選被被一、二或三個獨立地選自鹵素、烷氧基、氰基、-NR7或-SR7的取代基取代；Ra為氫或C1-6烷基，其中烷基可任選被一、二或三個獨立地選自鹵素或-OR6的取代基取代；Rb為氫或C1-6烷基，其中烷基可任選被一、二或三個獨立地選自鹵素或-OR6的取代基取代；或Ra和Rb可以與其相連的氮原子或在其之間的氮原子一起形成C3-8雜環(huán)，該環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自C1-6烷基、鹵素、羥烷基、羥基、烷氧基或酮基的取代基取代；n為0-2的整數(shù)；m為0-2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為任選被1-6個鹵素取代的C1-6烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中D為芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中D為苯基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中E為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基在碳原子或雜原子上任選被1-5個鹵素取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中E為苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可被1-5個鹵素取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自N1-(2-氧代四氫呋喃-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[2-氧代-1-(苯基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(3S，4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-L-亮氨酰胺，N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]丙基}-4-氟-N1-[(3S)-2-氧代-4-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]-L-亮氨酰胺，N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-4-氟-N1-[(3S，4S)-4-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-L-亮氨酰胺，N2-((1S)-1-{4′-[1-(氨基羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2，2-二氟乙基)-N1-[(3R)-4，4-二氟-2-氧代吡咯烷-3-基]-4-氟-L-亮氨酰胺，N1-(2-氧代吡咯烷-3-基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[(3S)-1-(甲基磺酰基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[2-氧代-1-(苯基磺?；?吡咯烷-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-[2-氧代-5，5-雙(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，N1-(5，5-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，或它們可藥用的鹽或立體異構(gòu)體。
8.包括權(quán)利要求1化合物和可藥用載體的藥物組合物。
9.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1化合物與可藥用的載體結(jié)合。
10.權(quán)利要求1化合物在制備用于在需要的哺乳動物中治療骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)換異常增加、牙周疾病、牙齒脫落、骨折、動脈粥樣硬化、肥胖癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥或多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的用途。
11.包括權(quán)利要求1化合物和另外的藥物的藥物組合物，其中另外的藥物選自有機(jī)二膦酸化合物；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雌激素受體β調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；合成代謝劑；選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑或其可藥用的鹽或其混合物。
12.權(quán)利要求11組合物在制備用于在需要的哺乳動物中治療骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)化異常增加、牙周疾病、牙齒脫落、骨折、動脈粥樣硬化、肥胖癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新化合物，主要為式(I)的取代的亮氨酰胺－羧酸酯衍生物，其中X為O或NR
文檔編號C07D207/26GK1921907SQ200580002109
公開日2007年2月28日 申請日期2005年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月8日
發(fā)明者C·貝利, S·N·克蘭, S·萊格爾 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司